DE3844410A1 - Inversion der alkohol-konfiguration in alpha-aminoalkoholen ueber intramolekulare substitution der sulfonsaeureester - Google Patents

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Inversion der Konfiguration der sekundären Alkoholfunktion in substituierten alpha-Aminoalkoholen oder Salzen davon der allgemeinen Formel

in der
R₁ geradkettiges, verzweigtes oder cyclisches Alkyl, Aryl, wobei die Reste jeweils substituiert sein können, oder Wasserstoff,
R₂ Alkyl, Aralkyl, Aryl, die Gruppe R₃-oxyalkyl, in der R₃ Aryl oder ein heterocyclischer Rest ist, wobei die Reste jeweils substituiert sein können, bedeuten.

Insbesondere substituierte Ethanol- und Propanolamine des Verbindungstyps I haben große Bedeutung und finden pharmazeutisch als Cardiaca bzw. Sympatholica und Sympathomimetica weitverbreitete Anwendung. Die optisch reinen (S)- oder (R)-konfigurierten substituierten Ethanol- bzw. Propanolamin Enantiomere besitzen zumeist sehr unterschiedliche pharmakologische Aktivität (so besitzt z. B. nur das (S)-Propanolol und nicht das (R)-Propanolol betablockierende Wirkung, wohingegen letzteres die T₄ zu T₃ Umwandlung in der Schilddrüse hemmt, eine Wirkung, die wiederum dem (S)-Isomer fehlt. Diese Verbindungen sollten demzufolge als optisch reine Wirkstoffe, anstatt razemischer Gemische aus der (R)- und (S)-Form, eingesetzt werden.

Es sind nun verschiedene Verfahren bekannt optisch reine (R)- bzw. (S)-konfigurierte alpha-Aminoalkohole herzustellen. So kann man (a) entweder über die asymmetrische Synthese bzw. über optisch aktive Vorstufen zu optisch reinen Endprodukten gelangen, oder aber (b) das razemische Gemisch synthetisieren und dieses anschließend einer Razemattrennung unterziehen. Über die direkte Synthese nach Weg (a) unter Verwendung von (kostengünstigen) Vorstufen aus dem "chiralen Pool" der Naturstoffe kommt man häufig nur zum nicht gewünschten "falschen Stereoisomer, das dann über eine Inversion in das "richtige" übergeführt werden könnte. Über synthetisch aufwendige Verfahren gelingt es jedoch manchmal auch direkt zu den gewünschten optisch reinen Stereoisomeren zu gelangen.

Im Zuge der häufig durchgeführten Razemat-Spaltungsverfahren von (R,S)-alpha-Aminoalkoholen fällt das "unerwünschte" Stereoisomer in jedem Fall in großen Mengen als "Nebenprodukt" an, und somit ist eine Überführung dieses Produktes über ein Inversionsverfahren zum benötigten "unerwünschten" Enantiomer (Inversion von der (R)- in die (S)-Form und vice versa) von großer Bedeutung im Sinne eines ökonomischen Synthesewegs für chirale Verbindungen.

Inversionsverfahren von sekundären Alkoholen sind seit längerem bekannt und hier im speziellen das Verfahren nach Mitsunobu (vgl. Organic Synthesis (1981), 1-28) unter Verwendung von Diethyl-azodicarboxylat und Triphenylphosphin sowie einem ähnlichen Weg nach Kaulen (vgl. Angew. Chem. 99 (1981), 4321-4323) unter Addition von Dicyclohexyl-carbodiimid an sekundäre Alkohole zu Isoharnstoffethern, die mit Carbonsäuren in glatter Reaktion die invertierten Ester bilden. Diese sind in der Folge leicht hydrolytisch spaltbar.

Auch gelingt eine recht glatte Inversion der Konfiguration von Mesylaten von sekundären Alkoholen über eine bimolekulare Substitutionsreaktion mit Cäsiumcarboxylaten in DMF unter Ausbildung der correspondierenden Ester (vgl. Kruizinga et al., J. Org. Che. 46 (1981), 4321-4323; Hoffman, Desai, Synthetic Commun. 13 (1983), 553-557; Torisawa et al., Chem. Lett. (1984), 1555-1556; Filippo et al., J. Org. Chem. 40 (1975), 1676-1680). Die Reaktion der Tosylate von optisch aktiven sekundären Alkoholen mit Kaliumsuperoxid in DMF oder DMSO führt direkt zu invertierten Alkoholen neben einigen Nebenprodukten (vgl. Filippo et al., J. Org. Chem. 40 (1975), 1676-1680). Eine nucleophile Inversion von chiralen Alkoholen gelingt auch über Zinksalze (vgl. Galinker, Still, Tetr. Lett. 23 (1982), 4461-4464; Rollin, Synth. Comm. 16 (1986), 611-616).

