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KR900001206B1 - 17β-N-일치환된 카바모일 또는 17β-아실-4-아자-5α-안드로스트-1-엔-3-온의 제조방법 - Google Patents

17β-N-일치환된 카바모일 또는 17β-아실-4-아자-5α-안드로스트-1-엔-3-온의 제조방법 Download PDF

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KR900001206B1
KR900001206B1 KR1019850001200A KR850001200A KR900001206B1 KR 900001206 B1 KR900001206 B1 KR 900001206B1 KR 1019850001200 A KR1019850001200 A KR 1019850001200A KR 850001200 A KR850001200 A KR 850001200A KR 900001206 B1 KR900001206 B1 KR 900001206B1
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aza
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hydrogen
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KR1019850001200A
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KR850006185A (ko
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에이취. 라스무손 개리
에프.레이놀드스 글렌
Original Assignee
메르크 앤드 캄파니, 인코포레이티드
제임스 에프.나우톤
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Publication date
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Application filed by 메르크 앤드 캄파니, 인코포레이티드, 제임스 에프.나우톤 filed Critical 메르크 앤드 캄파니, 인코포레이티드
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Abstract

내용 없음.

Description

17β-N-일치환된 카바모일 또는 17β-아실-4-아자-5α-안드로스트-1-엔-3-온의 제조방법
본 발명은 테스토스테론-5α-환원효소 억제제인 신규의 17β-N-일치환된 카바모일 또는 17β-아실-4-아자-5α-안드로스트-1-엔-3-온 화합물의 제조방법에 관한 것이다.
심상성 좌창, 지루, 여성의 조모증 및 남성의 대머리 및 양성의 전립선 비대증 같은 특정의 바람직하지 않은 생리학적 증후는 대사계 내에 테스토스테론 또는 유사 안드로겐성 호르몬의 과잉 축적에 의해 야기되는 과안드로겐성 자극의 결과이다. 과안드로겐증의 바람직하지 못한 결과에 대한 화학요법제를 제공하기 위한 이전의 시도들에서, 원치않는 그들 자체의 호르몬 작용을 갖는 몇가지의 스테로이드성 항안드로겐을 발견하였다. 예를들어 에스트로겐은 안드로겐효과에 길항작용을 할 뿐 아니라 여성화 효과를 갖는다. 비-스테로이드성 항 안드로겐도 개발되었는데 예를들어 4'-니트로-3'-트리플루오로메틸 이소부티르아닐린이다(네리(Neri)등의 Endo., Vol.91.NO.2(1972)참조). 그러나 상기 화합물은 호르몬 효과는 없지만 수용체 부위에 대해 천연의 안드로겐과 경쟁적으로 작용하는 말초적인 작용을 가지므로, 남성, 또는 여성의 남성태아를 여성화시키는 경향을 갖는다.
더욱 최근에 본 발명의 분야에서 몇몇의 표적기관에서의 안드로겐성 작용의 주 메디에이터는 5α-디히드로테스토스테론이며 이것은 테스포스테론-5α-환원효소의 작용에 의해 표적 기관에서 국부적으로 형성된다고 알려졌다. 그러므로 이것은 테스토스테론-5α-환원효소를 억제함으로써 과안드로겐성 자극의 증상을 방지하거나 경감시킬 수 있다는 가정이 설정되었으며 입증되었다. 네이페(Nayfe)등은 문헌[Steroids. 14. 269(1969)]에서, 시험관내에서 메틸 4-안드로스탄-3-온-17β-카복실레이트가 테스토스테론-5α-환원효소 억제제라는 것을 입증하였다. 보이트(Voigt) 및 샤(Hsia)의 Endocrinology, 92. 1216(1973). 캐나다 특허 제 970.692호에는 상기의 에스테르 및 모유리산인 4-안드로스텐-3-온-17β-카복실산이 모두 시험관내에서 테스토스테론-5α-환원효소 억제제임이 기술되어 있다. 상기 문헌에는 또한 테스토스테론 또는 5α-디히드로 테스토스테론의 국소적인 적용이 암컷 햄스터의 옆구리 기관, 안드로겐 의존성 지방조직의 확대를 일으킨다고 기재되어 있다. 그러나, 4-안드로스텐-3-온-17β-카복실산 또는 그의 메틸 에스테르의 병용 투여는 테스토스테론에 의해 유발되는 반응은 억제하지만 5α-디히드로 테스토스테론에 의해 유발되는 반응은 억제하지 못한다. 이러한 결과는 상기 화합물이 테스토스테론-5α-환원효소를 억제하는 그의 능력에 의해 항안드로겐성을 나타내는 것으로 설명된다.
다수의 4-아자 스테로이드 화합물은 기지의 화합물이다. 예로서, 미합중국 특허 제2.227.876호; 제3.239.471호; 제3.264.301호; 및3.285.918호; 프랑스 공화국 특허 제1.465.544호; 두렌보스(Doorenbos) 및 솔로몬(Solomons)의 J.Pharm. Sci.62,4,pp 638-640(1973); 두렌보스 및 브라운(Brown)의 J.Pharm.Sci.,608,pp 1234-1235(1971); 및 두렌보스 및 킴(Kim)의 J.Pharm.Sci.63,4,pp660-622(1974)를 참조하라.
또한 라스무손(Rasmusson)등의 미합중국 특허 제4.377.584호 및 제4.220.775호에는 과잉 안드로겐성 치료에 유용하다고 알려진 4-아자-17β-치환된-5α-안드로스탄-3-온의 그룹이 기재되어 있다. 그러나 언급된 참고 문헌중 어떤 것도 본 발명의 모든 신규의 17β-n-(일치환된)카바모일 또는 17β-아실-4-아자-5α-안드로스탄-1-엔-3-온이 매우 우수한 테스토스테론-5α-환원효소 억제제로서 유용하다는 것을 제안하지 못하고 있다.
