DE69928123T2

DE69928123T2 - Ester von 3-(3,4-dihalogenophenyl)-2,6-dioxopiperidine-3-propionsäure als zwischenprodukte

Info

Publication number: DE69928123T2
Application number: DE69928123T
Authority: DE
Inventors: Bertrand Castro; Jean-Robert Dormoy; Alain Rabion
Original assignee: Sanofi Aventis France
Current assignee: Sanofi Aventis France
Priority date: 1998-12-18
Filing date: 1999-12-01
Publication date: 2006-08-03
Anticipated expiration: 2019-12-02
Also published as: US6469173B1; AU1392600A; EP1140842A1; US20030032810A1; EP1140842B1; US6946269B2; US20040110796A1; US6686182B2; WO2000037445A1; JP2002533327A; CA2350683A1; FR2787448A1; ATE308523T1; DE69928123D1; FR2787448B3

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft einen Niederalkylester der 3-(3,4-Dihalogenphenyl)-2,6-dioxopiperidin-3-propionsäure mit S-Konfiguration. Außerdem betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindung sowie die Verwendung dieser Verbindung zur Herstellung der entsprechenden Säure.
Die 3-(3,4-Dihalogenphenyl)-2,6-dioxopiperidin-3-propionsäure wird in der Patentanmeldung WO 97/32852 beschrieben. Gemäß dieser Patentanmeldung kann die 3-(3,4-Dihalogenphenyl)-2,6-dioxopiperidin-3-propionsäure zum Beispiel mit Boran zu 3-(3,4-Dichlorphenyl)-3-(-3-hydroxypropyl)piperidin reduziert werden. Die letztgenannte Verbindung, die in der Patentanmeldung EP-A-673928 beschrieben ist, ist ein Zwischenprodukt, das sich für die Herstellung von Osanetant eignet. Osanetant ist ein spezifischer Antagonist der NK₃-Rezeptoren und wird insbesondere von X. Emonds-Alt in Life Sci., 1995, 56 (1), 27-32 beschrieben.
Es wurde nun eine neue Verbindung der S-Konfiguration, entsprechend der Formel (II)
in der:

– X ein Halogen, vorzugsweise ein Chlor- oder Fluoratom, darstellt;
– R1 ein lineares Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise ein Methyl, darstellt,

Die vorliegende Erfindung betrifft insbesondere eine Verbindung der Formel (II), in der X = Cl und R₁ = CH₃.
Gemäß dem erfindungsgemäßen Verfahren kann das optische Isomer der Formel (II) in optisch reiner Form nach einem Verfahren hergestellt werden, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man eine enantioselektive enzymatische Hydrolyse der Verbindung der Formel:
durchführt.
Es wird also die razemische Verbindung der Formel (I) mit einem Enzym, ausgewählt unter den Lipasen, den Esterasen und den Proteasen, wobei die Lipasen oder die Esterasen bevorzugt sind, hydrolysiert. Beispielsweise, jedoch nicht begrenzend, sind die Lipasen oder Esterasen von Candida Cylindracea, Candida Rugosa, Pseudomonas Fluorescens, Humilica Lanuginosa, Candida Lipolytica, α-Chymotrypsin oder Schweineleber-Esterase zu nennen.
Bevorzugt sind die Esterase oder Lipase von Candida Rugosa oder von Candida Cylindracea, getrennt oder in Mischungen.
Diese Enzyme werden in gereinigter Form oder in Form von Rohextrakten verwendet. Die Enzyme können gegebenenfalls auf einem Träger fixiert sein.
Die Hydrolyse wird nach dem folgenden Reaktionsschema durchgeführt: Schema 1
Die erfindungsgemäße enzymatische Hydrolyse wird in einem Medium durchgeführt, das Wasser und ein organisches Lösungsmittel enthält. Das organische Lösungsmittel kann apolar oder mittelstark polar sein, wie ein C₁-C₁₀-Ether, ein C₁-C₁₀-Alkan, ein tert. -C₁-C₁₀-Alkohol, ein C₁-C₁₀-Keton, ein C₁-C₁₀-Sulfoxid, Furan oder in gewissen Fällen ein chlorhaltiges Lösungsmittel wie Dichlormethan, wobei diese Lösungsmittel rein oder als Mischung verwendet werden.
