DE3118162C2

DE3118162C2 - 1-(4-Chlorbenzhydryl)-4-(2,3-bis-hydroxypropyl)-piperazin, dessen Salze, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltendes Arzneimittel

Info

Publication number: DE3118162C2
Application number: DE3118162A
Authority: DE
Inventors: Giovanni Maria Carminati; Carlo Milani; Attilio Milano Sovera
Original assignee: Selvi & C SpA Milano It
Current assignee: Selvi & C SpA Milano It
Priority date: 1980-05-23
Filing date: 1981-05-07
Publication date: 1984-07-26
Also published as: DE3118162A1; GB2076403B; FR2482965A1; GB2076403A; NL8102361A; ES502429A0; JPS5731678A; IT1140978B; IT8022283A0; FR2482965B1; BE888811A; JPS6135189B2; ES8203352A1

Abstract

Es werden die neue Verbindung 1-(4-Chlorbenzhydryl)-4-(2,3-bis-hydroxypropyl)-piperazin der Formel: (Formel) und ihre Additionssalze mit pharmazeutisch annehmbaren organischen und anorganischen Säuren und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel beschrieben. Die erfindungsgemäße Verbindung besitzt eine antitussive, antihistaminische, sedative, analgetische und antiinflammatorische Brauchbarkeit.

Description

(Π)

mit 23 Epoxy.l-propanol der Formel:
³⁰ CH₂ CH-CH₂OH (DD

35 oder mit einem 3-Halogen-l,2-propandioI der allgemeinen Formel:

X —CH₂- CH-CH₂OH (IV)

OH

40 worin X für ein Halogenatom steht, umsetzt und die so erhaltene Verbindung gegebenenfalls in ihr entsprechendes Salz einer organischen oder anorganischen Säure überführt.

3. Arzneimittel, dadurch gekennzeichnet, daß es l-(4-Chlorbenzhydryl)-4-(2ß-bis-hydroxypeopyl)-piperazin oder dessen Additionssalz mit einer pharmazeutisch annehmbaren organischen oder anorganischen Säure zusammen mit üblichen pharmazeutischen Verdünnungsmitteln oder Trägern enthält.

Die Erfindung betrifft die in den Ansprüchen bezeichneten Gegenstände.

50 Antiphlogistisch wirksame Piperazinderivate werden in der GB-PS 20 43 626 beschrieben. Diese Verbindungen zeigen jedoch keinerlei antitu.ssive Wirkung.

Aufgrund des Vorhandenseins von zwei basischen Stickstoffa.omen kann die Verbindung der Formel 1 mit organischen oder anorganischen Säuren Mono- oder Disalze bilden. Bei Verwendung einer bifunktionellen Säure ist es möglich, entweder saure oder neutrale Salze zu erhalten.

55 Die erfindungsgemäße Verbindung kann nach herkömmlichen Verfahrensweisen hergestellt werden, die nachstehend wie folgt beschrieben werden:

a) Das 1 -(4-Chlorbenzhydryl)-piperazin wird mit 2,3-Epoxy-1 -propanol nach der Gleichung:

60 Cl

CH-N NH + CHj CH-CH₂OH ► (I) S

65 j\ / ν / s^ χ *$

mm I

umgesetzt
b) Das l-{4-ChIorbenzhydry])-piperazin wird mit einem 3-Halogen-l,2-propandioI nach der Gleichung:

CH-N

ÖD

NH + X—CH₂-CH—CH₂OH
OH

OV)

0)

X =■ Halogen, vorzugsweise ein Brom oder Chloratom, umgesetzt

Das Ausgangs-l-(4-Chlorbenzhydryl)-piperazin wird in der GB-PS 8 17 231, der US-PS 28 99 436 und der FR-PA 73 03 599 beschrieben. Dagegen wurden die physikalisch-chemischen Parameter sowie das Herstellungsverfahren bislang noch nicht beschrieben. Bei der Durchführung der Erfindung wurde diese Verbindung dadurch hergestellt daß ein 4-Chlorbenzhylhalogenid der Formel:

CH—hai

(V)

worin hai für ein l-.aiogenatom, vorzugsweise ein Brom oder Chloratom, steht mit Piperazin oder einem Derivat davon, das an einem oder beiden Stickstoffatomen eine leicht entfernbare Gruppe trägt, beispielsweise mit 1-Äthoxycarbonyl- oder -1-benzylpiperazin, umgesetzt wird.

