DE3888994T2

DE3888994T2 - Behandlung von androgener Alopecia mit 17-beta-n-mono-substituierten-carbamoyl-4-aza-5-alpha-androst-1-en-3-onen.

Info

Publication number: DE3888994T2
Application number: DE3888994T
Authority: DE
Inventors: Gary H Rasmusson; Glen F Reynolds
Original assignee: Merck and Co Inc
Current assignee: Merck and Co Inc
Priority date: 1987-04-03
Filing date: 1988-03-30
Publication date: 1994-11-03
Anticipated expiration: 2008-03-31
Also published as: CA1302277C; CY1807A; EP0285382B1; HK116494A; DE3888994D1; EP0285382A3; EP0285382A2

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung von N-monosubstituierten 17-β-Carbamoyl-4-aza-5α-androst-1-en-3- on-Verbindungen als Testosteron-5α-Reductasehemmer zur Herstellung eines Arzneimittels für die Behandlung der androgenen Alopezie, einschließlich der männlichen Form der Alopezie.
Es ist im Stand der Technik wohlbekannt, daß bestimmte unerwünschte physiologische Symptome, wie Acne vulgaris, Seborrhoe, weiblicher Hirsutismus, männliche Kahlköpfigkeit und gutartige Prostatahypertrophie, das Resultat einer hyperandrogenen Stimulation sind, die durch eine übermäßige Anreicherung von Testosteron oder ähnlicher androgener Hormone in dem Stoffwechselsystem verursacht werden. Frühere Versuche, ein chemotherapeutisches Mittel zur Verfügung zu stellen, um den unerwünschten Ergebnissen des Hyperandrogenismus entgegenzuwirken, brachten die Auffindung verschiedener antiandrogener Steroide mit sich, die eigene unerwünschte hormonale Wirkungen aufweisen. Beispielsweise wirken die Östrogene nicht nur gegen die Androgene, sondern sie haben auch eine feminisierende Wirkung. Es wurden ebenfalls nicht steroidale Antiandrogene entwickelt, z. B. 4'-Nitro-3'-trifluormethyl-isobuttersäureanilid. Siehe Neri et al., Endo., Vol. 91, No. 2 (1972). Diese Verbindungen sind jedoch, obwohl sie keine hormonalen Wirkungen aufweisen, peripher wirksam und konkurrieren mit den natürlichen Androgenen um die Rezeptorbindungsstellen und haben daher eine Tendenz, einen männlichen Empfänger oder den männlichen Fötus eines weiblichen Empfängers zu feminisieren.
Später wurde der Fachwelt bekannt, daß der wichtigste Mediator der androgenen Wirkung in einigen Zielorganenorganen 5α-Dihydrotestosteron ist, und daß dieses innerhalb des Zielorgans durch die Wirkung der Testosteron-5α-Reduktase gebildet wird. Es wurde daher postuliert und gezeigt, daß Inhibitoren der Testosteron-5α-Reduktase dazu dienen werden, die Symptome der hyperandrogenen Stimulierung zu verhindern oder zu verringern. Nayfe et al., Steroids, 14, 269 (1969) zeigten in vitro, daß 4-Androsten-3-on-17β-carbonsäuremethylester ein Inhibitor der Testosteron-5α-Reduktase ist. Dann zeigten Voigt und Hsia, Endocrinology, 92, 1216 (1973), Canadisches Patent No. 970.692, daß der oben genannte Ester und die zugrundeliegende freie Säure, 4-Androsten-3-on-17βcarbonsäure, beide wirksame Inhibitoren der Testosteron-5α- Reduktase in vitro sind. Sie zeigten ferner, daß eine topische Verabreichung von Testosteron oder 5α-Dihydro-testosteron eine Vergrößerung des Flankenorgans des weiblichen Hamsters, eine androgenabhängige talgartige Struktur, bewirkt. Die gleichzeitige Verabreichung von 4-Androsten-3-on-17βcarbonsäure oder ihres Methylesters verhinderte die Reaktion, die durch Testosteron ausgelöst wurde, aber nicht diejenige, die durch 5α-Dihydro-testosteron ausgelöst wurde. Diese Resultate wurden als Hinweis dafür interpretiert, daß die Verbindungen aufgrund ihrer Fähigkeit, Testosteron-5α- Reduktase zu hemmen, Antiandrogene sind.
