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DE2528194C2 - Benzhydryloxyäthylamin-Derivate, deren Salze, Verfahren zur Herstellung derselben und solche enthaltende Arzneimittel - Google Patents

Benzhydryloxyäthylamin-Derivate, deren Salze, Verfahren zur Herstellung derselben und solche enthaltende Arzneimittel

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DE2528194C2
DE2528194C2 DE2528194A DE2528194A DE2528194C2 DE 2528194 C2 DE2528194 C2 DE 2528194C2 DE 2528194 A DE2528194 A DE 2528194A DE 2528194 A DE2528194 A DE 2528194A DE 2528194 C2 DE2528194 C2 DE 2528194C2
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Kalman Dr. Budapest Bolla
geb. Gibiszer Katalin Dr. Pecs Porszasz
Jozsef Dr. Rakoczi
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Description

X ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom bedeutet und π 1 oder 2 ist,
15
sowie deren Salze mit pharmazeutisch unbedenklichen organischen oder anorganischen Säuren.
2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise eine Verbindung der allgemeinen Formel
-(CH2),
25
N-(CH2- CH2L- Y (Π)
in der η die obengenannte Bedeutung hat und Y entweder für ein Halogenatom oder eine Hydroxygruppe steht, in welchem Falle m 1 ist, oder für Wasserstoff steht, in welchem Falle m O ist, entweder
30
a)
im Falle, daß in der Verbindung der allgemeinen Formel II Y ein Halogenatom bedeutet, mit einem Benzhydrolderivat der allgemeinen Formel
35
fV-C-OH
(HD
40
45
worin X wie im Anspruch 1 festgelegt ist, oder b) im Falle, daß in der Verbindung der allgemeinen Formel II Y für eine Hydroxygruppe steht, mit
50 0)
einem Benzhydrylderivat der allgemeinen Formel
(IV)
X—? V-C-Hai
worin X wie im Anspruch 1 festgelegt ist und Hai ein Halogenatom bedeutet, oder c) im Falle, daß in der Verbindung der allgemeinen Formel IIY ein Wasserstoffatom bedeutet, mit einem Benzhydryläther der allgemeinen Formel
CH3
X-ZV-C-O-CHj-CH2-Z
(V)
worin X wie im Anspruch 1 festgelegt ist und Z ein Halogenatom oder ein Toluolsulfonyloxyrest ist,
in Gegenwart einer Base umsetzt, worauf man gegebenenfalls die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I ohne Isolierung in ein Säureadditionssalz überführt
3. Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer oder mehreren Verbindungen nach Anspruch 1 zusammen mit üblichen pharmazeutischen Konfektionierungsmitteln.
Die Erfindung betrifft neue Benzhydryloxyäthylamin-Derivate einschließlich ihrer Salze, ein Verfahren zur Herstellung derselben und solche enthaltende Arzneimittel, insbesondere mit verzögerter Antihistaminwirkung.
Aus dem Schrifttum (zum Beispiel der britischen Patentschrift 9 42 152 und CA. 60, 9 250h) ist es bekannt, daß manche Benzhydryloxyalkylamine eine Antihistaminwirkung haben.
Ferner sind aus der britischen Patentschrift 13 41 590 Halogenbenzhydryloxyalkylaminderivate, deren Aminteil sich von heterocyclischen Aminen ableiten kann, wobei jedoch in der p-Stellung der nicht halogensubstituierten Phenylgnippe zwingend ein Alkylrest mit 3 bis Kohlenstoffatomen vorliegt, sowie deren pharmakolo gische Wirkungen einschließlich der Antihistaminwir kung bekannt Sie haben aber den Nachteil, daß ihre Wirkung nur kurz anhält und ihre Toxizität verhältnismäßig hoch ist Es wurde nun überraschenderweise festgestellt, daß solche an einer ihrer Phenylgruppen substituierte Benzhydryloxyäthylamin-Derivate mit einer an ein einen gesättigten heterocyclischen Rest aufweisendes Imin von voluminöser beziehungsweise sperriger
Struktur gebundener Alkylkette, bei denen die zweite Phenylgruppe zwingend nicht substituiert ist, eine sehr starke und wesentlich anhaltende Antihistaminwirkung
CH3
%—C—O—CH2-CH2-N
(CH2V
bei geringerer Toxizitat haben.
Gegenstand der Erfindung sind daher Benzhydryloxyäthylamin-Derivate der allgemeinen Formel
X ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom bedeutet und η 1 oder 2 ist,
sowie deren Salze mit pharmazeutisch unbedenklichen organischen oder anorganischen Säuren.