본 발명은 하기의 일반식(I)의 신규의 17β-N-(일치환된) 또는 17β-아실-카바모일-4-아자-5α-안드로스탄-1-엔-3-온 화합물의 제조방법, 활성 성분으로서 이 신규의 화합물을 함유하는 약제학적 제제, 신규의 화합물 또는 그의 약제학적 제제를 사용하여 테스토스테론-5α-환원효소를 억제하고 과안드로겐증을 치료하는 방법에 관한 것이다.
Figure kpo00001
상기식에서, R은 수소, 메틸 또는 에틸이며, R2는 1내지 12의 탄소원자로 된 직쇄 및 측쇄 알킬, 및 임의로 1또는 2이상의 1내지 2의 탄소원자로 된 저급알킬 치환제 및/또는 1 또는 그 이상의 할로겐(Cl.F 또는 Br)치환체를 함유하는 모노사이클릭아릴로 부터 선택되는 탄화수소 라디칼이며, R'는 수소 또는 메틸이며, R''는 수소 또는 β메틸이며, R'''는 수소, α-메틸 또는 β-메틸이다. 본 발명의 신규 화합물의 바람직한 태양은 일반식(II)로 나타내어진다.
Figure kpo00002
상기식에서 R은 수소, 메틸 또는 에틸이며, R3는 탄소수 4내지 8의 측쇄 알킬이다.
본 발명의 대표적인 화합물은 다음과 같다.
17β-(N-삼급 부틸카바모일)-4-아자-4-메틸-5α-안드로스트-1-엔-3-온, 17β-(N-이소부틸카바모일)-4-아자-4-메틸-5α-안드로스트-1-엔-3-온, 17β-(N-삼급-옥틸카바모일)-4-아자-4-메틸-5α-안드로스트-1-엔-3-온, 17β-(N-옥틸카바모일)-4-아자-4-메틸-5α-안드로스트-1-엔-3-온, 17β-(N-1.1-디에틸부틸카바모일)-4-아자-4-메틸-5α-안드로스트-1-엔-3-온, 17β-(N-네오펜틸카바모일)-4-아자-4-메틸-5α-안드로스트-1-엔-3-온, 17β-(N-삼급-아밀카바모일)-4-아자-4-메틸-5α-안드로스트-1-엔-3-온, 17β-(N-삼급-헥실카바모일)-4-아자-4-메틸-5α-안드로스트-1-엔-3-온 및 상기의 화합물의 4-메틸 치환체가 수소 또는 에틸라디칼에 의해 치환된 상응하는 화합물.
또한, 대표적인 화합물로서 메틸, 에틸, 프로필, 이소-프로필, 부틸, 페닐에 의해서 치환된 N-측쇄 알킬 치환체; 2, 3 또는 4-톨일, 크실일, 2-브로모 또는 2-클로로페닐, 2, 6-디클로로 또는 2, 6-디브로모페닐 치환체를 갖는 상기 지적한 화합물도 모두 포함된다.
본 발명의 일반식(I)의 신규의 화합물은 구조식(II)의 17β-(카보메톡시)-4-아자 -5α-안드로스탄-3-온인 기지의 스테로이드 에스테르를 사용하여 출발하는 방법에 의해 제조된다.
Figure kpo00003
이 방법은 1) 상기의 출발물질을 탈수소화하여 A-환의 1,2-위치에 이중결합을함유하는 상응하는 화합물을 생성시키는 단계, 2) 17-카보메톡시 치환체를 N-일치환된 카바모일 치환체로 전환시키는 단계, 필요하다면 3) A-환에 N-메틸, 또는 4-에틸 치환체를 도입하여 A-환 질소를 알킬화시키는 단계로 구성된다.
본 발명의 과정을 수행하는데 있어서, 스테로이드 A 환의 1,2-위치의 제1단계 탈수소화 반은은 A-환 질소에 붙은 수소 이외의 다른 치환체를 갖지 않는 4-아자-5α-안드로스탄-3-온-화합물을 사용하여 수행한다. 제2단계는 하나 또는 그 이상의 화합적 단계로 구성되며, 필요하다면, 제(1)단계 전에 또는 제(1)단계 또는 제(3)단계 다음에 수행할 수 있다.
본 발명의 과정에 있어서, 본 발명의 생성물은 1) 17β-알콕시카보닐-4-아자-5α-안드로스탄-3온 화합물(III)을 벤젠셀렌 무수물 같은 탈수소화제와 함께 환류하는 클로로벤젠 중에서 가열하여 17β-알콕시카보닐-4-아자-5α-안드로스트-1-엔-3-온(IV)을 형성시키고, 2) 제(1)단계에서 생성된 5α-안드로스트-1-엔-3-온 화합물과 수소화 나트륨을 디메틸 포름아미드 같은 중성 용매 중에서 무수 조건하에 반응시키고, 3) 이 반응 혼합물을 알킬(메틸 또는 에틸) 요오다이드와 접축시켜 상응하는 17β-알콕시카보닐-4-알킬-4-아자-5α-안드로스트-1-엔-3-온(V)를 생성시키고, 4) 연속적으로 상기의 17β-알콕시카보닐-4-알킬-4-아자-5α-안드로스트-1-엔-3-온을 수성 메탄올성 수산화칼륨 같은 강염기로 환류 온도에서 가수분해하여 산을 형성시킨 다음, 생성된 스테로이드의 산, 17β-카복시-4-알킬-4-아자-5α-안드로스트-1-엔-3-온(VI)을 분리하고, 5) 상기의 스테로이드의 산을 트리페닐 포스핀 및 2,2'-디페닐 디술파이드와 함께 톨루엔 같은 불활성 용매 중에서 환류시켜 상응하는 2-피리딜티오 에스테르로 전환시키고 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 생성물 17β-(2-피리딜티오카보닐)-4-알킬-4-아자-5α-안드로스트-1-엔-온(Ⅶ)을 분리시키고, (6) 상기의 피리딜티오 에스테르를 테트라히드로푸란 중에서 에틸아민과 반응시키고, 실리카겔 상에서 분리시켜, 목적 생성물, 17β-N-에틸 카바모일-4-알킬-4-아자-5α-안드로스트-1-엔-3-온(Ⅷ)을 수득한다. 상기의 반응이 에틸아민 대신 일반식 R2NH의 아민을 사용하여 수행된다면 상응하는 17β-(N-R2-카바모일)-4-알킬-4-아자-5α-안드로스트-1-엔-3-온이 제조된다.
