DE4011056A1 - N-retinoyl-l-thiazolidinverbindungen - Google Patents
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D277/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D277/06—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
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- C07D277/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
Die vorliegende Erfindung betrifft neue N-Retinoyl-L-thiazolidinverbindungen,
Verfahren zu ihrer Herstellung und Verwendungen
dieser neuen Verbindungen.
Vitamin A und seine Verbindungen regulieren (über Interaktion
am Zellkern) das Wachstum und die Differenzierung verschiedenster
normaler und neoplastischer Zellen (Übersicht bei Sherman,
M. I.: Retinoids in differentiation and disease; Boca
Raton, Florida, CRC Press, Review, (1986) und bei Roberts,
A. B., Sporn, M. B.: Cellular biology and biochemistry of retinoids;
in: M. B. Sporn: The Retinoids; Orlando, Academic Press
(1984).
Gleichzeitig hat Vitamin A einen stabilisierenden Einfluß auf
zelluläre Membranen (Übersicht bei Wolf, G. Multiple functions
of vitamin A; Physiol. Review 64, 873 (1984)), so daß hierdurch
die Wirkung des Vitamins auf typische Vorgänge, die bei
der Tumorinduktion eine Rolle spielen (Phorbolester, freie
Radikale) erklärt werden.
Aus der US 46 18 685 sind N-Homocystein-thiolactonyl-retinamidverbindungen
und ihre Verwendung als anti-neoplastische
Arzneimittel bekannt. Weitere Retinsäureverbindungen sind in
"Arzneimittel-Fortschritte 1972-1985", herausgegeben von A. Kleemann,
E. Lindner und J. Engel, Verlag Chemie und aus der
Veröffentlichung Organic-chemical drugs and their synonyms (an
international survey) von M. Negwer, Akademie-Verlag Berlin,
1987, Seite 541 und aus den Chemical Abstracts Volume 96,
1982, 1 23 037 g bekannt. Die erfindungsgemäß bereitgestellten
Verbindungen werden hierdurch weder vorweggenommen noch nahegelegt.
Aufgabe der Erfindung ist es, neue substituierte Thiazolidin-
Verbindungen bereitzustellen.
Diese Aufgabe wird erfindungsgemäß durch N-Retinoyl-L-thiazolidinverbindungen
der folgenden allgemeinen Strukturformel
und physiologisch verträgliche Salze dieser Verbindungen
gelöst, wobei
R′₁ = H, H₂, OH oder =O
R′₂ = H, H₂, OH, CH₃, C₂H₅, C₃H₇ oder =O
R′₃ = H oder H₂
R₁ = H oder eine Alkyl- oder Alkenylgruppe mit je 1-6 C-Atomen
R₂ = H oder eine Alkyl- oder Alkenylgruppe mit je 1-6 C-Atomen
R₃ = -COOX mit X = Wasserstoff oder einer Alkyl- oder Alkenylgruppe mit je 1-6 C-Atomen, oder eine Hydroxyalkyl- oder Hydroxyalkenylgruppe mit 1-4 C-Atomen, oder eine Formaldehyd- oder Acetaldehyd- oder Propionylaldehyd- oder n-Butyraldehyd-Gruppe.
R′₁ = H, H₂, OH oder =O
R′₂ = H, H₂, OH, CH₃, C₂H₅, C₃H₇ oder =O
R′₃ = H oder H₂
R₁ = H oder eine Alkyl- oder Alkenylgruppe mit je 1-6 C-Atomen
R₂ = H oder eine Alkyl- oder Alkenylgruppe mit je 1-6 C-Atomen
R₃ = -COOX mit X = Wasserstoff oder einer Alkyl- oder Alkenylgruppe mit je 1-6 C-Atomen, oder eine Hydroxyalkyl- oder Hydroxyalkenylgruppe mit 1-4 C-Atomen, oder eine Formaldehyd- oder Acetaldehyd- oder Propionylaldehyd- oder n-Butyraldehyd-Gruppe.
R′₁, R′₂ und R′₃ werden bevorzugt aus folgenden Kombinationen
ausgewählt:
Aus den erfindungsgemäß bereitgestellten N-Retinoyl-L-thiazolidinverbindungen
sind insbesondere bevorzugt folgende Verbindungen
sowie deren physiologisch verträglichen Salze:
N-Retinoyl-L-thiazolidin-4-carbonsäure der folgenden Strukturformel
N-Retinoyl-L-thiazolidin-4-carbonsäure der folgenden Strukturformel
N-Retinoyl-L-thiazolidin-4-carbonsäuremethylester der folgenden
Strukturformel
N-Retinoyl-L-thiazolidin-4-carbonsäureethyl-ester der folgenden
Strukturformel
N-Retinoyl-L-thiazolidin-4-carbaldehyd der folgenden Strukturformel
N-Retinoyl-L-thiazolidin-4-ethanal der folgenden Strukturformel
N-Retinoyl-L-thiazolidin-4-hydroxymethyl der folgenden Strukturformel
N-Retinoyl-L-thiazolidin-4-hydroxyethyl der folgenden Strukturformel
N-(3-Dehydro)-retinoyl-L-thiazolidin-4-carbonsäuremethylester
der folgenden Strukturformel
N-(4-Oxo-)-retinoyl-L-thiazolidin-4-acetaldehyd der folgenden
Strukturformel
N-(4-Hydroxy-)-retinoyl-L-thiazolidin-4-hydroxymethyl der
folgenden Strukturformel
N-Retinoyl-L-thiazolidin-4-carbonsäuren und ihre Derivate und
Salze werden erfindungsgemäß wie folgt hergestellt:
- a. Herstellung von L-Thiazolidin-4-carbonsäureallyl- ester-hydro-p-toluolsulfonat und dessen Derivate der allgemeinen Formel (I) durch azeotrope Veresterung von L-Thioprolin und dessen Derivate der allgemeinen Formel mit Allylalkohol und p-Toluolsulfonsäuremonohydrat in Benzol.
- b. Herstellung von N-Retinoyl-L-thiazolidin-4-carbonsäureallylester und dessen Derivate der allgemeinen Formel (II) durch Kondensation von L-thiazolidin-4-carbonsäureallylester- hydro-p-toluolsulfonat und dessen Derivate (I) und Retinsäure und deren Derivate der allgemeinen Formel (III) unter Aktivierung der Carboxylgruppe der Retinsäure und deren Derivate (III).
- c. Herstellung von N-Retinoyl-L-thiazolidin-4-carbonsäure und deren Derivate der allgemeinen Formel durch Abspaltung der Allylestergruppe in wasser- und sauerstofffreiem THF unter einer Argon-Atmosphäre unter Verwendung von Tetrakis-(triphenylphosphin)- palladium (O) als Katalysator und Morpholin als Abfangnucleophil.
Bevorzugt wird die Verbindung (I) in einem geeigneten, schwach
polaren Lösungmittel aufgenommen und mit Tri-ethylamin und
1-Ethoxy-carbonyl-2-ethoxy-1,2-dihydrochinolin (EEDQ) versetzt,
unter Rühren eine Lösung der Verbindung (III) in obigem
Lösungsmittel zum Ansatz gegeben und das Reaktionsgemisch
unter Licht- und Luftausschluß gerührt, um die Verbindung (II)
zu erhalten.
Weiterhin bevorzugt wird die Verbindung (I) in einem schwach
polaren oder unpolaren Lösungsmittel gelöst und mit 2-Nitrophenol
und N,N-Dicyclohexylcarbodiimid (DDC) versetzt und zu
dieser Lösung eine Lösung von (III) in obigem Lösungsmittel
zum Ansatz gegeben und das Reaktionsgemisch unter Licht- und
Luftausschluß gerührt, um die Verbindung (II) zu erhalten.
