DE3781563T2 - Makrolid-antibiotika und verfahren zu ihrer herstellung. - Google Patents

Description

• Die Erfindung betrifft neue antibiotische Verbindungen und Verfahren zu ihrer Herstellung.
• In GB-A-2166436 ist die Herstellung von Antibiotika S541 beschrieben, die aus den Fermentationsprodukten einer neuen Streptomyces sp. gewonnen werden können. Derivate dieser Verbindungen sind in GB-A-2176182, EP-A-215654, EP-A- 237339, EP-A-237341 und EP-A-238259 beschrieben.
• Es wurde nun eine weitere Verbindungsgruppe gefunden, die durch chemische Modifizierung von Antibiotika S541 hergestellt werden können. Die neuen erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen antibiotische Wirksamkeit und/oder sind als Zwischenprodukte bei der Herstellung anderer wirksamer Verbindungen verwendbar. Die Erfindung stellt daher in einem Aspekt insbesondere Verbindungen der Formel (I):
• und deren Salze bereit, worin R¹ für eine Methyl-, Ethyl- oder Isopropylgruppe steht und
• OR² eine Hydroxylgruppe oder
• -OCOR³ oder -OCO&sub2;R³ (worin R³ für C&sub1;&submin;&sub8;-Alkyl; C&sub1;&submin;&sub8;- Alkyl, substituiert durch einen oder mehrere Halo-, Carboxy- oder Phenoxysubstituenten; C&sub2;&submin;&sub8;-Alkenyl oder Phenyl steht) eine Formyloxygruppe oder eine Gruppe -OR&sup4;, worin R&sup4; für C&sub1;&submin;&sub8;-Alkyl steht, bedeutet.
• Wenn Verbindungen der Formel (I) als Zwischenprodukte verwendet werden, wird OR² häufig eine geschützte Hydroxylgruppe darstellen und die Erfindung schließt insbesondere solche geschützten Verbindungen ein.
• Wenn R³ oder R&sup4; Alkylgruppen darstellen, so können sie zum Beispiel Methyl, Ethyl, n-Propyl, i-Propyl, n-Butyl, i-Butyl, t-Butyl oder n-Heptyl bedeuten. Wenn R³ eine substituierte Alkylgruppe darstellt, kann sie zum Beispiel mit einem oder mehreren, zum Beispiel zwei oder drei Halogenatomen (z.B. Chlor- oder Bromatomen) oder einer Carboxylgruppe oder Phenoxygruppe substituiert sein.
• Wenn R³ eine Alkenylgruppe darstellt, so kann sie zum Beispiel Allyl bedeuten.
• Salze, die mit Verbindungen der Formel (I), die eine saure Gruppe enthalten, gebildet werden können, schließen Salze mit Basen ein, zum Beispiel Alkalimetallsalze, wie Natrium- und Kaliumsalze.
• In den Verbindungen der Formel (I) ist die Gruppe R¹ vorzugsweise eine Isopropylgruppe.
• In den Verbindungen der Formel (I) ist die Gruppe OR² vorzugsweise eine Methoxycarbonyloxy- oder insbesondere eine Acetoxy- oder Hydroxygruppe. Im allgemeinen sind Verbindungen der Formel (I), in denen OR² eine Hydroxygruppe bedeutet, besonders bevorzugt.
• Bedeutsame erfindungsgemäße Verbindungen sind jene der Formel (I), in der R¹ eine Isopropylgruppe bedeutet und OR² eine Hydroxy-, Acetoxy- oder Methoxycarbonyloxygruppe darstellt.
• Eine besonders bedeutsame wirksame erfindungsgemäße Verbindung ist jene der Formel (I), worin:
• R¹ eine Isopropylgruppe bedeutet und OR² eine Hydroxylgruppe darstellt.
• Wie bereits angeführt, können die erfindungsgemäßen Verbindungen als Antibiotika und/oder als Zwischenprodukte für die Herstellung anderer wirksamer Verbindungen verwendet werden. Wenn erfindungsgemäße Verbindungen als Zwischenprodukte verwendet werden, kann die -OR²-Gruppe eine geschützte Hydroxylgruppe darstellen. Es ist günstig, wenn eine derartige Gruppe sowenig wie möglich zusätzliche Funktionalitäten besitzt, um weitere Reaktionsstellen zu vermeiden und sie sollte derart gestaltet sein, daß es möglich ist, aus ihr selektiv wieder eine Hydroxylgruppe herzustellen. Beispiele derartiger geschützter Hydroxylgruppen sind bekannt und zum Beispiel in "Protective Groups in Organic Synthesis" von Theodora W. Greene (Wiley-Interscience, New York 1981) und "Protective Groups in Organic Chemistry" von J F W McOmie (Plenum Press, London, 1973) beschrieben. Beispiele von OR² geschützten Hydroxylgruppen sind Phenoxyacetoxy-, Silyloxyacetoxy-, (z.B. Trimethylsilyloxyacetoxy- und t-Butyldimethylsilyloxyacetoxy), und Silyloxy-, wie Trimethylsilyloxy- und t-Butyldimethylsilyloxygruppen. Erfindungsgemäße Verbindungen mit solchen Gruppen werden in erster Linie als Zwischenprodukte verwendet. Andere Gruppen, wie Acetoxy, können als Schutz der Hydroxylgruppen dienen, können aber auch in den wirksamen Endverbindungen vorliegen.