Es wurden Vergleichsversuche mi' Hydroxyzin (vgl. z. B. Ehrhart-Ruschig, Arzneimittel, Band 1, 1972, Seite 253), d. h. einem bekannten 1-(4-ChIorbenzyhdryl)-piperazinderivat durchgeführt.

So wurde zunächst nach der Methode von Litchfield und Wilcoxon (J. Pharm. Exp. Therap. 96,99 (1949)) die akute Toxizität der bekannten Verbindung Hydroxyzin und der erfindungsgemäBen Verbindung nach peroraler Verabreichung bei den gleichen Bedingungen gemessen. Die erhaltenen Ergebnisse sind in der Tabelle I zusammengestellt

Tabelle I Verbindung

LD50 mg/kg p. o. LDsomg/kgp.o. Mäuse Ratten

erfindungsgemäße Verbindung 860

Hydroxyzin 522

D. o. = oral

980

547

In jedem Falle wurden 80 Versuchstiere für jeden Test verwendet. Es ergibt, daß die erfindungsgemäße Verbindung bei Mäusen, l,6mal weniger toxisch ist als Hydroxyzin. Bei Ratten ist sie 1,8mal weniger toxisch als die Vergleichsverbindung.

Die antitussive Wirkung wurde nach der Methode von R. W. Picking; G. W. L James-Arzneim. (ForschVDrug. Res. 29 (I), 287 (1979)) bestimmt. Hierzu wurden nichtanästetisierte Meerschweinchen einem wäßrigen 16%igen Zitronensäureaerosol ausgesetzt. Es wurde festgestellt, daß sowohl bei oraler ais auch intraperitonealer Verabreichung eine signifikante Inhibierungsaktivität gegenüber dem Hustenreiz erreicht wurde, d. h. die Anzahl der Hustenstöße pro Zeiteinheit wurde erheblich vermindert.

Die Substanzen wurden jeweils in einer Dosis von 60 mg/kg/os verabreicht. Die erhaltenen Ergebnisse sind in Tabelle II zusammengestellt.

Tabelle II

Aktivität der erfindungdsgemäßen Verbindung und von Hydroxyzin beim durch Zitronensäure (16% in destilliertem Wasser) bei Meerschweinchen hervorgerufenem Husten

*physiologische Losung)**	Anzahl der	erfindungsgemäße Verbindung	Anzahl der	Hydroxyzin	Anzahl der
(Kontrolle)	Hustenstöße	60 mg/kg/os	Hustenstöße	60 mg/kg/os	Hustenstöße
fortschrei	in 10 min	fortschrei	in 10 min	fortschrei	in 10 min
tende Nr.	tende Nr.	tende Nr.
der Tiere	der Tiere	der Tiere

10

Ii

12

25 M±S.A.··)

prozentuale
Abweichung
gegenüber den
30 Kontrollen
P

39 36 38 32 34 29 37 35 38 40 36 43

4 + 0,56

7
10

6
12

Λ
*t

11

6,5 ±0,88

-82,14 <0,01

5 ml/kg/os.
M ± S.A =

Mittelwert ± Standardabweichung.

18 23 25 17 22 27 24 25 24 20 20 21

22,17 ±0,50

-39,6 <0,01

Aus den Ergebnissen der Tabelle II wird ersichtlich, daß die erfindungsgemäße Verbindung signifikant aktiver ist als Hydroxyzin, wobei die Verminderung der Hustenstöße bei Verabreichung der erfindungsgemäßen Verbindung 82,14% im Vergleich zu 39,6% bei Verabreichung der Vergleichsverbindung beträgt

Die ED50 per os, errechnet auf der Basis von mehreren Versuchen mit Meerschweinchen (106 Tiere), beträgt 40 mg/kg bei der erfindungsgemäßen Verbindung und 65 mg/kg bei Hydroxyzin.

Unter Berücksichtigung der geringeren Toxizität der erfindongsgemäßen Verbindung bei den akuten Tests ergibt sich, daß die antitussive Aktivität dei erfindungsgemäßen Verbindung signifikant höher ist als diejenige von Hydroxyzin.

Weiterhin wurden Vergleichsversuche bei Meerschweinchen hinsichtlich des durch Histaminaerosol (1% in destilliertem Wasser) induzierten Bronchospasmus durchgeführt Diese Untersuchungen wurden nach der Methode von Van Proosdjj — Hartzema E. G.; Kok K. und Jongh D. K. — (Arch, intern. Pharmacodynamic 115,332 (1958)) durchgeführt. Für die erfindungsgemäße Verbindung wurde eine sehr hohe antihistaminische Aktivität mit einem ED₅O-Wert von 15 mg/kg festgestellt. Bei den gleichen Versuchsbedingungen wurde für Hydroxyzin ein ED₅O-Wert von mehr als 40 mg/kg festgestellt

In Tabelle III sind die Ergebnisse von entsprechenden Vergleichsversuchen zusammengestellt.