본 발명의 과정에 의해서 상응하는 17β-(N-R2-카바모일)-4-아자-5α-안드로스트-1-엔-3-온(XIV)는 상기의 제(2)단계, 즉 4-아자-5α-안드로스트-1-엔-3-온을 나트륨 아미드로 처리한 다음 메틸 또는 에틸 요오다이드와 반응시키는 과정을 제외한 상기의 일련의 반응 과정을 반복하여 17β-(알콕시카바모일)-4-아자-5α-안드로스트-1-엔-3-온(IX)으로부터 중간체(XII) 및 (XIII)를 통하여 쉽게 제조된다.
A 환-질소에 유일한 치환체로서 단지 수소만을 갖는 본 발명의 화합물을 제조하는 다른 방법에 의하면, A 환의 이중 결합을 최종 단계에 도입시키는 것이다. 즉, 17β-알콕시카보닐-4-아자-5α-안드로스탄-3-온(Ⅲ)을 상응하는 스테온이드의 산(Ⅸ), 17β-카복시-4-아자-5α-안드로스탄-3-온으로 전환시키고, 차례로 상응하는 피리딜티오 에스테르, 17β-(2-피리딜티오 카보닐)-4-아자-5α-안드로스탄-3-온(Ⅹ)로 전환시킨 다음, 이 에스테르를 일반식 R2-NH2(여기서 R2는 상기 정의와 같다)의 아민으로 처리하여 17β-(N-R2-카바모일)-4-아자-5α-안드로스탄-3-온(XI)을 생성시키고, 전술한 바와 같이 탈수소화하여 목적 생성물(XIV), 17β-(N-R2-카바모일)-4-아자-안드로스트-1-엔-3-온을 형성시킨다.
일반식(VI), (XII) 또는 (IX)의 17β-카복시 안드로스탄 화합물에 17β-(N-R2-카바모일)치환체를 도입하는 또 다른 방법은 각각을 디시클로헥실카보디이미드 및 1-히드록시 벤조트리아졸을 사용하여, Steroids, Vol 35β31983, 3 p.1-7에 기재된 방법과 유사하게 처리하여 X가 1-벤조트리아졸옥시인 17β-(1-벤조티리아졸옥시카보닐)-4-아자-5α-안드로스트-1-엔-3-온(VII), (XIII) 또는 17β-(1-벤조트리아졸옥시카보닐)-4-아자-5α-안드로스탄-3-온(X)을 형성시키는 것이다.
상기의 반응을 하기의 대략적인 반응도식으로 나타내었다.
Figure kpo00004
X는 2-피리딜티오 또는 1-벤조트리아졸옥시이다.
본 발명은 하기의 일반식(I')의 17β-아실-4-아자-5α-안드로스트-2-엔-3-온 화합물에 관한 것이다.
Figure kpo00005
상기식에서 R은 수소, 메틸 또는 에틸이며, R'2는 탄소수 1 내지 12의 직쇄 또는 측쇄 알킬, 및 임의로 1 또는 2이상의 탄소수 i 내지 2인 저급 알킬 치환체 및/또는 1 또는 그 이상의 할로(Cl 또는 Br)치환체를 함유하는 모노시클릭 아릴, 벤질 및 펜에틸로부터 선정되는 아르알킬 및 2- 또는 4-피리딜, 2-피롤일, 2-푸릴 및 티오펜일로부터 선정되는 헤테로시클릭으로 이루어진 그룹중에서 선택되는 일가 라디칼이며, R', R＂ 및 R'＂는 각각 수소 및 메틸에서 선정된다.
본 발명의 신규의 17β-아실 화합물의 바람직한 태양은 일반식(Ⅱ')로 나타낸다.
Figure kpo00006
상기식에서, R은 수소, 메틸 또는 에틸이며, R3는 측쇄 알킬 또는 탄소수 4 내지 8의 시클로알킬이다.
본 발명의 대표적인 화합물은 다음과 같다.
17β-(t-부틸카보닐)-4-아자-4-메틸-5α-안드로스트-1-엔-3-온, 17β-(i-부틸카보닐)-4-아자-4-메틸-5α-안드로스트-1-엔-3-온, 17β-(i-옥틸카보닐)-4-아자-4-메틸-5α-안드로스트-1-엔-3-온, 17β-(n-옥틸카보닐)-4-아자-4-메틸-5α-안드로스트-1-엔-3-온, 17β-(1,1-디에틸부틸카보닐)-4-아자-4-메틸-5α-안드로스트-1-엔-3-온, 17β-(네오펜틸카바모일)-4-아자-4-메틸-5α-안드로스트-1-엔-3-온, 17β-(t-아밀카보닐)-4-아자-4-메틸-5α-안드로스트-1-엔-3-온, 17β-(t-헥실카보닐)-4-아자-4-메틸-5α-안드로스트-1-엔-3-온, 17β-(5-부틸카보닐)-4-아자-4-메틸-5α-안드로스트-1-엔-3-온 및 상기 화합물의 4-메틸 치환체가 수소 또는 에틸 라디칼로 치환된 각각의 상응하는 화합물.