Vorzugsweise verwendet man einen aliphatischen C₁-C₁₀-Ether, ganz besonders Methyl-tert.-butylether.
Das für die Hydrolyse erforderliche Wasser kann in dem Reaktionsmedium mit einem polaren Hilfslösungsmittel solubilisiert sein, oder, was bevorzugt ist, das Wasser stellt eine separate Phase dar, wobei die Hydrolyse in diesem Fall in einem zweiphasigen Medium durchgeführt wird.
Ganz besonders vorzugsweise wird nun die Reaktion in einem zweiphasigen Medium, das aus Methyl-tert.-butylether (MTBE) und Wasser besteht, durchgeführt. Das MTBE/Wasser-Verhältnis kann im Bereich von 1/99 bis 99/1 liegen, bevorzugt wird ein Verhältnis in der Größenordnung von 40/60 bis 50/50, insbesondere 44/56.
Das verwendete Wasser kann gegebenenfalls gepuffert sein und sein pH-Wert kann ungefähr im Bereich 4 bis 10 liegen; vorzugsweise verwendet man Wasser, dessen pH-Wert in der Größenordnung von 5 bis 8 liegt.
Die Diesterkonzentration des Reaktionsmediums kann im Bereich von 1 bis 500 g/l liegen, vorzugsweise 1 bis 150 g/l, während die Enzymmenge im Bereich von 0,0001 bis 150 g/l liegt und vorzugsweise 1 bis 50 g/l beträgt.
Die Temperatur bei der enzymatischen Hydrolyse kann zwischen 0°C und +50°C schwanken, vorzugsweise zwischen +16°C und +35°C.
Die Reaktionsdauer beträgt zwischen 3 und 36 Stunden, im allgemeinen um 10 Stunden.
Der chirale Ester der Formel (II) wird mittels Extraktion isoliert, nachdem das verwendete Enzym gefällt und anschließend abfiltriert wurde.
Gemäß der vorliegenden Erfindung kann man eine Verbindung der Formel (II) auch durch ein Verfahren herstellen, das darin besteht, daß man eine Cyclisierung der Verbindung der Formel:
in der R₁ und X wie bei (II) definiert sind, durchführt.
Die Cyclisierung der Verbindung der Fromel (VI) wird in Anwesenheit eines Katalysators durchgeführt.
Die Cyclisierung kann in Anwesenheit eines Katalysators wie eines Säureanhydrids, zum Beispiel Essigsäureanhydrid, Phosphorsäureanhydrid, Triflinsäureanhydrid, Trifluoressigsäureanhydrid oder Methansulfonsäureanhydrid oder einer Säure wie Methansulfonsäure oder Triflinsäure, oder einer Mischung von einem Säureanhydrid und einer Säure durchgeführt werden.
Als Katalysator verwendet man vorzugsweise Methansulfonsäureanhydrid und Methansulfonsäure oder Triflinsäureanhydrid und Triflinsäure. Die Cyclisierung wird bei einer Temperatur im Bereich von 20°C und 130°C, vorzugsweise zwischen 70°C und 120°C, durchgeführt.
Zur Durchführung der Cyclisierung der Verbindung der Formel (VI) verwendet man vorzugsweise die katalytische Cyclisierung, bei der die optische Reinheit beibehalten wird.
Die Verbindung der Formel (II) wird aus dem Medium durch Extraktion unter Bedingungen, mit denen der Fachmann vertraut ist, durchgeführt.
Die Verbindung der Formel (VI) wird durch ein Verfahren erhalten, das darin besteht, daß man eine Verbindung der Formel
in der R₁ und X₁ wie oben für (II) definiert sind, mit einem Enzym behandelt.
Die Herstellung der Verbindung der Formel (V) wird in den Patentanmeldungen EP-A-673928 und WO 97/32852 beschrieben.
Um den razemischen Diester der Formel (V) in einen chiralen Halbester der Formel (VI) umzuwandeln, führt man eine enantioselektive enzymatische Hydrolyse durch, wobei Bedingungen gewählt werden, die den oben beschriebenen Bedingungen ähnlich sind.