Tabelle III

Aktivität der erfindungsgemäßen Verbindung und von Hydroxyzin (eine halbe Stunde vor der Behandlung auf oralem Weg verabreicht) auf die Widerstandszeit der Meerschweinchen gegenüber einem Histaminaerosol(l% in destilliertem Wasser)

*physiologische Lösung)**	Widerstands	erfindungsgemäße Verbindung	Widerstands	Hydroxyzin	Widerstands
(Kontrollen)	zeit,	15 mg/kg/os	zeit,	40 mg/kg/os	zeit,
fortschrei	min	fortschrei	min	fortschrei	min
tende Nr.	160	tende Nr.	>600	tende Nr.	210
der Tiere	185	der Tiere	>600	der Tiere	140
1	200	1	210	1	170
2	220	2	205	2	>600
3	130	3	190	3	180
4	170	4	>600	4	>600
5	210	5	170	5	>600
6	145	6	>600	6	>600
7	165	7	200	7	155
8	200	g	>600	8	210
9	180	9	>600	9	>600
10	165	10	150	10	180
11	177,5±1.5	11	393,75 ±4^	11	353,75 ±4,3
12		12		12
M±SA.
% Schutz			50		41.6
gegenüber den
Kontrollen

*) 5 ml/kg/os.

Weiterhin wurde nach der Methode von P. P. Dews (Brit J. Pharmacod. 8,46 (1953)) die sedative Aktivität der erfindungsgemäßen Verbindung im Vergleich zu der spontanen Motilität bei Mäusen (128 Tieren) gegenüber Hydroxyzin bestimmt

Der ED₅₀-Wert per os (Dosis, die die Motilität um 50% hemmt) der erfindungsgemäßen Verbindung betrug bei diesem Test 100 mg/kg, während der entsprechende Wert für Hydroxyzin 40 mg/kg betrug.

Ein Vergleich der Wirkungen der zwei Substanzen auf die spontane Motilität ist in Tabelle IV zusammengestellt

Tabelle IV

Aktivität der erfindungsgemäßen Verbindung und von Hydroxyzin (eine halbe Stunde vor der Behandlung per os verabreicht) auf die spontane Motilität (Methode nach Dews) bei Mäusen

*physiologische Lösung)**	Anzahl der	erfindungsgemäße Verbindung	Anzahl der	Hydroxyzin	Anzahl der
(Kontrollen)	Stufen in	100 mg/kg/os	Stufen in	40 mg/kg/os	Stufen in
fortschrei	5 min	fortschrei	5 min	fortschrei	5 min
tende Nr.	tende Nr.	tende Nr.
der Tiere	der Tiere	der Tiere

M±SA.

% Abweichung gegenüber den Kontrollen ·) 25 ml/kg/os.

45 49 56 59 65 49 61 63 59 66 62 65

58,25 ±0,77

22 31 37 30 25 12 25 21 35 29 27 40

-52^2

37 28 23 23 29 27 20 31 38 14 19 25

26,17 ±0,77

-55,07

Bei Tests hinsichtlich der Verstärkung des durch Hexobarbital bei Mäusen induzierten Schlafs (40 mg/kg i. v.,

88 Tiere) zeigte die erfindungsgemäße Wirkung einen potentiierenden Effekt bei einer Minimaldosis von 65 mg/ kg/os, während bei den gleichen Bedingungen das Hydroxyzin bereits bei einer Dosis von 30 mg/kg/os aktiv war.

Diese Tests wurden nach der Methode von Y. Hasuda; T. Karasawa; M. Hori; K. Yoshida; M. Shimizn —

(Arzneim. ForschVDrug. Res. 30,477 (1980)) durchgeführt.

Beim Test der antiphlogistischen Aktivität (Winter CA.; Risley F.A.; Nuss G.W. — Proc.Soc. Exp. Biol. Bed. 111,544 (1962)) beim Carrageeninödem in der Rattenpfote ergab sich, daß die erfindungsgemäße Verbindung weniger aktiv war als Hydroxyzin (86 Ratten).