In keiner der oben zitierten Arbeiten wird die Anwendung dieser Methoden für die Inversion der sekundären Alkoholfunktion in Gegenwart einer Aminfunktion beschrieben, was damit zusammenhängt, daß z. B. die selektive Tosylierung bzw. Mesylierung der Alkoholfunktion neben der Aminfunktion nur schwer gelingt.

Aus der Europäischen Patentschrift (Janos, Europ. Patentschrift 00 07 605, 15. 9. 1982) ist ein Verfahren zur Umkehr der Konfiguration von optisch aktiven Ethanolaminen bekannt, indem man alpha-Aminoalkohole mit sekundärer Aminogruppe mit Acylhalogeniden oder Acylanhydriden umsetzt und die erhaltenen N-Alkylamide mit einer starken sauerstoffhaltigen Säure, bevorzugt Thionylchlorid, behandelt, wobei z. B. Oxazolinium-Chloride unter Inversion der Konfiguration entstehen. Diese Oxazolinium-Salze sind zum Beispiel alkalisch hydrolytisch zu den entsprechenden invertierten Ausgangs-Ethanolaminen spaltbar. Als optische Ausbeute werden 85-100%, hauptsächlich 90%, angegeben.

Gemäß Chemical Abstracts 84, 43 593 (1976) wurden Derivate des Phenyl- und Phenoxyäthanolamines mit Halogenameisensäureestern umgesetzt und die erhaltenen N-Alkoxycarbonyl Verbindungen mittels Thionylchlorid zu den entsprechenden Oxazolidinonen cyclisiert.

Beschreibungsgemäß wurden hieraus durch Hydrolyse und Inversion die den Ausgangsverbindungen entsprechenden Verbindungen mit umgekehrter Konfiguration erhalten. Die chemische Ausbeute bis zum Oxazolidinon ist nieder (ca. 35%), über die optische Ausbeute werden keine Angaben gemacht. Kürzlich wurde eine Methode zur Diastereokonversion von 2-Amino Alkoholen mit zwei optisch aktiven Zentren über eine Cyclocarbamidierung beschrieben (vgl. Kano et al., Tetr. Lett. 28 (1987), 6331-6334; Kano et al., Heterocyc. 27 (1988), 1241-1248), wobei die Cbz bzw. BOC geschützten Aminoalkohole (Benzyl- bzw. tert.-Butyl-Carbamate) entweder mit Thionylchlorid bei 60°C über 24 Stunden oder mit Trifluormethansulfonsäureanhydrid bei -78°C bis 20°C über 12 Stunden umgesetzt werden. Es kommt dabei über eine S_N2 Reaktion zu einer intramolekularen Ringbildung von Oxazolidinon. Die chemischen Ausbeuten liegen zwischen 48% und 65%, die Enantioselektivität hinsichtlich der Inversion wird mit <98% angegeben, wobei der Methode mit Thionylchlorid eindeutig der Vorrang gegeben ist. Die gleichen Autoren (vgl. Kano et al., Heterocyc. 27 (1988), 1241-1248) beschreiben eine sehr ähnliche Reaktion mit Methansulfonsäurechlorid in Dichlormethan mit Triethylamin als Base, wobei wieder nur Verbindungen mit zwei alpha-ständigen optisch aktiven Zentren umgesetzt wurden. Sie erhielten die Diastereokonversion unter nicht-sauren Bedingungen, wobei wiederum mit Thionylchlorid höhere Ausbeuten erzielt wurden. Über die alkalische hydrolytische Spaltung der Oxazolidinone sind die substituierten diastereomeren 2-Amino Alkohole rückgewinnbar, wobei das sauerstofftragende Kohlenstoffatom invertiert wurde.

Aus dem vorliegenden Stand der Technik ergibt sich, daß die weitgehende Konfigurationsumkehr der sekundären Alkoholgruppe in substituierten alpha-Aminoalkoholen, vor allem durch die N-Acylierung bzw. Carbamoylierung und Überführung der N-Acylderivate bzw. Carbamide in die entsprechenden Oxazoline und Oxazolinium Chloride bzw. Oxazolidinone bevorzugt mittels Thionylchlorid und anschließender Hydrolyse des entstehenden Heterocyclus zu erreichen ist.

Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, ein Verfahren zur Invertierung der Konfiguration der sec. Alkoholgruppe in substituierten alpha-Aminoalkoholen mit nur einem optisch aktiven Zentrum (wie z. B. in Betablockern) zu schaffen, wobei die Endprodukte in guter chemischer und sehr guter optischer Ausbeute isoliert werden sollen. Überraschenderweise wurde nun gefunden, daß man eine Konfigurations-Inversion an optisch aktiven Verbindungen der allgemeinen Formel II

in der R₁ geradkettiges, verzweigtes oder cyclisches Alkyl, Aryl, wobei die Reste jeweils substituiert sein können, oder Wasserstoff, R₂ Alkyl, Aralkyl, Aryl, die Gruppe R₃-oxyalkyl, in der R₃ Aryl oder ein heterocyclischer Rest ist, wobei die Reste jeweils substituiert sein können, R₄ ein geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Aryl bedeuten, bewirken kann, indem man die Verbindungen II herstellt und diese unter neutralen oder sauren Bedingungen thermisch behandelt. Dabei entstehen unter Inversion optisch aktive Verbindungen der allgemeinen Formel III

in der R₁ ein und R₂ die obige Bedeutung haben. Die neuen Verbindungen II können aus den Verbindungen der allgemeinen Struktur IV synthetisiert werden, welche ihrerseits aus den zu invertierenden Aminoalkoholen I mit z. B. Chlorameisensäureäthylether und Hilfsbasen darstellbar sind.

Die N-Alkoxycarbonyl-Verbindungen IV müssen nicht isoliert werden und können in Form ihrer getrockneten Lösungen oder nach Entfernung der Lösungsmittel und Wiederaufnahme der Rückstände in einem trockenen aprotischen Lösungsmittel unter Zugabe von organischen tertiären Hilfsbasen, bevorzugt trockenem Triäthylamin oder Pyridin zu den entsprechenden substituierten Sulfonsäureestern des Verbindungstypes II durch Zugabe der entsprechenden Sulfonsäurechloride oder -Anhydride direkt und in guter Ausbeute umgesetzt werden. Die jeweils verwendete Reaktionstemperatur hängt von dem verwendeten aprotischen Lösungsmittel sowie den Reaktionspartnern ab. Sie liegt im Bereich von 0-70°C, vorzugsweise bei 20°C. Die Sulfonsäurechloride werden äquimolar oder in schwachem Überschuß eingesetzt.

Das erfindungsmäßige Inversionsverfahren betrifft nun die Cyclisierung der Verbindungen der allgemeinen Formel II zu den Verbindungen der Formel III. Das Verfahren kann vorteilhaft so durchgeführt werden, daß ein isoliertes oder in situ eingesetztes Ausgangsprodukt der Formel II von den Hilfsbasen bzw. deren Hydrochloridsalzen durch Extraktion der organischen Phase mit Wasser oder wäßriger HCl befreit wird und unter diesen Bedingungen oder eventuell nach Erhitzen in einem geeigneten Lösungsmittel wie Dichlormethan glatt und unter Inversion cyclisiert. Hierzu wird z. B. die organisch-wäßrige Mischung für einige Stunden bei Raumtemperatur kräftig durchgerührt. Die Cyclisierung von Verbindung II zu Verbindung III kann vorteilhaft auch mit Eisessig oder Halogenessigsäure oder in Dichlormethan, Chloroform, Dichlorethan, Dioxan oder THF, eventuell unter Säurezugabe, in einem Temperaturbereich von 20-100°C erfolgen.

Die Hydrolysierung von Verbindung III unter Retention der Konfiguration zur Verbindung I wird in saurem oder basischen Milieu durchgeführt. Als saure Mittel sind wäßrige Mineralsäuren wie Salzsäure oder Schwefelsäure geeignet, und der Temperaturbereich liegt zwischen 20 und 100°C, bevorzugt zwischen 20 und 60°. Als basische Medien sind wäßrige oder alkoholische Laugen, z. B. Hydroxide der Alkalien oder Erdalkalien wie die des Natriums, Kaliums, Lithiums, Calziums oder Magnesiums geeignet, wobei die genannten Laugen vorteilhaft bei erhöhter Temperatur, etwa im Bereich von 50-100°C eingesetzt werden. Vorzugsweise kann KOH in wäßrigem DMSO bei 80-100°C eingesetzt werden. Die Spaltung der Verbindung III zur Verbindung I ist auch durch Reduktion mittels Lithiumaluminiumhydrid möglich. Die invertierten Endprodukte vom Verbindungstyp I sind nach konventionellen Methoden aus dem Hydrolysierungsmedium isolierbar und gegebenenfalls auch in die entsprechenden Salze überführbar.