Weiterhin bevorzugt wird die Verbindung (I) in einem schwach
polaren oder unpolaren Lösungsmittel gelöst und mit N,N-Dicyclohexylcarbodiimid
(DCC) versetzt und zu dieser Lösung eine
Lösung von (III) in obigem Lösungsmittel zum Ansatz gegeben
und das Reaktionsgemisch unter Licht- und Luftausschluß gerührt,
um die Verbindung (II) zu erhalten.
Die Herstellung von N-Retinoyl-L-thiazolidin-4-carbonsäureestern,
N-Retinoyl-L-thiazolidin-4-aldehyden, N-Retinoyl-L-
thiazolidin-4-hydroxyalkylen und N-Retinoyl-L-thiazolidin-4-
hydroxyalkenylen und ihrer Derivate und Salze erfolgt erfindungsgemäß
durch folgendes Verfahren: Umsetzen einer Verbindung
der folgenden allgemeinen Formel (IV)
wobei R₃ nicht COOH ist, in Gegenwart einer die Carboxylgruppe
der Retinsäure aktivierenden Verbindung mit Retinsäure und
ihrer Derivate der allgemeinen Formel (III).
Bevorzugt wird die Verbindung (IV) in einem geeigneten,
schwach polaren Lösungsmittel aufgenommen und mit Tri-ethylamin
und EEDQ versetzt wird, unter Rühren eine Lösung der
Verbindung (III) in obigem Lösungsmittel zum Ansatz gegeben
und das Reaktionsgemisch unter Licht- und Luftausschluß gerührt
wird.
Weiterhin bevorzugt wird die Verbindung (IV) in einem schwach
polaren oder unpolaren Lösungsmittel gelöst und mit 2-Nitrophenol
und N,N-Dicyclohexylcarbodiimid (DCC) versetzt wird und
zu dieser Lösung eine Lösung von (III) in obigem Lösungsmittel
zum Ansatz gegeben und das Reaktionsgemisch unter
Licht- und Luftausschluß gerührt wird.
Weiterhin bevorzugt wird die Verbindung (IV) in einem schwach
polaren oder unpolaren Lösungsmittel gelöst und mit N,N-Dicyclohexylcarbodiimid
(DCC) versetzt wird und zu dieser Lösung
eine Lösung von (III) in obigem Lösungsmittel zum Ansatz gegeben
und das Reaktionsgemisch unter Licht- und Luftausschluß
gerührt wird.
I. Allgemeiner Syntheseweg für N-Retinoyl-L-thiazolidin-4-
carbonsäure und ihrer Derivate:
- A) Allgemeiner Syntheseweg für L-Thiazolidin-4-carbonsäureallylester- hydro-p-toluolsulfonat und deren Derivate der folgenden allgemeinen Formel (I): Substanzen der folgenden allgemeinen Formel werden in einem geeigneten unpolaren oder schwach polaren Lösungsmittel, das ein großes Wasserschleppvermögen aufweist, gelöst. Diese Lösung wird mit Allylalkohol und p-Toluolsulfonsäuremonohydrat versetzt und unter Rückfluß am Wasserabscheider erhitzt. Die Reaktionsdauer richtet sich nach der abgeschiedenen Wassermenge. Sofern das für diese azeotrope Veresterung berechnete abgeschiedene Wasservolumen erreicht ist, kann die Umsetzung beendet werden. Das Lösungsmittel wird abgezogen und der Rückstand mittels Umkristallisation oder Säulenchromatographie gereinigt.
- B) Allgemeiner Syntheseweg für N-Retinoyl-L-thiazolidin-
4-carbonsäureallylester und deren Derivate der
folgenden allgemeinen Formel (II):
Variante a):
Hierfür werden Verbindungen der allgemeinen Formel (I) in einem geeigneten schwach polaren Lösungsmittel aufgenommen und mit Triethylamin und EEDQ (1- Ethoxy-carbonyl-2-ethoxy-1,2-dihydrochinolin) versetzt. Unter Rühren wird eine Lösung der Verbindung der folgenden allgemeinen Formel (III) in obigem Lösungsmittel zum Ansatz gegeben. Das Reaktionsgemisch wird unter Licht- und Luftausschluß gerührt. Den Reaktionsverlauf kontrolliert man mittels Dünnschichtchromatographie. Es kann mehrere Stunden dauern bis die Reaktion beendet ist. Der Ansatz wird mit 0,5-n-Salzsäure, 0,5-n-NaHCO₃-Lösung und Wasser gewaschen. Die Trocknung erfolgt über MgSO₄. Nach dem Einengen wird der Rückstand mittels Umkristallisation oder Säulenchromatographie gereinigt.Variante b):
Verbindungen der allgemeinen Formel (I) werden nach dem Lösen in einem schwach polaren oder unpolaren Lösungsmittel mit 2-Nitrophenol und einer geringen Menge an DCC (N,N-Dicyclohexylcarbodiimid) versetzt. Zu dieser Lösung gibt man eine Lösung der Verbindung der allgemeinen Formel (III) in dem obigen Lösungsmittel. Unter Licht- und Luftausschluß wird weiter gerührt. Der Reaktionsverlauf wird mittels Dünnschichtchromatograpie verfolgt. Die Reaktion kann einige Stunden benötigen. Die Lösung wird danach eingeengt, in einem organischen Lösungsmittel (unpolar) aufgenommen und von möglichem ausgefallenem Harnstoff abgetrennt. Die Lösung wird mit MgSO₄ getrocknet und dann eingeengt. Die Substanz kann durch Säulenchromatographie gereinigt werden.Variante c):
Verbindungen der allgemeinen Formel (I) werden in einem schwach polaren oder unpolaren Lösungsmittel gelöst. Der Ansatz wird mit N,N-Dicyclohexylcarbodiimid (DDC) als wasserentziehendes und die Carboxylgruppe der Retinsäure aktivierende Substanz versetzt. Zu dieser Lösung gibt man eine Lösung der Verbindung der allgemeinen Formel (III) in obigem Lösungsmittel und rührt unter Licht- und Luftausschluß weiter. Den Verlauf der Reaktion verfolgt man mittels Dünnschichtchromatographie. Nach Beendigung der Umsetzung wird die Lösung eingeengt, dann in einem organischen Lösungsmittel (unpolar) gelöst und ausgefallener Harnstoff abfiltriert. Die Lösung wird über MgSO₄ getrocknet und danach eingeengt. Zur Reinigung werden die üblichen Verfahren angewendet. - C) Allgemeiner Syntheseweg für N-Retinoyl-L-thiazolidin- 4-carbonsäuren und ihrer Derivate der folgenden allgemeinen Formel: Zur Abspaltung der Carboxy-Schutzgruppe wird eine Verbindung der allgemeinen Formel (II) in wasser- und sauerstofffreiem THF (Tetrahydrofuran) oder einem äquivalenten Lösungsmittel aufgenommen. Zu dieser Lösung werden Tetrakis-(triphenylphospin)- palladium (O) und Morpholin gegeben. Die Produktbildung wird mittels Dünnschichtchromatographie verfolgt. Nach dem Reaktionsende wird das Lösungsmittel abgezogen und der Rückstand in einem entsprechenden unpolaren oder schwach polaren Lösungsmittel aufgenommen. Es wird mit 2-n-Salzsäure und Wasser extrahiert. Die Trocknung erfolgt über MgSO₄. Nach dem Einengen wird die Substanz in einem unpolaren Lösungsmittel gelöst und filtriert. Die Reinigung erfolgt mittels Säulenchromatographie.
II. Allgemeiner Syntheseweg für N-Retinoyl-L-thiazolidin-4-
carbonsäureester oder N-Retinoyl-L-thiazolidin-4-aldehyde
oder N-Retinoyl-L-thiazolidin-4-hydroxyalkyle bzw. hydroxyalkenyle
der folgenden allgemeinen Formel
wobei R₃ nicht -COOH ist.
