DE4119696A1 - Verwendung von guanidinderivaten zur herstellung eines arzneimittels zur behandlung des sepsis-syndroms, des sepsis-like syndroms und des septischen schocks - Google Patents
Verwendung von guanidinderivaten zur herstellung eines arzneimittels zur behandlung des sepsis-syndroms, des sepsis-like syndroms und des septischen schocksInfo
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Description
Das Sepsis-Syndrom als Folge einer systemischen Manifestation einer Sepsis und das Sepsis-like
Syndrom als Folge einer überschießenden Ganzkörperentzündungsreaktion nach schweren Traumata
können zum Krankheitsbild des septischen Schocks führen. Unter den gegenwärtig zur
Verfügung stehenden therapeutischen Möglichkeiten liegt die Mortalitätsrate beim septischen Schock,
abhängig von verschiedenen Prognosefaktoren des Patienten, bei 40 bis 90%.
Aus den deutschen Offenlegungsschriften DE 35 12 084, DE 35 28 214, DE 35 28 215 und
DE 36 31 334 sowie der europäischen Offenlegungsschrift EP 01 99 845 sind bereits Guanidinderivate
mit folgender Grundstruktur
bekannt, welche Histamin-H₂-agonistische und Histamin-H₁-antagonistische Wirkungen besitzen.
Nach den Angaben dieser Druckschriften eignen sich diese Verbindungen aufgrund ihrer positiv
inotropen Eigenschaften als Kardiotonika. Demgemäß werden sie für die Therapie der akuten und
der chronischen Herzinsuffizienz vorgeschlagen.
Es wurde nun in tierexperimentellen Studien (standardisiertes Endotoxinschockmodell der Ratte)
gefunden, daß die vorstehend beschriebenen Verbindungen unabhängig von der oben aufgeführten
positiv inotropen Wirkung überraschenderweise in der Lage sind, dosisabhängig die Überlebensrate
im endotoxischen/septischen Schock zu erhöhen.
Gegenstand vorliegenden Erfindung ist daher die Verwendung von Guanidinderivaten der allgemeinen
Formel II
in der R die Gruppierung
bedeutet, wobei A für eine unsubstituierte oder substituierte Arylgruppe, eine unsubstituierte oder
substituierte Heteroarylgruppe, eine unsubstituierte oder substituierte Arylmethylgruppe, eine unsubstituierte
oder substituierte Heteroarylmethylgruppe oder ein Wasserstoffatom steht, E eine unsubstituierte
oder substituierte Arylgruppe, eine unsubstituierte oder substituierte Heteroarylgruppe,
eine C₁-C₃-Alkylgruppe oder ein Wasserstoffatom bedeutet, wobei der Index a den Wert 0
oder 1 haben kann, X ein Sauerstoff- oder ein Schwefelatom oder die Gruppierung CH₂ bedeutet,
wenn a den Wert 0 hat, oder ein Stickstoff- oder ein Kohlenstoffatom oder die Gruppierung CH,
C(OH) oder C(CH₃) bedeutet, wenn a den Wert 1 hat, Y die Gruppierung -(CH₂)-, -CH(t)-(CH₂)o-,
-(CH₂)o-CH(t)-, -CH₂-CH(t)-CH₂-, -S-CH(t)-(CH₂)o-, -S-(CH₂)o-CH(t)-, -S-CH₂-CH(t)-CH₂-,
-O-(CH₂)o-CH(t)-, -O-CH(t)-(CH₂)o-, -O-CH₂-CH(t)-(CH₂)o- oder, wenn X für ein Kohlenstoffatom
steht, die Gruppierung =CH-(CH₂)o- bedeutet, wobei o den Wert 1, 2, 3 oder 4 haben kann und t
ein Wasserstoffatom, eine Hydroxygruppe oder eine C₁-C₃-Alkylgruppe bedeutet,
R′ für ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe steht und m den Wert 2 oder 3 hat,
sowie der Hydrate, der stereoisomeren Formen und der physiologisch annehmbaren Salze dieser Guanidinderiviate zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung des Sepsis-Syndroms, des Sepsis-like Syndroms und des septischen Schocks.
R′ für ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe steht und m den Wert 2 oder 3 hat,
sowie der Hydrate, der stereoisomeren Formen und der physiologisch annehmbaren Salze dieser Guanidinderiviate zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung des Sepsis-Syndroms, des Sepsis-like Syndroms und des septischen Schocks.
A bedeutet im Falle einer Arylgruppe eine unsubstituierte oder substituierte Phenyl- oder 1- oder 2-
Naphthylgruppe, vorzugsweise eine Phenylgruppe, im Falle einer Heteroarylgruppe einen unsubstituierten
oder substituierten Pyridylring, der in 2-, 3- oder 4-Position, vorzugsweise in 2-Position,
verknüpft ist, einen unsubstituierten oder substituierten Imidazolring, der in 2- oder 4-Position, vorzugsweise
in 4-Position, verknüpft ist, einen unsubstituierten oder substituierten Thiazolring, der in
2- oder 4-Position, vorzugsweise in 4-Position, verknüpft ist, einen unsubstituierten oder substituierten
Furanring, der in 2- oder 3-Position, vorzugsweise in 2-Position, verknüpft ist, oder einen
unsubstituierten oder substituierten Thiophenring, der in 2- oder 3-Position, vorzugsweise in 2-
Position, verknüpft ist. A steht im Falle einer Arylmethylgruppe für eine unsubstituierte oder substituierte
Benzylgruppe, im Falle einer Heteroarylmethylgruppe für eine unsubstituierte oder substituierte
Thienylmethyl-, Furylmethyl- oder Pyridylmethylgruppe. Im Falle der Substitution der durch A
angegebenen Aryl-, Heteroaryl-, Arylmethyl- oder Heteroarylmethylgruppe wird die Mono- und die
Disubstitution der betreffenden aromatischen Ringe bevorzugt. Als Substituenten kommen
Halogenatome, wie Fluor-, Chlor- oder Bromatome, vorzugsweise Fluor- oder Chloratome, Trifluormethylgruppen,
C₁-C₃-Alkylgruppen, vorzugsweise Methylgruppen, Arylmethylgruppen, vorzugsweise
Benzylgruppen, C₁-C₃-Alkoxygruppen, vorzugsweise Methoxygruppen, sowie Dimethylaminomethyl-,
Pyrrolidinomethyl- oder Piperidinomethylgruppen, vorzugsweise Piperidinomethylgruppen,
oder, wenn A für eine 4-Thiazolylgruppe steht, eine Guanidinogruppe, welche in 2-
Position des Thiazolringes gebunden ist, in Betracht.
E steht im Falle einer Arylgruppe für eine unsubstituierte oder substituierte Phenyl- oder 1- oder 2-
Naphthylgruppe, vorzugsweise eine Phenylgruppe, im Falle einer Heteroarylgruppe für einen
unsubstituierten oder substituierten Pyridylring, der in 2-, 3- oder 4-Position, vorzugsweise in 2-
Position, verknüpft ist, einen unsubstituierten oder substituierten Imidazolring, der in 2- oder 4-
Position, vorzugsweise in 2-Position, verknüpft ist, einen unsubstituierten oder substituierten
Thiazolring, der in 2- oder 4-Position, vorzugsweise in 2-Position, verknüpft ist, einen
unsubstituierten oder substituierten Furanring, der in 2- oder 3-Position, vorzugsweise in 2-
Position, verknüpft ist, oder einen unsubstituierten oder substituierten Thiophenring, der in 2- oder
3-Position vorzugsweise in 2-Position, verknüpft ist. Im Falle der Substitution kann die durch E
angegebene Aryl- oder Heteroarylgruppe mit den gleichen Substituenten wie oben im
Zusammenhang mit der Substitution der durch A angegebenen Aryl- oder Heteroarylgruppe
beschrieben ein- oder zweifach substituiert sein, wobei die durch A und E angegebenen Aryl- und
Heteroarylgruppen identische oder unterschiedliche Substitutionsmuster aufweisen können.