Das Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen ist dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise eine Verbindung der allgemeinen Formel
15
20
25
(CH2),,
N-(CH2-CHj)1n-Y (Π)
in der η die obengenannte Bedeutung hat und Y entweder für ein Halogenatom oder eine Hydroxygruppe steht, in welchem Falle m 1 ist, oder für Wasserstoff steht, in welchem Falle m 0 ist, entweder
30
im Falle, daß in der Verbindung der allgemeinen Formel II Y ein Halogenatom bedeutet, mit einem Benzhydrolderivat der allgemeinen Formel
35
(DT)
40
45
worin X wie oben festgelegt ist, oder im Falle, daß in der Verbindung der allgemeinen Formel II Y für eine Hydroxygruppe steht, mit einem Benzhydrylderivat der allgemeinen Formel
50
55
60
worin X wie oben festgelegt ist und Hai ein Halogenatom bedeutet, oder im Falle, daß in der Verbindung der allgemeinen Formel H Y ein Wasserstoff atom bedeutet, mit einem Benzhydryläther der allgemeinen Formel
CH3
— Ο —CH2-CH2—Z
(V)
worin X wie oben festgelegt ist und Z ein Halogenatom oder ein Toluolsulfonyloxyrest ist,
in Gegenwart einer Base umgesetzt wird, worauf gegebenenfalls die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I ohne Isolierung in ein Säureadditionssalz überführt wird.
Ferner nnd erfindungsgemäß Arzneimittel, welche eine oder mehrere der obigen Verbindungen zusammen mit üblichen pharmazeutischen Konfektionierungsmitteln enthalten, vorgesehen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen haben nämlich wertvolle pharmakologische Wirkungen. So zeigen sie sowohl in vivo als auch in vitro eine selektive Antihistaminwirkung.
Bei peroraler und subcutaner Verabreichung an Meerschweinchen hemmen die erfindungsgemäßen Verbindungen den durch Histamin ausgelösten Bronchialkrampf stärker und über eine wesentlich längere Zeit als das als Vergleichssubstanz verwendete und in der klinischen Praxis verbreitet angewandte 1-Methyl-2-[2-(«-methyl-p-chlorbenzhydryloxy)-äthyl]-pyrrolidinhydrofutnarat (Clemastinfumarat) und auch über eine wesentlich längere Zeit als die Vergleichssubstanz
DL-l-(4-tertButylphenyl-3'-chlorphenyl)-methoxy-2-pyrrolidinoäthan, die Verbindung mit der günstigsten Antihistaminwirkung der britischen Patentschrift 13 41 590. Auch die Toxizitätswerte der erfindungsgemäßen Verbindungen sind günstiger, so daß ihre therapeutische Breite größer ist Dabei sind auch die therapeutischen Indices der erfindungsgemäßen Verbindungen besser als die der Vergleichssubstanzen. Somit ht der therapeutische Wert der erfindungsgemäßen Verbindungen größer.
Die Untersuchung der Hemmung des mit Histamin ausgelösten Bronchialkrampfes an Meerschweinchen in vivo wurde im einzelnen wie folgt durchgeführt: Die Versuchstiere wurden in Glasgefäße gebracht, und es wurde 0,4 ml einer 0,2%igen Histaminlösung stets unter dem gleichen Druck in die Gefäße, die einen Durchmesser von 12 cm und eine Höhe von 26,5 cm haben, gesprüht. Vor der subcutanen Verabreichung der einzelnen Verbindungen wurde für jedes Versuchstier einzeln die zum Auslösen des Bronchialkrampfes notwendige Blindversuchs- beziehungsweise Kontrollzeit bestimmt Die durch die Verbindungen erzeugte Hemmwirkung wurde auf die Blindversuchs- bezie-
hungsweise Kontrollzeit bezogen. Die Hemmung wurde 3, 6, 18, 24 beziehungsweise 48 Stunden nach der subcutanen Verabreichung der einzelnen zu untersuchenden Substanzen untersucht
Tabelle 1
Charakteristische Versuchsergebnisse zusammen mit den Toxizitätsangaben sind in der folgenden Tabelle 1 zusammengestellt
Verbindung
Bezeichnung
Beispiel
Nr.
