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DE3705637A1 - Vorrichtung zur entfernung von lokal applizierten wirkstoffen gegen solide tumoren - Google Patents

Vorrichtung zur entfernung von lokal applizierten wirkstoffen gegen solide tumoren

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DE3705637A1
DE3705637A1 DE19873705637 DE3705637A DE3705637A1 DE 3705637 A1 DE3705637 A1 DE 3705637A1 DE 19873705637 DE19873705637 DE 19873705637 DE 3705637 A DE3705637 A DE 3705637A DE 3705637 A1 DE3705637 A1 DE 3705637A1
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blood
catheter
tumor
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brm
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Ekkehard Dr Med Schmoll
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Pharma Biotechnologie Hannover 3000 Hannover GmbH
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Bissendorf Peptide GmbH
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Description

Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist eine Vorrich­ tung zur Entfernung von lokal applizierten Wirkstoffen gegen solide Tumoren, bestehend aus einem distal zum Tumor zu legenden Katheter zur Entnahme des vom Tumor kommenden Blutes, einer Pumpe und einem damit verbunde­ nen, das Blut in den Körper zurückführenden Katheter.
In-vitro-Untersuchungen an Zellkulturen von menschli­ chen und tierischen Zellen sowie in-vivo-Studien mit in Tiere transplantierten spezies-spezifischen sowie huma­ nen Tumoren haben gezeigt, daß viele Biological Respon­ se Modifiers (BRM) eine antineoplastische Wirkung aus­ üben können. Mit dem Begriff "Biological Response Modi­ fiers" ist eine Gruppe von Proteinen und Glycoproteinen umfaßt, die von einer Zelle freigesetzt werden und die einen Einfluß auf andere Zellen oder die BRM-syntheti­ sierende Zelle selbst ausüben, wobei sich dieser Ein­ fluß durch Änderungen im Stoffwechsel oder sonstigen Funktionen der Zelle äußert. Im engeren Sinne sind hier die sezernierten Wirkstoffe von Blutzellen und Blutzel­ lenvorläufern - zum Beispiel Interferone, Interleukine, Colony Stimulating Factors, Tumour Necrosis Factor, Lymphotoxin, Transforming Growth Factors und/oder wei­ tere stimulierende oder hemmende Faktoren - gemeint, sowie alle anderen Faktoren, die man heute mit dem Be­ griff Lymphokin, Monokin und Cytokin verbindet. Soweit bekannt, beruht die antineoplastische Aktivität in vivo einerseits auf einer systemischen Anregung der eigenen Immunabwehr, andererseits deuten aber in-vitro-Experi­ mente sowie Xenograft-Studien an, daß eine direkte cyto­ toxische Zerstörung der Tumorzellen selbst oder deren assoziierten Blutgefäße vorkommt. Es findet somit eine lokale Reaktion statt.
Bei vielen der BRM ist der Abstand zwischen wirksamer und toxischer Dosis (therapeutische Breite) beim Men­ schen entweder sehr klein oder sogar überhaupt nicht vorhanden, wenn nämlich die toxischen Effekte überwie­ gen. So müssen zum Beispiel mit Interleukin-2 (IL-2) behandelte Patienten auf der Intensivstation betreut werden.
Das neue Verfahren der regionalen Applikation von toxi­ schen Wirkstoffen bietet der Medizin eine Möglichkeit, diese Problematik abzumildern, indem die regional ver­ abreichte Dosis weit über der systemisch toxischen Do­ sisschwelle liegt.
Das Verfahren zur Behandlung von soliden Tumoren mit BRM gemäß der vorliegenden Erfindung zeichnet sich da­ durch aus, daß in der Nähe des Tumors in einem afferen­ ten Gefäß die BRM in einer hohen Dosis verabreicht und in einem efferenten Gefäß dem Blutkreislauf zugeführt und dort verdünnt werden. Dadurch kann die Dosis des einzusetzenden Wirkstoffes enorm erhöht werden. Das Verfahren ist geeignet zur Behandlung von soliden Tumo­ ren, insbesondere von Tumoren des großen Beckens, der Leber sowie der Extremitäten. Die verbesserte Dosierung nach dem erfindungsgemäßen Verfahren soll am Beispiel eines Lebertumors exemplarisch verdeutlicht werden. Die Leber macht etwa 3% der gesamten Körpermasse aus. Somit kann durch Anwendung der regionalen Perfusion die etwa 35fache Dosis des betreffenden Wirkstoffes eingesetzt werden.