대표적인 화합물로서, 알킬 카보닐 치환체의 알킬기가 메틸-, 에틸-, 프로필-, i-프로필-, 부틸-, 페닐-, 2-, 3- 또는 4-톨일-, 크실일-, 2-브로모- 또는 2-클로로페닐, 2,6-디클로로 또는 2,6-디브로모페닐카보닐 치환체 또는 4-피리딜, 2-피롤릴, 2-푸릴 또는 2-티오펜일에서 선정된 헤테로시클릭 치환체에 의해 치환된 상기의 화합물도 포함된다.
본 발명의 신규한 일반식(I')의 화합물은 하기일반식(Ⅲ)의 기지의 스테로이드 에스테르, 17β-(카보메톡시)-4-아자-5α-안드로스탄 3-온을 출발물질로 사용하는 방법에 의해 제조된다.
Figure kpo00007
제(1) 단계로 상기의 출발물질을 탈수소화하여 A-환의 1,2-위치에 이중 결합을 함유하는 상응하는 화합물을 생성시키고, (2) 17-카보메톡시 치환체를 17β-아실 치환체로 전환시키고, 필요하다면, (3) A-환에 4-메틸 또는 4-에틸기를 도입하여 A-환 질소를 알킬화한다. 본 발명의 수행에 있어서, 스테로이드 A-환의 1,2-위치의 탈수소화 반응인 단계(1)은 A-환 질소에 붙은 수소 이외의 다른 치환체를 갖지 않은 4-아자-5α-안드로스텐-3-온을 사용하여 수행된다. 단계(2)는 하나 또는 그 이상의 화학적 단계로 구성되며, 필요하다면, 단계(1) 전에 또는 단계(1) 또는 단계(3) 이후에 수행할 수도 있다.
본 발명의 과정에 따라, 본 발명의 생성물은 (1) 17β-알콕시카보닐-4-아자-5α-안드로스탄-3-온 화합물(Ⅲ)을 벤젠셀레닌 무수물 같은 탈수소화제와 환류하는 클로로벤젠 중에서 가열하여 17β-알콕시카보닐-4-아자-5α-안드로스트-1-엔-3-온(Ⅳ)을 생성시키고, (2) 제(1)단계에서 생성된 5α-안드로스트-1-엔-3-온 화합물을 수소화 나트륨과 디메틸포름 아미드 같은 중성 용매중의 무수 조건하에서 반응시키고, 이 반응 혼합물을 알킬(메틸 또는 에틸)요오다이드와 접촉시켜 상응하는 17β-알콕시카보닐-4-알킬-4-아자-5α-안드로스트-1-엔-3-온(Ⅴ)을 생성시키고, (3) 연속하여 상기의 17β-알콕시카보닐-4-알킬-4-아자-5α-안드로스트-1-엔-3-온을 수성 메탄올성 수산화 칼륨 같은 강염기와 환류온도에서 가수분해한 다음 산성화하여 생성된 스테로이드의 산, 17β-카복시-4-알킬-4-아자-5α-안드로스트-1-엔-3-온(Ⅵ)을 단리하고, (4) 상기의 스테로이드의 산을 트리페닐포스프린 및 2,2'-디피리딜 디술파이드와 함께 불활성 용매 중에서 환류시켜 상응하는 2-티오피리딜 에스테르로 전환시키고, 생성물 17β-(2-피리딜티오카보닐)-4-알킬-4-아자-5α-안드로스트-1-엔-3-온(Ⅶ)을 실리카 상에서 크로마토그래피하여 단리한 다음 (5) 상기의 피리딜티오 에스테르를 R2-Li 또는 이급-부틸마그네슘 클로라이드 같은 R2-MgX(X=Cl, Br)화합물과 테트라히드로푸란 중에서 반응시키고, 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 단리시켜, 최종 생성물 17β-(이급-부틸카보닐)-4-알킬-4-아자-5α-안드로스트-1-엔-3-온(Ⅷ)을 수득한다. 전술한 반응이 이급-부틸마그네슘 클로라이드 대신 R2MgX 또는 R2-Li을 사용하여 수행될때는 아실이 R2-카보닐인 상응하는 17β-(아실)-4-알킬-4-아자-5α-안드로스트-1-엔-3-온이 제조된다.
본 발명의 과정에 따라서, 상응하는 17β-아실-4-아자-5α-안드로스트-1-엔-3-온(IV)을 전술한 단계(2)의 반응 즉, 4-아자-5α-안드로스트-1-엔-3-온을 나트륨 아미드로 처리한 다음 메틸 또는 에틸 요오다이드로 처리하는 반응을 시키지 않고 상기의 일련의 반응을 수행하여, 17β-(알콕시카보닐)-4-아자-5α-안드로스텐-3-온(Ⅳ)으로부터 쉽게 제조된다.
A-환에 유일한 치환체로서 단지 수소만을 갖는 본 발명의 화합물을 제조하는 또 다른 방법에 있어서, A-환의 이중 결합을 최종 단계에 형성시킨다. 즉, 17β-알콕시카보닐-4-아자-5α-안드로스탄-3-온(Ⅲ)을 상응하는 스테로이드산 17β-카복시-4-아자-5α-안드로스탄-3-온(Ⅸ)으로 가수분해시키고 그 다음, 상응하는 티오-피리딜 에스테르, 17β-(2-피리딜티오카보닐)-4-아자-5α-안드로스탄-3-온(X)로 전환시키고, 이 에스테르를 R2MgX 또는 R2Li 화합물(R2는 전술한 바와 같다)로 처리하여, 17β-(아실)-4-아자-5α-안드로스탄-3-온(XI)을 형성시키고, 전술한 바와 같이 탈수소화하여 화합물(XIV), 17β-아실-4-아자-5α-안드로스트-1-엔-3-온을 생성시킨다.