Toxizität als LD50-Wert in mg/kg bei subcutaner Verabreichung an Mäuse Hemmung des mit Histamin ausgelösten Bronchialkrampfes an Meerschweinchen in %
Dosis nach
in 3 6 18 24 48
mg/kg Stunden Stunden Stunden Stunden Stunden
OO\
5 6
(Vergleichssubstanz)
(Vergleichssubstanz)
500
550
>1600 1230
280 260
2 10
0,2 1 10
10 10
0,5 2 10
50 100
90 100 100
75 70
45 60
60
20 80
20 90
60
60 90
50 80
40
0
0
jJ-HeptamethylenaminoäthyKp-chlor-e-methylbenzhydrylJ-äther. ^S-HexamethylenaminoäthyHp-chlor-a-methylbenzhydryO-ätherhydrochlorid. ^-HeptafiiethylenaminoäthyHp-brom-a-methylbenzhydryO-ätherfumarat jS-HeptamethylenaminoäthyKp-fluor-a-methylbenzhydryO-ätherhydrochlorid. l-Methyl-2-[2-(fl-methyl-p-chlorbenzhydryloxy)-äthyl]-pyiTolidinhydrofumarat (Clemastinfumarati. DL-H4-terLButylphenyl-3'-chlorphenyl)-methoxy-2-pyiTolidinoäthan (US-Patentschrift 13 41 590).
Aus der obigen Tabelle 1 geht hervor, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen bei wesentlich geringerer Toxizität eine stärkere Antihistaminwirkung, insbesondere nach längerer Zeit, das heißt eine länger anhaltende starke Antihistaminwirkung als die Vergleichssubstanzen haben. Damit sind auch die therapeutischen Indices der ersteren besser als die der letzteren. So hat die Vergleichssubstanz DL-l-(4-tertButylphenyl-3'-chlorphenyl)-methoxy-2-pyrrolidinoäthan nur eine kurzdauernde Antihistaminwirkung, wozu noch dazu
eine ^rr des LD»-Wertes entsprechende Dosis erforderlich ist Dagegen wurde beispielsweise mit der erfindungsgemäßen Verbindung ß-Hexamethylenaminoäthyl-ip-chlor-Ä-methylbenzhydrylJ-ätherhydrochlorid (Verbindung des Beispieles 2) schon in einer Dosis von 0,2 mg/kg
2750
des LD,«-Wertes 1
nach Ablauf von 18 Stunden noch eine 20%ige Antihistaminwirkung und in einer Dosis von 1 mg/kg (^desLDjo-Wertesj
nach Ablauf von 6 Stunden noch eine 100% ige so Antihistaminwirkung, nach Ablauf von 18 Stunden noch eine 90%ige Antihistaminwirkung und nach Ablauf von 24 Stunden noch eine 60%ige Antihistaminwirkung erzielt
Die Herstellung der erfindungsgemäben Verbindung ist den folgenden Beispielen zu entnehmen.
55
Beispiel 1
Es wurden zu einem Gemisch von 4,2 g Natriumamid und 80 cm3 wasserfreiem Benzol zuerst 273 g (0,12 MoQ p-Chlor-a-methylbenzhydrol und dann 17,6 g (0,1 Mol) N-(/}-Chloräthyl)-heptamethylenimin zugegeben. Das Gemisch wurde unter Siedetemperatur 20 Stunden lang gerührt beziehungsweise geschüttelt Nach dem Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch zunächst 2mal mit je 20 cm3 Wasser und dann 4mal mit je 50 cm3 2 η Salzsäure gewaschen. Die sauren Auszüge wurden miteinander vereinigt und mit wäßriger konzentrierter Natronlauge auf einen pH-Wert von 9 gebracht Die
sich dabei abgeschiedene organische Phase wurde 3mal mit je 30 cm3 Benzol extrahiert Das Lösungsmittel wurde abgedampft, und der Rückstand wurde durch Destillation gereinigt So wurde 0-Heptamethylenaminoäthyl-(p-chlor-«-methylbenzhydryl)-äther mit einem Siedepunkt von 158 bis 162°C/0,005 Torr und einem flo°-Wert von 1,5574 in einer Ausbeute von 55% der Theorie erhalten. Sein Hydrofumarat kristallisierte aus Äthanol und hatte einen Schmelzpunkt von 144 bis 145° C.
Analyse KrC27H34CINO5: berechnet: C 66,31, H 7,03, Cl 7,26, N 2,86%; gefunden: C 66,36, H 7,18, Cl 735, N 2,78%.