Diese Verbindung wird durch eine Kupplungsreaktion der
Verbindung der allgemeinen Formel (III) mit einer Verbindung
der folgenden allgemeinen Formel (IV) synthetisiert.
Variante a):
Hierfür werden Verbindungen der allgemeinen Formel (IV) in einem geeigneten schwach polaren Lösungsmittel aufgenommen und mit Triethylamin und EEDQ (1-Ethoxy-carbonyl- 2-ethoxy-1,2-dihydrochinolin) versetzt. Unter Rühren wird eine Lösung der Verbindung der allgemeinen Formel (III) in obigem Lösungsmittel zum Ansatz gegeben. Das Reaktionsgemisch wird unter Licht- und Luftausschluß gerührt. Den Reaktionsverlauf kontrolliert man mittels Dünnschichtchromatographie. Es kann mehrere Stunden dauern bis die Reaktion beendet ist. Der Ansatz wird mit 0,5-n-Salzsäure, 0,5-n-NaHCO₃-Lösung und Wasser gewaschen. Die Trocknung erfolgt über MgSO₄. Nach dem Einengen wird der Rückstand mittels Umkristallisation oder Säulenchromatographie gereinigt.
Hierfür werden Verbindungen der allgemeinen Formel (IV) in einem geeigneten schwach polaren Lösungsmittel aufgenommen und mit Triethylamin und EEDQ (1-Ethoxy-carbonyl- 2-ethoxy-1,2-dihydrochinolin) versetzt. Unter Rühren wird eine Lösung der Verbindung der allgemeinen Formel (III) in obigem Lösungsmittel zum Ansatz gegeben. Das Reaktionsgemisch wird unter Licht- und Luftausschluß gerührt. Den Reaktionsverlauf kontrolliert man mittels Dünnschichtchromatographie. Es kann mehrere Stunden dauern bis die Reaktion beendet ist. Der Ansatz wird mit 0,5-n-Salzsäure, 0,5-n-NaHCO₃-Lösung und Wasser gewaschen. Die Trocknung erfolgt über MgSO₄. Nach dem Einengen wird der Rückstand mittels Umkristallisation oder Säulenchromatographie gereinigt.
Variante b):
Verbindungen der allgemeinen Formel (IV) werden nach dem Lösen in einem schwach polaren oder unpolaren Lösungsmittel mit 2-Nitrophenol und einer geringen Menge an DCC (N,N-Dicyclohexylcarbodiimid) versetzt. Zu dieser Lösung gibt man eine Lösung der Verbindung der allgemeinen Formel (III) in dem obigen Lösungsmittel. Unter Licht- und Luftausschluß wird weiter gerührt. Der Reaktionsverlauf wird mittels Dünnschichtchromatographie verfolgt. Die Reaktion kann einige Stunden benötigen. Die Lösung wird danach eingeengt, in einem organischen Lösungsmittel (unpolar) aufgenommen und von möglichem ausgefallenem Harnstoff abgetrennt. Die Lösung wird mit MgSO₄ getrocknet und dann eingeengt. Die Substanz kann durch Säulenchromatographie gereinigt werden.
Verbindungen der allgemeinen Formel (IV) werden nach dem Lösen in einem schwach polaren oder unpolaren Lösungsmittel mit 2-Nitrophenol und einer geringen Menge an DCC (N,N-Dicyclohexylcarbodiimid) versetzt. Zu dieser Lösung gibt man eine Lösung der Verbindung der allgemeinen Formel (III) in dem obigen Lösungsmittel. Unter Licht- und Luftausschluß wird weiter gerührt. Der Reaktionsverlauf wird mittels Dünnschichtchromatographie verfolgt. Die Reaktion kann einige Stunden benötigen. Die Lösung wird danach eingeengt, in einem organischen Lösungsmittel (unpolar) aufgenommen und von möglichem ausgefallenem Harnstoff abgetrennt. Die Lösung wird mit MgSO₄ getrocknet und dann eingeengt. Die Substanz kann durch Säulenchromatographie gereinigt werden.
Variante c):
Verbindungen der allgemeinen Formel (IV) werden in einem schwach polaren oder unpolaren Lösungsmittel gelöst. Der Ansatz wird mit N,N,-Dicyclohexylcarbodiimid (DDC) als wasserentziehendes und die Carboxygruppe der Retinsäure aktivierende Substanz versetzt. Zu dieser Lösung gibt man eine Lösung der Verbindung der allgemeinen Formel (III) in obigem Lösungsmittel und rührt unter Licht- und Luftausschluß weiter. Den Verlauf der Reaktion verfolgt man mittels Dünnschichtchromatographie. Nach Beendigung der Umsetzung wird die Lösung eingeengt, dann in einem organischen Lösungsmittel (unpolar) gelöst und ausgefallener Harnstoff abfiltriert. Die Lösung wird über MgSC₄ getrocknet und danach eingeengt. Zur Reinigung werden die üblichen Verfahren angewendet.
Verbindungen der allgemeinen Formel (IV) werden in einem schwach polaren oder unpolaren Lösungsmittel gelöst. Der Ansatz wird mit N,N,-Dicyclohexylcarbodiimid (DDC) als wasserentziehendes und die Carboxygruppe der Retinsäure aktivierende Substanz versetzt. Zu dieser Lösung gibt man eine Lösung der Verbindung der allgemeinen Formel (III) in obigem Lösungsmittel und rührt unter Licht- und Luftausschluß weiter. Den Verlauf der Reaktion verfolgt man mittels Dünnschichtchromatographie. Nach Beendigung der Umsetzung wird die Lösung eingeengt, dann in einem organischen Lösungsmittel (unpolar) gelöst und ausgefallener Harnstoff abfiltriert. Die Lösung wird über MgSC₄ getrocknet und danach eingeengt. Zur Reinigung werden die üblichen Verfahren angewendet.
Erfindungsgemäß wird die N-Retinoyl-L-thiazolidin-4-
carbonsäure wie folgt dargestellt:
Die Ausgangssubstanz des Syntheseweges dieses erfindungsgemäßen
Produkts ist Thioprolin. Dieses läßt
sich leicht und in guter Ausbeute mit Allylalkohol
und p-Toluolsulfonsäuremonohydrat in Benzol azeotrop
zu Produkt (A) verestern. Da L-Thioprolin eine
hydrophile Aminosäure ist, dauert die Wasserabscheidung
einige Stunden.
Produkt B wird durch eine Kondensationsreaktion,
gemäß einer Peptidbindungsbildung, zwischen Substanz
(A) und Retinsäure hergestellt. Damit die Umsetzung
ablaufen kann, muß die Carboxylgruppe der Retinsäure
mit EEDQ aktiviert werden.
Man erhält nach Ablauf von 18 Stunden ein reines
öliges Produkt, daß sich nicht in eine kristallisierbare
Form überführen läßt. An Hand des NMR-
Spektrums ist zu erkennen, daß sich die p-Toluolsulfonsäure
durch Säulenchromatographie vollständig vom
Produkt abtrennen läßt, da die markanten Signale des
C₆H₄-Ringes. die zwischen 7 und 7,5 ppm liegen nicht
auftreten.
Die Abspaltung der Allylestergruppe erfolgt in
wasser- und sauerstofffreiem THF unter einer Argon-
Atmosphäre. Als Katalysator wird Tetrakis-(triphenylphosphin)-
palladium (O) verwendet und als
Abfangnucleophil Morpholin. Die Reaktion wird nach
40 min beendet, da der Palladium-Katalysator
außer mit den Doppelbindungen der Allylgruppe, auch
mit denen der Retinsäurekette einen Komplex ausbilden
kann.