R'＂가 메틸인 16-메틸 유도체는 16-메틸-17-아실-4-메틸-4-아자-5α-안드로스탄-3-온 즉, 4.16β-디메틸-17β-아세틸-4-아자-5α-안드로스탄-3-온으로부터 4-메틸-4-아자 화합물을 위한 기지의 탈수소화 반응에 의해 제조되어, 상응하는 4.16β-디메틸-17β-아세틸-4-아자-5α-안드로스트-1-엔-3-온이 생성된다.
상기의 반응을 하기의 대략적인 반응도식으로 나타내었다.
Figure kpo00008
X는 2-피리딜티오, 2-티오카보닐 치환체이며 R2는 전술한 바와 같다.
전술한 바와 같이 상기 방법에 의해 제조된 본 발명의 화합물은 특히 테스토스테론-5α-환원효소를 억제하는 능력에 의해서 강력한 아드로겐 억제제이다.
따라서, 본 발명은 특히 본 발명의 신규의 화합물을 국부 투여하여, 심상성 좌창, 지루 및 여성의 조모증의 과안드로겐증을 치료하는 방법 및 본 발명의 신규의 화합물의 비경우 투여에 의하여 상기의 모든 상태뿐만 아니라 양성의 전립선비대증을 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 본 발명의 신규한 처치법에 사용하는 적절한 국부 및 비경구용의 약제학적 제제를 제공하는 것이다.
양성의 전립선 비대증의 치료에 사용하기 위한 활성성분으로서 본 발명의 화합물을 함유하는 조성물은 예를 들어 정제, 캅셀제, 액제 또는 현탁제 형태로 경구투여하거나 정맥내 주사에 의한 통상적인 방법으로 광범위한 치료 용량형으로 투여할 수 있다. 상기 생성물의 일일 용량은 50 내지 2,000mg로 광범위하게 변화시킬 수 있다. 조성물은 치료를 요하는 환자에게 증후에 따라 조절할 수 있도록 활성 성분을 5, 10, 15, 50, 100, 150, 250 및 500mg 함유하는 정제의 형태로 제공됨이 바람직하다. 약제의 유효량은 보통 일일에 체중 1kg당 약 1mg 내지 약 50mg의 용량 수준으로 공급된다.
바람직하게는 일일당 체중 1kg당 약 1mg 내지 11mg의 범위이다. 이 용량은 생성물의 독성 용량 이하이다.
본 발명의 화합물을 함유하는 캅셀제는 본 발명의 활성 화합물과 락토오스 및 마그네슘 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트, 전분, 탈크 또는 다른 담체를 혼합하고 이 혼합물을 젤라틴 캡슐에 충진시켜 제조할 수 있다. 정제는 활성 성분과 인산칼슘, 락토오스, 옥수수전분 또는 마그네슘 스테아레이트 같은 통상의 정제화 성분을 혼합하여 제조할 수 있다. 액제는 합성 고무, 천연고무(예를 들어, 트라가칸드, 아카시아, 메틸-셀룰로오스 등)같은 적절히 향미된 현탁제 또는 분산제 형태로 생성된다. 사용될 수 있는 다른 분산제는 글리세린등을 포함한다. 비경구투여를 위하여, 현탁제 및 액제는 멸균시킬 필요가 있다. 일반적으로 적절한 방부제를 함유하는 등장 제제는 정맥내 투여가 필요할 때 사용된다.
심상성 좌창, 지루, 여성의 조모증을 치료하기 위하여, 활성 화합물을 국부적 투여에 적합한 약리학적으로 적절한 담체와 함께 혼합한 약제학적 조성물의 형태로 하여 본 발명의 화합물을 투여한다. 상기의 국부적 약제학적 조성물은 피부에 외용하기에 적절한 크리임제, 연고제, 겔 또는 에어로솔제의 형태일 수 있다.
본 발명의 화합물을 함유하는 상기의 국부적 약제학적 조성물은 보통 약 0.1% 내지 15%, 바람직하게는 약 5%의 활성화합물과 약 95%의 담체의 혼합물을 포함한다.
본 발명의 신규한 17α-N-일치환된-또는 17β-아실-카바모일 화합물의 제조방법은 일반적인 사항으로 전술하였고 하기의 실시예에 의해 더욱 설명된다.
[실시예 1]
메틸 3-옥소-4-아자-5α-안드로스트-1-엔-17β-카복실레이트
2.09ℓ의 클로로벤젠 중의 83.7g의 메틸 3-옥소-4-아자-5α-아드로스탄-17-카복실레이트 및 126.5g의 벤젠셀레닌 무수물의 현탁액을 2시간 동안 가열, 환류시킨다. 환류 콘덴서를 증류 콘덴서로 바꾸고 이 혼합물을 천천히 증류시켜 이 반응(2시간)에서 생성물 물을 제거한다. 용액이 증발되어 198g의 습윤성 잔류물이 남는다. 디클로로메탄에 용해시킨 잔류물을 포화 NaH CO3수용액 및 포화 NaCl용액으로 세척하고 건조 증발시켜 172.4g의 잔류물을 남긴다.
이 물질을 2.56kg의 실리카겔 상에서 우선 디클로로메탄(5l)으로 용출시킨 다음 4 : 1의 클로로메탄-아세톤으로 용출시켜 크로마토그래피한다. 소망하는 생성물은 8ℓ가 용출된 후의 53.4g이다. 이것은 디에틸에테르로 세척하여 건조시켜 융점이 278 내지 280℃인 생성물을 수득한다. 유사한 방법으로 하기의 화합물들은 그의 상응하는 한가지 유도체로 전환된다
[실시예 2]
메틸 4-메틸-3-옥소-4-아자-5α-안드로스트-1-엔-17β-카복실레이트
500㎖의 건조 디메틸포름 아미드중의 25g의 실시예 1의 생성물 및 2.25g의 수소화 나트륨 현탁액을 질소하에서 15분간 교반시킨다. 메틸 요오다이드(15㎖)를 적가하고 이 혼합물을 30분간 실온에서 교반시킨다. 5㎖의 메틸 요오다이드를 추가로 더 가하고 이 혼합물을 2시간 동안 50℃로 가열한다. 냉각시킨후 이 혼합물을 2ℓ의 물로 희석시킨다. 냉각시킨후 고체를 분리하여 융점이 159 내지 161℃인 25.4g의 생성물을 수득한다. 유사한 방법으로 하기의 화합물을 상응하는 그의 4-메틸 유도체로 전환시킨다.