Beispiel 2
Es wurden zu einem Gemisch von 4,2 g Natriumamid und 80 cm3 wasserfreiem Benzol zuerst 27,9 g (0,12 Mol) p-Chlor-et-methylbenzhydrol und dann 16,2 g (0,1 Mol) N-(/J-ChIoräthyI)-hexamethylenimin zugegeben. Das Gemisch wurde unter Siedetemperatur 20 Stunden lang gerührt beziehungsweise geschüttelt Nach dem Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch 2mal mit je 20 cm3 Wasser gewaschen. Die benzolische Lösung wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und mit Aktivkohle geklärt In die Lösung wurde trockenes Chlorwasserstoffgas eingeleitet Das ausgeschiedene kristalline Produkt wurde auf einem Glasfilter abfiltriert und anschließend aus Aceton umkristallisiert So wurde ji-Hexamethylenaminoäthyl-ip-chlor-Ä-methylbenzhydryl)-ätherhydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 170 bis 171 °C in einer Ausbeute von 65% der Theorie erhalten.
berechnet: C67,12, H 7,41,Cl 18,07,N 4,06%; gefunden: C 67,03, H 7,47, CI 17,95, N 4,12%.
Beispiel 3
Es wurden einer Lösung von 27,9 g (0,12 Mol) p-Chlor-Ä-methylbenzhydrol in 100 cm3 Petroläther 20 g gepulvertes wasserfreies Kaliumchlorid zugesetzt, und dann wurde bei 0 bis 5° C 2 Stunden lang trockenes Salzsäuregas durch das Gemisch geleitet. Danach wurde filtriert und das Filtrat eingedampft Zum erhaltenen p-Chlor-a-methylbenzhydrylchlorid wurden 16,2 g (0,1 Mol) N-(J?-Hydroxyäthyl)-hexamethylenimin und 10,6 g (0,1 Mol) Natriumcarbonat zugegeben. Das Gemisch wurde auf 125° C erhitzt und unter Rühren beziehungsweise Schütteln 8 Stunden lang auf dieser Temperatur gehalten. Nach dem Abkühlen wurde das Gemisch mit 100 cm3 Benzol versetzt; dann wurde filtriert und das Filtrat geklärt Danach wurde trockenes Chlorwasserstoffgas durch die Lösung geleitet Das ausgeschiedene kristalline Produkt wurde durch ein Glasfilter filtriert und aus Aceton umkristallisiert So wurde ß- Hexamethylenaminoäthyl-ip-chlor-a-methylbenzhydryO-ätherhydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 170 bis 1710C (das Produkt war mit dem Produkt des Beispieles 2 identisch) in einer Ausbeute von 35% der Theorie erhalten.
Beispiel 4
Es wurden 22.6 g (0,2 MoI) Heptamethylenimin in 100 cm3 Aceton gelöst Zur Lösung wurden 43,1 g (0,1
Mol) p-Toluolsulfonsäure-rji-ip-Chlor-fc-methyl-ix-phenylbenzyloxy)-äthyl]-ester zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 16 Stunden lang zum Sieden erhitzt, worauf das Lösungsmittel entfernt wurde. Der Rückstand wurde in 80 cm3 Wasser gelöst und die Lösung wurde mit wäßriger konzentrierter Natronlauge auf einen pH-Wert von 9 gebracht Die organische Phase wurde 3mal mit je 30 cm3 Benzol extrahiert Die benzolische Lösung wurde getrocknet und danach eingedampft Der Rückstand wurde unter verminder tem Druck destilliert Das Produkt 0-Heptamethylen- aminoäthyl-(p-chlor-«-methylbenzhydryl)-äther mit einem Siedepunkt von 158 bis 162°C/0,005 Torr, welches in einer Ausbeute von 42% der Theorie erhalten wurde, war mit dem des Beispieles 1 identisch.
In analoger Weise wurden die in der folgenden Tabelle 2 zusammengestellten Verbindungen erhalten:
Tabelle 2 Beispiel
X-
-N A Salz
Schmelzpunkt
in°C
Br-
Fumarat
149 bis 150
F-
Hydrochlorid
117 bis 120

Claims (1)

Patentansprüche:
1. Benzhydryloxyäthylamin-Derivate der allgemeinen Formel CH3
X—<f \—C — 0-CH2—CH2-N
(CH2),
worin
DE2528194A 1974-06-24 1975-06-24 Benzhydryloxyäthylamin-Derivate, deren Salze, Verfahren zur Herstellung derselben und solche enthaltende Arzneimittel Expired DE2528194C2 (de)

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