Dir erfindungsgemäße Substanz kann als freie Base oder in Form der entsprechenden Additionssalze mit ίο pharmazeutisch annehmbaren organischen oder anorganischen Säuren verwendet werden. Sie kann daher zu Zubereitungen verarbeitet werden, die auf oralem, rektalem, parenteralem Weg oder auf analogen Wegen verabreicht werden können. Zur Verabreichung wird die erfindungsgemäße Verbindung in eine feste oder flüssige pharmazeutische Dosisform gebracht. Repräsentative Beispiele für feste Formen sind Tabletten, Kapseln, Pulver, Granulate und mit Zucker beschichtete Tabletten. In diesen pharmazeutischen Zubereitungsformen ist der Wirkstoff mit üblicherweise verwendeten pharmazeutischen Streckmitteln, wie beispielsweise inerten Verdünnungsmitteln, z. B. Saccharose, Lactose, Stärke und dergleichen, und Schmiermitteln, wie z. B. Magnesiumstearat, vermischt.

Flüssige pharmazeutische Zubereitungen, die für die orale Verabreichung geeignet sind, sind im wesentlichen Emulsionen, Lösungen, Suspensionen, Sirups und Elixiere. Solche Zubereitungen enthalten den Wirkstoff im Gemisch mit inerten Verdünnungsmitteln, z. B. Wasser oder flüssigem Petrolatum, und den üblichen Emulgierungs-. Färbe und Aromatisierungsmitteln. Die pharmazeutischen Zubereitungen für die parenterale Verabreichung sind im wesentlichen wäßrige oder nicht-wäßrige sterile Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen. Als Lösungsmittel oder Träger für solche Zubereitungsformen können vorteilhafterweise Propylenglykol, Polyäthylenglykol, Pflanzenöle, wie Olivenöl oder dergleichen, und/oder injizierbare organische Ester, wie beispielsweise Äthyloleat, verwendet werden. Die Sterilisierung kann durch verschiedene Methoden durchgeführt werden, beispielsweise mittels bakteriologischer Filter oder durch Einarbeitung eines Sterilisierungsmittels in die Zubereitung oder durch Bestrahlung oder Erhitzung. Die injizierbaren pharmazeutischen Zubereitungsformen können auch als feste sterile Zubereitungen hergestellt werden, die vor dem Gebrauch durch sterile injizierbare Flüssigkeiten aufgelöst werden.

Die üblichen pharmazeutischen Zubereitungen für die reaktale Verabreichung sind Suppositorien, die neben de?n Wirkstoff z. B. Kakaobutter oder geeignete Wachse für Suppositorien als Streckmittel enthalten.

Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindung über verschiedene Zwischenprodukte wird in den folgenden Beispielen erläutert.

B e i s ρ i e 1 1

A) 1 -(4-Chlorbenzhydry l)-4-äthoxycarbonylpiperazin

Ein Gemisch aus 223 g (0,079 Mol) 4-ChlorbenzhydryIbromid, 12,51 g (0,079 Mol) N-Äthoxycarbonylpiperazin und 8,4 g (0,079 Mol) wasserfreiem Natriumcarbonat in 50 ml wasserfreiem Xylol wurde unter Rühren 10 Stunden am Rückfluß gekocht Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurden die gebildeten anorganischen Salze abfiltriert und mit wasserfreiem Benzol gewaschen. Die Waschflüssigkeiten und das Filtrat wurden gesammelt und über Natriumsulfat getrocknet Nach dem Eindampfen unter vermindertem Druck wurde ein öliger Rückstand erhalten (28,2 g, etwa 100% der theoretischen Menge). Die Dünnschichtchromatographie-(TLC)-untersuchung des erhaltenen öligen Rückstands ergab einen Hauptflecken mit einem RrWert von 0,78 (F-254-SiIicagel- platten von Merck; Lösungsmittel: wasserfreies Äthylacetat; Sichtbarmachung: UV-Licht). Das Produkt wurde ohne weitere Reinigung hydrolysiert

B) 1 -(4-Chlorbenzhydryl)-piperazin

Eine Lösung von 120 g Kaliumhydroxid und 28,1 g (0,079 Mol) der gemäß A) hergestellten Verbindung in 535 ml 95°/oigen Äthanols wurde 20 Stunden am Rückfluß jekocht Nach dem Filtrieren und Eindampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck wurde ein Rückstand erhalten, der mit Wasser aufgenommen wurde. Die resultierende wäßrige Lösung wurde viermal mit 350 ml Diäthyläther extrahiert (Gesamtmenge an Diäthyläther = 1400 ml). Die Ätherextrakte wurden gesammelt, mit Wasser gewaschen, über Kaliumcarbonat getrock net und eingedampft Auf diese Weise wurden 17,5 g (0,061 Mol; 77,2% gegenüber dem 4-Chlorbenzhydrylbromid) der Titelverbindung als öliger Rückstand erhalten. Reinheitsgrad: 90 bis 93% (Titration mit HClO₄).