Das Verfahren ermöglicht auch die kombinierte und/oder sequentielle Anwendung der BRM mit
  • 1. Chemotherapeutika,
  • 2. mit einem zweiten BRM,
  • 3. einem monoklonalen Antikörper,
  • 4. an monoklonale Antikörper gebundenen Cytotoxika und
  • 5. mit das Tumorgewebe oder den Tumor sensibilisieren­ den Faktoren.
Eine Sensibilisierung der Tumorzellen wird beispiels­ weise bewirkt durch Gamma-Interferon, das vermutlich die Zahl der Rezeptoren für die BRM erhöht (Aggarwal et al., Nature 318, 665-667, 1985 "Characterization of receptors for human tumour necrosis factor and their regulation by. gamma-interferon"; Balkwill et al., Cancer Res. 46, 3990-3993, 1986, "Human tumour xeno­ grafts treated with recombinant human tumor necrosis factor alone or in combination with interferons; Fran­ sen et al., Eur. J. Cancer Clin. Oncol. 22, 419-426, 1986, "Recombinant tumor necrosis factor: its effect and its synergism with interferon-gamma on a variety of normal and transformed human cell lines"). Auch Acti­ nomycin D ist in der Lage, Tumorzellen zu sensibilisie­ ren (Bersani et al., Immunology 59, 323-325, 1986, "Involvement of tumour necrosis factor in monocyte-me­ diated rapid killing of actinomycin D-pretreated WEHI 164 sarcoma cells; Creasy et al., Biological Therapy of Cancer: A 1986 Update, Chapel Hill 1986, "Studies on the cytotoxicity of tumor necrosis factor in vitro).
Ein großer Teil des BRM wird vom Tumor oder tumorhalti­ gen Organ adsorbiert. Der Rest muß jedoch soweit im systemischen Kreislauf verdünnt werden, daß toxische Erscheinungen nicht auftreten. Will man jedoch den Wirkstoff in einer Dosis verabreichen, die selbst unter den oben beschriebenen Verdünnungsbedingungen toxische Erscheinungen hervorruft, so können die toxischen Ef­ fekte nur durch Entfernung des überschüssigen Wirkstof­ fes vermieden werden.
Zur Entfernung der BRM ist es nicht empfehlenswert, die konventionellen Methoden der Blutfiltration einzuset­ ze, da die BRM relativ große, polare Moleküle sind. Bei Intoxikationen wird zum Beispiel das Blut über einen Aktivkohlefilter geleitet. Neben dem Nachteil der Unspezifität dieser Filter kommen sie zur Filtration von Biopolymeren, insbesondere von Peptiden und Prote­ inen aus dem Blut, schon deshalb nicht in Betracht, weil der Anwendungsbereich der Aktivkohlefilter auf relativ kleine, unpolare Verbindungen beschränkt ist. Andererseits haben die bei der Dialyse/Hämofiltration üblicherweise verwendeten Membranen nur kleine Poren­ größen, so daß die BRM nicht in das Dialysat übertreten und somit nicht entfernt werden können.
Vergrößert man die Poren der Dialysemembran, so treten neben den Wirkstoffen (BRM) auch Proteine in das Dialy­ sat, deren Entfernung unerwünscht ist. Die Unspezifität einer Membran mit hinreichend großen Poren zur Abtren­ nung von applizierten BRM würde zu einer Gefährdung des Patienten durch eine unnötige Belastung seines Stoff­ wechsels führen.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es somit, eine Vorrichtung zur Verfügung zu stellen, die es ermög­ licht, Wirkstoffe gegen Tumore, inbesondere Peptide und Proteine, aus dem Blut zu entfernen, damit die Wirkstoffe auch in sonst toxischen Dosen eingesetzt werden können. Dabei soll die Vorrichtung auch die spe­ zifische Entfernung des Wirkstoffes ermöglichen. Eine weitere Anforderung an die Vorrichtung besteht darin, daß diese eine kombinierte und/oder sequentielle Anwen­ dung erlaubt von
  • 1. Chemotherapeutika und BRM,
  • 2. zwei verschienenen BRM,
  • 3. BRM und monoklonalen Antikörpern,
  • 4. BRM und an monoklonale Antikörper gebundenen Cyto­ toxika und
  • 5. mit das Tumorgewebe oder den Tumor sensibilisieren­ den Faktoren gemeinsam mit BRM.
Die Aufgabe der vorliegenden Erfindung wird gelöst durch eine Vorrichtung zur Entfernung von lokal appli­ zierten Wirkstoffen gegen solide Tumoren, bestehend aus einem distal zum Tumor zu legenden Katheter (1) zur Entnahme des vom Tumor kommenden Blutes, einer Pumpe (2) und einem damit verbundenen, das Blut in den Körper zurückführenden Katheter (3). Die Vorrichtung ist da­ durch gekennzeichnet, daß zwischen den beiden Kathetern (1, 3) mindestens ein von Blut durchströmbarer Behälter (4) vorhanden ist, welcher immobilisierte Antikörper gegen den applizierten Wirkstoff enthält.