Figure kpo00010
[실시예 3]
S-(2-피리딜)4-메틸-3-옥소-4-아자-5α-안드로스트-1-엔-17β-티오카복실레이트
125㎖의 메탄올 중의 제2단계 생성물 25g의 현탁액을 12.5㎖의 물중의 KOH(γ12.5g)용액으로 처리한다. 4시간 동안 환류시킨 후 이 용액을 6N HCl로 산성화하고 물로 희석한다. 조 생성물(23.32g)을 분리하여 건조시키면, 융점이 300℃이다.
조생성물, 건조시킨 산(23g), 트리 페닐 포스핀(36.45g) 및 2, 2'-디피리딜디술파이드(30.4g)을 138㎖의 톨루엔에 실온에서 3시간 동안 교반시키며 현탁시킨다. 반응 혼합물을 4.5kg의 실리카겔 컬럼 상에서 9 : 1의 에틸아세테이트-아세톤으로 용출시켜 직접 크로마토그래피하여 융점이 218 내지 220℃인 20.4g의 소망하는 생성물을 수득한다.
아세톤으로 계속 용출시켜 융점이 221 내지 223℃인 5.2g의 메탄올 부가 생성물, S-(2-피리딜) 1α-메톡시-4-메틸-3-옥소-4-아자-5α-안드로스탄-17β-티오카복실레이트를 부생성물로 수득한다.
3A. 유사한 방법으로, 실시예 1의 생성물을 융점이 230 내지 232℃인 S-(2-피리딜) 3-옥소-4-아자-5α-안드로스트-1-엔-17β-티오카복실레이트로 전환시킨다.
3B. 유사한 방법으로, 메틸-3-옥소-4-아자-5α-안드로스탄 17-카복실레이트를 융점이 232 내지 234℃인 S-(2-피리딜) 3-옥소-4-아자-5α-안드로스탄-7β-티오 카복실레이트로 전환시킨다.
[실시예 4]
N-에틸-4-메틸-3-옥소-4-아자-5α-안드로스트-1-엔-17β-카복스아미드
무수 에틸아민을 70㎖의 테트라히이드로푸란중의 2.5g의 실시예 3의 피리딜 티오에스테르 현탁액내로 30분동안 버블링시킨다. 60분간 노출시킨 후, 생성된 용액을 증발시키고 잔류물을 125g의 실리카겔 상에서 크로마토그래피한다. 20 : 1의 에틸아세테이트-디클로로메탄으로 용출시켜 융점이 240 내지 242℃인 생성물 1.5g을 수득한다.
이 실시예를 적절한 아민 및 적절한 피리딜티오 에스테르를 사용하여 반복 수행하여 다음의 생성물을 수득한다 :
4b : N-옥틸 4-메틸-3-옥소-4-아자-5α-안드로스트-1-엔-17β-카복스아미드, 융점 106 내지 108℃g
4c : N-t-부틸-4-메틸-3-옥소-4-아자-5α-안드로스트-1-엔-17β-카복스아미드, 융점 152 내지 154℃
4d : N-에틸 3-옥소-4-아자-5α-안드로스트-1-엔-17β-카복스아미드, 융점 257 내지 259℃
4e : N-t-부틸 3-옥소-4-아자-5α-안드로스탄-17β-카복스아미드, 융점 275 내지 276℃
4f : N-(2,4,4-트리메틸-2-펜틸) 4-메틸-3-옥소-4-아자-5α-안드로스트-1-엔-17β-카복스아미드, 융점 168 내지 170℃
[실시예 5]
5-옥소-3,5-세코에티안-3,20-디오산
3.5l의 80℃ t-부탄올 중의 200g의 3-옥소-4-에틴-20-오익산 용액에 474㎖의 물 중의 198.4g의 탄산나트륨 용액을 가한다. 3.5l의 물중의 948.5g의 나트륨 메타퍼요오데이트 및 6.95g의 망간산염의 따뜻한(65℃) 용액을 80℃로 유지시킨 반응 혼합물에 같은 비율로 가한다. 첨가후, 이 혼합물을 1시간 동안 가열 환류시키고 이 혼합물을 실온에서 밤새 정치시킨다. 여과하여 무기염을 제거하고 여과물질을 225㎖의 물로 세척한다. 5% 아황산 수소 나트륨 수용액을 가하여 존재하는 요오드를 감소시킨다. t-부탄올을 감압하에 제거하고 수용성 잔류물을 진한 염산으로 산성화한다. 분리된 고무를 디클로로메탄으로 추출하고 5%의 아황산수소나트륨, 포화 염화나트륨 용액으로 세척한 다음 건조시키고 회백색의 잔류물(214g)으로 농축시킨다. 잔류물을에테르에 현탁시키고 헥산으로 희석시켜 융점이 189 내지 192℃인 결정성 물질 152g을 수득한다.
[실시예 5B]
3-옥소-4-아자-5-에틴-20-오산
350㎖의 에틸렌 글리콜 중의 64.7g의 제5단계의 디오산 현탁액을 80㎖의 액체 암모니아로 처리한다. 생성되는 용액을 3°/분의 속도로 180℃까지 가열하고 15분동안 이 온도를 유지시킨다. 냉각후 1ℓ의 물을 가하고 이 혼합물을 10% 염산으로 pH1.5까지 산성화시킨다. 생성물을 제거하고 물로 세척한 후 건조시켜 융점이 310℃인 생성물을 57.5g을 수득한다.