C) 1 -(4-Chlorbenzhydryl)-4-(23- bis-hydroxypropyl)-piperatzin

5,0 g (0,017 Mol) der gemäß B) hergestellten Verbindung wurden in 7,6 ml Äthanol aufgelöst und die resultierende Lösung wurde langsam unter Rühren mit einer Lösung von 1,29 g (0,017 Mol) 23-Epoxy-l-propanol in 3,6 ml Wasser mit einer Temperatur von nicht mehr als 50° C versetzt Es wurde 7 Stunden bei Raumtemperatur weitergerührt, und dann wurde das Lösungsmittel durch Abdampfen bei vermindertem Druck entfernt Der erhaltene Rückstand wurde zweimal in wasserfreiem Benzol aufgenommen. Das Benzol wurde jedesmal abgedampft, um den Rückstand zu entwässern. Das erhaltene Rohprodukt wurde danach in einer geringen Menge absolutem Äthanol aufgenommen, und das resultierende Gemisch wurde tropfenweise unter Rühren mit einer wasserfreien Lösung von Chlorwasserstoff in Äthanol versetzt Hierdurch wurde die Ausfällung von l-(4-Chlor-

benzhydryl)-4-(23-bis-hydroxypropyl)-piperazin als Bis-hydrochlorid bewirkt. Ausbeute 4,2 g (57% der Theorie). Fp. 215 bis 217°C (aus absolutem Äthanol). Durch TLC wurde ein einheit!^;«:her Flecken mit einem RrWert von 0,67 .sichbar gemacht.

Elementaranalyse für CmH₂₇CI₃N₂O₂ (M. G. - 433,82) gefunden: C 5532 H 6,15 N 6,32%
berechnet: C 5537 H 6,27 N 6,46%

Argentimetrischer Titer der Chlorionen: 100%.

Beispiel 2
A) 1 -(4-Chlorbenzhydryl)-4-benzylpiperazin

Ein Gemisch aus 44,6 g (0,158 Mol) 4-Chlorbenzhydrylbromid, 27,85 g (0,158MoI) 1-Benzyliperazin und !5 21,85 g (0,158 Mol) wasserfreiem Kaliumcarbonat in wasserfreiem Xylol wurde 12 Stunden am Rückfluß gekocht Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur und Abfiltrieren von vorkommenden unlöslichen Stoffen wurde das erhaltene Filtrat über Natriumsulfat getrocknet. Sodann wurde das Lösungsmittel bei verminderten-, Druck abgedampft. 58,9 g (99% der Theorie) der Titelverbindung als roher öliger Rückstand wurden erhalten (Reinheitsgrad: 92%; Titration mit HCiO«). Dieses Produkt wurde als solches fur die nachfolgende Reaktionsstu- 2c fe verwendet.

B) 1 -(4-Chlorbenzhydryl)-piperazin

6,0 g (0,016 MoI) der gemäß A) hergestellten rohen Zwischenverbindung, gelöst in Äthanol, wurden bei 50°C und 3 al in Gegenwart von 1,0 g 10% Palladium auf Holzkohle hydriert. Der Katalysator wurde abfiltriert, und sodann wurde das Lösungsmittel bei vermindertem Druck abgedampft. Es wurde ein Rückstand erhalten, der aus 3,03 g (66% der Theorie) der rohen Titelverbindung bestand. Der Reinheitsgrad betrug 94% (Titration mit HCIOO- Die Verbindung zeigte das gleiche TLC-Muster wie die Verbindung des Beispiels 1 B).

C) 1 -(4-Chlorbenzhydryl)-4-(23-bis-hydroxypropyl)-piperazin

2,8 g(0,01 Mol) der gemäß B) erhaltenen rohen Verbindung wurden mit 0,76 g (0,01 Mol) 2,3-Epoxy-1-propanol im wesentlichen nach der gleichen Methode des Beispiels IC) behandelt Es wurden 2,0 g (55% der theoretischen Menge) rohes l-(4-ChIorbenzhydryl)-4-(23-bis-hydroxypropyl)-piperazin als freie Base erhalten. Das Produkt wurde in einer geringen Menge absoluten Äthanols aufgelöst. Die resultierende Lösung wurde auf 50 bis 6O⁰C erhitzt und nachfolgend tropfenweise unter Rühren mit einer heißen alkoholischen Lösung von

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hydroxypropyl)-piperazin als Bis-hydrogenmaleat bestand. Fp. 124 bis 126° C (aus absolutem Äthanol).