• Erfindungsgemäße Verbindungen besitzen antibiotische Aktivität, zum Beispiel antihelminthische Aktivität, zum Beispiel gegen Nematoden und insbesondere antiendoparasitische und antiektoparasitische Wirksamkeit.
• Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden daher zur Behandlung von Tieren und Menschen mit endoparasitischen und/oder ektoparasitischen Infektionen verwendet.
• Ektoparasiten und Endoparasiten infizieren Menschen und eine Reihe von Tieren und sind insbesondere bei gehaltenen Tieren vorherrschend, zum Beispiel bei Schweinen, Schafen, Rindern, Ziegen und Geflügel (z.B. Hühnern und Puten), Pferden, Kaninchen, Jagdvögeln, Stubenvögeln und Haustieren, wie Hunden, Katzen, Meerschweinchen, Wüstenrennmäusen und Hamstern. Parasitische Infektion des Viehbestandes, die zu Anämie, Unterernährung und Gewichtsverlust führt, ist ein Hauptfaktor für weltweite wirtschaftliche Verluste.
• Beispiele solcher die Tiere und/oder Menschen infizierenden Endoparasitengattungen sind Ancylostoma, Ascaridia, Ascaris, Aspicularis, Brugia, Bunostomum, Capillaria, Chabertia, Cooperia, Dictyocaulus, Dirophilaria, Dracunculus, Enterobius, Haemonchus, Heterakis, Loa, Necator, Nematodirus, Nematospiroides (Heligomosoides), Nippostrongylus, Oesophagostomum, Onchocerca, Ostertagia, Oxyuris, Parascaris, Strongylus, Strongyloides, Syphacia, Toxascaris, Toxocara, Trichonema, Trichostrongylus, Trichinella, Trichuris, Triodontophorus, Uncinaria und Wuchereria.
• Beispiele für Ektoparasiten, die Tiere und/oder Menschen infizieren, sind Arthropoden-Ektoparasiten, wie Bißinsekten, Schmeißfliege, Flöhe, Läuse, Milben, saugende Insekten, Zecken und andere zweiflüglige Schädlinge.
• Beispiele für Gattungen solcher Ektoparasiten, die Tiere und/oder Menschen infizieren, sind Ambylomma, Boophilus, Chorioptes, Culliphore, Demodex, Damalinia, Dermacentor, Dermatobia, Gasterophilus, Haematobia, Haematopinus, Haemophysalis, Hyalomma, Hypoderma, Ixodes, Linognathus, Lucilia, Melophagus, Oestrus, Otobius, Otodectes, Psorergates, Psoroptes, Rhipicephalus, Sarcoptes, Solenopotes, Stomoxys und Tabanus.
• Die erfindungsgemäßen Verbindungen wurden sowohl in vitro als auch in vivo gegen eine Reihe von Endoparasiten und Ektoparasiten als wirksam befunden. Die antibiotische Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen kann zum Beispiel durch ihre Wirksamkeit gegen freilebende Nematoden z.B. Caenorhabiditis elegans gezeigt werden. Insbesondere wurde gefunden, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen in vivo gegen parasitische Nematoden, wie Nematospiroides dubius, Nippostrongylus braziliensis, Cooperia oncophera und Ostertagia circumcincta wirksam sind und gegen die ektoparasitische Zecke Rhipicephalus appendiculatus.
• Erfindungsgemäße Verbindungen können auch als Antifungus-Mittel zum Beispiel gegen Candida sp.-Stämme, Candida albicans und Candida glabrata und gegen Hefe, wie Saccharomyces calsbergensis verwendet werden.
• Erfindungsgemäße Verbindungen können auch bei der Bekämpfung von Insekten-, Milben- und Nematodenbefall in der Landwirtschaft, im Gartenbau, in der Forstwirtschaft, in der öffentlichen Hygiene und bei gelagerten Produkten verwendet werden. Bodenschädlinge und Schädlinge für Erntepflanzen, einschließlich Getreide (z.B. Weizen, Gerste, Mais und Reis), Baumwolle, Tabak, Gemüse (z.B. Soja), Obst (z.B. Äpfel, Weintrauben und Zitrusfrüchte) sowie Hackfrüchte (z.B. Zuckerrübe, Kartoffeln) können brauchbar behandelt werden. Besondere Beispiele solcher Schädlinge sind Obstmilben und Blattläuse, wie Aphis fabae, Aulacorthum circumflexum, Myzus persicae, Nephotettix cincticeps, Nilparvata lugens, Panonychus ulmi, Phorodon humuli, Phyllocoptruta oleivora, Tetranychus urticae und Mitglieder der Gattungen Trialeuroides; Nematoden, wie Mitglieder der Gattungen Aphelencoides, Globodera, Heterodera, Meloidogyne und Panagrellus; Schmetterlinge wie Heliothis, Plutella und Spodoptera; Getreiderüsselkäfer wie Anthonomus grandis und Sitophilus granarius; Mehlkäfer wie Tribolium castaneum; Fliegen wie Musca domestica; beißende amerikanische Ameisen (Solenopsis geminata); Miniermotten; Pear psylla; Thrips tabaci; Schaben wie Blatella germanica und Periplaneta americana und Stechmücken wie Aedes aegypti.