Eine bevorzugte Ausgestaltung der erfindungsgemäßen Vorrichtung ist die Ausbildung der zwei Katheter (1) und (3) als Doppelkatheter, wobei der Katheter (1) kür­ zer ist als der Katheter (3). Doppelkatheter sind als sogenannte Aigner-Katheter in der klinischen Praxis wohlbekannt. Eine weitere Ausführungsform der erfin­ dungsgemäßen Vorrichtung besteht darin, daß ein auf­ blasbarer Ballon (6) distal zur Öffnung des Katheters (1) zur Blutentnahme vorhanden ist, der als Absperrung des Blutgefäßes dient. Diese Ausführungsform hat gegen­ über der offenen Anordnung den Vorteil, daß ein Ent­ weichen überschüssigen Wirkstoffes durch Diffusion be­ ziehungsweise durch die venöse Blutströmung bedingt in Richtung des venösen Blutstroms nicht eintreten kann und das gesamte distal zum Tumor sich sammelnde Blut den Behälter (4) passieren muß. Es ist auch möglich, stromaufwärts vor den Blutgefäßen, die vom Tumor kom­ men, einen zweiten aufblasbaren Ballon (6) anzubringen, um das Blutgefäß vollständig abzuschließen. Bei dieser Anordnung liegt die Entnahmeöffnung des Katheters (1) zwischen den beiden Ballons (6).
Im Behälter (4) der erfindungsgemäßen Vorrichtung be­ finden sich immobilisierte Antikörper gegen Wirkstoffe aus Blutzellen und/oder Blutzellenvorläufern. In der erfindungsgemäßen Vorrichtung sind auch Antikörper ver­ wendbar, die gegen Substanzen aus der Klasse der Lym­ phokine, Monokine und/oder Cytokine, insbesondere In­ terferone, Interleukine, Colony Stimulating Factors, Tumour Necrosis Factor, Lymphotoxin, Transforming Growth Factors und/oder weitere stimulierende oder hem­ mende Faktoren gerichtet sind.
Die erfindungsgemäße Vorrichtung ermöglicht die Erfül­ lung der an sie gestellten Anforderung, daß sie nicht nur für die Verabreichung von Monopräparaten, sondern auch für gezielte Kombinationstherapien geeignet ist, insbesondere
  • 1. Kombination von Chemotherapeutika und BRM; solche Therapien sind klinisch wirksamer als die alleinige Verabreichung von Monopräparaten. Das BRM wird durch monoklonale Antikörper neutralisiert und entfernt. Das Chemotherapeutikum kann gegebenenfalls durch Aktivkohle, Hämofiltration oder auch durch monoklo­ nale Antikörper entfernt werden.
  • 2. Kombination von zwei verschiedenen BRM. Beide BRM werden durch monoklonale Antikörper neutralisiert und entfernt.
  • 3. Kombination von BRM und monoklonalen Antikörpern (MAB).
  • 4. Kombination von BRM und MAB-gebundenen cytotoxischen Verbindungen (targeted chemotherapy). Sowohl BRM als auch MAB-Derivate können durch entsprechende MAB entfernt werden.
  • 5. Sensibilisierung des Tumorgewebes; durch das Vorhan­ densein der arteriellen Dauerkatheter ist es mög­ lich, den Tumor mehrmals und mit verschiedenen Mit­ teln zu perfundieren. Diese Tatsache wird ausge­ nutzt, um die Empfindlichkeit des Tumorgewebes durch Vorbehandlung zu erhöhen. Diese Vorbehandlung be­ steht aus einer Perfusion mit Verbindungen, die die Zellen gegen die BRM oder die Kombinationstherapeuti­ ka sensibilisieren. Die Sensibilisierung kann durch eine Erhöhung der BRM-Rezeptorzahl, die de novo In­ duktion von vorher nicht vorhandenen Rezeptoren, Änderungen in intrazellulärem BRM-Stoffwechsel oder sonstigen zellulären Ereignissen hervorgerufen wer­ den.
Unter Wirkstoffen, die mittels der erfindungsgemäßen Vorrichtung appliziert werden können, werden auch sol­ che verstanden, die den Tumor oder das Tumorgewebe sen­ sibilisieren können.