Der chirale Halbester der Formel (VI) wird aus dem Medium entweder durch selektive Extraktion oder durch Fällung nach Ansäuerung der wäßrigen Phase isoliert.
Die Verbindung der Formel (VI) ist neu und stellt einen weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung dar.
Gemäß einem weiteren Aspekt betrifft die vorliegende Erfindung die Verwendung einer Verbindung der Formel (II) zur Herstellung einer Verbindung der Formel:
in der X wie oben definiert ist; wobei die Hydrolyse eines Esters der Formel (II) unter Bedingungen durchgeführt wird, mit denen die Stereochemie des Kohlenstoffs in 3-Stellung des Piperidindions erhalten bleibt.
So kann man die Einwirkung einer Säure, zum Beispiel die Einwirkung einer Carbonsäure in Gegenwart der Mineralsäure, vorzugsweise Essigsäure in Gegenwart von Salzsäure, verwenden.
Die vorliegende Erfindung betrifft also ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (VII) durch Hydrolyse eines Esters der Formel (II).
Gemäß einem anderen Aspekt betrifft die vorliegende Erfindung die Verwendung einer Verbindung der Formel (II) für die Herstellung einer Verbindung der Formel:
Die Reduktion der Verbindung der Formel (II) zu einer Verbindung der Formel (VIII) kann durch Einwirkung eines Reduktionsmittels durchgeführt werden.
Bei den verwendeten Reduktionsmitteln handelt es sich um Borankomplexe, wie zum Beispiel Boran-Tetrahydrofuran oder Boran-Dimethylsulfid oder auch ein Alkali-Mischhydrid wie Lithiumaluminiumhydrid oder Natriumbis(2-methoxy)aluminiumhydrid in Lösung in Toluol (Red-Al^®). Diese Reduktionen werden ohne Razemisierung durchgeführt, wobei das bevorzugte Reduktionsmittel der Boran-Tetrahydrofuran-Komplex ist.
Die Reduktion mit Boran wird in einem vorzugsweise aprotischen Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran bei der Rückflußtemperatur des Lösungsmittels durchgeführt. Im allgemeinen ist die Reduktion nach 1 bis 6 stündigem Erhitzen vollständig, und das 3,3-disubstituierte Piperidin wird nach traditionellen Verfahren isoliert, wobei zuerst der Überschuß an Boran mit Methanol zerstört wird. Die freie Base kann dadurch isoliert werden, daß man das Lösungsmittel abdampft, anschließend nimmt man den Rückstand in Wasser auf, säuert mit Salzsäure an, behandelt mit einer Base, vorzugsweise Natriumhydroxid, und extrahiert mit einem Lösungsmittel.
Die freie Base der Formel (VIII) kann nach gut bekannten Methoden in eines ihrer Salze umgewandelt werden. Das für die Reduktion verwendete Boran kann nach traditionellen Verfahren in situ hergestellt werden.
Die vorliegende Erfindung betrifft also ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (VIII) durch Reduktion einer Verbindung der Formel (II).
In einem weiteren Aspekt schließlich betrifft die vorliegende Erfindung die Verwendung einer Verbindung einer Formel (VI) für die Herstellung einer Verbindung der Formel:
in der X wie oben in Formel (II) definiert ist, durch Reduktion in Anwesenheit eines Alkalihydrides wie zum Beispiel LiAlH₄ oder LiAlH₃ in Methanol.
Durch Cyclisierung der Verbindung der Formel (IX) unter den oben beschriebenen Bedingungen wird eine Verbindung der Formel:
hergestellt.
Die Verbindung der Formel (X) wird in der internationalen Patentanmeldung WO 98/05640 beschrieben.
Die vorliegende Erfindung betrifft also ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (IX) durch Reduktion einer Verbindung der Formel (VI).
In der vorliegenden Beschreibung werden die folgenden Abkürzungen verwendet:

DMSO:: Dimethylsulfoxid
MTBE:: Methyl-tert.-butylether
THF:: Tetrahydrofuran
Iso-Ether:: Isopropylether
RT:: Raumtemperatur
HPLC:: Hochdruckflüssigkeitschromatographie
IR:: Infrarot
NMR:: Magnetische Kernresonanz bei 250 oder 300 MHz
δ:: Chemische Verschiebung, ausgedrückt in ppm
s:: Singulett; d: Dublett, d von d: Dublett von Dubletts; m: Multiplett oder Komplex.