Eine Anzahl von 4-Aza-Steroidverbindungen ist bekannt. Siehe beispielsweise USA-A-2.227.876, 3.239.417, 3.264.301 und 3.285.918, ER-B-1.465.544; Doorenbos und Solomons, J. Pharm. Sci. 62, 4, Seiten 638-640 (1973); Doorenbos und Brown, J. Pharm. Sci. 60, 8, Seiten 1234-1235 (1971); und Doorenbos und Kim, J.Pharm. Sci. 63, 4, Seiten 620-622 (1974) Zusätzlich beschreiben US-A-4.377.584 und 4.220.775 von Rasmusson et al. eine Gruppe von 17-β-substituierten 4-Aza- 5α-androstan-3-onen, von denen berichtet wird, daß sie für die Behandlung von hyperandrogenen Zuständen verwendbar sind. Es schlägt jedoch keine der angeführten Literaturstellen vor, daß eines der N-monosubstituierten 17-β-Carbamoyl-4-aza-5αandrost-1-en-3-one der vorliegenden Erfindung als hochwirksamer Inhibitor der Testosteron-5α-Reduktase verwendbar wäre.
EP-A-4949 beschreibt eine große Gruppe von Azasteroiden als Inhibitoren der Testosteron-5α-Reduktase und ihre Verwendung für eine Reihe von Zuständen, einschließlich der männlichen Glatzenbildung. d. Med. Chem. Vol. 29, Seiten 2298- 2315, 1986, und Endocrinology, Vol. 117 (2), Seiten 571-579, 1985, beschreiben die Wirkung von zwei Verbindungen der vorliegenden Anmeldung auf. 5α-Reduktase und diskutieren die mögliche Verwendung bei Zuständen, die mit 5α-Dihydrotestosteron in Verbindung gebracht werden. Es wurde kein Beweis erbracht, daß die androgene Alopezie behandelt wurde oder behandelt werden könnte.
Die vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen der Formel:
in der R¹ Wasserstoff, Methyl oder Ethyl,
R² ein Kohlenwasserstoffradikal, ausgewählt aus geradkettigen oder verzweigten Alkylresten mit 1-12 Kohlenstoffatomen oder aus gegebenenfalls einen oder mehrere niedere Alkylreste mit 1-2 Kohlenstoffatomen und/oder ein oder mehrere Halogenatome (Cl, F oder Br) enthaltenden monocyklischen Arylresten,
R' Wasserstoff oder Methyl,
R'' Wasserstoff oder β-Methyl,
R''' Wasserstoff, α-Methyl oder β-Methyl bedeuten.
Eine bevorzugte Ausführungsform der neuen Verbindungen unserer Erfindung wird durch die Formel:
dargestellt, in der R¹ Wasserstoff, Methyl oder Ethyl und R³ einen einen verzweigten Alkylrest mit 4-8 Kohlenstoffatomen bedeuten.
Typische Verbindungen der vorliegenden Erfindung umfassen die folgenden:
17β-(N-tert.Butylcarbamoyl)-4-aza-4-methyl-5α-androst-1-en-3- on,
17β-(N-Isobutylcarbamoyl)-4-aza-4-methyl-5α-androst-1-en-3-on,
17β-(N-tert.Octylcarbamoyl)-4-aza-4-methyl-5α-androst-1-en- 3-on,
17β-(N-Octylcarbamoyl)-4-aza-4-methyl-5α-androst-1-en-3-on,
17β-(N-1,1-Diethylbutylcarbamoyl)-4-aza-4-methyl-5α-androst-1- en-3-on,
17β-(N-Neopentylcarbamoyl)-4-aza-4-methyl-5α-androst-1-en- 3-on,
17β-(N-tert.Amylcarbamoyl)-4-aza-4-methyl-5α-androst-1-en- 3-on,
17β-(N-tert.Hexylcarbamoyl)-4-aza-4-methyl-5α-androst-1-en- 3-on,
und die entsprechenden Verbindungen, in denen der 4-Methyl- Substituent in jeder der oben genannten Verbindungen durch Wasserstoff oder einen Ethylrest ersetzt ist.
Umfaßt von den typischen Verbindungen wird auch jede der oben angeführten Verbindungen, in denen der verzweigte Alkylrest am Stickstoffatom durch Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Phenyl, 2-, 3- oder 4-Tolyl, Xylyl, 2-Brom- oder 2-Chlorphenyl, 2,6-Dichlor- oder 2,6-Dibromphenyl ersetzt ist.
Die Verbindungen der Formel I der vorliegenden Erfindung werden mittels eines Verfahrens hergestellt, das von dem bekannten Steroidester der Formel
17β-(Methoxycarbonyl)-4-aza-5α-androstan-3-on, ausgeht und folgende Stufen umfaßt: 1) Dehydrierung des genannten Ausgangsstoffs, um eine Verbindung mit einer Doppelbindung in 1,2-Stellung des Rings A herzustellen, 2) Überführung des Methoxycarbonylsubstituenten in 17-Stellung in einen N-monosubstituierten Carbamoylsubstituenten und gewünschtenfalls 3) Alkylierung des Stickstoffatoms des Rings A, um einen N- Methyl- oder N-Ethyl-Substituenten in den Ring A einzuführen. Bei der Durchführung des Verfahrens der vorliegenden Erfindung ist es wesentlich, daß die Dehydrierung der 1,2-Stellung des Rings A in der Stufe 1 unter Verwendung einer 4-Aza-5αandrostan-3-on-Verbindung durchgeführt wird, die keinen anderen Substituenten als Wasserstoff an dem Stickstoffatom des Rings A aufweist. Die Stufe 2 kann aus einer oder mehreren chemischen Verfahrens-stufen bestehen, gewünschtenfalls kann sie vor der Stufe (1) oder anschließend an die Stufe (1) oder an die Stufe (3) durchgeführt werden.