Das beschriebene Gesamtverfahren der Inversion von alpha-Aminoalkoholen mit nur einem optisch aktiven Zentrum über Oxazolidinon-Derivate ist schonend, sehr einfach, die benötigten Hilfsreagenzien sowie die Lösungsmittel sind billig, und die chemische Ausbeute ist gut, die optische Ausbeute ausgezeichnet.

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung, ohne sie einzuschränken.

Beispiel 1 Herstellung von (S)-Propranololoxazolidin-2-on IIIa (R₁ = Isopropyl; R₂ = 1-Naphthyloxymethyl)

2,95 g (10 mMol) (R)-Propranolol · HCl (optische Reinheit 99%) werden in 30 ml Wasser, in dem 3,15 g (0,022 Mol) K₂CO₂ gelöst sind, und 30 ml Dichlormethan (DCM) unter Rühren eingetragen und in die DCM- Phase extrahiert. Zu diesem Zweiphasensystem werden 1,5 g (0,011 Mol) Chlorameisensäureethylester unter starkem Rühren zugetropft und zwei Stunden bis zur vollständigen Umsetzung weitergerührt. Es entsteht das N-Ethylcarbamoyl Produkt des (R)-Propranolols (IVa, R₁, R₂ wie oben, R₄ = Ethyl), das nach Aufarbeitung der Dichlormethan-Phase (Waschen mit verdünnter HCl und Wasser) in einer Ausbeute von <95% isoliert werden kann.
Produkt IVa: Öl, das nur sehr langsam kristallisiert. Fp 67°, [α] = +10,7 ± 0,3 (c = 1,0; MeOH).
Drehwert des öligen Produktes: [α] = +10,2 ± 0,3 (c = 1,0; MeOH).

Für die Folgereaktion wird IV nicht isoliert, sondern zur mit MgSO₄ getrockneten DCM-Phase 1,5 ml trockenes Pyridin zugegeben, auf 0° gekühlt und dann mit 0,9 ml (11 mMol) Methansulfonsäurechlorid versetzt. Das Reaktionsgemisch wird vier Stunden bei Raumtemperatur gerührt und danach auf Eiswasser gegossen. Durch rasche Extraktion bzw. Trennung der Phasen erhält man in der DCM-Phase das O-Mesitylprodukt von N-Ethylcarbamoyl-(R)-Propranolol (Produkt IIa), welches ölig anfällt und nicht näher gereinigt wird. Die Pyridinphase kann auch auf HCl-saures Eiswasser gegossen werden. Dabei wandelt sich bereits ein Teil von IIa in IIIa um. Versetzt man diese DCM- Lösung mit 2 ml Eisessig und läßt die Lösung bei Raumtemperatur 8 Stunden stehen, so wandelt sich das Zwischenprodukt vollständig und unter Inversion in das Oxazolidinon von (S)-Propranolol um (Produkt IIIa). Die Lösung wird mit wäßrigem NaHCO₃ gewaschen, getrocknet und einrotiert. Ausbeute 2,3 g (82%), mit Ether/Petrolether farblose Nadeln, Fp. 100-101°C.

Das erhaltene (S)-Propranolol-oxazolidin-2-on ist identisch mit dem korrespondierenden Oxazolidin-2-on, das man direkt aus (S)-Propranolol und Umsetzung mit Phosgen erhält (Fp. 100-101°C; [α] = +83,7 ± 0,5 (c = 1,0; MeOH).

Die Verseifung des Oxazolidin-2-on gelingt folgendermaßen: Das Rohprodukt IIIa in 50 ml Ethanol-Wasser (2 : 1), in dem 3 g NaOH gelöst sind, 10 Stunden am Rückflußkühler unter Rühren erhitzen. Nach Beendigung der Reaktion (DC-Kontrolle) den Ethanol am Rotavapor entfernen und die verbliebene wäßrige Phase mit Ether extrahieren. Den Ether trocknen, und nach dem üblichen Verfahren durch HCl-Einleitung fällt das (S)-Propranolol-Hydrochlorid feinkristallin aus der Lösung aus. Ausbeute 2,3 g (80%); Fp. 195°C; [α] = -15,9 ± 0,3 (c = 1,0; H₂O); optische Reinheit 98,9%.