Fig. 1 zeigt stark schematisiert die erfindungsgemäße Vorrichtung. In einer vom Tumor oder Tumorgewebe kom­ menden Vene (7) ist distalseitig vom Tumor die Öffnung des venösen Katheters (1) zur Entnahme des Blutes einge­ legt. Die Strömungsrichtung des Blutes wird durch den Pfeil (8) angezeigt. Durch die Pumpe (2) wird das Blut in Richtung des Pfeils (9) durch die Öffnung des venö­ sen Katheters (1) angesaugt, durch den Behälter (4), enthaltend immobilisierte Antikörper gegen den appli­ zierten Wirkstoff, gedrückt und am Einlaß des venösen Katheters (3), welcher in dem gleichen oder einem ande­ ren Blutgefäß einliegt, wieder in den Blutkreislauf zurückgegeben. Dabei binden die im Behälter (4) befind­ lichen Antikörper den überschüssigen applizierten Wirk­ stoff und entziehen ihn dem Blutkreislauf.
Fig. 2 zeigt schematisch die erfindungsgemäße Vorrich­ tung in der Anordung, mit der eine lokale Applikation des Wirkstoffs gegen solide Tumoren durch arteriellen Katheter (14) durchführbar ist. In einer vom Tumor (5) des Darms kommenden Vene (7) ist distalseitig vom Tumor (5) die Öffnung des venösen Katheters (1) zur Entnahme des Blutes eingelegt. Die Strömungsrichtung des Blutes wird durch den Pfeil (8) angezeigt. Durch die Pumpe (2) wird das Blut in Richtung des Pfeils (9) durch die Öff­ nung des venösen Katheters (1) angesaugt, durch den Behälter (4), enthaltend immobilisierte Antikörper ge­ gen den applizierten Wirkstoff, gedrückt und am Einlaß des venösen Katheters (3), welcher an anderer Stelle der Vene (7) einliegt, wieder in den Blutkreislauf zu­ rückgegeben. Dabei binden die im Behälter (4) befindli­ chen Antikörper den überschüssigen applizierten Wirk­ stoff und entziehen ihn dem Blutkreislauf. Durch den arteriellen Katheter können auch die den Tumor sensibi­ lisierenden Substanzen appliziert werden.
Fig. 3 zeigt schematisch den Aufbau der erfindungsge­ mäßen Vorrichtung als Doppelkatheter, eingelegt in die Vena cava (10), zur Behandlung eines Tumors der Leber (11). Über die Arteria hepatica (13) wird mittels eines arteriellen Katheters (14 a) der Wirkstoff (zum Beispiel BRM) aus dem Vorratsgefäß (15) lokal in die Nähe des Tumors oder in das Tumorgewebe appliziert. Der aus dem Tumor in die Blutbahn austretende überschüssige Wirk­ stoff (zum Beispiel BRM) wird zusammen mit dem Blut durch die Öffnung des venösen Katheters (1) entnommen mittels der Pumpe (2) durch den Behälter (4), der die immobilisierten Antikörper gegen den applizierten Wirk­ stoff, enthält, gedrückt und durch die Öffnung des Ka­ theters (3) wieder in die Blutbahn gegeben.
Fig. 4 zeigt schematisch den Aufbau der erfindungsge­ mäßen Vorrichtung als Doppelkatheter, eingelegt in die Vena cava (10), bei Behandlung eines Tumors der Leber (11). Zwischen den über die Luftleitung (12) aufblasba­ ren Ballonen (6) befindet sich die Öfnung des Kathe­ ters (1) zur Entnahme des Blutes, welches durch die Öffnung (3) des Doppelkatheters jenseits des stromauf­ wärts liegenden Ballons (6) wieder in den Blutstrom eingeführt wird, nachdem das entnommene Blut durch die Pumpe (2) und den Antikörper enthaltenden Behälter (4) gedrückt worden ist.
Die erfindungsgemäße Vorrichtung ist geeignet, zum Ein­ satz in einem Perfusionsverfahren zur Behandlung von soliden Tumoren durch lokale Applikation von Wirkstof­ fen gegen die Tumore, bei welchen das Blut distal zum Tumor durch einen Katheter entnommen, durch einen Be­ hälter mit trägergebundenem Antikörper gegen den Wirk­ stoff gepumpt und danach in den Körper zurückgeführt wird. Eine besondere Ausgestaltung des Verfahrens nutzt den Absperrungseffekt eines aufblasbaren Ballons (6) aus, der sich distal zur Öffnung des Katheters (1) zur Blutentnahme befindet. Diese Ausführungsform des Ver­ fahrens ist besonders vorteilhaft, da sie verhindert, daß sich der toxische Wirkstoff durch Diffusion bezie­ hungsweise durch die venöse Blutströmung bedingt, un­ kontrollierbar im Körper verteilt. Die Absperrung ge­ währleistet auch, daß das gesamte Blut, welches sich distal zum Tumor ansammelt, den Behälter (4) passiert.