Die Produkte unserer Erfindung werden folgendermaßen erhalten: 1) Erhitzen einer 17β-Alkoxycarbonyl-4-aza-5αandrostan-3-on-Verbindung III mit einem Dehydrierungsmittel wie Benzolselensäureanhydrid in Chlorbenzol unter Rückfluß, um ein 17β-Alkoxycarbonyl-4-aza-5α-androst-1-en-3-on IV herzustellen, 2) Umsetzung der gebildeten 5α-Androst-1-en-3- on-Verbindung der Stufe 1 mit Natriumhydrid unter wasserfreien Bedingungen in einem neutralen Lösungsmittel wie Dimethylformamid, 3) Zugabe eines Alkyl-(Methyl- oder Ethyl-)iodids zu der erhaltenen Reaktionsmischung, um das entsprechende 17β-Alkoxycarbonyl-4-alkyl-4-aza-5α-androst-1-en-3-on V zu erhalten. 4) anschließende Hydrolyse des genannten 17β-Alkoxycarbonyl-4- alkyl-4-aza-5α-androst-1-en-3-ons mit einer starken Base wie wässrig-methanolisches Kaliumhydroxid durch Erhitzen unter Rückfluß und anschließendes Ansäuern und Isolieren der gebildeten Steroidsäure, 17β-Carboxy-4-alkyl-4-aza-5α-androst- 1-en-3-on VI, 5) Überführung der genannten Steroidsäure in ihren entsprechenden 2-Pyridylthioester durch Erhitzen mit Triphenylphosphin und 2,2'-Dipyridyldisulfid in einem inerten Lösungsmittel wie Toluol unter Rückfluß und Isolierung des erhaltenen 17β-(2-Pyridylthiocarbonyl)-4-alkyl-4-aza-5αandrost-1-en-3-ons VII mittels Chromatographie über Silicagel, 6) anschließende Umsetzung des genannten Pyridylthioesters mit Ethylamin in Tetrahydrofuren, um das gewünschte 17β-N-Ethylcarbamoyl-4-alkyl-4-aza-5α-androst-1-en-3-on zu erhaltene das mittels Chromatographie über Silicagel isoliert wird. Wenn die obige Reaktion unter Verwendung eines Amins der Formel R²NH statt des Ethylamins durchgeführt wird, wird das entsprechende 17β-(N-R²-Carbamoyl)-4-alkyl-4-aza-5α-androst-1-en-3-on hergestellt.
Das entsprechende 17β-(N-R²-Carbamoyl)-4-aza-5αandrost-1-en-3-on XIV wird leicht ausgehend vom (17β-Alkoxycarbonyl)-4-aza-5α-androst-1-en-3-on IV durch Wiederholung der obigen Reihe von Reaktionsschritten hergestellt, wobei jedoch die oben genannte Stufe 2 ausgelassen wird, nämlich die Behandlung des 4-Aza-5α-androst-1-en-3-ons mit Natriumamid, gefolgt von der Umsetzung mit Methyl- oder Ethyliodid über die Zwischenprodukte XII und XIII.
Bei der Herstellung der Verbindungen unserer Erfindung, die nur Wasserstoff als einzigen Substituenten an dem Stickstoffatom des Rings A aufweisen, wird die Doppelbindung in den Ring A als letzte Verfahrensstufe eingeführt. So wird ein 17β-Alkoxycarbonyl-4-aza-5α-androstan-3-on III zu der entsprechenden Steroidsäure IX, 17β-Carboxy-4-aza-5αandrostan-3-on, hydrolysiert, welche ihrerseits in den entsprechenden Pyridylthioester, 17β-(2-Pyridylthiocarbonyl)-4- aza-5α-androstan-3-on X, überführt wird, gefolgt von der Behandlung des Esters mit einem Amin der Formel R&sub2;-NH&sub2;, in der R&sub2; wie oben angegeben definiert ist, um 17β-(N-R²-Carbamoyl)-4- aza-5α-androstan-3-on zu erhalten, das wie vorher beschrieben dehydriert wird, um die Verbindung XIV, 17β-(N-R²-Carbamoyl)-4- aza-5α-androst-1-en-3-on, herzustellen.
In einem anderen alternativen Verfahren zur Einführung des 17β-(N-R²-Carbamoyl)-Substituenten in eine 17β-Carboxyandrostan-Verbindung der Formeln Vi, XII oder IX, wird jede dieser Verbindungen in einer Weise umgesetzt, welche dem in Steroids, Vol. 35 #3, März 1980, Seiten 1-7, beschriebenen Verfahren ähnlich ist, nämlich mit Dicyclohexylcarbodiimid und 1-Hydroxybenzotriazol, um 17β-(1-Benzotriazoloxycarbonyl)-4- aza-5α-androst-1-en-3-one der Formeln VII und XIII, in denen 1-Benzotriazoloxy bedeutet, oder 17β-(1-Benzotriazoloxycarbonyl)-4-aza-5α-androstan-3-on X herzustellen.
Die obigen Reaktionen werden schematisch in der folgenden Übersicht der Strukturformeln dargestellt.