Beispiel 2 (R)-N-Benzoyloxycarbonylpropranolol-methansulfonsäureester, Formel II

Eine Lösung von 1 g N-Benzoyloxycarbonylpropranolol (2,52 mMol) in 8 ml Dichlormethan wird mit 0,44 g Methansulfonsäurechlorid und 1,2 g Pyridin versetzt und einen Tag bei Raumtemperatur stehengelassen. Es werden nochmals 10 ml Dichlormethan sowie 20 ml Wasser zugesetzt und 10 min gut gerührt, dann wird die organische Phase abgetrennt und weitgehend einrotiert. Der Rückstand wird 3× sorgfältig mit je 30 ml Wasser gewaschen und nach Aufnehmen im Ether und Trocknen durch Abrotieren des Lösungsmittels zu einem zähen, farblosen Öl verarbeitet. Das Produkt (1 g) ist DC-rein (R_f 0,46 auf Kieselgel mit Toluol/Aceton 9 : 1 als Laufmittel). C₂₅H₂₉NO₆S NMR (200 MHz, CDCl₃): δ = 1,22 und 1,30 (je d, 7 Hz); 2,95 (s, CH₃SO₂); 3,70 (m, NCH₂); 4,30 (m, OCH₂, NCH); 5,18 (s, CH₂-Ph); 5,34 (m, CHO); 6,70-8,30 (m, Aromat.

Ebenso hergestellt wurde: 1,05 g (R)-N-Ethoxycarbonylpropranolol-methansulfonsäureester aus 1,1 g (R)-N-Ethoxycarbonylpropranolol, als zähes, farbloses Öl, R_f 0,38; C₂₀H₂₇NO₆S; NMR (200 MHz, CDCl₃): δ = 1,18 und 1,26 (je d, 7 Hz, 2 CH₃); 1,27 (t, CH₃CH₂); 3,05 (s, CH₃S); 3,64 (m, NCH₂); 4,18 (q, CH₂); 4,23 (m, NCH); 4,38 (m, OCH₂); 5,34 (m, CHO); 6,70-8,30 (m, Aromat).

Ebenso, aber mit 0,9 g Tosylchlorid anstelle des Mesylchlorids hergestellt wurde: 1,2 g (R)-N-Benzyloxycarbonylpropranolol-p-toluol­ sulfonsäureester (C₃₁H₃₃NO₆S) aus 1 g (R)-N-Benzyloxycarbonylpropranolol in 5 ml Pyridin nach Aufarbeitung mit Wasser/Ether als zähes, farbloses Öl, R_f 0,56; NMR (60 MHz, CDCl₃): w = 1,1 und 1,2 (2 CH₃); 2,27 (s, CH₃-PH); 3,65 (m, NCH₂); 4,20 (m, =CH₂, NCH); 5,03 (s, CH₂Ph); 5,10 (m, CHO); 6,70-8,30 (m, Aromat).

Beispiel 3 Umsetzung der drei obigen isolierten Sulfonsäureester zum gleichen invertierten Oxazolidinon IIIa, R¹ = 1-Naphthyloxymethyl, R² = Isopropyl

0,94 g (R)-N-Benzyloxycarbonylpropranolol-methansulfonsäureester, Formel II wird in Dichlormethan 16 Stunden auf etwa 60°C erwärmt. DC-Kontrolle zeigt die vollständige Umsetzung zum Oxazolidinon IIIa (R_f, 0,21; Toluol/Aceton 9 : 1); es wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und das Lösungsmittel entfernt. Nach Durchtreiben mit Petrolether erhält man 0,52 g (90%) kristallines invertiertes Produkt.

Zum identischen Produkt führt die Umsetzung von (R)-N-Benzyloxycarbonylpropranolol-p-toluolsulfonsäureester in Toluol und die Umsetzung von (R)-N-Ethoxycarbonylpropranolol-methansulfonsäureester in Tetrahydrofuran.

Beispiel 4 Herstellung von (S)-Atenolol-oxazolidin-2-on IIIb. R₁ = Isopropyl; R₂ = (4-carbamoylmethyl-phenyl)-1-oxymethyl

5,32 g (20 mMol) (R)-Atenolol (o. p. <98%) werden in 50 ml trockenem, destillierten Dioxan oder THF aufgeschlämmt; dazu kommen 3,5 ml (25 mMol) destilliertes Triethylamin und unter Rühren 3,0 ml (30 mMol) Chlorameisensäureethylester. Die Mischung wird bei 60°C 5 Stunden gerührt, anschließend das Dioxan oder THF abrotiert, der Rückstand in 0,5 NHCl aufgenommen und die öligen Bestandteile mit Dichlormethan (DCM) gelöst. Die DCM-Phase wird gewaschen, getrocknet und eingeengt; man erhält einen öligen Rückstand, der bald auskristallisiert. Dieser kann mit Ether plus Petrolether ausgerührt werden. Das Produkt IVb (R₁, R₂ wie oben; R⁴ = ethyl) ist ohne Umkristallisation DC-rein.
Ausbeute 5,3 g; Fp. 91-92°C; [α] = -8,5 ± 0,5 (c = 1; MeOH).
3,5 g (10,7 mMol) Produkt IVb werden in 30 bis 40 ml trockenem und destilliertem Pyridin gelöst und anschließend unter Zusatz von 1,3 g (10,9 mMol) Methansulfonsäurechlorid bei Zimmertemperatur gerührt. Gemäß DC ist die Umsetzung zum Sulfonsäureester IIb nach 1 Stunde vollständig.