Die folgenden Beispiele veranschaulichen die Erfindung.
BEISPIEL 1:
3-(3,4-Dichlorphenyl)-2,6-dioxopiperidin-3-propionsäuremethylester
In einem 500-ml-Rundkolben werden 33 g 3-(3,4-Dichlorphenyl)-2,6-dioxopiperidin-3-propionsäure in 300 ml Methanol und 1,5 g H₂SO₄ vorgelegt und anschließend wird 45 Minuten lang am Rückfluß erhitzt. Das Methanol wird abgedampft und der Rückstand wird anschließend in 300 ml Ether aufgenommen und 2 Stunden bei RT geschüttelt. Der gebildete Niederschlag wird abfiltriert, mit Iso-Ether gewaschen und anschließend bei 40°C im Vakuum getrocknet. Man erhält 29,5 g des gewünschten Esters. Ausbeute 86%.
NMR (DMSO) (Lösungsmittel δ ¹H: 2,5 ppm):
δ: 11 (s, 1H); 7,26-7,65 (m, 3H); 3,51 (s, 3H); 2,06-2,51 (m, 8H)
BEISPIEL 2:
3-(3,4-Dichlorphenyl)-2,6-dioxopiperidin-3-propionsäuremethylester, (+)-Isomer (Verfahren 1).
1 g razemischer 3-(3,4-Dichlorphenyl)-2,6-dioxopiperidin-3-propionsäuremethylester in 20 ml MTBE (50 g/l) wird mit 5 g Candida Cylindracea L034-Lipase (Biocatalysts), die in 25 ml 0,1 M Phosphatpuffer pH 7,0 suspendiert ist, versetzt. Der Ansatz wird bei 40°C gehalten und 5 Stunden lang gerührt. Der Fortschritt der Reaktion wird mittels HPLC verfolgt. Nach einer Reaktionsdauer von 5 Stunden sind 48% des Ausgangsmaterials hydrolysiert; die Reaktion wird gestoppt. Der Ansatz wird mit 80 ml MTBE versetzt und auf Eis gestellt; um das Enzym auszufällen, werden 90 ml Aceton dazugegeben. Der Niederschlag wird mit einem Cellulosefilter abfiltriert und die organischen Lösungsmittel werden abgedampft. Zu der verbleibenden wäßrigen Phase gibt man zwei Äquivalente Triethylamin, um den pH des Ansatzes auf 8,5 zu bringen. Der nicht hydrolysierte Ester wird mit 3 × 25 ml Dichlormethan extrahiert. Die Dichormethanphase wird auf wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Filtration und Eindampfen des Dichlormethans zur Trockne (im Vakuum) werden 500 mg eines gelben Gummis isoliert, was der erwarteten Verbindung entspricht (Reinheit gemäß HPLC-Analyse 96%). Anschließend wird eine Extraktion bei saurem pH-wert durchgeführt. Die wäßrige Phase wird unter Rühren mit 25 ml Dichlormethan und 2 ml 1 N H₂SO₄ versetzt, und anschließend zweimal mit 25 ml Dichlormethan extrahiert. Die organische Phase wird auf wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Man erhält 450 mg eines weißen Feststoffs; die HPLC-Analyse ergibt 100% 3-(3,4-Dichlorphenyl)-2,6-dioxopiperidin-3-propionsäure, (–)-Isomer.
NMR (DMSO) (Lösungsmittel δ ¹H: 2, 5 ppm):
3-(3,4-Dichlorphenyl)-2,6-dioxopiperidin-3-propionsäure, (–)-Isomer.