Die erfindungsgemäße Vorrichtung ermöglicht es ebenso, ein Perfusionsverfahren durchzuführen, in dessen Ver­ lauf der Tumor oder das Tumorgewebe durch Applikation von Wirkstoffen sensibilisiert wird.
Als den Tumor oder das Tumorgewebe sensibilisierende Wirkstoffe kommen insbesondere Lymphokine in Betracht. Es wird weiterhin ermöglicht, ein Perfusionsverfahren anzuwenden, in dem BRM als Wirkstoff kombiniert wird mit
  • 1. Chemotherapeutika,
  • 2. mit einem zweiten BRM,
  • 3. einem monoklonalen Antikörper sowie
  • 4. einer an einen monoklonalen Antikörper gebundenen cytotoxischen Verbindung.
Eine als Dauerperfusion eingerichtete Verfahrensweise ist mittels der erfindungsgemäßen Vorrichtung ebenfalls gewährleistet. Für dieses Verfahren kommen alle für die Perfusion geeigneten Organe, Tumoren und Körperteile in Frage, zum Beispiel Tumoren des Beckens, der Leber, der Extremitäten etc.
Die Verwendung von immobilisierten Antikörpern gegen Wirkstoffe zur Behandlung von Tumoren erfolgt zur Ent­ fernung des Wirkstoffüberschusses, der sonst zu toxi­ schen Erscheinungen beim Patienten führen würde.
Die gegen die zu applizierenden Wirkstoffe gerichteten Antikörper können auf allen geeigneten Trägern immobi­ lisiert werden. Ein geeigneter Träger für die zu bin­ denden Antikörper ist zum Beispiel aktivierte Agarose, insbesondere Sepharose ®. Diese Matrix wird beispiels­ weise in Cellulosekörper mit geeigneter Porengröße ein­ gekapselt, in den Behälter (4) eingefügt und sterili­ siert (zum Beispiel durch Gammastrahlung). Unter steri­ len Bedingungen wird dann der Antikörper in den Behäl­ ter (4) geleitet, so daß eine Konjugation zwischen dem Antikörper und der Matrix stattfindet. Der überschüssi­ ge Antikörper kann mit steriler Kochsalzlösung aus dem Behälter gespült werden.
Die Erfindung wird anhand des folgenden Beispieles nä­ her erläutert.
Beispiel
Tumornekrosefaktor (TNF), ein körpereigenes Protein vom Molekulargewicht 17 000, ist ein Syntheseprodukt der Makrophagen, das als Antwort auf das Vorhandensein von Endotoxin von diesen Zellen sezerniert wird. TNF er­ füllt zwei völlig getrennte Funktionen bei den tumorbe­ fallenen Mamalia.
Einerseits wirkt TNF direkt cytotoxisch auf die Tumor­ zellen (tumortoxisch), andererseits verursacht TNF eine Freisetzung der Körperreserven, die in chronischer Form zu einer massiven Abmagerung (Cachexia) des Betroffenen sowie allen anderen Symptomen des endotoxischen Schocks führt. Die beiden Reaktionen auf TNF-Gaben, die tumor­ toxische Wirkung einerseits und die cachectische Akti­ vität andererseits, sind keineswegs bei allen Spezies in gleichem Maße vertreten. Während die Maus relativ resistent gegenüber Cachexia erscheint, aber empfind­ lich auf die tumortoxischen Eigenschaften des TNF re­ agiert, ist die Situation beim Menschen umgekehrt. So führt die systemische Verabreichung von TNF eher zu Cachexia und endotoxischem Schock als zu einer Remis­ sion bei Tumorpatienten.
Bei der regionalen Perfusion der Leber kann eine etwa 35fache Erhöhung der normalen systemischen Dosis lokal erreicht werden, da die Leber nur etwa 3% der gesamten Körpermasse ausmacht. Durch Einsatz der erfin­ dungsgemäßen Vorrichtung, insbesondere in Form des so­ genannten Aigner-Katheters in der Vena cava, und das Durchleiten des Blutes über einen geeigneten Filter mit hinreichender Kapazität wird jedoch faktisch der über­ schüssige Wirkstoff weitgehend entfernt. Somit ist es auch möglich, die Dosis des zu applizierenden Wirkstof­ fes entsprechend zu erhöhen. Der TNF wird durch die Arteria hepatica in die Leber mittels eines Dauerkathe­ ters eingeleitet. In einem entsprechenden efferenten Gefäß, der Vena cava, wird ein Aigner-Katheter einge­ legt. Durch diesen Doppelkatheter wird das Blut entnom­ men und durch einen Anti-TNF-Filter gedrückt, der aus matrixgebundenen Anti-TNF-monoklonalen Antikörpern be­ steht.