Das ¹H-NMR-Spektrum der N-Retinoyl-L-thiazolidin-4- carbonsäure zeigt, daß die Allylgruppe, unter den gewählten Reaktionsbedingungen, vollständig abgespalten wurde, da die charakteristischen Signale der Allylgruppe bei 4,6-6 ppm N-Retinoyl-L-thiazolidin- 4-carbonsäureallylester (R) nicht auftreten. Eine Verunreinigung durch Triphenylphosphin, dessen Protonen im Bereich um 7-8 ppm auftreten, ist ebenfalls nicht vorhanden. Die relevanten Peaks für die Identifikation der N-Retinoyl-L-thiazolidin-4- carbonsäure, waren gut zu erkennen.
Das ¹H-NMR-Spektrum der N-Retinoyl-L-thiazolidin-4- carbonsäure zeigt, daß die Allylgruppe, unter den gewählten Reaktionsbedingungen, vollständig abgespalten wurde, da die charakteristischen Signale der Allylgruppe bei 4,6-6 ppm N-Retinoyl-L-thiazolidin- 4-carbonsäureallylester (R) nicht auftreten. Eine Verunreinigung durch Triphenylphosphin, dessen Protonen im Bereich um 7-8 ppm auftreten, ist ebenfalls nicht vorhanden. Die relevanten Peaks für die Identifikation der N-Retinoyl-L-thiazolidin-4- carbonsäure, waren gut zu erkennen.
Weitere Vorteile, Aufgabenstellungen und Merkmale der Erfindung
ergeben sich aus der folgenden Beschreibung von Ausführungsbeispielen
zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen.
C₁₄H₁₉O₅N S₂ MG: 345 g/mol
13,32 g (0,1 mol) L-Thioprolin werden zusammen mit 60 g
(1,03 mol) Allylalkohol und 22,8 g (0,12 mol p-
Toluolsulfonsäuremonohydrat in 500 ml Benzol 28 Stunden
unter Rückfluß erhitzt. Die Reaktionsdauer richtet sich
nach der abgeschiedenen Wassermenge. Sofern das berechnete
Wasservolumen erreicht ist, kann die Umsetzung
beendet werden.
Das Benzol wird im Vakuum abgezogen und der ölige Rückstand mittels Säulenchromatographie gereinigt (Lfm.: Methylenchlorid/Methanol (3 : 1)). Das gewonnene Produkt wird in Methylenchlorid gelöst und der Lösung so lange Petrolether (40-60°C) zugesetzt bis der Cloudpunkt erreicht ist. Das Produkt kristallisiert nur schlecht und bleibt von öliger Konsistenz.
Das Benzol wird im Vakuum abgezogen und der ölige Rückstand mittels Säulenchromatographie gereinigt (Lfm.: Methylenchlorid/Methanol (3 : 1)). Das gewonnene Produkt wird in Methylenchlorid gelöst und der Lösung so lange Petrolether (40-60°C) zugesetzt bis der Cloudpunkt erreicht ist. Das Produkt kristallisiert nur schlecht und bleibt von öliger Konsistenz.
Ausbeute: 21,62 g (0,06 mol) (63% d. Th.)
hellbraunes zähes Öl
[α] = -37,22° (c = 2,5; Ethanol)
hellbraunes zähes Öl
[α] = -37,22° (c = 2,5; Ethanol)
Elementaranalyse: in [%]
ber. C 48,70 H 5,51 N 4,06 S 18,55
gef. C 48,58 H 5,64 N 4,02 S 18,42
ber. C 48,70 H 5,51 N 4,06 S 18,55
gef. C 48,58 H 5,64 N 4,02 S 18,42
UV-Spektrum: λ max = 322,9 nm (c: 6 × 10-5 mmol/ml)
IR-Spektrum:
[cm-1] = 3400 ν NH 1585 δ NH
2930 n as,sy CH₂, CH₃ 1220 ν C-O
1730 ν C=O
IR-Spektrum:
[cm-1] = 3400 ν NH 1585 δ NH
2930 n as,sy CH₂, CH₃ 1220 ν C-O
1730 ν C=O
200 MHz ¹H-NMR (DMSO-d₆):
ν [ppm] = 2,29 (s, 3H, C₆H₄-CH₃)
ν [ppm] = 2,29 (s, 3H, C₆H₄-CH₃)
3,39 (m, 2H, -S-CH₂-CH)
4,37 (m, 2H, -S-CH₂-NH₂⁺)
4,74 (d, JCH2/CH = 5 Hz, 2H, H₂-CH=CH₂)
4,92 (t, JCH/CH2 = 7,5 Hz, JCH/NH2⁺ = 7,5 Hz, 1H, NH₂⁺-CH-CH₂)
5,35 (m, 2H, CH=CH₂)
5,93 (m, 1H, CH=CH₂)
7,15 (d, JH/H = 7,5 Hz, 2H, C₆H₄-O)
7,51 (d, JJH/H = 7,5 Hz, 2H, C₆H₄-O)
4,37 (m, 2H, -S-CH₂-NH₂⁺)
4,74 (d, JCH2/CH = 5 Hz, 2H, H₂-CH=CH₂)
4,92 (t, JCH/CH2 = 7,5 Hz, JCH/NH2⁺ = 7,5 Hz, 1H, NH₂⁺-CH-CH₂)
5,35 (m, 2H, CH=CH₂)
5,93 (m, 1H, CH=CH₂)
7,15 (d, JH/H = 7,5 Hz, 2H, C₆H₄-O)
7,51 (d, JJH/H = 7,5 Hz, 2H, C₆H₄-O)
C₂₇H₃₇O₃N S MG: 445 g/mol
Zu einer Lösung von 6,58 g (0,02 mol) Produkt (A) in
50 ml Methylenchlorid werden 2,02 g (0,02 mol) Triethylamin,
5,94 g (0,024 mol) EEDQ sowie eine Lösung von 6 g
(0,02 mol) all-trans Retinsäure in 50 ml Methylenchlorid
gegeben. Diese Mischung läßt man 18 Stunden unter
Stickstoff bei Raumtemperatur rühren. Die Kontrolle der
Reaktion erfolgt durch Dünnschichtchromatographie (Lfm.:
Methylenchlorid/Methanol (3 : 1)).
Der Ansatz wird mit 0,5-n-Salzsäure, 0,5-n-NaHCO₃-Lösung
und Wasser ausgeschüttelt. Zur Trocknung der organischen
Phase wird MgSO₄ verwendet. Nach dem Einengen erhält man
ein gelbes Öl, das unter Verwendung einer langen Chromatographiesäule
gereinigt wird (Lfm.: CH₂Cl/CH₃OH
(90 : 1)). Ausfällversuche bleiben ohne Resultat.