Bevorzugt ist die Verwendung von Guanidinderivaten der allgemeinen Formel II, in der R die
Gruppierung
bedeutet, wobei R¹ für eine unsubstituierte oder eine ein- oder zweifach mit Halogenatomen,
Trifluormethylgruppen, C₁-C₃-Alkylgruppen oder C₁-C₃-Alkoxygruppen substituierte Phenylgruppe
oder einen unsubstituierten oder einen ein- oder zweifach mit Halogenatomen, Trifluormethylgruppen,
C₁-C₃-Alkylgruppen oder C₁-C₃-Alkoxygruppen substituierten Pyridinring steht, R² für ein
Wasserstoffatom, eine C₁-C₃-Alkylgruppe, eine gegebenenfalls ein- oder zweifach mit Halogenatomen,
Trifluormethylgruppen, C₁-C₃-Alkylgruppen oder C₁-C₃-Alkoxygruppen substituierte Phenylgruppe
oder eine unsubstituierte oder ein- oder zweifach mit Halogenatomen, Trifluormethylgruppen,
C₁-C₃-Alkylgruppen oder C₁-C₃-Alkoxygruppen substituierte Benzyl- oder Heteroarylmethylgruppe
steht und n den Wert 2, 3 oder 4 hat, oder
in der R die Gruppierung
in der R die Gruppierung
bedeutet, worin R³ für einen unsubstituierten oder ein- oder zweifach mit Halogenatomen,
Trifluormethylgruppen, C₁-C₃-Alkylgruppen oder C₁-C₃-Alkoxygruppen substituierten Phenylring
oder Pyridinring steht, R⁴ ein Wasserstoffatom oder eine gegebenenfalls ein- oder zweifach mit
Halogenatomen, Trifluormethylgruppen, C₁-C₃-Alkylgruppen oder C₁-C₃-Alkoxygruppen substituierte
Phenylgruppe bedeutet, R⁵ für ein Wasserstoffatom oder eine Methyl- oder Hydroxygruppe
und Z für eine Einfachbindung, ein Sauerstoffatom oder ein Schwefelatom steht und p den Wert 2
oder 3 hat,
m und R′ die oben angegebene Bedeutung besitzen,
zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung des Sepsis-Syndroms, des Sepsis-like Syndroms und des septischen Schocks.
m und R′ die oben angegebene Bedeutung besitzen,
zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung des Sepsis-Syndroms, des Sepsis-like Syndroms und des septischen Schocks.
Die in Betracht gezogenen Substanzen sind aufgrund ihrer H₂-agonistischen und H₁-antagonistischen
Wirkung insbesondere zur Behandlung von Septikämien und zur Prophylaxe bzw. zur Therapie
des septischen Schocks geeignet.
In der oben angegebenen allgemeinen Formel II kann R die Gruppierung
bedeuten, wobei R¹ für eine unsubstituierte oder eine ein- oder zweifach substituierte Phenylgruppe
steht. Im Falle der Substitution kommen insbesondere 1 bis 2 Halogenatome, wie Fluor-, Chlor-
oder Bromatome, vorzugsweise Fluor- oder Chloratome, 1 bis 2 Trifluormethylgruppen, 1 bis 2 C₁-C₃-
Alkylgruppen, vorzugsweise Methyl- oder Ethylgruppen, und 1 bis 2 C₁-C₃-Alkoxygruppen, wie
Methoxy- oder Ethoxygruppen, in Betracht. Im Falle der Einfachsubstitution wird die Substitution in
4-Position und im Falle der Zweifachsubstitution in 3- und 4-Position bzw. 3- und 5-Position des
Phenylringes bevorzugt.
Der Substituent R¹ kann weiterhin ein unsubstituierter oder ein ein- bis zweifach substituierter Pyridinring
sein. Als Substituenten des Pyridinringes kommen beispielsweise Halogenatome, wie
Fluor-, Chlor- oder Bromatome, vorzugsweise Bromatome, Trifluormethylgruppen, C₁-C₃-
Alkylgruppen, wie Methyl- oder Ethylgruppen, sowie C₁-C₃-Alkoxygruppen, wie Methoxy-, Ethoxy-
oder Propoxygruppen, vorzugsweise Methoxygruppen, in Betracht.
Die Verknüpfung des durch R¹ angegebenen Pyridinringes mit dem Stickstoffatom in der Gruppierung
R kann in 2-, 3- oder 4-Position des Pyridinringes erfolgen, wobei die 2- oder 3-Position
bevorzugt wird. Dabei wird die Verknüpfung in der 2-Position des Pyridinringes ganz besonders
bevorzugt.
R² steht für ein Wasserstoffatom, eine C₁-C₃-Alkylgruppe, insbesondere eine Methyl-, Ethyl- oder
Propylgruppe, eine Phenylgruppe, die unsubstituiert oder gegebenenfalls ein- oder zweifach substituiert
sein kann, eine Benzylgruppe, die unsubstituiert oder ein- oder zweifach substituiert sein
kann, oder eine Heteroarylmethylgruppe, die unsubstituiert oder ein- oder zweifach substituiert sein
kann. Im Falle der Substitution kann die durch R² angegebene Phenylgruppe in der gleichen
Weise und mit den gleichen Substituenten wie oben im Zusammenhang mit der Substitution der
durch R¹ angegebenen Phenylgruppe beschrieben substituiert sein.
Im Falle der Substitution kann die Benzylgruppe mit 1 bis 2 Halogenatomen, wie Fluor-, Chlor-
oder Bromatomen, vorzugsweise Chlor- oder Fluoratomen, 1 bis 2 Trifluormethylgruppen, C₁-C₃-
Alkylgruppen, vorzugsweise Methylgruppen, oder C₁-C₃-Alkoxygruppen, wie Methoxy- oder
Ethoxygruppen, vorzugsweise Methoxygruppen, substituiert sein. Im Falle der Einfachsubstitution
der durch R² angegebenen Benzylgruppe ist der Substituent vorzugsweise in para-Position zur
Methylengruppe gebunden, während im Falle der Zweifachsubstitution die 3- und 4-Position der
Benzylgruppe bevorzugt wird.
Wenn R² eine Heteroarylmethylgruppe darstellt, dann ist diese Gruppe vorzugsweise eine Thienylmethyl-,
Furylmethyl- oder Pyridylmethylgruppe. Auch die Heteroarylmethylgruppe kann unsubstituiert
oder vorzugsweise ein- oder zweifach substituiert sein. Als Substituenten kommen Halogenatome,
wie Fluor-, Chlor- oder Bromatome, Trifluormethylgruppen, C₁-C₃-Alkylgruppen, wie
Methyl- oder Ethylgruppen, und C₁-C₃-Alkoxygruppen, wie Methoxygruppen, in Betracht.
Der Index n hat den Wert 2, 3 oder 4, wobei der Wert 2 bevorzugt wird.
R kann weiterhin die Gruppierung
bedeuten. In dieser Gruppierung kann R³ eine unsubstituierte oder eine ein- oder zweifach substituierte
Phenylgruppe bedeuten. Im Falle der Substitution kommen insbesondere 1 bis 2
Halogenatome, wie Fluor-, Chlor- oder Bromatome, vorzugsweise Fluor- oder Chloratome, 1 bis 2
Trifluormethylgruppen, 1 bis 2 C₁-C₃-Alkylgruppen, vorzugsweise Methyl- oder Ethylgruppen, und
1 bis 2 C₁-C₃-Alkoxygruppen, wie Methoxy- oder Ethoxygruppen, in Betracht. Die
Einfachsubstitution und die Zweifachsubstitution werden bevorzugt. Im Falle der
Einfachsubstitution wird die Substitution in 4-Position und im Falle der Zweifachsubstitution wird
die Substitution in 3- und 4-Position des Phenylringes bevorzugt. Der Substituent R³ kann
weiterhin ein unsubstituierter oder ein- oder zweifach substituierter Pyridinring, vorzugsweise ein
unsubstituierter Pyridinring oder ein einfach substituierter Pyridinring sein. Als Substituenten des
Pyridinringes kommen beispielsweise Halogenatome, wie Fluor-, Chlor- oder Bromatome, vorzugsweise
Bromatome, Trifluormethylgruppen, C₁-C₃-Alkylgruppen, wie Methyl- oder Ethylgruppen,
sowie C₁-C₃-Alkoxygruppen, wie Methoxy-, Ethoxy- oder Propoxygruppen, vorzugsweise
Methoxygruppen, in Betracht.
Die Verknüpfung des durch R³ angegebenen Pyridinringes mit dem Kohlenstoffatom in der Gruppierung
R kann in 2-, 3- oder 4-Position des Pyridinringes erfolgen, wobei die 2- oder 3-Position
bevorzugt wird. Dabei wird die Verknüpfung in der 2-Position des Pyridinringes ganz besonders
bevorzugt.
R⁴ bedeutet ein Wasserstoffatom oder eine unsubstituierte oder eine ein- oder zweifach substituierte
Phenylgruppe. Im Falle der Substitution kann die durch R⁴ angegebene Phenylgruppe in der
gleichen Weise und mit den gleichen Substituenten wie oben im Zusammenhang mit der Substitution
der durch R³ angegebenen Phenylgruppe beschrieben substituiert sein. R⁵ bedeutet ein
Wasserstoffatom oder eine Methyl- oder Hydroxygruppe. Z stellt eine Einfachbindung, ein Sauerstoffatom
oder ein Schwefelatom dar, während p den Wert 2 oder 3 hat.