X bedeutet 2-Pyridylthio oder 1-Benzotriazoloxy
Die in der vorliegenden Erfindung verwendeten Verbindungen, hergestellt gemäß dem oben beschriebenen Verfahren, sind, wie bereits geschildert, stark wirksame Antiandrogene aufgrund ihrer Fähigkeit, spezifisch die Testosteron-5α-Reductase zu hemmen.
Deinentsprechend befaßt sich die vorliegende Erfindung besonders damit, eine Verwendung der Verbindungen der vorliegenden Erfindung zur Behandlung der hyperandrogenen Zustände der androgenen Alopezie, einschließlich der männlichen Form der Alopezie, mittels topischer Verabreichung und mittels systemischer Verabreichung zur Verfügung zu stellen.
Die Zusammensetzungen, welche die Verbindungen der vorliegenden Erfindung als Wirkstoff zur Verwendung bei der Behandlung der gutartigen Prostatahypertrophie enthalten, können in einer Vielzahl von therapeutischen Dosierungsformen in den üblichen Vehikeln für eine systemische Applikation verabreicht werden, z. B. mittels oraler Verabreichung in Form von Tabletten, Kapseln, Lösungen oder Suspensionen, oder mittels intravenöser Injektion. Die Tagesdosis der Verbindungen kann über einem weiten Bereich schwanken, sie variiert von 5 bis 2.000 mg, vorzugsweise von 5 bis 200 mg.
Die Zusammensetzungen werden vorzugsweise in der Form von Teilkerbtabletten, die 5, 10, 25, 50, 100, 150, 250 und 500 mg des Wirkstoffs enthalten, für die symptomatische Anpassung der Dosis an den zu behandelnden Patienten zur Verfügung gestellt. Eine wirksame Menge des Arzneimittels wird gewöhnlich in einem Dosisbereich von etwa 0,1 mg bis etwa 50 mg/kg Körpergewicht pro Tag zugeführt. Der bevorzugte Bereich liegt zwischen etwa 0,1 mg bis 7 mg/kg Körpergewicht pro Tag, noch mehr bevorzugt zwischen etwa 0,1 mg bis etwa 3 mg/kg Körpergewicht pro Tag. Diese Dosen liegen ausreichend unter der toxischen Dosis der Verbindungen. Kapseln, die das Produkt der vorliegenden Erfindung enthalten, können durch Mischen eines Wirkstoffs der vorliegenden Erfindung mit Lactose und Magnesiumstearat, Calciumstearat, Stärke, Talk oder anderen Trägerstoffen und Abfüllen der Mischung in Gelatinekapseln hergestellt werden. Tabletten können durch Mischen des Wirkstoffs mit üblichen Tablettierungshilfsstoffen wie Calciumphosphat, Lactose, Maisstärke oder Magnesiumstearat hergestellt werden. Die Flüssigkeit bildet sich in geeigneten aromatisierten Suspendierungs- oder Dispergierungsmitteln wie synthetischen und natürlichen Gummis, z. B. in Tragant, Gummiarabicum, Methylcellulose und ähnlichen. Andere Dispergierungsmittel, die verwendet werden können, umfassen Glycerin und ähnliche. Für die parenterale Verabreichung sind sterile Suspensionen und Lösungen erwünscht. Isotonische Zubereitungen, die im allgemeinen geeignete Konservierungsmittel enthalten, werden verwendet, wenn eine intravenöse Verabreichung erwünscht ist.
Für die Behandlung der androgenen Alopezie, einschließlich der männlichen Form der Alopezie, werden die Verbindungen der vorliegenden Erfindung in Form einer pharmazeutischen Zusammensetzung verabreicht, die den Wirkstoff zusammen mit einem pharmakologisch annehmbaren Träger, der für eine topische Verabreichung geeignet ist, enthält. Diese topischen pharmazeutischen Zusammensetzungen können als Lösung, Creme, Salbe, Gel, Lotion, Schampon, oder als Aerosol- Formulierung, die für eine Verabreichung auf die Haut hergerichtet ist, vorliegen. Diese topischen pharmazeutischen Zusammensetzungen, welche die Verbindungen der vorliegenden Erfindung enthalten, beinhalten gewöhnlich etwa 0,1 bis 15%, bevorzugt etwa 0,1 bis 5%, mehr bevorzugt etwa 0,1 bis 2% des Wirkstoffs zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger.
Das Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen und Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung, das bereits mit allgemeinen Angaben beschrieben wurde, wird nunmehr durch die folgenden Beispiele näher erläutert.