Ausbeute: 5,05 g (0,01 mol) (56% d. Th.)
gelbes zähes Öl
[α] = -81,33° (c = 2,26; Ethanol)
UV-Spektrum: g max = 273,1 nm; 348,5 nm (c = 1,3 × 10-5 nmol/ml)
IR-Spektrum: (NaCl)
[cm-1] = 2900 ν as,sy (CH₂, CH₃ 1165 ν C-O Ester
1725 ν C=O Ester 960 ν CH-CH trans
1620 ν Amid 1
gelbes zähes Öl
[α] = -81,33° (c = 2,26; Ethanol)
UV-Spektrum: g max = 273,1 nm; 348,5 nm (c = 1,3 × 10-5 nmol/ml)
IR-Spektrum: (NaCl)
[cm-1] = 2900 ν as,sy (CH₂, CH₃ 1165 ν C-O Ester
1725 ν C=O Ester 960 ν CH-CH trans
1620 ν Amid 1
200 MHz¹ H-NMR (CDCl₃):
N-Retinoyl-thiazolidin-4-carbonsäureallylester (B):
N-Retinoyl-thiazolidin-4-carbonsäureallylester (B):
δ [ppm] = 1,02 (s, 6H, 1,1-C (CH₃)₂)
1,47 (m, 2H, 2-CH₂)
1,62 (m, 2H, 3-CH₂)
1,70 (s, 3H, 5-CH₃)
1,99 (s+t, 5H, 9-CH₃; 4-CH₂)
2,25 (s, 3H, 13-CH₃)
3,29 (m, 2H, S-CH₂-CH)
4,15 (m, 1H, CH₂-CH-N-)
4,66 (m, 4H, CH₂-CH=CH₂; -N-CH₂-S)
5,28 (m, 2H, CH₂-CH=CH₂)
5,88 (m, 1H, CH=CH)
5,95 (m, 1H, 14-CH)
6,09 (d, 1H, 10-CH)
6,12 (D, JH8/H7 = 17,5 Hz, 1H, 8-CH)
6,7 (d, JH7/H8 = 17,5 Hz, 1H, 7-CH)
6,93 (d, JH12/H11 = 14,5 Hz, 1H, 12-CH)
6,25 (d, JH11/H10 = 14,5 Hz, JH11/H12 = 14,5 Hz, 1H, 11-CH).
1,47 (m, 2H, 2-CH₂)
1,62 (m, 2H, 3-CH₂)
1,70 (s, 3H, 5-CH₃)
1,99 (s+t, 5H, 9-CH₃; 4-CH₂)
2,25 (s, 3H, 13-CH₃)
3,29 (m, 2H, S-CH₂-CH)
4,15 (m, 1H, CH₂-CH-N-)
4,66 (m, 4H, CH₂-CH=CH₂; -N-CH₂-S)
5,28 (m, 2H, CH₂-CH=CH₂)
5,88 (m, 1H, CH=CH)
5,95 (m, 1H, 14-CH)
6,09 (d, 1H, 10-CH)
6,12 (D, JH8/H7 = 17,5 Hz, 1H, 8-CH)
6,7 (d, JH7/H8 = 17,5 Hz, 1H, 7-CH)
6,93 (d, JH12/H11 = 14,5 Hz, 1H, 12-CH)
6,25 (d, JH11/H10 = 14,5 Hz, JH11/H12 = 14,5 Hz, 1H, 11-CH).
Massenspektrum: Der gefundene Molekülionenpeak bei m/e = 455
entspricht dem berechneten Molekulargewicht.
C₂₄H₃₃O₃N S MG: 415 g/mol
In 47,25 ml wasser- und sauerstofffreiem THF werden 3 g
(6,59 mmol) Substanz (B) gelöst. Zu dieser Lösung werden
unter Argon 0,71 g (0,063 mmol) Tetrakis-(triphenylphosphin)-
palladium (O) und durch ein Septum 5,5 ml
(63,2 mmol) Morpholin gegeben. Nach 40 min ist die Reaktion
beendet und man kann das Lösemittel im Vakuum abziehen.
Der Rückstand wird in 100 ml Methylenchlorid aufgenommen
und danach mit 2-n-Salzsäure und Wasser extrahiert. Die
Trocknung erfolgt mit MgSO₄. Nach dem Einengen wird die
Substanz mit Ether versetzt und filtriert.
Die Reinigung erfolgt zunächst durch Säulenchromatographie
(Lfm: CH₂Cl₂/CH₃OH (3 : 1)) und dann unter Verwendung
von Dickschichtplatten (Lfm: CH₂Cl₂/CH₃OH
(2 : 1)).
Ausbeute: 0,34 g (0,83 mmol) (13% d. Th.)
geringe Verunreinigung mit Bindemittel
oranger Feststoff
Schmp.: 87°C
[α] = -71,85° (c = 0,27; Ethanol)
geringe Verunreinigung mit Bindemittel
oranger Feststoff
Schmp.: 87°C
[α] = -71,85° (c = 0,27; Ethanol)
UV-Spektrum:
λ max = 273,5 nm; 322,1 nm (c = 3,8 × 10-4 mmol/ml)
λ max = 273,5 nm; 322,1 nm (c = 3,8 × 10-4 mmol/ml)
Massenspektrum: Der gefundene Molekülionenpeak bei m/e =
415,2 entspricht dem berechneten Molekulargewicht.
IR-Spektrum: (KBr)
[cm-1] = 3400 ν OH 1425 Amid II
2910 ν as,sy CH₂, CH₃ 1370 Amid II
1685 ν C-O 1250 ν C-O
1600 Amid I 960 ν ν CH=CH trans
400 MHz¹ H-NMR (CDCl₃):
IR-Spektrum: (KBr)
[cm-1] = 3400 ν OH 1425 Amid II
2910 ν as,sy CH₂, CH₃ 1370 Amid II
1685 ν C-O 1250 ν C-O
1600 Amid I 960 ν ν CH=CH trans
400 MHz¹ H-NMR (CDCl₃):
δ [ppm] = 1,02 (s, 6H, 1,1-C (CH₃)₂)
1,41 (m, 2H, 2-CH₂)
1,60 (m, 2H, 3-CH₂)
1,70 (s, 3H, 5-CH₃)
1,96 (s+l, 5H, 9-CH₃; 4-CH₂)
2,15 (s, 3H, 13-CH₃)
3,32 (m, 2H, S-CH₂-CH)
4,55 (d, 2H, S-CH₂-N)
4,77 (m, 1H, CH₂-CH-N)
5,94 (s, 1H, 14-CH)
6,09 (d, 1H, 10-CH)
6,10 (d, 1H, 8-CH)
6,20 (d, 1H, 7-CH)
6,26 (d, JH12/H11 = 15 Hz, 1H, 12-CH)
6,84 (m, JH11/H10 = 15 Hz, JH11/H12 = 15 Hz, 1H, 11-CH).
1,41 (m, 2H, 2-CH₂)
1,60 (m, 2H, 3-CH₂)
1,70 (s, 3H, 5-CH₃)
1,96 (s+l, 5H, 9-CH₃; 4-CH₂)
2,15 (s, 3H, 13-CH₃)
3,32 (m, 2H, S-CH₂-CH)
4,55 (d, 2H, S-CH₂-N)
4,77 (m, 1H, CH₂-CH-N)
5,94 (s, 1H, 14-CH)
6,09 (d, 1H, 10-CH)
6,10 (d, 1H, 8-CH)
6,20 (d, 1H, 7-CH)
6,26 (d, JH12/H11 = 15 Hz, 1H, 12-CH)
6,84 (m, JH11/H10 = 15 Hz, JH11/H12 = 15 Hz, 1H, 11-CH).
Die Dubletts einiger olefinischen Protonen liegen übereinander.
3 g (0,01 mol) all-trans-Retinsäure wird in einem Gemisch
aus Methanol/Wasser (10 : 1) gelöst und solange mit Diazomethansulfonlösung
versetzt, bis keine Stickstoffentwicklung
mehr zu beobachten ist. Nach 20 min wird die Reaktion
durch Zugabe von einigen Tropfen Diazomethanlösung auf
ihre Vollständigkeit hin überprüft. Die Lösung wird dann
im Vakuum eingeengt und in Ether aufgenommen. Nach dem
Waschen mit verdünnter Natronlauge und Wasser, trocknet
man die organische Phase über Magnesiumsulfat und engt
sie erneut ein.
Die Reinigung erfolgt mittels Säulenchromatographie
(Lfm.: Toluol/Ethylacetat). Die Produktfraktion wird nach
dem Abziehen des Lösemittels mit Petrolether (Sdp. 40-60°C)
versetzt und 2 Tage unter Stickstoff in -30°C
gestellt.