In der allgemeinen Formel II hat m den Wert 2 oder 3, vorzugsweise 3, und R′ bedeutet ein Wasserstoffatom
oder eine Methylgruppe, vorzugsweise ein Wasserstoffatom.
Erfindungsgemäß wird die Verwendung von Guanidinderivaten der oben angegebenen allgemeinen
Formel II bevorzugt, bei denen R für eine der Gruppen
3-(Phenyl)-3-(2-pyridyl)propyl,
3-(4-Fluorphenyl)-3-(2-pyridyl)propyl,
3-(4-Chlorphenyl)-3-(2-pyridyl)propyl,
3-(3,4-Difluorphenyl)-3-(2-pyridyl)propyl,
3-(3,5-Difluorphenyl)-3-(2-pyridyl)propyl,
3-(3,4-Dichlorphenyl)-3-(2-pyridyl)propyl,
3-(4-Fluorphenyl)-3-(3-pyridyl)propyl,
2-(Diphenylmethoxy)ethyl,
2-(Benzylthio)ethyl,
2-[(Diphenylmethyl)thio]ethyl,
3,3-Diphenylpropyl,
3-(4-Fluorphenyl)-3-phenylpropyl,
3,3-Bis(4-fluorphenyl)propyl,
2-[[(3-Pyridyl)methyl]thio]ethyl,
4-(5-Brom-3-methyl-2-pyridyl)butyl,
2-[N-Benzyl-N-(2-pyridyl)amino]ethyl,
2-[N-(4-Fluorbenzyl)-N-(2-pyridyl)amino]ethyl,
2-[N-(4-Brombenzyl)-N-(2-pyridyl)amino]ethyl,
2-[N-Benzyl-N-(5-Brom-3-methyl-2-pyridyl)amino]ethyl,
3-(4-Fluorphenyl)-3-(2-pyridyl)propyl,
3-(4-Chlorphenyl)-3-(2-pyridyl)propyl,
3-(3,4-Difluorphenyl)-3-(2-pyridyl)propyl,
3-(3,5-Difluorphenyl)-3-(2-pyridyl)propyl,
3-(3,4-Dichlorphenyl)-3-(2-pyridyl)propyl,
3-(4-Fluorphenyl)-3-(3-pyridyl)propyl,
2-(Diphenylmethoxy)ethyl,
2-(Benzylthio)ethyl,
2-[(Diphenylmethyl)thio]ethyl,
3,3-Diphenylpropyl,
3-(4-Fluorphenyl)-3-phenylpropyl,
3,3-Bis(4-fluorphenyl)propyl,
2-[[(3-Pyridyl)methyl]thio]ethyl,
4-(5-Brom-3-methyl-2-pyridyl)butyl,
2-[N-Benzyl-N-(2-pyridyl)amino]ethyl,
2-[N-(4-Fluorbenzyl)-N-(2-pyridyl)amino]ethyl,
2-[N-(4-Brombenzyl)-N-(2-pyridyl)amino]ethyl,
2-[N-Benzyl-N-(5-Brom-3-methyl-2-pyridyl)amino]ethyl,
steht.
Ganz besonders wird die Verwendung der nachstehend angegebenen Einzelverbindungen bevorzugt:
N-[3-(4-Fluorphenyl)-3-(2-pyridyl)propyl]-N′-[3-(1H-imidazol-4-yl)pr-opyl]guanidin,
N-[3-(4-Chlorphenyl)-3-(2-pyridyl)propyl]-N′-[3-(1H-imidazol-4-yl)pr-opyl]guanidin,
N-[3-(3,4-Difluorphenyl)-3-(2-pyridyl)propyl]-N′-[3-(1H-imidazol-4-y-l)propyl]guanidin,
N-[3-(3,5-Difluorphenyl)-3-(2-pyridyl)propyl]-N′-[3-(1H-imidazol-4-y-l)propyl]guanidin,
N-[3-(3,4-Dichlorphenyl)-3-(2-pyridyl)propyl]-N′-[3-(1H-imidazol-4-y-l)propyl]guanidin,
N-[3-(4-Fluorphenyl)-3-(3-pyridyl)propyl]-N′-[3-(1H-imidazol-4-yl)pr-opyl]guanidin,
N-(3,3-Diphenylpropyl)-N′-[3-(1H-imidazol-4-yl)propyl]guanidin,
N-[3-(4-Fluorphenyl)-3-phenylpropyl]-N′-[3-(1H-imidazol-4-yl)propyl]-guanidin.
N-[3-(4-Chlorphenyl)-3-(2-pyridyl)propyl]-N′-[3-(1H-imidazol-4-yl)pr-opyl]guanidin,
N-[3-(3,4-Difluorphenyl)-3-(2-pyridyl)propyl]-N′-[3-(1H-imidazol-4-y-l)propyl]guanidin,
N-[3-(3,5-Difluorphenyl)-3-(2-pyridyl)propyl]-N′-[3-(1H-imidazol-4-y-l)propyl]guanidin,
N-[3-(3,4-Dichlorphenyl)-3-(2-pyridyl)propyl]-N′-[3-(1H-imidazol-4-y-l)propyl]guanidin,
N-[3-(4-Fluorphenyl)-3-(3-pyridyl)propyl]-N′-[3-(1H-imidazol-4-yl)pr-opyl]guanidin,
N-(3,3-Diphenylpropyl)-N′-[3-(1H-imidazol-4-yl)propyl]guanidin,
N-[3-(4-Fluorphenyl)-3-phenylpropyl]-N′-[3-(1H-imidazol-4-yl)propyl]-guanidin.
Bei den erfindungsgemäß verwendeten Verbindungen handelt es sich um bekannte Verbindungen,
die nach den in den oben angegebenen Druckschriften oder in allgemein zugänglichen Literaturquellen
beschriebenen Verfahren herstellbar sind, z. B.: A. Buschauer (1989), "Synthesis and in
vitro pharmacology of arpromidine and related phenyl(pyridylalkyl)guanidines, a potential new class
of positive inotropic drugs", J. Med. Chem. 32, 1963-1970; A. Buschauer (1988), "Imidazolylalkylguanidine
mit Diaryl-Partialstrukturen", Sci. Pharm. 56, 81-88; A. Buschauer (1988), "Synthese
positiv inotroper Substanzen: Imidazolylpropylguanidine mit Pyridin-Partialstruktur", Arch. Pharm.
(Weinheim), 321, 415-418; A. Buschauer (1988), "Phenoxy- and phenylthioalkylguanidines,
synthesis and in vitro pharmacology", Eur. J. Med. Chem. 23, 1-6.
Die Erfindung wird in den Beispielen beschrieben.
Eine Lösung von 1,59 g (5 mmol) Diphenyl-N-benzoylimidocarbonat und 1,24 g (5 mmol) 3-(4-
Fluorphenyl)-3-(2-pyridyl)propylamin in 20 ml Dichlormethan wird 30 min bei Raumtemperatur gerührt.
Anschließend wird das Lösungsmittel im Vakuum abgedampft, der Rückstand in 30 ml Pyridin
aufgenommen und nach Zusatz von 0,69 g (5,5 mmol) 3-(1H-Imidazol-4-yl)propylamin 1 h unter
Rückfluß erhitzt. Die Lösung wird im Vakuum eingedampft, der Rückstand in 5proz. Salzsäure
gelöst und zur Entfernung des gebildeten Phenols mehrfach mit Ether extrahiert. Die wäßrige
Phase wird mit Ammoniak alkalisiert und das Benzoylguanidin mit Dichlormethan extrahiert. Die organische
Phase wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vak. eingedampft.
Das Reaktionsprodukt wird durch Chromatographie an Kieselgel 60 PF₂₅₄, gipshaltig, isoliert
und gereinigt (Chromatotron; Fließmittel: Chloroform/Methanol, 99/1, Ammoniakatmosphäre).
Der nach dem Eindampfen erhaltene Schaum ergibt beim Verreiben mit Petrolether und einigen
Tropfen Ethanol einen weißen amorphen Feststoff, der bei 65°C sintert. Ausbeute: 1,41 g (58%).
C₂₈H₂₉FN₆O (484,6)
MS (FAB-Methode): m/z (rel. Int. [%])=485 ([M+H]⁺, 31), 214 (96), 109 (33), 105 (100).
C₂₈H₂₉FN₆O (484,6)
MS (FAB-Methode): m/z (rel. Int. [%])=485 ([M+H]⁺, 31), 214 (96), 109 (33), 105 (100).