δ: 12,10 (s, 1H); 11,0 (s, 1H); 7,66 (d, 1H); 7,55 (d, 1H); 7,28 (dd, 1H); 2,50-2,40 (m, 2H) 2,25-2,0 (m, 6H)
Gewünschte Verbindung:

δ: 11,0 (s, 1H); 7,66 (d, 1H); 7,55 (d, 1H); 7,28 (dd, 1H); 3,52 (s, 3H); 2,50-2,40 (m, 2H) 2,35-2,0 (m, 6H)

3-(3,4-Dichlorphenyl)-2,6-dioxopiperidin-3-propionsäure, (–)-Isomer
Gewünschte Verbindung:
BEISPIEL 3:
3-(3,4-Dichlorphenyl)-2,6-dioxopiperidin-3-propionsäuremethylester, (+)-Isomer (Verfahren 2).
A)
4-Cyano-4-(3,4-dichlorphenyl)heptandisäuremonomethylester, (–)-Isomer.
12 g 4-Cyano-4-(3,4-dichlorphenyl)heptandisäuredimethylester werden in 53 ml MTBE gelöst und 1 g Candida Cylindracea L034-Lipase (Biocatalysts) wird in 66 ml 50 mM Phosphatpuffer, pH 7 gelöst. Die beiden Lösungen werden in einem 500-ml-Dreihalskolben gemischt. Der Ansatz wird stark geschüttelt, um eine Emulsion zu bilden. Die Temperatur wird bei 20°C erhalten. Nach 5 Stunden wird die Reaktion gestoppt. Das Fortschreiten der Reaktion wird mittels HPLC verfolgt.
Der Monomethylester wird folgendermaßen abgetrennt: Der Ansatz wird mit 240 ml Aceton versetzt und 2 Stunden lang bei 5°C aufbewahrt, um die Lipase auszufällen. Nach 2 Stunden wird der Niederschlag über ein Cellulosefilter abfiltriert. Die organischen Lösungsmittel werden von der flüssigen Phase unter verringertem Druck abgedampft. Die erhaltene wäßrige Phase wird auf pH 9 basisch gestellt (NaHCO₃) und mit Toluol (240 ml) extrahiert. Die Toluolphase wird zur Trockne eingedampft. So erhält man ein Pulver, das 90% des Ausgangs-Dimethylesters sowie 10% des erwünschten Monomethylesters enthält. Die wäßrige Phase wird auf pH 2,5 sauer gestellt (1 N HCl) und anschließend mit CH₂Cl₂ (240 ml) extrahiert. Nach dem Eindampfen wird der gewünschte Monomethylester in Form eines weißen Pulvers isoliert: 7,8 g. Reinheit: 99%.
Man kann den Monomethylester auch folgendermaßen abtrennen:
Nach Beendigung der Reaktion wird der Ansatz durch Versetzen mit Natriumcarbonat auf pH = 9 basisch gestellt, und man trennt durch Abdekantieren der wäßrigen Phase und der organischen Phase. Die organische Phase wird durch Versetzen mit HCl auf pH = 2,5 angesäuert. Es bildet sich ein Niederschlag, der dem Halbester entspricht, welcher durch Abfiltrieren gewonnen wird.
Der Halbester kann durch Umkristallisieren auf Acetonitril gereinigt werden.
Schmelzpunkt: 110,2°C
IR(Nujol): 2238 cm^–1 (Nitril); 1740 cm^–1 (Ester); 1693 cm^–1 (Carbonsäure)
NMR (DMSO): δ
12,30 (s, 1H); 7,73 (d, 1H); 7,72 (d, 1H); 7,46 (dd, 1H); 3,51 (s, 3H); 2,40-2,28 (m, 4H); 2,35 (m, 1H); 2,25 (m, 1H); 2,07 (m, 1H); 1,95 (m, 1H)
¹³C-NMR (DMSO):
δ: 173,3; 172,2; 138,3; 132,5; 131,7; 131,6; 128,6; 127,2; 121,1; 52,0; 47,0; 34,8; 34,7; 30,5; 30,3
B)
3-(3,4-Dichlorphenyl)-2,6-dioxopiperidin-3-propionsäuremethylester, (+)-Isomer.
Diese Verbindung kann durch Erhitzen in Anwesenheit von Methansulfonsäureanhydrid nach dem im folgenden beschriebenen Verfahren hergestellt werden.