Dieses Zwischenprodukt IIb wird nicht weiter aufgearbeitet, sondern direkt und unter Inversion in das Produkt IIIb, dem Oxazolidin-2-on des (S)-Atenolol, übergeführt. Hierzu wird die Pyridinlösung auf Eis und verdünnte HCl gegossen, wobei ein End-pH von 5 bis 4 eingehalten wird. Das Gemisch wird mit Dichlormethan-n-butanol (3 : 1) versetzt und 8 Stunden gerührt. Danach wird die organische Phase abgetrennt, mit H₂O gewaschen und am Rotovapor eingeengt. Der ölige Rückstand (Produkt IIIb) wird mit Ether ausgerieben und kristallisiert. Das erhaltene Produkt läßt sich aus Wasser umkristallisieren. Ausbeute 2,8 g; Fp. 163°C, [α] = 69,8 ± 0,6 (c = 1,0; MeOH). Das gebildete Produkt IIIb, (S)-Atenolol-oxazolidin-2-on, ist identisch mit dem Oxazolidin-2-on des (S)-Atenolol, das aus letzterem durch Umsetzung mit Phosgen gewonnen werden kann. Bei dieser Umsetzung bleibt die Absolutkonfiguration des chiralen C-Atoms erhalten.

Beispiel 5 Herstellung von (R)-Penbutolol-oxazolidin-2-on IIIc. (R₁ = tert.Butyl; R₂ = (2-Cyclopentyl-phenyl)-1-oxymethyl)

2,91 g (10 mMol) (S)-Penbutolol werden in 30 ml Dichlormethan (DCM) gelöst und mit 30 ml Wasser, in dem 3,15 g (22 mMol) K₂CO₃ gelöst sind, emulgiert. Dazu gibt man bei Raumtemperatur 1,8 ml (20 mMol) Chlorameisensäureethylester und rührt stark für 10 Stunden oder bis die Umsetzung quantitativ ist (DC-Kontrolle). Die DCM-Phase wird abgetrennt, mit wäßriger HCl und Wasser gewaschen, getrocknet und eingeengt. Es verbleibt ein öliger Rückstand von Produkt IVc.
Ausbeute 3,3 g (92%); [α] = -12,4 ± 0,3 (c = 1,0; MeOH).
3,2 g (8,8 mMol) Produkt IVc (R₁ und R₂ wie oben, R₄ = Ethyl) werden in 30 ml DCM plus 3 ml trockenem Pyridin aufgenommen und bei 0°C mit 0,8 ml (9,7 mMol) Methansulfonsäurechlorid unter Rühren versetzt. Es fällt allmählich das Pyridinium-Hydrochlorid aus. Nach 3 bis 4 Stunden gießt man die Reaktionsmischung auf Eiswasser und stellt den pH auf ca. 1,5 bis 2 mit HCl ein. Nach Phasentrennung wird die DCM-Phase mit H₂O gewaschen, getrocknet und dann mit 2 ml Eisessig versetzt und bei Raumtemperatur für 12 Stunden stehen­ gelassen. Unter diesen Bedingungen zyklisiert der Methansulfonsäureester IIc unter Inversion direkt zum Produkt IIIc, dem Oxazolidin-2-on des (R)-Penbutolols.

Die DCM-Phase wird am Rotavapor eingeengt und es verbleibt ein festwerdender Rückstand. Rohausbeute 2,7 g (85%). Ein Teil des Öls wird aus Hexan-Diisopropylether umkristallisiert, und man erhält das reine Produkt IIIc. Fp. 103-104°C; [α] = -66,9 ± 0,5 (c = 1,0; MeOH).
Dieses Produkt ist chemisch identisch und enantiomer zu dem Oxazolidin-2-on des (S)-Penbutolols, das durch Umsetzung des Betablockers mit Phosgen unter Retention der Konfiguration erhaltbar ist. Fp. 104-105°C; [α] = +67,9 ± 0,5 (c = 1,0; MeOH).
Die Verseifung des Produktes IIIc führt zu optischen Antipoden des Ausgangs-Aminoalkohols:
500 mg (1,57 mMol) (R)-Penbutolol-oxazolidin-2-on IIIc werden in 6 ml DMSO + 6 ml H₂O, in dem 1,5 g KOH gelöst sind, suspendiert und 6 Stunden bei 80°C gerührt. Nach Abkühlung wird mit 50 ml H₂O verdünnt, wobei ein weißer Niederschlag ausfällt, der (R)-Penbutolol · Base darstellt. Rohausbeute 410 mg (90%). Das Rohprodukt läßt sich aus Hexan umkristallisieren, und man erhält farblose Kristalle von (R)-Penbutolol. [α] = +14,2 ± 0,4 (c = 1,0; MeOH).