Elementaranalyse für C28H33CIN2O10 (M. G. = 593.04)
gefunden: C 56,69 H 5,41 N 4,78%
berechnet: C 56,71 H 5,61 N 4,72%.

B e i s ρ i e 1 3

A) 1 -(4-ChIorbenzhydryl)-piperazin

Eine Lösung von 3,5 g (0,04 Mol) wasserfreiem Piperazin in 20 ml Toluol wurde tropfenweise unter Rühren mit 2,8 g (0,01 Mol) 4-Chlorbenzhydrylbromid versetzt. Nach 12stündigem Kochen des resultierenden Gemisches am Rückfluß und nachfolgende Abkühlung auf Raumtemperatur wurde das gebildete Piperazinhydrobromid abfiltriert, und das Lösungsmittel wurde bei vermindertem Druck abdestilliert Der erhaltene ölige Rückstand wurde im Vakuum destilliert Es wurden 135 g (48% der Theorie) einer Fraktion mit einem Siedepunkt von 231 bis 234°C/10 mm Hg gesammelt Das Produkt kann auch durch eine Silicagelsäule gereinigt werden, indem mit Diäthyläther/Leichtpetroleum = 1/1 (Volumen/Volumen) eluiert wird.

B) 1 -^-Chlorbenzhydryl^-^-bis-hydroxypropylJ-piperazin

Durch Behandlung des so erhaltenen l-(4-Chlorbenzhydryl)-piperatzins mit 23-Epoxy-l-propanol gemäß Beispiel 1 und 2 wurde das l-(4-ChIorbenzhydryl)-4-(23-bis-hydroxypropyl)-piperazin als freie Base erhalten, ω Das Produkt wurde mit einer gesättigten alkoholischen Lösung von Pikrinsäure versetzt Das entsprechende Dipikrat wurde ohne weiteres erhalten. Fp. 203 bis 205° C (aus absolutem Äthanol).

Elementaranalyse RIrC₃₂H₃₁ClN₈O₁₆(M. G. = 819,11)

gefunden: C 46,77 H 3,73 N 13,51% berechnet: C 46,92 H 3,81 N 13,68%.

Beispiel 1 -(4-(Jhlorbenzhydryl)-4-(2,3-bis-hydroxypropyl)- piperazin

5 Ein Gemisch aus 28,6 g (0,1 Mol) l-(4-Chlorbenzhydryl)-piperazin (gemäß den obigen Beispielen hergestellt), 22,1 g (0,02 Mol) 3-Chlor-l,2-propandiol und 10,1 g (0,1 Mol) Triäthylamin in 50 ml wasserfreiem Xylol wurde 8 Stunden auf 13O⁰C erhitzt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch mit 200 ml wasserfreiem Benzol versetzt. Nach dem Abfiltrieren von gegebenenfalls vorhandenen unlöslichen Stoffen wurde das Filtrat mit Wasser und einer 10%igen wäßrigen Lösung von NaOH gewaschen. Die organische Phase

ίο wurde danach über Kaliumcarbonat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde bei vermindertem Druck abgedampft. Der erhaltene Rückstand wurde im Vakuum (50 bis 60°C/0,l mm Hg) erhitzt, um das Triäthylamin zu entfernen. Das so erhaltene 1 -(4-Chlorbenzhydryl)-4-(23-bis-hydroxypropyl)-piperazin in Form der freien Base war für die nachfolgende Salzbildung gemäß den vorstehenden Beispielen genügend rein.

Claims

Patentansprüche:

1. l-(4-Chlorbenzydryl)-4-(23-bis-hydroxypropyl)-piperazinder Formel:
Cl

CH-N N-CH₂-CH-CH₂OH

sowie dessen Additionssalze mit pharmazeutisch annehmbaren organischen und anorganischen Säuren.
15

2. Verfahren zur Herstellung von l-(4-Chlorbenzhydryl)-4-(23-bis-hydroxypropyl)-piperazin nach Anspruch 1 oder dessen Additionssalz mit einer pharmazeutisch annehmbaren organischen oder anorganischen Säure, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise 1 -(4-Chlorbenzhydryl)-piperazin der Formel: