DE4140861A1 - Neue enantiomere und verfahren zu ihrer gewinnung - Google Patents
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- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
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Description
Die Erfindung betrifft neue Enantiomere quartärer
Tropasäurealkaloide und ein neues Verfahren zur
Gewinnung dieser Verbindungen.
Aufgrund ihrer anticholinergen Wirkung sind
verschiedene quartäre Tropasäurealkaloide als
Arzneistoffe im Handel. Von zahlreichen anderen
Verbindungen dieser Klasse sind ähnliche Wirkungen
bekannt, so daß sie als potentielle Arzneistoffe
eingestuft werden können.
In der Regel handelt es sich um Racemate, bei denen
Ester von gleichen Anteilen (+)- und (-)-Tropasäure
vorliegen. Des Verfahren läßt sich jedoch genauso auf
Gemische von Enantiomeren anwenden, die eine von 1 : 1
abweichende Zusammensetzung haben.
Bei vielen Arzneistoffen, die Racemate darstellen, hat
sich gezeigt, daß die beiden Enantiomeren
unterschiedliche Wirkungsprofile aufweisen. Es war
daher von Interesse, die enantiomeren quartäre
Tropasäureester voneinander zu trennen. Geeignete
Verfahren dazu sind bisher nicht beschrieben worden.
Überraschenderweise ist es nun gelungen, mittels eines
chromatographischen Verfahrens auf einfache Weise die
erwähnten Enantiomerengemische zu spalten.
Das neue Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß man
durch Flüssigchromatographie an chiralen
Polysaccharid-Phasen mit rein organischen oder mit
wäßrigen Eluenten unter Verwendung anionischer Modifier
die Enantiomeren voneinander trennt. Beispiele für
erfindungsgemäß anwendbare stationäre Phasen sind u. a.
in den europäischen Patentanmeldungen 1 21 776, 1 47 804,
1 57 364, 1 57 365, 1 58 884, 1 86 133 und 2 38 044 zu
finden.
Die wichtigsten erfindungsgemäß trennbaren
Enantiomerengemische lassen sich durch die folgende
allgemeine Formel wiedergeben:
bzw.
worin
R1 einen C1-C10-Alkylrest oder -CH2-CH2F,
R2 einen C1-C10-Alkylrest, einen Cycloalkyl-alkylrest mit bis zu 10 C-Atomen, R1 und R2 zusammen auch -(CH2)n- (n = 4 oder 5)
R3 und R4 Wasserstoff, gemeinsam auch -O- oder eine Bindung bedeuten,
T für den (R)-/(S)-Tropäsäurerest und
X⊖ für ein Aquivalent eines Anions steht.
R1 einen C1-C10-Alkylrest oder -CH2-CH2F,
R2 einen C1-C10-Alkylrest, einen Cycloalkyl-alkylrest mit bis zu 10 C-Atomen, R1 und R2 zusammen auch -(CH2)n- (n = 4 oder 5)
R3 und R4 Wasserstoff, gemeinsam auch -O- oder eine Bindung bedeuten,
T für den (R)-/(S)-Tropäsäurerest und
X⊖ für ein Aquivalent eines Anions steht.
Als chirale stationäre Phase (CSP) können insbesondere
Cellulose- und Amylose-Derivate wie das handelsübliche
Cellulose-tris-(3,5-dimethyl-phenyl)-carbamat verwendet
werden. Die organischen Eluenten bestehen aus niederen
unverzweigten oder verzweigten Alkoholen oder
Mischungen davon, ggf. mit einem Zusatz einer
unpolaren, flüssigen organischen Verbindung, etwa einem
Alken wie Hexan. Als wäßriger Eluent können Mischungen
aus Wasser und polaren organischen Lösungsmitteln
benutzt werden. Der Anteil an organischen
Lösungsmitteln beträgt vorzugsweise 10 bis 40 Gew.-%,
wobei ein pH-Bereich zwischen 1 und 7, vorzugsweise
zwischen 2 und 6 angewendet werden. Besonders geeignete
organische Lösungsmittel, die in Mischung mit Wasser
eingesetzt werden können, sind Acetonitril oder niedere
Alkohole wie Methenol, Ethanol.