Nach dem obigen Verfahren wurden auch (S)-Timolol, (S)-Proprafenon und (S)-Diprafenon zu den entsprechenden (R)-konfigurierten Enantiomeren invertiert.

(R)-Timolol · Hydrogenmaleat
= +7,6 ± 0,3 (c = 2,0; 1 nHCl)
(R)-Proprafenon · HCl	= +8,2 ± 0,5 (c = 1,0; MeOH)
(R)-Diprafenon · HCl	= +9,0 ± 0,4 (c = 0,98; MeOH)

Beispiel 6 Herstellung von (S)-Metoprolol-oxazolidin-2-on IIId. (R₁ = Isopropyl; R₂ = (methoxyethylphenyl)-1-oxymethyl)

5,86 g (20 mMol) (R)-Metoprolol-Hydrochlorid (optische Reinheit 98,4%) werden in 50 ml Wasser, in dem 2,8 g (20 mMol) K₂CO₃ gelöst sind, und 20 ml DCM eingetragen und bei 0°C unter Rühren und langsamer Zugabe von 2,7 g (25 mMol) Chlorameisensäureethylester umgesetzt. Die Reaktionslösung wird auf Raumtemperatur gebracht; nach ca. 2 Stunden ist vollständige Umsetzung. Nach Phasentrennung und Trocknung der organischen Phase erhält man nach Einengung 6,6 g des Produktes IVd als farbloses Öl (96%).
Drehwert des öligen Produktes IVd [α] = -7,9 ± 0,4 (c = 1; MeOH).
Dieses wird ohne Reinigung weiterverarbeitet. 5,6 g (17 mMol) Produkt IVd werden in 30 ml trockenem Pyridin aufgenommen und unter Rühren bei Raumtemperatur mit 1,95 g (17 mMol) Methansulfonsäurechlorid in 5 ml Pyridin tropfenweise versetzt. Nach ca. 30 min ist die Reaktion beendet, wobei Pyridin-Hydrochlorid ausfällt. Die Reaktionslösung wird auf Eiswasser gegossen, mit HCl conc. auf pH ca. 1,5 gebracht, mit DCM versetzt und ca. 8 Stunden ausgerührt. Die DCM-Phase wird abgetrennt und getrocknet. IIId läßt sich säulenchromatographisch isolieren (Kieselgel; Laufmittel CHCl₃ (80) - Essigester (15) - wäßriges NH₃ conc. (0,5). Nach Einengung der entsprechenden Fraktionen erhält man ein farbloses Öl als Produkt IIId. [α] = +63,1 ± 0,5 (c = 1; MeOH).
Das erhaltene (S)-Metoprolol-oxazolidin-2-on ist spektroskopisch identisch mit einem Referenzprodukt das aus (S)-Metoprolol durch Umsetzung mit Phosgen unter Retention der Absolutkonfiguration erhalten wird. Dieses ist ein farbloses Öl mit einem Drehwinkel von [α] = -65,3 ± 0,5 (c = 1; MeOH).

Das (S)-Metoprolol-oxazolidin-2-on IIId kann wie in Beispiel 5 beschrieben in guter Ausbeute hydrolytisch in das entsprechende (S)-Metoprolol gespalten werden, aus dem dann gegebenenfalls die entsprechenden Salze herstellbar sind.

Claims (10)