BEISPIEL 1

17β-Methoxycarbonyl-4-aza-5α-androst-1-en-3-on

Eine Suspension von 83,7 g 17-Methoxycarbonyl-4-aza- 5α-androstan-3-on* und 126,5 g Benzolselensäureanhydrid in 2,09 l Chlorbenzol wurde 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Der Rückflußkühler wurde durch einen Destillieraufsatz ersetzt und die Mischung wurde langsam destilliert, um das bei der Reaktion gebildete Wasser zu entfernen (2 Stunden). Die Lösung wurde dann eingedampft, 198 g eines feuchten Rückstands blieben zurück. Der Rückstand wurde in Dichlormethan gelöst und mit gesättigter wäßriger NaHCO&sub3;-Lösung und einer gesättigten NaCl- Lösung gewaschen, hierauf getrocknet und eingedampft, 172,4 g blieben zurück. Dieses Material wurde über 2,56 kg Silicagel chromato-graphiert, wobei zuerst mit Dichlormethan (5 l) und dann mit Dichlormethan/Aceton 4 : 1 eluiert wurde. Das gewünschte Produkt wurde nach 8 l eluiert und betrug 53,4 g. Es wurde mit Diethylether gewaschen und getrocknet, 49,5 g wurden erhalten, F. 278-280ºC. Auf eine ähnliche Weise wurden die folgenden Verbindungen in die entsprechenden Δ1-Derivate überführt:
1a R = CONHC(CH&sub3;)&sub3; F. 252-254ºC
1b R = CONHC(CH&sub3;)&sub2;CH&sub2;C(CH&sub3;)&sub3; F. 224-226ºC
* Rasmusson, Johnston and Arth, US-A-4.377.584, 22. März 1983

BEISPIEL 2

17β-Methoxycarbonyl-4-aza-4-methyl-5α-androst-1-en-3-on

Eine Suspension von 25 g des Produkts des Beispiels 1 und 2,25 g Natriumhydrid in 500 ml trockenem Dimethylformamid wurden 15 Minuten unter Stickstoff gerührt. Methyliodid (15 ml) wurde tropfenweise zugegeben und die Mischung wurde 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde zusätzliches Methyliodid (5 ml) zugegeben und die Mischung wurde 2 Stunden auf 50ºC erhitzt. Nach Abkühlung wurde die Mischung mit Wasser auf 2 l verdünnt. Die Substanz wurde nach Abkühlen abgetrennt, 25,4 g wurden erhalten, F. 159-161ºC.
Auf eine ähnliche Weise wurden die folgenden Verbindungen in ihre entsprechenden 4-Methylderivate überführt:
2a R = CONHC(CH&sub3;)&sub2;CH&sub2;C(CH&sub3;)&sub3;, Androstan F. 148-150ºC
2b R = CONHC(CH&sub3;)&sub3;, Δ1-Androsten F. 153-155ºC
2c R = CONHC(CH&sub3;)&sub3;, Δ1-Androsten F. 168-170ºC