Eine Lösung von 0,73 g (1,5 mmol) N-Benzoyl-N′-[3-(4-Fluorphenyl)-3-(2-pyridyl)propyl]-N′′-[3-(1H-
imidazol-4-yl)propyl]guanidin in 45 ml 20 proz. Salzsäure wird 10 h unter Rückfluß erhitzt.
Anschließend wird mit Wasser verdünnt, zur Entfernung der gebildeten Benzoesäure mehrfach mit
Ether extrahiert, und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Ausbeute: 0,68 g (92%) des Trihydrochlorides in Form eines hygroskopischen amorphen Feststoffes (Schaum).
C₂₁H₂₅N₆ × 3 HCl (489.9)
MS (FAB-Methode): m/z (rel. Int. [%])=381 ([M+H]⁺, 100), 256 (38), 214 (96), 109 (44).
¹H-NMR-Daten (DMSO-d₆, TMS als interner Standard): δ (ppm)=1,83 (m, 2H), 2,39 (m, 1H), 2,52 (m, 1H), 2,71 (m, 2H), 3,19 (m, 2H), 3,17 (m, 2H), 4,68 (t, J=7,5 Hz, 1H), 7,19 (dd, J=8,5/8,5 Hz, 2H), 7,49 (s, 1H), 7,56 (m, 4H; 2H austauschbar mit D₂O), 7,71 (m, 1H), 7,95 (m, 3H; 2H austauschbar mit D₂O), 8,29 (m, 1H), 8,72 (d, J=5,3 Hz, 1H), 9,04 (s, 1H), 14,4 (breit, 1H, austauschbar mit D₂O), 14,8 (breit, 1H, austauschbar mit D₂O).
C₂₁H₂₅N₆ × 3 HCl (489.9)
MS (FAB-Methode): m/z (rel. Int. [%])=381 ([M+H]⁺, 100), 256 (38), 214 (96), 109 (44).
¹H-NMR-Daten (DMSO-d₆, TMS als interner Standard): δ (ppm)=1,83 (m, 2H), 2,39 (m, 1H), 2,52 (m, 1H), 2,71 (m, 2H), 3,19 (m, 2H), 3,17 (m, 2H), 4,68 (t, J=7,5 Hz, 1H), 7,19 (dd, J=8,5/8,5 Hz, 2H), 7,49 (s, 1H), 7,56 (m, 4H; 2H austauschbar mit D₂O), 7,71 (m, 1H), 7,95 (m, 3H; 2H austauschbar mit D₂O), 8,29 (m, 1H), 8,72 (d, J=5,3 Hz, 1H), 9,04 (s, 1H), 14,4 (breit, 1H, austauschbar mit D₂O), 14,8 (breit, 1H, austauschbar mit D₂O).
Die Herstellung erfolgt analog Herstellungsbeispiel 1a) ausgehend von 1,23 g (5 mmol) 3-(4-
Chlorphenyl)-3-(2-pyridyl)propylamin. Ausbeute: 1,4 g (56%) farbloser amorpher Feststoff
(Schaum), der bei 65°C sintert.
C₂₈H₂₉CIN₆O (501,0)
MS (FAB-Methode): m/z (rel. Int. [%])=501 ([M+H⁺], 20), 230 (58), 167 (19), 109 (37), 105 (100), 77 (28).
¹H-NMR-Daten (CDCl₃, TMS als interner Standard): δ (ppm)=1,96 (m, 2H), 2,3 (breit, 1H), 2,55-2,8 (m, 1H, 2,70 (t, 2H), 3,1-4,0 (m, 4H), 4,18 (dd, 1H), 6,73 (s, 1H), 7,0-7,7 (m, 11H), 8,12 (m, 2H), 8,57 (m, 1H).
C₂₈H₂₉CIN₆O (501,0)
MS (FAB-Methode): m/z (rel. Int. [%])=501 ([M+H⁺], 20), 230 (58), 167 (19), 109 (37), 105 (100), 77 (28).
¹H-NMR-Daten (CDCl₃, TMS als interner Standard): δ (ppm)=1,96 (m, 2H), 2,3 (breit, 1H), 2,55-2,8 (m, 1H, 2,70 (t, 2H), 3,1-4,0 (m, 4H), 4,18 (dd, 1H), 6,73 (s, 1H), 7,0-7,7 (m, 11H), 8,12 (m, 2H), 8,57 (m, 1H).
Die Herstellung erfolgt analog Herstellungsbeispiel 1b) ausgehend von 1,0 g (2 mmol) N-Benzoyl-
N′-[3-(4-chlorphenyl)-3-(2-pyridyl)propyl]-N′′-[3-(1H-imidazol-4-yl)-propyl]guanidin. Ausbeute: 0,95 g
(94%) des Trihydrochlorides in Form eines hygroskopischen amorphen Feststoffes.
C₂₁H₂₅CIN₆ × 3 HCl (506,3)
MS (El, 80 eV): Molmasse berechnet 396, 18292, gefunden 396, 18237
m/z (rel. Int. [%])=396 (M⁺ 2), 315 (14), 230 (31), 216 (57), 203 (100).
¹H-NMR-Daten (DMSO-d₆, TMS als interner Standard): δ (ppm)=1,84 (m, 2H), 2,41 (m, 1H), 2,55 (m, 1H), 2,72 (t, 2H), 3,11 (dt, 2H), 3,18 (dt, 2H), 4,70 (t, 1H), 7,35-7,65 (m, 7H; 2H austauschbar mit D₂O), 7,74 (dd, 1H), 7,96 (m, 3H; 2H austauschbar mit D₂O), 8,33 (dd, 1H), 8,74 (d, 1H), 9,05 (s, 1H), 14,4 (breit, 1H, austauschbar mit D₂O), 14,7 (breit, 1H, austauschbar mit D₂O).
C₂₁H₂₅CIN₆ × 3 HCl (506,3)
MS (El, 80 eV): Molmasse berechnet 396, 18292, gefunden 396, 18237
m/z (rel. Int. [%])=396 (M⁺ 2), 315 (14), 230 (31), 216 (57), 203 (100).
¹H-NMR-Daten (DMSO-d₆, TMS als interner Standard): δ (ppm)=1,84 (m, 2H), 2,41 (m, 1H), 2,55 (m, 1H), 2,72 (t, 2H), 3,11 (dt, 2H), 3,18 (dt, 2H), 4,70 (t, 1H), 7,35-7,65 (m, 7H; 2H austauschbar mit D₂O), 7,74 (dd, 1H), 7,96 (m, 3H; 2H austauschbar mit D₂O), 8,33 (dd, 1H), 8,74 (d, 1H), 9,05 (s, 1H), 14,4 (breit, 1H, austauschbar mit D₂O), 14,7 (breit, 1H, austauschbar mit D₂O).
Die Herstellung erfolgt analog Herstellungsbeispiel 1a), ausgehend von 1,24 g (5 mmol) 3-(3,4-
Difluorphenyl)-3-(2-pyridyl)propylamin. Ausbeute: 1,2 g (48%) farbloser amorpher Feststoff
(Schaum), der bei 63°C sintert.
C₂₈H₂₈F₂N₆O (502,6)
¹H-NMR-Daten (CDCl₃, TMS als interner Standard): δ (ppm)=1,95 (m, 2H), 2,3 (breit, 1H), 2,55-2,8 (m, 3H), 3,32 (breit, 2H), 3,5 (breit, 1H), 3,85 (breit, 1H), 4,15 (dd, 1H), 6,73 (s, 1H), 6,8-7,75 (m, 10H), 8,12 (d, 2H), 8,57 (d, 1H), 10,2-10,9 (breit, 1H, austauschbar mit D₂O).
C₂₈H₂₈F₂N₆O (502,6)
¹H-NMR-Daten (CDCl₃, TMS als interner Standard): δ (ppm)=1,95 (m, 2H), 2,3 (breit, 1H), 2,55-2,8 (m, 3H), 3,32 (breit, 2H), 3,5 (breit, 1H), 3,85 (breit, 1H), 4,15 (dd, 1H), 6,73 (s, 1H), 6,8-7,75 (m, 10H), 8,12 (d, 2H), 8,57 (d, 1H), 10,2-10,9 (breit, 1H, austauschbar mit D₂O).
Die Herstellung erfolgt analog Herstellungsbeispiel 1b), ausgehend von 0,76 g (1,5 mmol) N-
Benzoyl-N′-[3-(3,4-difluorphenyl)-3-(2-pyridyl)propyl]-N′′-[3-(1H-im-idazol-4-yl)propyl]guanidin.
Ausbeute: 0,68 g (89%) des Trihydrochlorides in Form eines hygroskopischen amorphen Feststoffes.
C₂₁H₂₄F₂N₆ × 3 HCl (507,8)
MS (El, 80 eV): Molmasse berechnet 398,2031; gefunden 398,2028.