Als Modifier dienen Anionen, insbesondere
Halogenid-Ionen wie F⊖, Cl⊖, Br⊖, J⊖,
oder C104⊖, die in Form von Salzen eingesetzt
werden können; der Einfluß der Kationen ist gering.
Auch Säuren, insbesondere Sulfonsäuren wie
Methensulfonsäure, Butensulfonsäure, Hexansulfonsäure,
Cemphersulfonsäure, können als Modifier dienen. Die
Konzentration des Modifiers wird bei organischen
Eluenten zwischen etwa 0,02 und etwa 500 mmol/l
gewählt. Bevorzugt ist der Bereich zwischen 0,5 und 20
mmol, insbesondere zwischen 1 und 5 mmol. Bei wäßrigen
Eluenten liegt die Konzentration des Modifiers zwischen
etwa 1 und 500 mmol/l, vorzugsweise zwischen 1 und 10
mmol/l. Als besonders günstig hat sich eine
Konzentretion von etwe 3-7 mmol/l erwiesen.
Die Anwendbarkeit des erfindungsgemäßen Verfahrens
wurde an zahlreichen Enantiomerengemischen erprobt.
In den Tabellen I bis III sind Verbindungen aufgeführt,
zu denen unten die Resultate bei der Anwendung des
Trennverfahrens auf Racemate zusammengestellt sind. Das
jeweilige Anion X⊖ zeigt keinen Einfluß auf das
Resultat. Verwendet wurden Substanzen, in denen X⊖
für Cl⊖, Cl⊖, Br⊖, NO3⊖ oder
CH3SO3⊖ stand.
Die Trennung der Racemate der Tabellen I bis III wurde
in zwei Versuchsserien durchgeführt.
Der Fluß war jeweils 0,5 ml/min. Die Detektion
erfolgte, soweit nichts anderes angegeben ist, bei
einer Wellenlänge von 230nm. Das injizierte Volumen war
10 µl mit einer Konzentration von 1 mg/ml. Die mobilen
Phasen wurden durch dreiminütige Ultraschallbehandlung
entgast.
Cellulose-tris(3,5-dimethylphenyl)carbamat.
Mobile Phase: 60 Vol.-Teile n-Hexan/15 Vol.-Teile
Ethanol/25 Vol.-Teile Methanol plus 2 mmol
Tetrapropylammoniumbromid pro Liter.
Cellulose-tris(3,5-dimethylphenyl)carbamat.
Mobile Phase: 75 Vol.-Teile 0,05 molare
Natriumperchloratlösung mit pH 2/25 Vol.-Teile
Acetonitril.
Im übrigen wurde wie in der Versuchsserie 1 gearbeitet.
Claims (12)
1. Verbindungen der Formel
bzw.
worin
R1 einen C1-C10-Alkylrest oder -CH2-CH2F,
R2 einen C1-C10-Alkylrest, einen Cycloalkyl-alkylrest mit bis zu 10 C-Atomen,
R1 und R2 zusammen auch -(CH2)n- (n = 4 oder 5)
R3 und R4 Wasserstoff, gemeinsam auch -O- oder eine Bindung bedeuten, (R)-T′ den (R)-Tropasäurerest, (S)-T′ den (S)-Tropesäurerest und X⊖ ein Aquivalent eines Anions bedeutet.
R1 einen C1-C10-Alkylrest oder -CH2-CH2F,
R2 einen C1-C10-Alkylrest, einen Cycloalkyl-alkylrest mit bis zu 10 C-Atomen,
R1 und R2 zusammen auch -(CH2)n- (n = 4 oder 5)
R3 und R4 Wasserstoff, gemeinsam auch -O- oder eine Bindung bedeuten, (R)-T′ den (R)-Tropasäurerest, (S)-T′ den (S)-Tropesäurerest und X⊖ ein Aquivalent eines Anions bedeutet.
2. Verbindungen der Formel IIa, in denen R3 und R4
gemeinsam -O- bedeuten, R1 und R2 für gleiche
oder verschiedene C1-C4-Alkylreste stehen.
3. Verbindungen der Formel IIa, in denen R1
i-C3H7, R2 CH3, R3 und R4 H bedeuten.
4. Verbindungen der Formel IIe, in denen R1
C2H5, R2 CH3, R3 und R4 gemeinsam -O-
bedeuten.
5. Verbindungen der Formel IIa, worin R1 CH3,
R2 Cyclopropylmethyl, R3 und R4 gemeinsam -O-
bedeuten.