[실시예 5C]
3-옥소-4-아자-에티안-20-오산
16.32㎖의 아세트산 중의 136g의 실시예 5B의 △-5-산 용액을 백금 촉매(PtO216.32g)의 존재하에 60℃, 40psig에서 3시간 동안 수소화시킨다. 촉매를 제거하고, 용액을 농축시켜 128.2g의 조성생성물을 수득한다. 이 물질을 3ℓ의 물로 잘 세척한 다음 여과하고 공기중에 건조시켜 융점이 310℃인 백색 고체 125g을 수득한다.
상기 물질은 7% 메탄올성 수산화칼륨 중에서 메틸 3-옥소-4-아자-5α-안드로스탄-17β-카복실레이트(메틸 3-옥소-4-아자-5α-에티엔-20-오에이트)를 비누화한 다음 산성 수행에 의해서도 수득될 수 있다.
[실시예 5D]
N-(2,4,4-트리메틸-2-펜틸) 3-옥소-4-아자-5α-안드로스탄-17β-카복스아미드
500㎖의 디클로로메탄중의 5.0g의 실시예 5c 생성물, 3.35g의 디시클로헥산카보디이미드 및 3.18g의 1-히드록시벤즈트리아졸 용액을 실온에서 밤새 교반시킨다. 고체를 여과시켜 분리하고 여액을 2,4,4-트리메틸-2-펜틸아민(t-옥틸아민)으로 처리한다. 이 용액을 실온에서 64시간 동안 정치시킨다. 소량의 고체를 제거하고 용액을 10% 수산화나트륨 수용액, 물10% 염산 및 염화나트륨 포화 수용액으로 연속하여 세척한다. 건조, 농축시킨 후 조생성물을 3 : 7의 아세톤-디클로로메탄을 사용하여 240g의 실리카겔을 통과 용출시켜 융점이 250 내지 251℃인 5.5g의 생성물을 수득한다.
[실시예 5E]
2, 2, 4-트리메틸-2-펜틸아민 대신 t-부틸아민을 사용하여 실시예 5D를 반복 수행하여 융점이 247 내지 276℃인 N-t-부틸 3-옥소-4-아자-5α-안드로스탄-17β-카복스아미드를 수득한다.
상기에 일반적으로 기재된 본 발명의 신규한 화합물을 제조하는 방법은 또한 다음의 실시예에 의해서도 설명될 수 있다.
[실시예 6]
22-메틸-4-아자-21-노르-5α-콜-1-엔-3,20-디온
Figure kpo00011
288㎖의 테트라하이드로푸란 중의 7.2g의 S-(2-피리딜)-3-옥소-4-아자-5α-안드로스트-1-엔-17β-티오 카복실레이트 용액에 -78℃의 33.6㎖의 1.3M S-부틸 마그네슘 클로라이드를 가한다. -78℃에서 30분이 지난후 용액을 실온까지 가온하고 NaCl포화 수용액으로 처리한다. 생성물을 디클로로메탄으로 추출하고 NaCl포화 수용액 및 10% NaOH 수용액으로 세척한 다음 건조, 농축시킨다. 잔류물을 430g의 실리카겔을 통과시켜 9 : 1의 디클로로메탄-아세톤으로 용출시켜 융점이 246 내지 249℃인 생성물 4.5g을 수득한다.
하기의 반응물을 사용하여 상기의 과정을 반복하여 하기 생성물을 수득한다.
Figure kpo00012
[실시예 7]
22-메틸-4-아자-21-노르-5α-콜-1-엔-3,20-디온
(실시예 6과 다른 방법)
Figure kpo00013
552㎖의 클로로벤젠 중의 21g의 22-메틸-4-아자-21-노르-5α-콜란-3,20-디온(제1단계) 및 29.49g의 벤젠설레닌 무수물 용액을 4시간 동안 환류시키고 물을 분리시킨다. 이 혼합물을 농축시키고 잔류물을 디클로로메탄에 용해시킨다. 10% 수산화나트륨 수용액으로 세척한 후 10% 염산 및 염화나트륨 포화 수용액으로 세척하고 용액을 건조시키고 농축시켜 45g의 황색 잔류물을 수득한다. 이것을 디클로로 메탄으로 충진시킨 1.5kg의 실리카겔 상에서 에틸 아세테이트로 용출시켜 크로마토그래피하여 융점이 248 내지 251℃인 생성물 10.6g을 수득한다.
출발물질로서 23-메틸-4-아자-21-노르-5α-콜란-3,20-디온을 사용하여 상기 과정을 반복하여 융점이 283 내지 286℃인 23-메틸-4-아자-21-노르-5α-콜-1-엔-3,20-디온을 수득한다.

Claims (21)

  1. 일반식(Ⅲ)의 17β-(카보메톡시)-4-아자-5α-안드로스탄-3-온을 탈수소화하여 A-환의 1, 2위치에 이중 결합을 함유하는 상응하는 화합물을 생성시키고, 17-카보메톡시 치환체를 17β-N-일치환된 카바모일 치환체 또는 17β-아실 치환체로 전환시킨 다음, 필요하다면, A-환의 질소를 알킬화시켜 A-환에 4-메틸 또는 4-에틸 치환체를 도입시킴을 특징으로 하여, 일반식(Ⅰ) 또는 (Ⅰ')의 17β-N-일 치환된 카바모일-또는 17β-아실-4-아자-5α-안드로스트-1-엔-3-온 화합물을 제조하는 방법.