BEISPIEL 3

17β-(2-Pyridylthiocarbonyl)-4-methyl-4-aza-5α-androst- 1-en-3-on

Eine Suspension von 25 g des Produkts der Stufe 2 in 125 ml Methanol wurde mit einer Lösung von KOH (12,5 g) in 12,5 ml Wasser behandelt. Nach vierstündigem Erhitzen unter Rückfluß wurde die Lösung mit 6 N HCl angesäuert und dann mit Wasser verdünnt. Die rohe Säure (23,23 g) wurde abgetrennt und getrocknet, F. 300ºC.
Die rohe trockene Säure (23 g), Triphenylphosphin (36,45 g) und 2,2'-Dipyridyldisulfid (30,4 g) wurden in 138 ml Toluol unter Rühren über 3 Stunden bei Raumtemperatur suspendiert. Die Reaktionsmischung wurde direkt über eine Kolonne mit 4,5 kg Silicagel chromatographiert, eluiert wurde mit Ethylacetat/Aceton 9 : 1, 20,4 g des gewünschten Produkts wurden erhalten, F. 218-220ºC.
Fortgesetztes Eluieren mit Aceton ergab 5,2 g eines Additionsprodukts mit Methanol, 17β-(2-Pyridylthiocarbonyl)- 1α-methoxy-4-methyl-4-aza-5α-androstan-3-on, F. 221-223ºC, als Nebenprodukt.
3A. Auf eine ähnliche Weise wurde das Produkt des Beispiels 1 in 17β-(2-Pyridylthiocarbonyl)-4-aza-5α-androst-1- en-3-on überführt, F. 230-232ºC.
3B. Auf eine ähnliche Weise wurde 17-Methoxycarbonyl- 4-aza-5α-androstan-3-on in 17β-(2-Pyridylthiocarbonyl)-4-aza- 5α-androstan-3-on überführt, F. 232-234ºC.

BEISPIEL 4

17β-(N-tert.Butylcarbamoyl)-4-aza-4-methyl-5α-androst- 1-en-3-on, F. 152-154ºC

Wasserfreies tert.Butylamin wurde zugesetzt in eine Suspension von 2,5 g des Pyridylthioesters des Beispiels 3 in 70 ml Tetrahydrofuran. Nach Einwirkung über 60 Minuten wurde die erhaltene Lösung eingedampft und der Rückstand wurde über 125 g Silicagel chromatographiert. Die Elution mit Ethylacetat/Dichlormethan 20 : 1 lieferte 1,4 g des Produkts, F. 152-154ºC.
Wenn das Beispiel unter Verwendung eines entsprechenden Amins und eines entsprechenden Pyridylthioesters wiederholt wurde, wurden folgende Produkte erhalten:
4b: 17β-(N-tert.Butylcarbamoyl)-4-aza-5α-androstan-3-on, F. 275-276ºC.
4c: 17β-tN-(2,4,4-Trimethyl-2-pentyl)-carbamoyl]-4-aza-4- methyl-5α-androst-1-en-3-on, F. 168-170ºC.

BEISPIEL 5A

5-Oxo-3, 5-secoetian-3, 20-dicarbonsäure

Zu einer 80ºC warmen Lösung von 200 g 3-Oxo-4-etien-20- carbonsäure in 3,5 l tert.Butanol wurde eine Lösung von 198,4 g Natriumcarbonat in 474 ml Wasser zugegeben. Eine warme Lösung (65ºC) von 948,5 g Natriumtetroxoiodat und 6,95 g Permanganat in 3,95 l Wasser wurde mit einer solchen Geschwindigkeit zugegeben, daß die Reaktionsmischung auf 80ºC gehalten wurde. Nach Beendigung der Zugabe wurde die Mischung eine Stunde unter Rückfluß erhitzt. Die Mischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur stehen gelassen. Die anorganischen Salze wurden abfiltriert und der Filterkuchen wurde mit 225 ml Wasser gewaschen. Eine 5%ige wäßrige Lösung von Natriumbisulfit wurde zugegeben, um das vorhandene Iod zu reduzieren. Das tert. Butanol wurde unter vermindertem Druck entfernt und die wäßrige Lösung wurde mit konzentrierter Salzsäure angesäuert. Das ausgeschiedene Gummi wurde mit Dichlormethan extrahiert, mit 5%iger wäßriger Natriumbisulfitlösung und mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, dann getrocknet und zu einem weißlichen Rückstand eingeengt (214 g). 152 g eines kristallinen Stoffs wurden durch Suspendieren des Rückstands in Ether und Verdünnen mit Hexan erhalten, F.189-192ºC.