MS (FAB-Methode): m/z (rel. Int [%])=399 ([M+H]⁺, 58), 232 (100), 204 (23), 109 (43).
¹H-NMR-Daten (DMSO-d₆, TMS als interner Standard): δ (ppm)=1,85 (m, 2H), 2,35-2,65 (m, 2H), 2,73 (t, 2H), 3,11 (dt, 2H, 3,18 (dt, 2H), 4,73 (t, 1H), 7,35-7,8 (m, 7H), 2H austauschbar mit D₂O), 7,99 (m, 3H), 2H austauschbar mit D₂O), 8,31 (dd, 1H), 8,74 (d, 1H), 9,05 (s, 1H), 14,45 (breit, 1H, austauschbar mit D₂O), 14,8 (breit, 1H, austauschbar mit D₂O).
C₂₁H₂₄F₂N₆ × 3 HCl (507,8)
MS (El, 80 eV): Molmasse berechnet 398,2031; gefunden 398,2028.
MS (FAB-Methode): m/z (rel. Int [%])=399 ([M+H]⁺, 58), 232 (100), 204 (23), 109 (43).
¹H-NMR-Daten (DMSO-d₆, TMS als interner Standard): δ (ppm)=1,85 (m, 2H), 2,35-2,65 (m, 2H), 2,73 (t, 2H), 3,11 (dt, 2H, 3,18 (dt, 2H), 4,73 (t, 1H), 7,35-7,8 (m, 7H), 2H austauschbar mit D₂O), 7,99 (m, 3H), 2H austauschbar mit D₂O), 8,31 (dd, 1H), 8,74 (d, 1H), 9,05 (s, 1H), 14,45 (breit, 1H, austauschbar mit D₂O), 14,8 (breit, 1H, austauschbar mit D₂O).
Die Herstellung erfolgt analog Herstellungsbeispiel 1a) ausgehend von 1,24 g 3-(3,5-
Difluorphenyl)-3-(2-pyridyl)propylamin. Ausbeute: 1,3 g (52%) farbloser amorpher Feststoff.
C₂₈H₂₈F₂N₆O (502,6)
¹H-NMR-Daten (CDCl₃, TMS als interner Standard): δ (ppm)=1,96 (m, 2H), 2,3 (breit, 1H), 2,6-2,8 (m, 3H), 3,34 (breit, 2H), 3,5 (breit, 1H), 3,9 (breit, 1H), 4,17 (dd, 1H), 6,6-7,8 (m, 11H), 8,12 (d, 2H), 8,58 (d, 1H), 10,3-10,9 (breit, 1H, austauschbar mit D₂O).
C₂₈H₂₈F₂N₆O (502,6)
¹H-NMR-Daten (CDCl₃, TMS als interner Standard): δ (ppm)=1,96 (m, 2H), 2,3 (breit, 1H), 2,6-2,8 (m, 3H), 3,34 (breit, 2H), 3,5 (breit, 1H), 3,9 (breit, 1H), 4,17 (dd, 1H), 6,6-7,8 (m, 11H), 8,12 (d, 2H), 8,58 (d, 1H), 10,3-10,9 (breit, 1H, austauschbar mit D₂O).
Die Herstellung erfolgt analog Herstellungsbeispiel 1b) ausgehend von 0,76 g (1,5 mmol) N-
Benzoyl-N′-[3-(3,5-difluorphenyl)-3-(2-pyridyl)propyl]-N′′-[3-(1H-im-idazol-4-yl)propyl]guanidin.
Ausbeute: 0,65 g (85%) des Trihydrochlorides in Form eines hygroskopischen amorphen Feststoffes.
C₂₁H₂₄F₂N₆ × 3 HCl (507,8)
MS (FAB-Methode): m/z (rel. Int. [%])=399 ([M+H]⁺, 80), 232 (100), 204 (18), 109 (60), 100 (36), 95 (11).
¹H-NMR-Daten (DMSO-d₆, TMS als interner Standard): δ (ppm)=1,85 (m, 2H), 2,35-2,65 (m, 2H), 2,72 (t, 2H), 3,0-3,3 (m, 4H), 4,78 (t, 1H), 7,16 (dd, 1H), 7,36 (d, 2H), 7,51 (s, 1H), 7,62 (s, 2H, austauschbar mit D₂O), 7,76 (dd, 1H), 8,02 (m, 3H), 2H austauschbar mit D₂O), 8,32 (dd, 1H), 8,75 (d, 1H), 9,05 (s, 1H), 14,45 (breit, 1H, austauschbar mit D₂O), 14,8 (breit, 1H, austauschbar mit D₂O).
Ausbeute: 0,65 g (85%) des Trihydrochlorides in Form eines hygroskopischen amorphen Feststoffes.
C₂₁H₂₄F₂N₆ × 3 HCl (507,8)
MS (FAB-Methode): m/z (rel. Int. [%])=399 ([M+H]⁺, 80), 232 (100), 204 (18), 109 (60), 100 (36), 95 (11).
¹H-NMR-Daten (DMSO-d₆, TMS als interner Standard): δ (ppm)=1,85 (m, 2H), 2,35-2,65 (m, 2H), 2,72 (t, 2H), 3,0-3,3 (m, 4H), 4,78 (t, 1H), 7,16 (dd, 1H), 7,36 (d, 2H), 7,51 (s, 1H), 7,62 (s, 2H, austauschbar mit D₂O), 7,76 (dd, 1H), 8,02 (m, 3H), 2H austauschbar mit D₂O), 8,32 (dd, 1H), 8,75 (d, 1H), 9,05 (s, 1H), 14,45 (breit, 1H, austauschbar mit D₂O), 14,8 (breit, 1H, austauschbar mit D₂O).
1,41 g (5 mmol) 3-(3,4-Dichlorphenyl)-3-(2-pyridyl)propylamin und 1,59 g (5 mmol) Diphenyl-N-
benzoyl-imidocarbonat werden in 20 ml Dichlormethan 20 min bei Raumtemperatur gerührt.
Anschließend wird das Lösungsmittel i. Vak. abdestilliert, der ölige Rückstand in 30 ml Pyridin aufgenommen
und nach Zusatz von 0,65 g (5,2 mmol) 3-(1H-Imidazol-4-yl)propylamin 45 min auf 100°C
erhitzt. Der Reaktionsansatz wird i. Vak. eingedampft, der Rückstand in 5prozentiger Salzsäure
aufgenommen und mit Ether extrahiert. Anschließend wird mit Ammoniak alkalisiert, mit
Dichlormethan ausgeschüttelt, die organische Phase mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat
getrocknet und i. Vak. eingedampft. Das Reaktionsprodukt wird mit Hilfe eines Chromatotrons an
Kieselgel 60 PF₂₅₄, gipshaltig, isoliert und gereinigt (Fließmittel: Chloroform/Methanol, 99,5/0,5,
Ammoniakatmosphäre). Nach Eindampfen der Eluate werden 1,35 g (50%) eines farblosen amorphen
Feststoffes (Schaum) erhalten.
C₂₈H₂₈Cl₂N₆O (535,5)
¹H-NMR-Daten (CDCl₃, TMS als interner Standard): δ (ppm)=1,94 (m, 2H), 2,25 (breit, 1H), 2,5-2,8 (m, 3H), 3,3 (breit, 2H), 3,5 (breit, 1H), 3,9 (breit, 1H 4,14 (dd, 1H), 6,73 (s, 1H), 6,9-7,8 (m, 10H), 8,11 (d, 2H), 8,56 (d, 1H), 10,2-10,9 (breit, 1H, austauschbar mit D₂O).
C₂₈H₂₈Cl₂N₆O (535,5)
¹H-NMR-Daten (CDCl₃, TMS als interner Standard): δ (ppm)=1,94 (m, 2H), 2,25 (breit, 1H), 2,5-2,8 (m, 3H), 3,3 (breit, 2H), 3,5 (breit, 1H), 3,9 (breit, 1H 4,14 (dd, 1H), 6,73 (s, 1H), 6,9-7,8 (m, 10H), 8,11 (d, 2H), 8,56 (d, 1H), 10,2-10,9 (breit, 1H, austauschbar mit D₂O).
0,8 g (1,5 mmol) N-Benzoyl-N′-[3-(3,4-dichlorphenyl)-3-(2-pyridyl)propyl]-N′′-[3-(1H--imidazol-4-yl)-
propyl]guanidin werden in 40 ml 20prozentiger Salzsäure 10 h unter Rückfluß erhitzt. Anschließend
wird die salzsaure Lösung 3mal mit Ether extrahiert, i. Vak. zur Trockne eingedampft und im
Hochvakuum getrocknet. Es verbleiben 0,74 g (91%) des Trihydrochlorides in Form eines hygroskopischen
amorphen Feststoffes.