320,3 mg (1,02 mol) von all-trans-Retinsäuremethylester
werden unter einer Stickstoffatmosphäre in 32 ml zusatzfreiem
Chloroform gelöst und auf -15°C heruntergekühlt.
Hierauf versetzt man die Lösung zunächst mit 0,98 ml
Eisessig und dann mit einer Lösung von 130 mg (0,73 mmol)
N-Bromsuccinimid in 32 ml zusatzfreiem Chloroform. Nach
Ablauf von 15 min werden 2,64 g (25,63 mmol) N-Ethylmorpholin
zugegeben und die Lösung langsam auf Raumtemperatur
gebracht. Das Reaktionsgemisch verdünnt man mit 200 ml
Petrolether (Sdp.: 40-60°C) und wäscht es mit 0,1-n-
Salzsäure und Wasser. Die Trocknung erfolgt mit Magnesiumsulfat.
Der Rückstand, der nach dem Einengen der organischen
Phase zurückbleibt, wird mit 35 ml einer 10%igen
methanolischen Kalilösung während 12 Stunden verseift.
Dieser Ansatz wird mit 200 ml Ether verdünnt, mit Eisessig
angesäuert und nach dem Neutralwaschen mit Wasser
über Magnesiumsulfat getrocknet.
Die Reinigung erfolgt mittels Säulenchromatographie. Als
Eluationsmittel werden nacheinander Petrolether (niedrig
siedend)/Ethylacetat (1 : 2) und Ethylacetat/Methanol (2 : 1)
verwendet. Nach dem Abziehen des Lösemittels bleibt ein
gelbes Öl zurück, das in Methylenchlorid/Methanol (3 : 1)
gelöst und dann in -30°C aufbewahrt wird.
3 g (0,44 mol) L-Thiopolin werden in einem Gemisch aus
Methanol/Wasser (10 : 1) gelöst und solange mit Diazomethanlösung
versetzt, bis keine Stickstoffentwicklung mehr
zu beobachten ist. Nach 20 min wird die Reaktion durch
Zugabe von einigen Tropfen Diazomethanlösung auf ihre
Vollständigkeit hin überprüft. Die Lösung wird dann im
Vakuum eingeengt und in Ether aufgenommen. Nach dem
Waschen mit verdünnter Natronlauge und Wasser, trocknet
man die organische Phase über Magnesiumsulfat und engt
sie erneut ein.
Die Reinigung erfolgt mittels Säulenchromatographie.
Zu einer Lösung von 2,94 g (0,02 mol) L-Thiazolidin-4-
carbonsäuremethylester in 50 ml Methylenchlorid werden
2,02 g (0,02 mol) Triethylamin, 5,94 g (0,024 mol) EEDQ
sowie eine Lösung von 6,32 g (0,02 mol) 4-Hydroxy-retinsäure
in 50 ml Methylenchlorid gegeben. Diese Mischung
läßt man 18 Stunden unter Stickstoff bei Raumtemperatur
rühren. Die Kontrolle der Reaktion erfolgt durch Dünnschichtchromatographie
(Lfm.: Methylenchlorid/Methanol
(3 : 1)).
Der Ansatz wird mit 0,5-n-Salzsäure, 0,5-n-NaHCO₃-Lösung
und Wasser ausgeschüttelt. Zur Trocknung der organischen
Phase wird MgSO₄ verwendet. Nach dem Einengen erhält man
ein gelbes Öl, das unter Verwendung einer langen Chromatographiesäule
gereinigt wird (Lfm.: CH₂Cl₂/CH₃OH (90 : 1)).
In einem Erlenmeyerkolben mit Magnetrührer, Zweihalsaufsatz,
Tropftrichter und Rückflußkühler mit Calciumrohr
gibt man die für die Reduktion notwendige Menge an Lithiumaluminiumhydrid
in 10%igem Überschuß in absolutem
Ether. Zu diesem Gemisch tropft man eine Lösung von L-
Thiazolidin-4-carbonsäure in absolutem Ether. Das Zutropfen
sollte so langsam vor sich gehen, daß die Reaktion
unter Kontrolle gehalten werden kann und der Ether nur
mäßig siedet. Nach Beendigung des Zutropfens rührt man
noch einige Stunden (4-5 Stunden) und kocht dann noch
eine Stunde unter Rückfluß. Danach kühlt man den Kolben
durch Eiskühlung ab und versetzt vorsichtig unter Rühren
so lange mit Eiswasser wie sich noch Wasserstoff entwickelt.
Anschließend wird der gebildete Aluminiumhydroxidniederschlag
mit wenig 10%iger Schwefelsäure gerade zum
Lösen gebracht. Es wird im Scheidetrichter getrennt und
einige Male mit Ether ausgeschüttelt. Die organische
Phase wird mit gesättigter NaCl-Lösung gewaschen, über
Magnesiumsulfat getrocknet und dann mittels Säulenchromatographie
gereinigt.
N-Retinoyl-L-thiazolidin-4-hydroxymethyl wird durch eine
Kupplungsreaktion der Verbindung der allgemeinen Formel
(III) mit L-thiazolidin-4-hydroxymethyl nach dem unter II
beschriebenen allgemeinen Syntheseweg hergestellt.
In einem Kolben mit Rückflußkühler und Calciumchlorid
wird L-thiazolidin-4-hydroxymethyl in heißem Aceton
gelöst. Das Aceton ist zuvor über Kaliumpermanganat und
Kaliumhydroxid gereinigt worden. Diese Lösung wird mit
Aluminium-tert-butylat, das in thiophenfreiem, absolutem
Benzol gelöst ist, versetzt. Es wird etliche Stunden (ca.
10 Stunden) unter Rückfluß erhitzt und nach dem Erkalten
mehrmals mit verdünnter Schwefelsäure ausgeschüttelt zur
Abtrennung der Aluminiumsalze. Die Benzolphase wird mit
Wasser gewaschen und dann über Magnesiumsulfat getrocknet.
Nach dem Einengen wird der Rückstand durch Umkristallisation
gereinigt.
N-Retinoyl-L-thiazolidin-4-carbaldehyd wird nach dem
unter II beschriebenen allgemeinen Syntheseweg durch eine
Kupplungsreaktion der Verbindung der allgemeinen Formel
(III) mit L-thiazolidin-4-carbaldehyd hergestellt.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen, insbesondere die N-Retinoyl-
L-thiazolidin-4-carbonsäure, können therapeutisch vorteilhaft
eingesetzt werden zur systemischen und topischen
Behandlung von neoplastischen Erkrankungen sowie von Schleimhauterkrankungen,
insbesondere von Erkrankungen der Magen-
Darm-Schleimhäute, wie z. B. Gastritis und zur Therapie von
Ulcera des Gastrointestinaltraktes.
Der Vorteil der erfindungsgemäßen Verbindungen liegt insbesondere
in der Tatsache, daß durch die chemische Verknüpfung der
Retinsäure und der schwefelhaltigen Aminsäuren die Gesamtverbindung
eine einheitliche Pharmakokinetik aufweist, während
die pharmakokinetischen Parameter der beiden Ausgangskomponenten
sehr unterschiedlich sind.
Daher ergeben sich durch die chemische Verknüpfung überraschende
synergistische Effekte.
Claims (37)
1. N-Retinoyl-L-thiazolidinverbindungen der folgenden allgemeinen
Strukturformel
und physiologisch verträglichen Salze dieser Verbindungen,
wobei
R′₁ = H, H₂, OH oder =O
R′₂ = H, H₂, OH, CH₃, C₂H₅, C₃H₇ oder =O
R′₃ = H oder H₂
R₁ = H oder eine Alkyl- oder Alkenylgruppe mit je 1-6 C-Atomen
R₂ = H oder eine Alkyl- oder Alkenylgruppe mit je 1-6 C-Atomen
R₃ = -COOX mit X = Wasserstoff oder einer Alkyl- oder Alkenylgruppe mit je 1-6 C-Atomen, oder eine Hydroxyalkyl- oder Hydroxyalkenylgruppe mit 1-4 C-Atomen, oder eine Formaldehyd- oder Acetaldehyd- oder Propionaldehyd- oder n-Butyraldehyd-Gruppe.