6. Arzneimittel mit anticholinerger Wirkung,
gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer
Verbindung nach einem der Ansprüche 1, 2, 3, 4
oder 5.
7. Verwendung von Verbindungen nach Anspruch 1, 2, 3,
4 oder 5 bei der Herstellung von Arzneimitteln mit
anticholinerger Wirkung.
8. Verfahren zur Gewinnung von Verbindungen nach
Anspruch 1, 2, 3, 4 oder 5, dadurch gekennzeichnet,
daß man Racemate oder Mischungen von enantiomeren
Verbindungen nach Anspruch 1, 2, 3, 4 oder 5 an
einer chiralen stationären Phase auf der Basis
chemisch modifizierter Cellulose oder Amylose mit
polaren organischen Lösungsmitteln bzw.
Lösungsmittelgemischen oder mit Mischungen aus
Wasser und polaren organischen Lösungsmitteln unter
Zusatz eines Modifiers chromatographisch trennt.
9. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet,
daß man als stationäre Phase Cellulose
tris(3,5-dimethylphenyl)carbamat und als mobile
Phase (a) niedere aliphatische Alkohole
gegebenenfalls in Mischung und gegebenenfalls unter
Zusatz unpolarer flüssiger organischer Verbindungen
und (b) Mischungen aus Wasser und polaren
organischen Lösungsmitteln, insbesondere
Acetonitril und/oder niederen aliphatischen
Alkoholen verwendet, jeweils unter Zusatz von
Modifiern.
10. Verfahren nach Anspruch 8 oder 9, dadurch
gekennzeichnet, daß man der mobilen Phase einen
Modifier, vorzugsweise eine Verbindung, die Anionen
wie F⊖, Cl⊖, Br⊖, J⊖ oder
ClO4⊖ zur Verfügung stellt, oder eine
Sulfonsäure beimischt, vorzugsweise eine
Alkansulfonsäure.
11. Verfahren nach Anspruch 8, 9 oder 10, dadurch
gekennzeichnet, daß im Fall der organischen
Eluenten 0,02 - 500, vorzugsweise 0,5 - 20,
insbesondere 1 - 5 mmol/l und im Fall der wäßrigen
Eluenten 0,5 - 500, vorzugsweise 1 - 10,
insbesondere 3 - 7 mmol/l Modifier zugesetzt werden.
12. Verfahren nach Anspruch 8, 9, 10 oder 11, dadurch
gekennzeichnet, daß im Fall der wäßrigen Eluenten
ein pH-Wert in dem Bereich zwischen 1 und 7,
vorzugsweise zwischen 2 und 6 eingestellt wird.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19914140861 DE4140861C2 (de) | 1991-12-11 | 1991-12-11 | Verfahren zur Gewinnung von quartären Tropasäurealkaloiden |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19914140861 DE4140861C2 (de) | 1991-12-11 | 1991-12-11 | Verfahren zur Gewinnung von quartären Tropasäurealkaloiden |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE4140861A1 true DE4140861A1 (de) | 1993-06-17 |
| DE4140861C2 DE4140861C2 (de) | 2003-12-11 |
Family
ID=6446813
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE19914140861 Expired - Lifetime DE4140861C2 (de) | 1991-12-11 | 1991-12-11 | Verfahren zur Gewinnung von quartären Tropasäurealkaloiden |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| DE (1) | DE4140861C2 (de) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1997005136A1 (de) * | 1995-08-01 | 1997-02-13 | Boehringer Ingelheim Kg | Ein enantiomer von ipratropiumbromid mit verlängerter wirkungsdauer |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7628920B2 (en) * | 2004-04-07 | 2009-12-08 | Waters Technologies Corporation | Compositions and methods for separating enantiomers |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1413484A (en) * | 1972-04-18 | 1975-11-12 | Angeli Inst Spa | Scopolamine derivatives |
-
1991
- 1991-12-11 DE DE19914140861 patent/DE4140861C2/de not_active Expired - Lifetime
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1997005136A1 (de) * | 1995-08-01 | 1997-02-13 | Boehringer Ingelheim Kg | Ein enantiomer von ipratropiumbromid mit verlängerter wirkungsdauer |
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| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE4140861C2 (de) | 2003-12-11 |
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