C₂₁H₂₄Cl₂N₆ × 3HCl (540,8)
MS (FAB-Methode): m/z (rel. Int. [%]) = 431 ([M+H]⁺, 35), 264 (80), 109 (100).
¹H-NMR-Daten (DMSO-d₆, TMS als interner Standard): δ (ppm)=1,84 (m, 2H), 2,3-2,65 (m, 2H), 2,72 (t, 2H), 3,0-3,35 (m, 4H), 4,72 (t, 1H), 7,45-8,2 (m, 10H, 4H austauschbar mit D₂O), 8,28 (dd, 1H), 8,73 (d, 1H), 9,05 (s, 1H) 14,45 (breit, 1H, austauschbar mit D₂O, 14,8 (breit, 1H, austauschbar mit D₂O).
C₂₁H₂₄Cl₂N₆ × 3HCl (540,8)
MS (FAB-Methode): m/z (rel. Int. [%]) = 431 ([M+H]⁺, 35), 264 (80), 109 (100).
¹H-NMR-Daten (DMSO-d₆, TMS als interner Standard): δ (ppm)=1,84 (m, 2H), 2,3-2,65 (m, 2H), 2,72 (t, 2H), 3,0-3,35 (m, 4H), 4,72 (t, 1H), 7,45-8,2 (m, 10H, 4H austauschbar mit D₂O), 8,28 (dd, 1H), 8,73 (d, 1H), 9,05 (s, 1H) 14,45 (breit, 1H, austauschbar mit D₂O, 14,8 (breit, 1H, austauschbar mit D₂O).
Die Herstellung erfolgt analog Herstellungsbeispiel 1a) ausgehend von 1,15 g (5 mmol) 3-(4-
Fluorphenyl)-3-(3-pyridyl)propylamin. Ausbeute: 1,15 g (47%) farbloser amorpher Feststoff
(Schaum).
C₂₈H₂₉FN₆O (484,6)
¹H-NMR-Daten (CDCl₃, TMS als interner Standard): δ (ppm)=1,87 (m) 2H, 2,41 (dt) 2H, 2,63 (t) 2H, 3,1-3,8 (breit) 4H, 4,06 (t) 1H, 6,72 (s) 1H, 6,95 (dd), 2H, 7,1-7,6 (m) 8H, 8,10 (d) 2H, 8,41 (dd) 1H, 8,45 (d) 1H, 10,45 (breit) 1H, austauschbar mit D₂O).
C₂₈H₂₉FN₆O (484,6)
¹H-NMR-Daten (CDCl₃, TMS als interner Standard): δ (ppm)=1,87 (m) 2H, 2,41 (dt) 2H, 2,63 (t) 2H, 3,1-3,8 (breit) 4H, 4,06 (t) 1H, 6,72 (s) 1H, 6,95 (dd), 2H, 7,1-7,6 (m) 8H, 8,10 (d) 2H, 8,41 (dd) 1H, 8,45 (d) 1H, 10,45 (breit) 1H, austauschbar mit D₂O).
Die Herstellung erfolgt analog Herstellungsbeispiel 1b), ausgehend von 0,73 g (1,5 mmol) N-
Benzoyl-N′-[3-(4-fluorphenyl)-3-(3-pyridyl)propyl]-N′′-[3-(1H-imidaz-ol-4-yl)propyl]guanidin.
Ausbeute: 0,61 g (83%) des Trihydrochlorides in Form eines hygroskopischen amorphen Feststoffes.
C₂₁H₂₅FN₆ × 3 HCl (489,9)
MS (FAB-Methode): m/z (rel. Int. [%])=381 ([M+H]⁺, 99), 214 (9), 186 (21), 109 (100), 100 (36).
¹H-NMR-Daten (DMSO-d₆, TMS als interner Standard): δ (ppm)=1,84 (m, 2H), 2,38 (m, 2H), 2,73 (t, 2H), 3,09 (m, 2H), 3,18 (dt, 2H), 4,56 (t, 1H), 7,18 (dd, 2H), 7,48 (s, 1H), 7,51 (dd, 2H), 7,60 (s, 2H, austauschbar mit D₂O), 7,96 (dd, 1H), 8,07 (m, 2H, austauschbar mit D₂O), 8,54 (d, 1H), 8,78 (d, 1H), 9,00 (s, 1H), 9,05 (s, 1H), 14,45 (breit, 1H, austauschbar mit D₂O), 14,8 (breit, 1H, austauschbar mit D₂O).
Ausbeute: 0,61 g (83%) des Trihydrochlorides in Form eines hygroskopischen amorphen Feststoffes.
C₂₁H₂₅FN₆ × 3 HCl (489,9)
MS (FAB-Methode): m/z (rel. Int. [%])=381 ([M+H]⁺, 99), 214 (9), 186 (21), 109 (100), 100 (36).
¹H-NMR-Daten (DMSO-d₆, TMS als interner Standard): δ (ppm)=1,84 (m, 2H), 2,38 (m, 2H), 2,73 (t, 2H), 3,09 (m, 2H), 3,18 (dt, 2H), 4,56 (t, 1H), 7,18 (dd, 2H), 7,48 (s, 1H), 7,51 (dd, 2H), 7,60 (s, 2H, austauschbar mit D₂O), 7,96 (dd, 1H), 8,07 (m, 2H, austauschbar mit D₂O), 8,54 (d, 1H), 8,78 (d, 1H), 9,00 (s, 1H), 9,05 (s, 1H), 14,45 (breit, 1H, austauschbar mit D₂O), 14,8 (breit, 1H, austauschbar mit D₂O).
Die Herstellung erfolgt analog Herstellungsbeispiel 1a) ausgehend von 1,06 g (5 mmol) 3,3-
Diphenylpropylamin in Acetonitril als Lösungsmittel. Ausbeute: 1,2 g (52%) farblose Kristalle, die
nach Umkristallisation aus Ethylacetat bei 148-149°C schmelzen.
C₂₉H₃₁N₅O (465,6)
MS (El, 70 eV): m/z (rel. Int. [%])=465 ([M⁺, 1), 167 (11), 109 (18), 105 (100), 95 (13).
¹H-NMR-Daten (CDCl₃, TMS als interner Standard): δ (ppm)=1,86 (m, 2H), 2,44 (dt, 2H), 2,64 (m, 2H), 3,3 (breit, 2H), 3,6 (breit, 2H), 4,06 (t, 1H), 6,72 (s, 1H), 7,15-7,55 (m, 14H), 8,14 (m, 2H).
C₂₉H₃₁N₅O (465,6)
MS (El, 70 eV): m/z (rel. Int. [%])=465 ([M⁺, 1), 167 (11), 109 (18), 105 (100), 95 (13).
¹H-NMR-Daten (CDCl₃, TMS als interner Standard): δ (ppm)=1,86 (m, 2H), 2,44 (dt, 2H), 2,64 (m, 2H), 3,3 (breit, 2H), 3,6 (breit, 2H), 4,06 (t, 1H), 6,72 (s, 1H), 7,15-7,55 (m, 14H), 8,14 (m, 2H).
Die Herstellung erfolgt analog Herstellungsbeispiel 1b) aus 0,84 g (1,8 mmol) N-Benzoyl-N′-(3,3-
diphenylpropyl)-N′′-[3-(1H-imidazol-4-yl)propyl]guanidin. Ausbeute 0,67 g (86%) hygroskopischer
amorpher Feststoff.
C₂₂H₂₇N₅ × 2 HCl (434,4)
MS (FAB-Methode): m/z (rel. Int.[%])=362 ([M+H]⁺, 84) 167 (54), 109 (100), 91 (60).
¹H-NMR-Daten (60 MHz; DMSO-d₆, TMS als interner Standard): δ (ppm)=1,81 (m, 2H), 2,27 (dt, 2H), 2,68 (t, 2H), 3,02 (m, 2H), 3,16 (m, 2H), 4,10 (t, 1H), 7,15-7,6 (m, 13H; 2H austauschbar mit D₂O), 7,80 (m, 2H, austauschbar mit D₂O), 8,99 (d, 1H).
C₂₂H₂₇N₅ × 2 HCl (434,4)
MS (FAB-Methode): m/z (rel. Int.[%])=362 ([M+H]⁺, 84) 167 (54), 109 (100), 91 (60).
¹H-NMR-Daten (60 MHz; DMSO-d₆, TMS als interner Standard): δ (ppm)=1,81 (m, 2H), 2,27 (dt, 2H), 2,68 (t, 2H), 3,02 (m, 2H), 3,16 (m, 2H), 4,10 (t, 1H), 7,15-7,6 (m, 13H; 2H austauschbar mit D₂O), 7,80 (m, 2H, austauschbar mit D₂O), 8,99 (d, 1H).