R′₁ = H, H₂, OH oder =O
R′₂ = H, H₂, OH, CH₃, C₂H₅, C₃H₇ oder =O
R′₃ = H oder H₂
R₁ = H oder eine Alkyl- oder Alkenylgruppe mit je 1-6 C-Atomen
R₂ = H oder eine Alkyl- oder Alkenylgruppe mit je 1-6 C-Atomen
R₃ = -COOX mit X = Wasserstoff oder einer Alkyl- oder Alkenylgruppe mit je 1-6 C-Atomen, oder eine Hydroxyalkyl- oder Hydroxyalkenylgruppe mit 1-4 C-Atomen, oder eine Formaldehyd- oder Acetaldehyd- oder Propionaldehyd- oder n-Butyraldehyd-Gruppe.
2. N-Retinoyl-L-thiazolidinverbindungen nach Anspruch 1,
dadurch gekennzeichnet,
daß R′₁, R′₂ und R′₃ aus folgenden Kombinationen ausgewählt
werden:
3. N-Retinoyl-L-thiazolidinverbindungen nach Anspruch 1 und
2,
dadurch gekennzeichnet,
daß sie eine N-Retinoyl-L-thiazolidin-4-carbonsäure der
folgenden Strukturformel
und physiologisch verträglichen Salze dieser Verbindung
sind.
4. N-Retinoyl-L-thiazolidinverbindungen nach Anspruch 1 und
2,
dadurch gekennzeichnet,
daß sie eine N-Retinoyl-L-thiazolidin-4-carbonsäuremethylester
der folgenden Strukturformel
und physiologisch verträgliche Salze dieser Verbindung
sind.
5. N-Retinoyl-L-thiazolidinverbindungen nach Anspruch 1 und
2,
dadurch gekennzeichnet,
daß sie ein N-Retinoyl-L-thiazolidin-4-carbonsäuremethylester
der folgenden Strukturformel
und physiologisch verträgliche Salze dieser Verbindung
sind.
6. N-Retinoyl-L-thiazolidinverbindungen nach Anspruch 1 und
2,
dadurch gekennzeichnet,
daß sie ein N-Retinoyl-L-thiazolidin-4-carbaldehyd der
folgenden Strukturformel
und physiologisch verträgliche Salze dieser Verbindung
sind.
7. N-Retinoyl-L-thiazolidinverbindungen nach Anspruch 1 und
2,
dadurch gekennzeichnet,
daß sie ein N-Retinoyl-L-thiazolidin-4-ethanal der folgenden
Strukturformel
und physiologisch verträgliche Salze dieser Verbindung
sind.
8. N-Retinoyl-L-thiazolidinverbindungen nach Anspruch 1 und
2,
dadurch gekennzeichnet,
daß sie ein N-Retinoyl-L-thiazolidin-4-hydroxymethyl der
folgenden Strukturformel
und physiologisch verträgliche Salze dieser Verbindung
sind.
9. N-Retinoyl-L-thiazolidinverbindungen nach Anspruch 1 und
2,
dadurch gekennzeichnet,
daß sie ein N-Retinoyl-L-thiazolidin-4-hydroxymethyl der
folgenden Strukturformel
und physiologisch verträgliche Salze dieser Verbindung
sind.
10. N-Retinoyl-L-thiazolidinverbindungen nach Anspruch 1 und
2,
dadurch gekennzeichnet,
daß sie ein N-(3-Dehydro-)-retinoyl-L-thiazolidin-4-carbonsäuremethylester
der folgenden Strukturformel
und physiologisch verträgliche Salze dieser Verbindung
sind.
11. N-Retinoyl-L-thiazolidinverbindungen nach Anspruch 1 und
2,
dadurch gekennzeichnet,
daß sie ein N-(4-Oxo-)-retinoyl-L-thiazolidin-4-acetaldehyd
der folgenden Strukturformel
und physiologisch verträgliche Salze dieser Verbindung
sind.
12. N-Retinoyl-L-thiazolidinverbindungen nach Anspruch 1 und
2,
dadurch gekennzeichnet,
daß sie ein N-(4-Hydroxy-)-retinoyl-L-thiazolidin-4-
hydroxymethyl der folgenden Strukturformel
und physiologisch verträgliche Salze dieser Verbindung
sind.
13. Verfahren zur Herstellung von N-Retinoyl-L-thiazolidin-
4-carbonsäuren und ihrer Derivate und Salze nach einem
oder mehreren der vorhergehenden Ansprüche,
gekennzeichnet durch folgende Verfahrensschritte:
- a. Herstellung von L-Thiazolidin-4-carbonsäureallylester- hydro-p-toluolsulfonat und dessen Derivate der allgemeinen Formel (I) durch azeotrope Veresterung von L-Thioprolin und dessen Derivate der allgemeinen Formel mit Allylalkohol und p-Toluolsulfonsäuremonohydrat in Benzol.
- b. Herstellung von N-Retinoyl-L-thiazolidin-4-carbonsäureallylester und dessen Derivate der allgemeinen Formel (II) durch Kondensation von L-thiazolidin-4-carbonsäureallylester- hydro-p-toluolsulfonat und dessen Derivate (I) und Retinsäure und deren Derivate der allgemeinen Formel (III) unter Aktivierung der Carboxylgruppe der Retinsäure und deren Derivate (III).
- c. Herstellung von N-Retinoyl-L-thiazolidin-4-carbonsäure und deren Derivate der allgemeinen Formel durch Abspaltung der Allylestergruppe von (II) in wasser- und sauerstofffreiem THF unter einer Argon- Atmosphäre unter Verwendung von Tetrakis-(triphenyl- phosphin)-palladium (O) als Katalysator und Morpholin als Abfangnucleophil.
14. Verfahren zur Herstellung von N-Retinoyl-L-thiazolidin-
4-carbonsäuren und ihrer Derivate und Salze nach Anspruch
13,
dadurch gekennzeichnet,
daß die Verbindung (I) in einem geeigneten, schwach
polaren Lösungsmittel aufgenommen und mit Triethylamin
und 1-Ethoxy-carbonyl-2-ethoxy-1,2-dihydrochinolin (EEDQ)
versetzt wird, unter Rühren eine Lösung der Verbindung
(III) in obigem Lösungsmittel zum Ansatz gegeben und das
Reaktionsgemisch unter Licht- und Luftausschluß gerührt
wird, um die Verbindung (II) zu erhalten.
15. Verfahren zur Herstellung von N-Retinoyl-L-thiazolidin-
4-carbonsäuren und ihrer Derivate und Salze nach Anspruch
13,
dadurch gekennzeichnet,
daß die Verbindung (I) in einem schwach polaren oder
unpolaren Lösungsmittel gelöst und mit 2-Nitrophenol und
N,N-Dicyclohexylcarbodiimid (DCC) versetzt wird und zu
dieser Lösung eine Lösung von (III) in obigem Lösungmittel
zum Ansatz gegeben und das Reaktionsgemisch unter
Licht- und Luftausschluß gerührt wird, um die Verbindung
(II) zu erhalten.