1. Verfahren zur Umkehrung der Konfiguration von optisch aktiven alpha-Aminoalkoholen mit der (R)- bzw. (S)-Konfiguration der sec. Carbinolgruppe der allgemeinen Formel I in der
R₁ geradkettiges, verzweigtes oder cyclisches Alkyl, Aryl, wobei die Reste jeweils substituiert sein können, oder Wasserstoff bedeutet;
R₂ Alkyl, Aralkyl, Aryl, die Gruppe R₃-oxyalkyl, in der
R₃ Aryl oder ein heterocyclischer Rest ist, wobei die Reste jeweils substituiert sein können, bedeuten,
und in der die Reste R₁ bis R₂ gegebenenfalls auch ringförmig miteinander verknüpft sein können, oder deren Salze,
dadurch gekennzeichnet, daß eine optisch aktive Verbindung mit der (R)- bzw. (S)-Konfiguration der substituierten sec. Carbinolfunktion der allgemeinen Formel II in der
R₁ geradkettiges, verzweigtes oder cyclisches Alkyl, Aryl, wobei die Reste jeweils substituiert sein können, oder Wasserstoff bedeuten:
R₂ Alkyl, Aralkyl, Aryl, die Gruppe R₃-oxyalkyl, in der
R₃ einen mono- oder polycyclischen, carbo- oder heterocyclischen Rest darstellt, wobei die Reste jeweils substituiert sein können, bedeuten,
R₄ geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Aralkyl oder Wasserstoff bedeutet;
R₅ Alkyl oder Aryl, wobei die Reste jeweils substituiert sein können, bedeuten,
darstellt, unter neutralen oder sauren Bedingungen thermisch behandelt und dadurch in eine optisch aktive Verbindung der allgemeinen Formel III in der R₁, R₂ die obige Bedeutung haben, umwandelt, wobei es zu einer Umkehr der Konfiguration des sec. Carbinolkohlenstoffatoms gegenüber der des Ausgangsmaterials kommt und in der Folge die Verbindung der allgemeinen Formel III unter Retention der Konfiguration zu einer Verbindung der Formel I hydrolytisch spaltbar ist, jedoch nun mit einer dem verwendeten Ausgangsmaterial entgegengesetzten (R)- oder (S)-Konfiguration.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man aus Urethanen der Formel IV, die aus Verbindung I leicht zugänglich sind, Sulfonsäureester der Formel II durch Umsetzung mit Sulfonsäurechloriden oder -anhydriden herstellt.

3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der Formel II durch Erhitzen in einem geeigneten Lösungsmittel oder durch Rühren eines wäßrigen sauren organischen Zweiphasen-Systems, zu Verbindungen der Formel III unter Inversion cyclisiert.

4. Verfahren nach Anspruch 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß der R₄-Rest eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 C-Atomen und als Alkylarylgruppe die Benzylgruppe bedeuten, wobei diese gegebenenfalls verzweigt und substituiert sein können.

5. Verfahren nach Anspruch 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß der R₅-Rest Methyl oder Phenyl, wobei die Reste jeweils substituiert sein können, bedeutet.

6. Verfahren nach Anspruch 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß man die Cyclisierung und Inversion in einem Pyridin-wäßrigen Salzsäure-Dichlormethan-Gemisch in einem Temperaturbereich von 10-30°C durchführt.

7. Verfahren nach Anspruch 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß man die cyclisierende Inversion von Verbindung II zu Verbindung III in einem protischen Lösungsmittel, bevorzugt Eisessig oder Ethanol, bei Raumtemperatur und in einem aprotischen Lösungsmittel, bevorzugt Dichlormethan oder Toluol, in einem Temperaturbereich von 20-120°C, bevorzugt 60-80°C, durchführt.

8. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß man eine optisch aktive Ausgangsverbindung mit (R)- oder (S)-Konfiguration der Formel I, worin R₁ für Wasserstoff, verzweigtes oder geradkettiges Niederalkyl mit 1 bis 4 C-Atomen, cyclisches Alkyl mit 4 bis 6 C-Atomen, Phenyl oder Phenylalkyl mit 7 bis 12 C-Atomen steht und für R₂ Niederalkyl, Phenyl, R₃-oxymethyl, wobei für R₃ Arylgruppen wie 1-Napthyl, 2-Niederalkenyl-phenyl, 2-Cycloalkyl-phenyl, 4-(2-Niederalkoxyäthyl)-phenyl, 4-Carbamoylmethyl-phenyl, 2-Acyl-4-Acylamino-phenyl, 4-(3-Morpholino)-1,2,5-thiadiazolyl steht, über eine Verbindung der allgemeinen Formel II unter Inversion zur Verbindung der allgemeinen Formel III umsetzt und diese unter Retention zur entsprechenden Ausgangsverbindung der Formel I, nun jedoch mit entgegengesetzter Konfiguration, hydrolisiert.

9. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß man als optisch aktive Ausgangsverbindung der Formel I die Betablocker bzw. Antiarrhythmica, Propranolol, Metoprolol, Atenolol, Penbutolol, Timolol, Propafenon, Diprafenon, einsetzt.

10. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man zur hydrolytischen Spaltung der Oxazolidinone der allgemeinen Formel III eine Lösung von KOH in wäßrigem Dimethylsulfoxid einsetzt.