Die Herstellung erfolgt analog Herstellungsbeispiel 1a) ausgehend von 1,15 g (5 mmol) 3-(4-
Fluorphenyl)-3-phenylpropylamin. Ausbeute: 1,26 g (52%) eines farblosen Schaumes, der beim
Verreiben mit Ethylacetat/Ether kristallisiert. Schmp. 127°C.
C₂₉H₃₀FN₅O (483,6)
¹H-NMR-Daten (CDCl₃, TMS als interner Standard): δ (ppm)=1,86 (m, 2H), 2,40 (dt, 2H), 2,63 (t, 2H), 3,4 (breit, 2H), 3,55 (breit, 2H), 4,04 (t, 1H), 6,71 (s, 1H), 6,95 (dd, 2H), 7,1-7,6 (m, 11H), 8,12 (d, 2H), 10,2-10,9 (breit, 1H, austauschbar mit D₂O).
C₂₉H₃₀FN₅O (483,6)
¹H-NMR-Daten (CDCl₃, TMS als interner Standard): δ (ppm)=1,86 (m, 2H), 2,40 (dt, 2H), 2,63 (t, 2H), 3,4 (breit, 2H), 3,55 (breit, 2H), 4,04 (t, 1H), 6,71 (s, 1H), 6,95 (dd, 2H), 7,1-7,6 (m, 11H), 8,12 (d, 2H), 10,2-10,9 (breit, 1H, austauschbar mit D₂O).
0,58 g (1,2 mmol) N-Benzoyl-N′-[3-(4-fluorphenyl)-3-phenylpropyl]-N′′-[3-(1H-imidazol--4-yl)propyl]-
guanidin werden 10 h in 40 ml 20proz. Salzsäure unter Rückfluß erhitzt. Nach Entfernung der entstandenen
Benzoesäure durch Extraktion mit Ether wird die wäßrige Phase im Vakuum zur
Trockne eingedampft. Ausbeute: 0,49 g (92%) des Dihydrochlorides in Form eines hygroskopischen
amorphen Feststoffes.
C₂₂H₂₆FN₅ × 2 HCl (452,4)
MS (FAB-Methode): m/z (rel. Int. [%])=380 ([M+H]⁺, 84), 272 (10), 185 (26), 109 (100), 100 (38), 95 (14), 91 (23).
¹H-NMR-Daten (DMSO-d₆, TMS als interner Standard): δ (ppm)=1,82 (m, 2H), 2,2-2,35 (m, 2H), 2,70 (t, 2H), 3,02 (dt, 2H), 3,16 (dt, 2H), 4,16 (t, 1H), 7,1-7,6 (m, 12H, 2H austauschbar mit D₂O), 7,92 (breit, 2H austauschbar mit D₂O), 9,03 (d, 1H), 14,5 (breit, 2H, austauschbar mit D₂O).
C₂₂H₂₆FN₅ × 2 HCl (452,4)
MS (FAB-Methode): m/z (rel. Int. [%])=380 ([M+H]⁺, 84), 272 (10), 185 (26), 109 (100), 100 (38), 95 (14), 91 (23).
¹H-NMR-Daten (DMSO-d₆, TMS als interner Standard): δ (ppm)=1,82 (m, 2H), 2,2-2,35 (m, 2H), 2,70 (t, 2H), 3,02 (dt, 2H), 3,16 (dt, 2H), 4,16 (t, 1H), 7,1-7,6 (m, 12H, 2H austauschbar mit D₂O), 7,92 (breit, 2H austauschbar mit D₂O), 9,03 (d, 1H), 14,5 (breit, 2H, austauschbar mit D₂O).
Die benefizielle Wirkung der erfindungsgemäß verwendeten Verbindungen beim endotoxischen/septischen
Schock wurde beim standardisierten Endotoxinschockmodell der Ratte anhand
der folgenden Methode nachgewiesen:
Bei Versuchstieren (Sprague Dawley Ratten mit einem Gewicht von 200-250 g) wurde durch
intraperitoneale Gabe von E. Coli-Endotoxin (055 : B5 Difco Lab.) ein Endotoxinschock erzeugt. In
einer randomisierten kontrollierten Studie wurden folgende Gruppen mit jeweils 20 Tieren pro
Gruppe untersucht:
3 Kontrollgruppen:
- a) Intravenöse Applikation einer 0,9prozentigen Natriumchloridlösung (Negativ-Kontrolle).
- b) Intravenöse Applikation von Methylprednisolon, 50 mg/kg Körpergewicht (Positiv-Kontrolle).
- c) Intravenöse Applikation von Famotidin, 1 mg/kg Körpergewicht (H₂- Antagonismus).
5 Testgruppen mit jeweils 20 Tieren wurden mit einer der erfindungsgemäß verwendbaren Substanzen
in folgenden Dosierungen behandelt: 0,01, 0,1, 1,0, 10 und 100 µg · kg-1 · h-1. Dabei
erfolgte die Applikation über 96 Stunden mittels osmotischer Pumpen (Alzet), die unter die Haut
implantiert wurden.
Alle Gruppen erhielten zusätzlich Omeprazol (1 mmol/kg i. v.) zur Blockade der Magensäuresekretion.
Die Tiere wurden über 96 Stunden kontinuierlich überwacht. Hierbei wurden die Überlebenszeit
und die Überlebensrate registriert. Die Überlebenszeit wurde mit dem Wilcoxon-Test, die Überlebenskurven
mit dem Breslow- und Mantel-Cox-Test analysiert.
Bei dem oben beschriebenen pharmakologischen Versuch wurde die folgende Verbindung in Form
ihres Trihydrochlorides verwendet:
Als Hauptergebnis wurde eine dosisabhängige Steigerung der Überlebensrate von 30% bei einer
Dosierung von 0,01 µg · kg-1 · h-1 bis 70% bei der höchsten bisher getesteten Dosierung von 100 µg · kg-1 · h-1
gefunden. Mit Methylprednisolon überlebten 95% der Tiere, in der NaCl-Gruppe lediglich
15%. Mit Famotidin wurde eine Überlebensrate von 20% erzielt.
Claims (11)
1. Verwendung von Guanidinderivaten der allgemeinen Formel II
in der R die Gruppierung
bedeutet, wobei A für eine unsubstituierte oder substituierte Arylgruppe, eine unsubstituierte oder
substituierte Heteroarylgruppe, eine unsubstituierte oder substituierte Arylmethylgruppe, eine unsubstituierte
oder substituierte Heteroarylmethylgruppe oder ein Wasserstoffatom steht, E eine unsubstituierte
oder substituierte Arylgruppe, eine unsubstituierte oder substituierte Heteroarylgruppe,
eine C₁-C₃-Alkylgruppe oder ein Wasserstoffatom bedeutet, wobei der Index a den Wert 0
oder 1 haben kann, X ein Sauerstoff- oder ein Schwefelatom oder die Gruppierung CH₂ bedeutet,
wenn a den Wert 0 hat, oder ein Stickstoff- oder ein Kohlenstoffatom oder die Gruppierung CH,
C(OH) oder C(CH₃) bedeutet, wenn a den Wert 1 hat, Y die Gruppierung -(CH₂)o-, -CH(t)-(CH₂)o-,
-(CH₂)o-CH(t)-, -CH₂-CH(t)-CH₂-, -S-CH(t)-(CH₂)o-, -S-(CH₂)o-CH(t)-, -S-CH₂-CH(t)-CH₂-,
-O-(CH₂)o-CH(t)-, -O-CH(t)-(CH₂)o-, -O-CH₂-CH(t)-(CH₂)o- oder, wenn X für ein Kohlenstoffatom
steht, die Gruppierung =CH-(CH₂)o- bedeutet, wobei o den Wert 1, 2, 3 oder 4 haben kann und t
ein Wasserstoffatom, eine Hydroxygruppe oder eine C₁-C₃-Alkylgruppe bedeutet,
R′ für ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe steht und m den Wert 2 oder 3 hat,
sowie der Hydrate, der stereoisomeren Formen und der physiologisch annehmbaren Salze dieser
Guanidinderivate zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung des Sepsis-Syndroms, des
Sepsis-like Syndroms und des septischen Schocks.