16. Verfahren zur Herstellung von N-Retinoyl-L-thiazolidin-
4-carbonsäuren und ihrer Derivate und Salze nach Anspruch
13,
dadurch gekennzeichnet,
daß die Verbindung (I) in einem schwach polaren oder
unpolaren Lösungsmittel gelöst und mit N,N-Dicyclohexylcarbodiimid
(DCC) versetzt wird und zu dieser Lösung eine
Lösung von (III) in obigem Lösungsmittel zum Ansatz gegeben
und das Reaktionsgemisch unter Licht- und Luftausschluß
gerührt wird, um die Verbindung (II) zu erhalten.
17. Verfahren zur Herstellung von N-Retinoyl-L-thiazolidin-
4-carbonsäureestern, N-Retinoyl-L-thiazolidin-4-aldehyden,
N-Retinoyl-L-thiazolidin-4-hydroxyalkylen und N-
Retinoyl-L-thiazolidin-4-hydroxyalkenylen und ihrer
Derivate und Salze nach einem oder mehreren der Ansprüche
1-12,
gekennzeichnet durch folgende Verfahrensschritte:
Umsetzen einer Verbindung der folgenden allgemeinen
Formel (IV)
wobei R₃ nicht COOH ist, in Gegenwart einer die Carboxylgruppe
der Retinsäure aktivierenden Verbindung, mit
Retinsäure und ihren Derivaten der allgemeinen Formel
(III).
18. Verfahren nach Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet,
daß die Verbindung (IV) in einem geeigneten, schwach
polaren Lösungsmittel aufgenommen und mit Triethylamin
und EEDQ versetzt wird, unter Rühren eine Lösung der
Verbindung (III) in obigem Lösungsmittel zum Ansatz gegeben
und das Reaktionsgemisch unter Licht- und Luftausschluß
gerührt wird.
19. Verfahren nach Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet,
daß die Verbindung (IV) in einem schwach polaren oder
unpolaren Lösungsmittel gelöst und mit 2-Nitrophenol und
N,N-Dicyclohexylcarbodiimid (DCC) versetzt wird und zu
dieser Lösung eine Lösung von (III) in obigem Lösungsmittel
zum Ansatz gegeben und das Reaktionsgemisch unter
Licht- und Luftausschluß gerührt wird.
20. Verfahren nach Anspruch 17,
dadurch gekennzeichnet,
daß die Verbindung (IV) in einem schwach polaren oder
unpolaren Lösungsmittel gelöst und mit N,N-Dicyclohexylcarbodiimid
(DCC) versetzt wird und zu dieser Lösung eine
Lösung von (III) in obigem Lösungsmittel zum Ansatz gegeben
und das Reaktionsgemisch unter Licht- und Luftausschluß
gerührt wird.
21. Zwischenprodukte
der folgenden allgemeinen Formel
22. Zwischenprodukt
L-Thiazolidin-4-carbonsäureallylester-hydro-p-toluolsulfonat
der folgenden Formel
23. Zwischenprodukt
L-Thiazolidin-2-methyl-4-carbonsäureallylester-hydro-p-
toluolsulfonat der folgenden Formel
24. Zwischenprodukt
L-Thiazolidin-5-methyl-4-carbonsäureallylester-hydro-p-
toluolsulfonat der folgenden Formel
25. Zwischenprodukt
L-Thiazolidin-2,5-dimethyl-4-carbonsäureallylester-hydro-
p-toluolsulfonat der folgenden Formel
26. Zwischenprodukte
der folgenden allgemeinen Formel
27. Zwischenprodukt
N-Retinoyl-L-thiazolidin-4-carbonsäureallylester der
folgenden Formel
28. Zwischenprodukt
N-(2-Dehydro-)-retinoyl-L-thiazolidin-4-carbonsäureallylester
der folgenden Formel
29. Zwischenprodukt
N-(3-Dehydro-)-retinoyl-L-thiazolidin-4-carbonsäureallylester
der folgenden Formel
30. Zwischenprodukt
N-(4-Oxo)-retinoyl-L-thiazolidin-4-carbonsäureallylester
der folgenden Formel
31. Zwischenprodukt
N-(4-Hydroxy-)-retinoyl-L-thiazolidin-4-carbonsäureallylester
der folgenden Formel
32. Zwischenprodukt
N-(3,7-Dimethyl-9-(2,4,6,6-tetramethyl-1-cyclohexen-1-
yl)2,4,6,8-nonatetraen)-L-thiazolidin-4-carbonsäureallylester
der folgenden Formel
33. Verfahren zur Herstellung der Verbindung nach Anspruch 3,
gekennzeichnet durch folgende Verfahrensschritte:
- a. Herstellung von L-Thiazolidin-4-carbonsäureallylester- hydro-p-toluolsulfonat (A) durch azeotrope Veresterung von L-Thioprolin mit Allylalkohol und p- Toluolsulfonsäuremonohydrat in Benzol.
- b. Herstellung von N-Retinoyl-L-thiazolidin-4-carbonsäureester durch Kondensation von Substanz (A) und Retinsäure unter Aktivierung der Carboxylgruppe der Retinsäure mit EEDQ.
- c. Herstellung von N-Retinoyl-L-thiazolidin-4-carbonsäure durch Abspaltung der Allylestergruppe in wasser- und sauerstofffreiem THF unter einer Argon-Atmosphäre unter Verwendung von Tetrakis-(triphenylphosphin)- palladium (O) als Katalysator und Morpholin als Abfangnucleophil.
34. Verwendung der Verbindungen nach einem oder mehreren der
vorhergehenden Ansprüche, insbesondere nach Anspruch 3,
zur Therapie von neoplastischen Erkrankungen.
35. Verwendung der Verbindungen nach einem oder mehreren der
vorhergehenden Ansprüche zur Behandlung von Erkrankungen
und krankhaften Veränderungen der Schleimhäute.
36. Verwendung der Verbindungen nach einem oder mehreren der
vorhergehenden Ansprüche zur Therapie von Erkrankungen
der Magen-Darm-Schleimhaut.
37. Verwendung der Verbindungen nach einem oder mehreren der
vorhergehenden Ansprüche zur Therapie von Ulcera des
Gastrointestinaltraktes.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19904011056 DE4011056A1 (de) | 1989-04-05 | 1990-04-05 | N-retinoyl-l-thiazolidinverbindungen |
Applications Claiming Priority (2)
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|---|---|---|---|
| DE3911045 | 1989-04-05 | ||
| DE19904011056 DE4011056A1 (de) | 1989-04-05 | 1990-04-05 | N-retinoyl-l-thiazolidinverbindungen |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE4011056A1 true DE4011056A1 (de) | 1990-10-11 |
Family
ID=25879560
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE19904011056 Withdrawn DE4011056A1 (de) | 1989-04-05 | 1990-04-05 | N-retinoyl-l-thiazolidinverbindungen |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| DE (1) | DE4011056A1 (de) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2002092600A1 (en) * | 2001-05-15 | 2002-11-21 | Ardenia Investments Ltd. | Retinol derivatives potentiation of active substances by micellar preparation |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2300107A1 (de) * | 1973-01-03 | 1974-07-11 | Basf Ag | Vitamin a-saeureamide |
| US4618685A (en) * | 1985-12-18 | 1986-10-21 | Mccully Kilmer S | N-homocysteine thiolactonyl retinamide and use thereof as an antineoplastic agent |
-
1990
- 1990-04-05 DE DE19904011056 patent/DE4011056A1/de not_active Withdrawn
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2300107A1 (de) * | 1973-01-03 | 1974-07-11 | Basf Ag | Vitamin a-saeureamide |
| US4618685A (en) * | 1985-12-18 | 1986-10-21 | Mccully Kilmer S | N-homocysteine thiolactonyl retinamide and use thereof as an antineoplastic agent |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| Chem. Abstr. 96 (1982) 123037g * |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2002092600A1 (en) * | 2001-05-15 | 2002-11-21 | Ardenia Investments Ltd. | Retinol derivatives potentiation of active substances by micellar preparation |
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