Claims (7)

1. Vorrichtung zur Entfernung von lokal applizierten Wirk­ stoffen gegen solide Tumore, bestehend aus einem distal zum Tumor zu legenden Katheter (1) zur Entnahme des vom Tumor kommenden Blutes, einer Pumpe (2) und einem damit verbundenen, das Blut in den Körper zurückführenden Katheter (3), dadurch gekennzeichnet, daß zwischen den beiden Kathetern (1, 3) mindestens ein von Blut durch­ strömbarer Behälter (4) vorhanden ist, welcher immobi­ lisierte Antikörper gegen den applizierten Wirkstoff enthält.
2. Vorrichtung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die zwei Katheter (1) und (3) als Doppelkatheter ausgebildet sind, wobei der Katheter (1) kürzer ist als Katheter (3).
3. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß distal zur Öffnung des Katheters (1) zur Blutentnahme ein aufblasbarer Ballon (6) zur Absperrung des Blutgefäßes vorhanden ist.
4. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß der im Behälter (4) befindliche immobilisierte Antikörper gegen Wirkstoffe von Blutzel­ len und/oder Blutzellenvorläufern gerichtet ist.
5. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß der im Behälter (4) befindliche immobilisierte Antikörper gegen Lymphokine, Monokine und/oder Cytokine gerichtet ist.
6. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß der im Behälter (4) befindliche immobilisierte Antikörper gegen Interferone, Interleu­ kine, Colony Stimulating Factors, Tumour Necrosis Fac­ tor, Lymphotoxin und/oder Transforming Growth Factors gerichtet ist.
7. Verwendung von trägergebundenen Antikörpern gegen den applizierten Wirksstoff zur Entfernung des lokal appli­ zierten Wirkstoffes gegen solide Tumoren.
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US (2) US4820261A (de)
EP (1) EP0344201B1 (de)
JP (1) JP2741525B2 (de)
AT (1) ATE65703T1 (de)
DE (2) DE3705637A1 (de)
WO (1) WO1988006045A2 (de)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19613565C1 (de) * 1996-04-04 1997-07-24 Guenter Prof Dr Rau Intravasale Blutpumpe

Families Citing this family (55)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4950224A (en) * 1988-08-05 1990-08-21 Healthdyne, Inc. Apparatus and method for in vivo plasma separation
US5152743A (en) * 1988-08-05 1992-10-06 Healthdyne, Inc. Apparatus and method for selective separation of blood cholesterol
US5242382A (en) * 1988-08-05 1993-09-07 Healthdyne, Inc. Apparatus and method for direct measurement of blood parameters
JP2736902B2 (ja) * 1988-10-11 1998-04-08 テルモ株式会社 チューブ体および血液潅流装置
US5069662A (en) * 1988-10-21 1991-12-03 Delcath Systems, Inc. Cancer treatment
US5078673A (en) * 1988-11-14 1992-01-07 Neorx Corporation Selective removal of radiolabeled antibodies
DE3921808A1 (de) * 1989-07-03 1991-01-17 Schubert Werner Vorrichtung zur fokussierten stosswellenbehandlung von tumoren
EP1327454A3 (de) * 1989-08-02 2003-12-03 Mitra Medical Technology AB Verfahren zur Behandlung mit Arzneimitteln
US5015369A (en) * 1990-01-22 1991-05-14 Lori Romine Assembly for filtering amniotic fluid
SE9100142L (sv) * 1991-01-17 1992-07-18 Bengt Sandberg En metod och ett system foer foerbaettrad in vivo reducering av diagnostiska och/eller terapeutiska substanser medelst extrakorporeal borttagning, och anvaendandet av naemnda substanser foer detta aendamaal
US5458574A (en) * 1994-03-16 1995-10-17 Heartport, Inc. System for performing a cardiac procedure
CA2074304C (en) * 1991-08-02 1996-11-26 Cyril J. Schweich, Jr. Drug delivery catheter
US5338298A (en) * 1993-06-04 1994-08-16 C. R. Bard, Inc. Double-tapered balloon
US5753227A (en) 1993-07-23 1998-05-19 Strahilevitz; Meir Extracorporeal affinity adsorption methods for the treatment of atherosclerosis, cancer, degenerative and autoimmune diseases
WO1995005864A1 (en) * 1993-08-27 1995-03-02 Government Of The United States Of America, Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services Convection-enhanced drug delivery
DE19535781C2 (de) 1995-09-26 1999-11-11 Fraunhofer Ges Forschung Vorrichtung zur aktiven Strömungsunterstützung von Körperflüssigkeiten
US6186146B1 (en) 1996-08-30 2001-02-13 Delcath Systems Inc Cancer treatment method
DE19717023C2 (de) * 1997-04-23 2003-02-06 Micronas Gmbh Vorrichtung zum Behandeln von malignen, tumorösen Gewebebereichen
US5817046A (en) * 1997-07-14 1998-10-06 Delcath Systems, Inc. Apparatus and method for isolated pelvic perfusion
US5919163A (en) * 1997-07-14 1999-07-06 Delcath Systems, Inc. Catheter with slidable balloon
US6699231B1 (en) 1997-12-31 2004-03-02 Heartport, Inc. Methods and apparatus for perfusion of isolated tissue structure
JP2004135688A (ja) * 1998-11-12 2004-05-13 Yoshino Seiki:Kk 血管用バルーンカテーテル
WO2000047251A1 (fr) * 1999-02-10 2000-08-17 Nikkiso Co., Ltd. Dispositif de traitement sans perfusion
SE516215C2 (sv) 1999-07-10 2001-12-03 Argmed Kb Perfusionssystem samt pumpanordning och styrsystem för användning i perfusionssystemet
IT1310933B1 (it) * 1999-11-16 2002-02-27 Luigi Benatti Macchina multifunzionale per il monitoraggio ed il controllo diterapie locoregionali in oncologia.