2. Verwendung von Guanidinderivaten der allgemeinen Formel II nach Anspruch 1, wobei R die
Gruppierung
bedeutet, R¹ für eine unsubstituierte oder eine ein- oder zweifach mit Halogenatomen, Trifluormethylgruppen,
C₁-C₃-Alkylgruppen oder C₁-C₃-Alkoxygruppen substituierte Phenylgruppe oder
einen unsubstituierten oder einen ein- oder zweifach mit Halogenatomen, Trifluormethylgruppen,
C₁-C₃-Alkylgruppen oder C₁-C₃-Alkoxygruppen substituierten Pyridinring steht, R² für ein Wasserstoffatom,
eine C₁-C₃-Alkylgruppe, eine gegebenenfalls ein- oder zweifach mit Halogenatomen,
Trifluormethylgruppen, C₁-C₃-Alkylgruppen oder C₁-C₃-Alkoxygruppen substituierte Phenylgruppe
oder eine unsubstituierte oder ein- oder zweifach mit Halogenatomen, Trifluormethylgruppen, C₁-C₃-
Alkylgruppen oder C₁-C₃-Alkoxygruppen substituierte Benzyl- oder Heteroarylmethylgruppe
steht und n den Wert 2, 3 oder 4 hat, oder
in der R die Gruppierung
bedeutet, worin R³ für einen unsubstituierten oder ein- oder zweifach mit Halogenatomen, Trifluormethylgruppen,
C₁-C₃-Alkylgruppen oder C₁-C₃-Alkoxygruppen substituierten Phenylring oder
Pyridinring steht, R⁴ ein Wasserstoffatom oder eine gegebenenfalls ein- oder zweifach mit Halogenatomen,
Trifluormethylgruppen, C₁-C₃-Alkylgruppen oder C₁-C₃-Alkoxygruppen subsituierte
Phenylgruppe bedeutet, R⁵ für ein Wasserstoffatom oder eine Methyl- oder Hydroxygruppe und Z
für eine Einfachbindung, ein Sauerstoffatom oder ein Schwefelatom steht, p den Wert 2 oder 3 hat,
und R′ und m die oben genannte Bedeutung besitzen.
3. Verwendung von Guanidinderivaten der allgemeinen Formel II nach Anspruch 1, dadurch
gekennzeichnet, daß der Substituent R für eine der Gruppen
3-(Phenyl)-3-(2-pyridyl)propyl,
3-(4-Fluorphenyl)-3-(2-pyridyl)propyl,
3-(4-Chlorphenyl)-3-(2-pyridyl)propyl,
3-(3,4-Difluorphenyl)-3-(2-pyridyl)propyl,
3-(3,5-Difluorphenyl)-3-(2-pyridyl)propyl,
3-(3,4-Dichlorphenyl)-3-(2-pyridyl)propyl,
3-(4-Fluorphenyl)-3-(3-pyridyl)propyl,
2-(Diphenylmethoxy)ethyl,
2-(Benzylthio)ethyl,
2-[(Diphenylmethyl)thio]ethyl,
3,3-Diphenylpropyl,
3-(4-Fluorphenyl)-3-phenylpropyl,
3,3-Bis(4-fluorphenyl)propyl,
2-[[(3-Pyridyl)methyl]thio]ethyl,
4-(5-Brom-3-methyl-2-pyridyl)butyl,
2-[N-Benzyl-N-(2-pyridyl)amino]ethyl,
2-[N-(4-Fluorbenzyl)-N-(2-pyridyl)amino]ethyl,
2-[N-(4-Brombenzyl)-N-(2-pyridyl)amino]ethyl,
2-[N-Benzyl-N-(5-Brom-3-methyl-2-pyridyl)amino]ethyl,steht.
3-(4-Fluorphenyl)-3-(2-pyridyl)propyl,
3-(4-Chlorphenyl)-3-(2-pyridyl)propyl,
3-(3,4-Difluorphenyl)-3-(2-pyridyl)propyl,
3-(3,5-Difluorphenyl)-3-(2-pyridyl)propyl,
3-(3,4-Dichlorphenyl)-3-(2-pyridyl)propyl,
3-(4-Fluorphenyl)-3-(3-pyridyl)propyl,
2-(Diphenylmethoxy)ethyl,
2-(Benzylthio)ethyl,
2-[(Diphenylmethyl)thio]ethyl,
3,3-Diphenylpropyl,
3-(4-Fluorphenyl)-3-phenylpropyl,
3,3-Bis(4-fluorphenyl)propyl,
2-[[(3-Pyridyl)methyl]thio]ethyl,
4-(5-Brom-3-methyl-2-pyridyl)butyl,
2-[N-Benzyl-N-(2-pyridyl)amino]ethyl,
2-[N-(4-Fluorbenzyl)-N-(2-pyridyl)amino]ethyl,
2-[N-(4-Brombenzyl)-N-(2-pyridyl)amino]ethyl,
2-[N-Benzyl-N-(5-Brom-3-methyl-2-pyridyl)amino]ethyl,steht.
4. Verwendung von N-[3-(4-Fluorphenyl)-3-(2-pyridyl)propyl]-N′-[3-(1H-imidazol-4-yl)pr-opyl]guanidin
für den Zweck nach Anspruch 1.
5. Verwendung von N-[3-(4-Chlorphenyl)-3-(2-pyridyl)propyl]-N′-[3-(1H-imidazol-4-yl)pr-opyl]guanidin
für den Zweck nach Anspruch 1.
6. Verwendung von N-[3-(3,4-Difluorphenyl)-3-(2-pyridyl)propyl]-N′-[3-(1H-imidazol-4-y-l)propyl]guanidin
für den Zweck nach Anspruch 1.
7. Verwendung von N-[3-(3,5-Difluorphenyl)-3-(2-pyridyl)propyl]-N′-[3-(1H-imidazol-4-y-l)propyl]guanidin
für den Zweck nach Anspruch 1.
8. Verwendung von N-[3-(3,4-Dichlorphenyl)-3-(2-pyridyl)propyl]-N′-[3-(1H-imidazol-4-y-l)propyl]guanidin
für den Zweck nach Anspruch 1.
9. Verwendung von N-[3-(4-Fluorphenyl)-3-(3-pyridyl)propyl]-N′-[3-(1H-imidazol-4-yl)pr-opyl]guanidin
für den Zweck nach Anspruch 1.
10. Verwendung von N-(3,3-Diphenylpropyl)-N′-[3-(1H-imidazol-4-yl)propyl]guanidin für den
Zweck nach Anspruch 1.
11. Verwendung von N-[3-(4-Fluorphenyl)-3-phenylpropyl]-N′-[3-(1H-imidazol-4-yl)propyl]-guanidin
für den Zweck nach Anspruch 1.
Priority Applications (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19914119696 DE4119696A1 (de) | 1991-06-14 | 1991-06-14 | Verwendung von guanidinderivaten zur herstellung eines arzneimittels zur behandlung des sepsis-syndroms, des sepsis-like syndroms und des septischen schocks |
| PCT/EP1992/001278 WO1992022295A1 (de) | 1991-06-14 | 1992-06-05 | Verwendung von guanidinderivaten zur herstellung eines arzneimittels zur behandlung des sepsis-syndroms, des sepsis-like syndroms und des septischen schocks |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19914119696 DE4119696A1 (de) | 1991-06-14 | 1991-06-14 | Verwendung von guanidinderivaten zur herstellung eines arzneimittels zur behandlung des sepsis-syndroms, des sepsis-like syndroms und des septischen schocks |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE4119696A1 true DE4119696A1 (de) | 1992-12-17 |
Family
ID=6433975
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE19914119696 Withdrawn DE4119696A1 (de) | 1991-06-14 | 1991-06-14 | Verwendung von guanidinderivaten zur herstellung eines arzneimittels zur behandlung des sepsis-syndroms, des sepsis-like syndroms und des septischen schocks |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| DE (1) | DE4119696A1 (de) |
| WO (1) | WO1992022295A1 (de) |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4000302A (en) * | 1972-04-20 | 1976-12-28 | Smith Kline & French Laboratories Limited | Pharmaceutical compositions and methods of inhibiting H-1 and H-2 histamine receptors |
| EP0199845A1 (de) * | 1985-04-02 | 1986-11-05 | HEUMANN PHARMA GMBH & CO | Imidazolylalkylguanidinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel |
-
1991
- 1991-06-14 DE DE19914119696 patent/DE4119696A1/de not_active Withdrawn
-
1992
- 1992-06-05 WO PCT/EP1992/001278 patent/WO1992022295A1/de not_active Ceased
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4000302A (en) * | 1972-04-20 | 1976-12-28 | Smith Kline & French Laboratories Limited | Pharmaceutical compositions and methods of inhibiting H-1 and H-2 histamine receptors |
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Non-Patent Citations (3)
| Title |
|---|
| Chem.Abstr.: Vol.112, 1990, Ref.91438u * |
| et.al.: Effects of platelet- activating factor on ß- and H2-receptor-medi- ated increase of myocardial contractile force in isolated perfused guinea pig haerts. In: Res Exp Med 191: 1-9, 1991 * |
| FELIX, S.B. * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO1992022295A1 (de) | 1992-12-23 |
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