    Figure kpo00014
    Figure kpo00015
    Figure kpo00016
    상기식에서, R은 수소, 메틸 또는 에틸이며, R2는 탄소수 1 내지 12의 직쇄 및 측쇄 알킬, 및 임의로 1 또는 그이상의 탄소수 1 내지 2인 저급 알킬 치환체 및/또는 1 또는 그 이상의 할로겐(Cl, F 또는 Br) 치환체를 함유하는 모노시클릭 아릴로부터 선택된 탄화수소 라디칼이고, R'는 수소 또는 메틸이며, R＂는 수소 또는 β-메틸이고, R'＂는 수소, α-메틸 또는 β-메틸이며, R2'는 탄소수 1 내지 12의 직쇄 또는 측쇄알킬, 임의로 하나 또는 그 이상의 탄소수 1 내지 2인 저급 알킬 치환체 및/또는 하나 또는 그 이상의 할로(Cl, F 또는 Br) 치환체를 함유하는 모노시클릭아릴, 벤질 및 펜에틸 중에서 선택된 아르알킬, 및 2-또는 4-피리딜, 2-피롤일, 2-푸릴 및 티오페닐 중에서 선택된 헤테로시클릭으로 이루어진 그룹 중에서 선택된 1가 라디칼이다.
  2. 제1항에 있어서, 하기 일반식(Ⅱ) 또는 (Ⅱ')의 화합물을 제조하는 방법.
    Figure kpo00017
    Figure kpo00018
    상기식에서, R은 수소, 메틸 또는 에틸이며, R3는 탄소수 4 내지 8의 측쇄알킬 또는 시클로알킬이다.
  3. 제1항에 있어서, 17β(N-에틸카바모일)-4-메틸-4-아자-5α-안드로스트-1-엔-3-온을 제조하는 방법.
  4. 제1항에 있어서, 17β(N-에틸카바모일)-4-아자-5α-안드로스트-1-엔-3-온을 제조하는 방법.
  5. 제1항에 있어서, 17β(N-t-부틸카바모일)-4-메틸-4-아자-안드로스트-1-엔-3-온을 제조하는 방법.
  6. 제1항에 있어서, 17β(N-t-부틸카바모일)-4-아자-안드로스트-1-엔-3-온을 제조하는 방법.
  7. 제1항에 있어서, 22-메틸-4-아자-21-노르-5α-콜-1-엔-3, 20-디온을 제조하는 방법.
  8. 제1항에 있어서, 17β-피롤일카보닐-4-아자-5α-안드로스트-1-엔-3-온을 제조하는 방법.
  9. 제1항에 있어서, 4,22-디메틸-4-아자-21-노르-5α-콜-1-엔-3-온을 제조하는 방법.
  10. 제1항에 있어서, 4-메틸-17β-(2-피롤일 카보닐)-4-아자-5α-안드로스트-1-엔-3-온을 제조하는 방법.
  11. 하기 일반식(Ⅰ) 또는 (Ⅰ')의 화합물.
    Figure kpo00019
    Figure kpo00020
    상기식(Ⅰ)에서, R은 수소, 메틸 또는 에틸이며, R2는 탄소수 1 내지 12의 직쇄 및 측쇄 알킬, 및 임의로 1 또는 그 이상의 탄소수 1 내지 2인 저급 알킬 치환체 및/또는 그 이상의 할로겐 치환체를 함유하는 모노시클릭 아릴로부터 선택된 탄화수소 라디칼이고, R'는 수소 또는 메틸이며, R＂는 수소 또는 β-메틸이고, R'＂는 수소, α-메틸 또는 β-메틸이거나, R', R＂ 및 R'＂가 각각 수소 및 메틸로부터 선택되며, 상기식(Ⅰ')서, R은 수소, 메틸 또는 에틸이며, R2'는 탄소수 1 내지 12의 직쇄 또는 측쇄 알킬, 임의로 하나 또는 그 이상의 탄소수 1 내지 2인 저급 알킬 치환체 및/또는 하나 또는 그 이상의 할로(Cl, F 또는 Br) 치환체를 함유하는 모노시클릭아릴, 벤질 및 펜에틸 중에서 선택된 아르알킬, 및 2- 또는 4-피리딜, 2-피롤일, 2-푸릴 및 티오페닐 중에서 선택된 헤테로시클릭으로 이루어진 그룹 중에서 선택된 1가 라디칼이고, R', R＂, R'＂는 각각 수소 및 메틸중에서 선택된다.
  12. 제11항에 있어서, 하기 일반식(Ⅱ) 또는 (Ⅱ')의 화합물.
    Figure kpo00021
    Figure kpo00022
    상기식에서, R은 수소, 메틸 또는 에틸이며, R3는 탄소수 4 내지 8의 측쇄 알킬 또는 시클로 알킬이다.
  13. 제11항에 있어서, 17β(N-에틸 카바모일)-4-메틸-4-아자-5α-안드로스트-1-엔-3-온인 화합물.
  14. 제11항에 있어서, 17β(N-에틸 카바모일)-4-아자-5α-안드로스트-1-엔-3-온인 화합물.
  15. 제11항에 있어서, 17β(N-t-부틸카바모일)-4-메틸-4-아자-안드로스트-1-엔-3-온인 화합물.
  16. 제11항에 있어서, 17β(N-t-부틸카바모일)-4-아자-안드로스트-1-엔-3-온인 화합물.
  17. 제11항에 있어서, 22-메틸-4-아자-21-노르-5α-콜-1-엔-3, 20-디온인 화합물.
  18. 제11항에 있어서, 17β-피롤일-카보닐-4-아자-5α-안드로스트-1-엔-3-온인 화합물.
  19. 제11항에 있어서, 4,22-디메틸-4-아자-21-노르-5α-콜-1-엔-3-온인 화합물.
  20. 제11항에 있어서, 4-메틸-17β-(2-피롤일카보닐)-4-아자-5α-안드로스트-1-엔-3-온인 화합물.
  21. 약제학적으로 허용되는 담체 및 하기 일반식의 제11항에 따른 화합물을 함유하는 약제학적 조성물.
    Figure kpo00023
    상기식에서, R은 수소, 메틸 또는 에틸이며, R3는 탄소수 4 내지 8의 측쇄 알킬이다.
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