In einem 100-ml-Dreihalskolben werden unter Stickstoffstrom 1 g Methansulfonsäureanhydrid und 60 mg Methansulfonsäure (100%ig) vorgelegt. Die Mischung wird bis zum Schmelzen erhitzt. Der Ansatz wird mit 1 g der Verbindung aus Schritt A versetzt und auf 100°C erhitzt. Die Reaktion wird dünnschichtchromatographisch verfolgt (CH₂Cl₂:MeOH, 95:5). Nach einer Stunde wird die Reaktion gestoppt. Der Ansatz wird auf Umgebungstemperatur abgekühlt und das Anhydrid wird durch Versetzen mit Wasser hydrolysiert. Das Reaktionsprodukt wird mit Dichlormethan extrahiert und durch Waschen mit einer wäßrigen 1M NaHCO₃-Lösung gereinigt. Nach Trocknen über wasserfreiem MgSO₄ und Abdampfen des Dichlormethans im Vakuum wird der Glutarimidester in Form eines gelben Öls isoliert. Dasgewünschte Produkt kristallisiert langsam beim Stehenlassen an der Luft: Ausbeute 0,85 g (chemische Reinheit gemäß HPLC-Analyse: 98%). Schmelzpunkt 105°C.
BEISPIEL 4:
3-(3,4-Dichlorphenyl)-3-(3-hydroxypropyl)piperidinfumarat.
17,2 g 3-(3,4-Dichlorphenyl)-2,6-dioxopiperidin-3-propionsäuremethylester werden unter Stickstoff in 50 ml THF gelöst. Innerhalb von 10 Minuten wird bei 10°C mit 200 ml 1M Boran in THF versetzt. Nach 2 stündigem Erhitzen am Rückfluß versetzt man mit weiteren 60 ml 1M Boran in THF und erhitzt noch 1 Stunde am Rückfluß. Das überschüssige Boran wird mit Methanol zerstört. Nach starkem Entgasen wird 30 Minuten am Rückfluß erhitzt und die Lösungsmittel werden anschließend abgedampft. Der Rückstand wird in 300 ml Wasser und 10 g H₂SO₄ aufgenommen, und der Ansatz wird 2 Stunden lang am Rückfluß erhitzt und dann eine Nacht bei RT stehen gelassen. Man versetzt mit 25 ml konzentriertem Natriumcarbonat und extrahiert anschließend (2 mal) mit 80 ml Butanol. Die organische Phase wird mit 1000 ml Wasser gewaschen und anschließend eingeengt, und der Rückstand wird in 100 ml Isopropanol aufgenommen; man erhitzt am Rückfluß und bildet durch Zugabe von 7 g Fumarsäure in 75 ml Isopropanol das Salz und läßt auf RT kommen. Der gebildete Niederschlag wird abfiltriert und anschließend im Vakuum getrocknet; man erhält 13,23 g der gewünschten Verbindung.
Die Filtrate werden eingeengt und man isoliert noch 0,70 g der gewünschten Verbindung. Gesamtausbeute: 81,5.
BEISPIEL 5:
3-(3,4-Dichlorphenyl)-2,6-dioxopiperidin-3-propionsäure
3-(3,4-Dichlorphenyl)-2,6-dioxopiperidin-3-propionsäuremethylester, (+)-Isomer.
Diese Verbindung wird in BEISPIEL 3, Schritt C, hergestellt.
B) 3-(3,4-Dichlorphenyl)-2,6-dioxopiperidin-3-propionsäure.
In einen 100-ml-Dreihalskolben werden 0,668 g der Verbindung aus dem vorhergehenden Schritt, 2 ml Essigsäure und 0,10 ml konzentrierte Salzsäure vorgelegt. Das Ganze wird auf 70°C erhitzt. Nach 2 Stunden wird das Reaktionsprodukt ausgefällt und die Reaktion wird gestoppt. Nachdem der Ansatz auf Raumtemperatur gekommen ist wird mit 2 ml Wasser versetzt. Das Reaktionsprodukt wird über einer Fritte abfiltriert, mit Wasser gewaschen und anschließend aus Essigsäure umkristallisiert. Man erhält 0,47 g der gewünschten Verbindung (Ausbeute 70%).