US20020197252A1 (en) * 2001-04-10 2002-12-26 Renal Tech International Selective adsorption devices and systems
US7022097B2 (en) 2003-05-09 2006-04-04 Morton Glickman Method for treating glandular diseases and malignancies
US7712470B2 (en) * 2005-03-19 2010-05-11 Michael Gertner Devices with integral magnets and uses thereof
US7824357B2 (en) * 2007-06-11 2010-11-02 Ibrahim Rashid Al-Rashdan Method and system for preventing contrast associated nephropathy
US20090281413A1 (en) * 2007-12-18 2009-11-12 Searete Llc, A Limited Liability Corporation Of The State Of Delaware Systems, devices, and methods for detecting occlusions in a biological subject
US20090292214A1 (en) * 2008-05-22 2009-11-26 Searete Llc, A Limited Liability Corporation Of The State Of Delaware Circulatory monitoring systems and methods
US20100036263A1 (en) * 2008-08-07 2010-02-11 Searete Llc, A Limited Liability Corporation Of The State Of Delaware Circulatory monitoring systems and methods
US20100036268A1 (en) * 2008-08-07 2010-02-11 Searete Llc, A Limited Liability Corporation Of The State Of Delaware Circulatory monitoring systems and methods
US9672471B2 (en) * 2007-12-18 2017-06-06 Gearbox Llc Systems, devices, and methods for detecting occlusions in a biological subject including spectral learning
US20090287076A1 (en) * 2007-12-18 2009-11-19 Boyden Edward S System, devices, and methods for detecting occlusions in a biological subject
US20090287120A1 (en) 2007-12-18 2009-11-19 Searete Llc, A Limited Liability Corporation Of The State Of Delaware Circulatory monitoring systems and methods
US8280484B2 (en) * 2007-12-18 2012-10-02 The Invention Science Fund I, Llc System, devices, and methods for detecting occlusions in a biological subject
US9717896B2 (en) * 2007-12-18 2017-08-01 Gearbox, Llc Treatment indications informed by a priori implant information
US20100036209A1 (en) * 2008-08-07 2010-02-11 Searete Llc, A Limited Liability Corporation Of The State Of Delaware Circulatory monitoring systems and methods
US20100036269A1 (en) * 2008-08-07 2010-02-11 Searete Llc, A Limited Liability Corporation Of The State Of Delaware Circulatory monitoring systems and methods
US8636670B2 (en) * 2008-05-13 2014-01-28 The Invention Science Fund I, Llc Circulatory monitoring systems and methods
US20090292222A1 (en) * 2008-05-14 2009-11-26 Searete Llc Circulatory monitoring systems and methods
US20090292213A1 (en) * 2008-05-21 2009-11-26 Searete Llc, A Limited Liability Corporation Of The State Of Delaware Circulatory monitoring systems and methods
US20090281412A1 (en) * 2007-12-18 2009-11-12 Searete Llc, A Limited Liability Corporation Of The State Of Delaware System, devices, and methods for detecting occlusions in a biological subject
US20090287093A1 (en) * 2008-05-15 2009-11-19 Searete Llc, A Limited Liability Corporation Of The State Of Delaware Circulatory monitoring systems and methods
US20090287110A1 (en) * 2008-05-14 2009-11-19 Searete Llc Circulatory monitoring systems and methods
AU2009209518A1 (en) * 2008-01-28 2009-08-06 Milux Holding S.A. A drainage device comprising an active filter
CA2776613A1 (en) * 2009-10-07 2011-04-14 University Of Pittsburgh - Of The Commonwealth System Of Higher Educatio N Devices, systems and methods for cell modification
EP2498858A4 (de) * 2009-11-09 2013-08-28 Delcath Systems Inc Systeme und verfahren zur homestatischen behandlung von organerkrankugen mittels lokaler freisetzung von therapeutika
US9694128B1 (en) 2010-02-24 2017-07-04 Brian LeBerthon Device and method for administering an anti-cancer substance
US8622979B2 (en) 2010-10-19 2014-01-07 Baxter Healthcare S.A. Infusion system using optical imager for controlling flow and method thereof
US8251942B1 (en) 2011-12-19 2012-08-28 Ibrahim Rashid Al-Rashdan System and method for removing blood containing contrast dye
US9227005B2 (en) 2013-03-14 2016-01-05 Brian J LeBerthon Method and device for treating cancer
US8795219B1 (en) 2013-03-15 2014-08-05 Ibrahim Rashid Al-Rashdan System and method for removing blood containing contrast dye
ES2722802B2 (es) * 2018-02-14 2019-12-18 Fund De Neurociencias Dispositivo para la eliminacion selectiva de moleculas de tejidos o fluidos

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3214397A1 (de) * 1982-04-20 1983-11-03 Karl Dr. 6301 Pohlheim Aigner Perfusionskatheter
DE3523616A1 (de) * 1985-07-02 1987-01-15 Cytomed Medizintechnik Filter

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2175726A (en) * 1938-11-26 1939-10-10 American Anode Inc Catheter for bronchospirometry
US4337760A (en) * 1978-10-13 1982-07-06 Adolf Schwimmer Method for the treatment of tumors with β-glucuronidase activity dependent pharmaceuticals
US4362155A (en) 1981-03-24 1982-12-07 Skurkovich Simon V Method and apparatus for the treatment of autoimmune and allergic diseases
US4605394A (en) * 1982-12-03 1986-08-12 Simon V. Skurkovich Methods for the treatment of pathological conditions by removing interferon from the organism
US4512763A (en) 1981-05-04 1985-04-23 Gamma Medical Products, Inc. Method and apparatus for selective removal of constituents of blood
DE3235974A1 (de) * 1981-11-24 1983-06-01 Volkmar Dipl.-Ing. Merkel (FH), 8520 Erlangen Vorrichtung zur entfernung bzw. zur aufweitung von engstellen in koerperfluessigkeit fuehrenden gefaessen
US4637880A (en) 1981-11-30 1987-01-20 Cordis Laboratories, Inc. Apparatus and method for therapeutic immunodepletion
JPS5899966A (ja) * 1981-11-30 1983-06-14 コ−ディス、コ−ポレイション 治療的免疫除去装置および方法
FR2533440A1 (fr) * 1982-09-24 1984-03-30 Inst Nat Sante Rech Med Dispositif pour l'elimination ou la recuperation de substances biologiquement actives a partir du sang, son obtention et son utilisation
US4614513A (en) * 1984-08-13 1986-09-30 Fred Hutchinson Cancer Research Center Method and apparatus for treatment to remove immunoreactive substances from blood
DE3535641A1 (de) * 1985-10-05 1987-04-09 Manfred Wolfgang Dr Helzel Zweikompartiment-katheter
US4867742A (en) * 1986-06-06 1989-09-19 Reynaldo Calderon Retrograde perfusion

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3214397A1 (de) * 1982-04-20 1983-11-03 Karl Dr. 6301 Pohlheim Aigner Perfusionskatheter
DE3523616A1 (de) * 1985-07-02 1987-01-15 Cytomed Medizintechnik Filter

Non-Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Cancer Research, Nr. 46(1986), S.3998-3993 *
Euro J. Cancer Clin.Oncol. Nr. 22(1986),S.419-426 *
Immunology Nr. 59 (1986), S.323-325 *
Nature Nr. 318(1985) S.665-667 *

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19613565C1 (de) * 1996-04-04 1997-07-24 Guenter Prof Dr Rau Intravasale Blutpumpe

Also Published As

Publication number Publication date
US4820261A (en) 1989-04-11
ATE65703T1 (de) 1991-08-15
JPH03501333A (ja) 1991-03-28
WO1988006045A3 (en) 1988-11-17
EP0344201B1 (de) 1991-07-31
DE3864020D1 (de) 1991-09-05
JP2741525B2 (ja) 1998-04-22
US5209717A (en) 1993-05-11
EP0344201A1 (de) 1989-12-06
DE3705637C2 (de) 1989-02-02
WO1988006045A2 (en) 1988-08-25

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