BEISPIEL 5B

3-Oxo-4-aza-5-etien-20-carbonsäure

Eine Suspension von 64,7 g der Dicarbonsäure der Stufe 5A in 350 ml Ethylenglykol wurde mit 80 ml Flüssigammoniak behandelt. Die erhaltene Mischung wurde mit einer solchen Geschwindigkeit, daß die Temperatur um 30 pro Minute anstieg, auf 180ºC erhitzt und wurde 15 Minuten bei dieser Temperatur gehalten. Nach Abkühlen wurde 1 l Wasser zugegeben und die Mischung wurde mit 10%iger Salzsäure auf einen pH von 1,5 angesäuert. Das Produkt wurde abgetrennt, mit Wasser gewaschen und dann an der Luft getrocknet; 57,5 g der Substanz blieben zurück, F. 310ºC.

BEISPIEL 5C

17β-Carboxy-4-aza-5α-androstan-3-on

Eine Lösung von 136 g der Δ5-Säure des Beispiels 5B in 16,32 ml Essigsäure wurde bei 60ºC in Gegenwart eines Platin-Katalysators (aus 16,32 g PtO&sub2;) bei 40 p.s.i. (pounds/ sqare inch) 3 Stunden hydriert. Der Katalysator wurde abgetrennt und die Lösung bis auf 128,2 g des Rohprodukts eingeengt. Die Substanz wurde sorgfältig mit 3 l Wasser gewaschen, filtriert und an der Luft getrocknet, 125 g einer weißen Substanz blieben zurück, F. 310ºC
Diese Substanz wird auch durch Verseifen von 17β- Methoxycarbonyl-4-aza-5α-androstan-3-on (3-Oxo-4-aza-5α-etien- 20-carbonsäuremethylester) in 7%igem methanolischen Kaliumhydroxid, gefolgt von einer sauren Aufarbeitung, erhalten.

BEISPIEL 5D

17b-(N-tert.Gctylcarbamoyl)-4-aza-5α-androstan-3-on

Eine Lösung von 5,0 g des Produkts des Beispiels 5C, 3,35 g Dicyclohexylcarbodiimid und 3,18 g 1-Hydroxybenzotriazol in 500 ml Dichlormethan wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Eine feste Substanz wurde abfiltriert und das Filtrat wurde mit 2,4, 4-Trimethyl-2-pentylamin (tert.Octylamin) behandelt. Diese Lösung wurde bei Raumtemperatur 64 Stunden stehen gelassen. Eine kleine Menge fester Substanz wurde entfernt und die Lösung wurde nacheinander mit 10%iger wäßriger Natriumhydroxidlösung, Wasser, 10%iger Salzsäure und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Nach Trocknen und Einengen wurde das Rohprodukt über 240 g Silicagel mit Aceton/ Dichlormethan 3 : 7 eluiert und 5,5 g der Substanz wurden erhalten, F. 250-251ºC.

BEISPIEL 5E

Beispiel 5D wird unter Verwendung von tert.Butylamin anstatt von 2,2,4-Trimethyl-2-pentylamin wiederholt, um 17β-(N- tert.Butylcarbamoyl)-4-aza-5α-androst-1-en-3-on zu erhalten, F. 274-276ºC.

BEISPIEL 6

Alkoholische Lösung

17β-(N-tert.Butylcarbamoyl)-4-aza-5αandrost-1-en-3-on 15,0 Gew.-%
Wasser 45
Ethylalkohol 40

BEISPIEL 7

Topisches Reinigungsmittel

17β-(N-tert.Butylcarbamoyl)-4-aza-5αandrost-1-en-3-on 10,0 Gew.-%
Wasser 70,439
Kamille 0,01
Gel von Aloe vera 0,01
Allantoin 0,001
Triethanolamin 0,02
METHOCEL® 40-100 (Dow) 1,50
Glycerin 3, 00
Natriumlaurylsulfat 15,00
Vitamin-A-Öl 0,01
Vitamin-E-Öl 0,01

BEISPIEL 8

Reinigungscreme

17β-(N-tert.Butylcarbamoyl)-4-aza-5αandrost-1-en-3-on 5,0 Gew.-%
Synthetisches Bienenwachs 14,0
PPG2 Myristylpropionat 5,0
Lanolinalkohol 0,5
Mineralöl 36,0
Propyl-p-hydroxybenzoat 0,15
Natriumborat 1,0
Wasser 38,35