BEISPIEL 6
4-Cyano-4-(3,4-dichlorphenyl)-7-hydroxyheptansäure
231 mg LiBH₄ werden unter Stickstoffstrom vorgelegt und es wird tropfenweise mit 30 ml MTBE und anschließend 429 μl in 30 ml MTBE verdünntem Methanol versetzt. Der Ansatz wird mit 1 g der in BEISPIEL 3, Schritt A, in 80 ml MTBE-Ether gelösten Verbindung versetzt und das Ganze wird am Rückfluß erhitzt. Nach 3 Stunden wird der Ansatz auf Eis gegeben und mit einer 1N HCl-Lösung versetzt. Nach der Beendigung der Gasentwicklung wird das Reaktionsprodukt mit Dichlormethan extrahiert. Nach Trocknen über wasserfreiem Magnesiumsulfat und Abdampfen des Lösungsmittels im Vakuum wird das Produkt in Form eines weißen Gummis isoliert.
Das Produkt wird aus 6 ml Toluol umkristallisiert, und man erhält 600 mg einer gewünschten Verbindung in Form eines weißen Pulvers.
NMR (DMSO) (Lösungsmittel δ ¹H: 2,5 ppm):
δ: 12,30 (sl, 1H); 7,69 (d, 1H); 7,65 (d, 1H); 7,42 (dd, 1H); 4,5 (sl, 1H); 3,33 (t, 2H); 2,35-2,2 (m, 3H); 2,1-1,8 (m, 3H); 1,50-1,10 (M, 2H).

Claims

Verbindung der Konfiguration S, entsprechend der Formel (II)
in der: – X ein Halogen, vorzugsweise ein Chlor- oder Fluoratom, darstellt; – R₁ ein lineares Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise ein Methyl, darstellt.
Verbindung nach Anspruch 1 der Formel (II), in der X ein Chloratom oder ein Fluoratom darstellt.
Verbindung nach Anspruch 1 der Formel (II), in der X = Cl und R₁ = CH₃ sind.
Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine enantioselektive enzymatische Hydrolyse der Verbindung der Formel (I)
durchführt, in der X ein Halogen darstellt und R₁ ein lineares Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt.
Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Enzym verwendet, ausgewählt unter den Lipasen, den Esterasen und den Proteasen.
Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß man die Lipase oder Esterase von Candida Cylindracea oder von Candida Rugosa verwendet, getrennt oder in Mischung.
Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es darin besteht, eine Cyclisierung der Verbindung der Formel (VI)
durchzuführen in der R₁ und X wie bei (II) definiert sind.
Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß die Cyclisierung in Anwesenheit eines Katalysators zwischen 20°C und 130°C durchgeführt wird.
Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß die Cyclisierung in Anwesenheit eines Säureanhydrides oder einer Säure oder einer Mischung von einem Säureanhydrid und einer Säure durchgeführt wird.
Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß die Cyclisierung in Anwesenheit von Methan sulfonsäure-anhydrid und Methansäure oder in Anwesenheit von Triflinsäure-anhydrid und Triflinsäure durchgeführt wird.
Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (VI)
in der R₁ und X wie bei (II) in Anspruch 1 definiert sind, dadurch gekennzeichnet, daß es darin besteht, eine Verbindung der Formel (V)
mit einem Enzym zu behandeln.
Verfahren nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Enzym verwendet, ausgewählt unter den Lipasen, den Esterasen und den Proteasen.
Verfahren nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß man die Lipase oder Esterase von Candida Cylindracea oder von Candida Rugosa verwendet, getrennt oder in Mischung.
Verbindung der Formel (VI)
in der R₁ und X wie bei (II) in Anspruch 1 definiert sind
Verwendung einer Verbindung der Formel (II) nach Anspruch 1 für die Herstellung einer Verbindung der Formel (VII)
in der X ein Halogen darstellt, durch Hydrolyse.
Verwendung einer Verbindung der Formel (II) nach Anspruch 1 für die Herstellung einer Verbindung der Formel (VIII)
in der X ein Halogen darstellt, durch Reduktion in Anwesenheit eines Reduktionsmittels.
Verwendung einer Verbindung der Formel (VI) nach Anspruch 14 für die Herstellung einer Verbindung der Formel (IX)
in der X ein Halogen darstellt, durch Reduktion in Anwesenheit eines Alkalihydrides.