BEISPIEL 9

Hautgel

17β-(N-tert.Butylcarbamoyl)-4-aza-5αandrost-1-en-3-on 2,0 Gew.-%
PPG2 Myristylether-propionat 45,00
PPG10 Cetylether 5,00
C18-C36-Triglycerid 4,00
Myristylmyristat 3,00
Glycerintribehenat 2,00
Cyclomethicone 34,00
Polyethylen 5,00

BEISPIEL 10

Hautlotion

17β-(N-tert.Butylcarbamoyl)-4-aza-5αandrost-1-en-3-on 1,0 Gew.-%
DEA Oleth-3-Phosphat 1,0
Emulgierwachs 2,0
C18-C36 Wachsfettsäuren 1,0
PPG2 Myristylpropionat 5,0
Glycerin 3,0
Triethanolamin 0,5
Wasser 86,5

Beispiel 11

Schampongel

17β-(N-tert.Butylcarbamoyl)-4-aza-5αandrost-1-en-3-on 2,0 Gew.-%
Laurylisopropylamin-sulfat 81,5
Cocoamid DEA 8,0
Clycerinester von C18-C36 Wachsfettsäuren 4,5
PPG5 Ceteth-10-Phosphat 4,0

BEISPIEL 12

Schamponcreme

17β-(N-tert.Butylcarbamoyl)-4-aza-5αandrost-1-en-3-on 0,1 Gew.-%
Natriumlaureth-sulfat 65,0
Glycerintribehenat 2,0
Hydrolysiertes Collagen 1,0
Laurinsäurediethanolamid 5,0
Wasser 26,9

Claims

1. Verwendung einer Verbindung der Formel

in der

R¹ Wasserstoff, Methyl oder Ethyl,

R² verzweigtkettiges Alkyl mit 3-12 Kohlenstoffatomen,

R' Wasserstoff oder Methyl,

R'' Wasserstoff oder β-Methyl,

R''' Wasserstoff, α-Methyl oder β-Methyl bedeuten,

zur Herstellung eines Arzneimittels, das zur Behandlung der androgenen Alopezie verwendbar ist.

2. Verwendung gemäß Anspruch 1, worin R¹ Wasserstoff oder Methyl,

R² verzweigtkettiges Alkyl mit 4-8 Kohlenstoffatomen und R', R'' und R''' Wasserstoff bedeuten.

3. Verwendung gemäß Anspruch 1, worin die Verbindungen 17β-(N-tert.Buty1carbainoyl)-4-aza-4-methyl-5α-androst-1-en-3- on,

17β-(N-tert.Butylcarbamoyl)-4-aza-5α-androst-1-en-3-on,

17β-(N-Isobutylcarbamoyl)-4-aza-4-methyl-5α-androst-1-en-3-on,

17β-(N-Isobutylcarbamoyl)-4-aza-5α-androst-1-en-3-on,

17β-(N-tert.Octylcarbamoyl)-4-aza-4-methyl-5α-androst-1-en- 3-on,

17β-(N-tert.Octylcarbamoyl)-4-aza-5α-androst-1-en-3-on,

17β-(N-1,1-Diethylbutylcarbamoyl)-4-aza-4-methyl-5α-androst-1- en-3-on,

17β-(N-1,1-Diethylbutylcarbamoyl)-4-aza-5α-androst-1-en-3-on,

17β-(N-tert.Hexylcarbamoyl)-4-aza-4-methyl-5α-androst-1-en- 3-on oder

17β-(N-tert.Hexylcarbamoyl)-4-aza-5α-androst-1-en-3-on sind.

4. Verwendung gemäß Anspruch 3, worin die Verbindung 17β-(N-tert.Butylcarbamoyl)-4-aza-5α-androst-1-en-3-on ist.

5. Verwendung von 17β-(N-tert.Butylcarbamoyl)-4-aza- 5α-androst-1-en-3-on zur Herstellung eines Arzneimittels, das für die Hemmung der androgenen Alopezie und deren Rückwandlung brauchbar ist.

6. Verwendung gemäß jedem der vorhergehenden Ansprüche, worin die androgene Alopezie eine Alopezie der männlichen Form ist.

7. Verwendung gemäß jedem der vorhergehenden Ansprüche, worin das hergestellte Arzneimittel etwa 0,1% bis 15% der Verbindung und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger enthält.

8. Verwendung gemäß jedem der vorhergehenden Ansprüche, worin das hergestellte Arzneimittel eine Lösung, eine Creme, eine Salbe, ein Gel, ein Shampoo oder ein Aerosol ist.