• Erfindungsgemäß werden daher vorstehend definierte Verbindungen der Formel (I) bereitgestellt, die als Antibiotika verwendet werden können. Insbesondere können sie bei der Behandlung von Tieren und Menschen mit endoparasitischen, ektoparasitischen und/oder Pilz-Infektionen und in der Landwirtschaft, im Gartenbau oder der Forstwirtschaft als Pestizide zur Bekämpfung von Insekten-, Milben- oder Nematodenbefall verwendet werden. Sie können im allgemeinen auch als Pestizide zum Bekämpfen oder Kontrollieren von Schädlingen in anderen Fällen, zum Beispiel in Geschäften, Gebäuden oder an anderen öffentlichen Plätzen oder Aufenthaltsorten der Schädlinge, verwendet werden. Im allgemeinen können die Verbindungen entweder dem Wirt (Tier oder Mensch oder Pflanze oder Vegetation) oder einem Befallsort davon oder den Schädlingen selbst verabreicht werden.
• Erf indungsgemäße Verbindungen können in beliebig zweckmäßiger Weise zur Verwendung als veterinäre oder humanmedizinische Arznei formuliert werden und die Erfindung schließt daher in ihrem Schutzbereich Arzneimittel, umfassend eine erfindungsgemäße Verbindung, angepaßt zur Verwendung in der Veterinär- und Humanmedizin, ein. Solche Mittel können zur Verwendung in üblicher Weise mit Hilfe eines oder mehrerer geeigneter Träger oder Exzipienten vorliegen. Die erfindungsgemäßen Mittel schließen jene ein, die insbesondere zur parenteralen (einschließlich intramammären Verabreichung), oralen, rektalen, örtlichen, implantierten, ophthalmischen, nasalen oder urogenitalen Verwendung formuliert worden sind.
• Erfindungsgemäße Verbindungen können zur Verwendung in der Veterinär- oder Humanmedizin als Injektion formuliert werden und können in Einheitsdosierform, in Ampullen oder anderen Einheitsdosierbehältern oder in Mehrfachdosierbehältern, falls erforderlich, mit einem zusätzlichen Konservierungsmittel vorliegen. Die Injektionsmittel können in Form von Suspensionen, Lösungen oder Emulsionen in öligen oder wässerigen Bindemitteln vorliegen und können Formulierungsmittel, wie Suspendierungs-, Stabilisierungs-, Löse- und/oder Dispergierungsmittel enthalten. Alternativ dazu kann der Wirkstoff in steriler Pulverform zur Wiederherstellung vor der Verwendung mit einem geeigneten Bindemittel, zum Beispiel sterilem, pyrogenfreiem Wasser vorliegen. Ölige Träger sind mehrwertige Alkohole und deren Ester, wie Glycerinester, Fettsäuren, Pflanzenöle, wie Erdnußöl oder Baumwollsamenöl, Mineralöle, wie Paraffinöl und Ölsäureethylester und andere ähnliche Verbindungen. Andere Bindemittel, wie Propylenglycol können ebenfalls verwendet werden.
• Veterinärmedizinische Mittel können auch als intramammäre Zubereitungen mit entweder langwirkenden oder schnell freisetzenden Grundstoffen formuliert werden und können sterile Lösungen oder Suspensionen in wässerigen oder öligen Bindemitteln, gegebenenfalls ein Verdickungs- oder Suspendierungsmittel, wie Weich- oder Hartparaffine, Bienenwachs, 12-Hydroxystearin, hydriertes Rizinusöl, Aluminiumstearate oder Glycerinmonostearat enthalten. Übliche nichtionische, kationische oder anionische Tenside können allein oder in Kombination im Mittel verwendet werden.
• Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch zur veterinären oder humanmedizinischen Verwendung in geeigneter oraler Verabreichung zum Beispiel in Form von Lösungen, Sirupen oder Suspensionen oder einem trockenen Pulver zur Wiederherstellung vor der Verwendung mit Wasser oder einem anderen geeigneten Bindemittel, gegebenenfalls mit Geschmacks- und Färbemitteln vorliegen. Feste Zusammensetzungen, wie Tabletten, Kapseln, Pastillen, Pillen, Boli, Pulver, Pasten, Granulate, Kugeln oder Premixzubereitungen können ebenfalls verwendet werden. Feste und flüssige Mittel zur oralen Verwendung können gemäß bekannter Verfahren hergestellt werden. Solche Mittel können auch einen oder mehrere pharmazeutisch verträgliche Träger und Exzipienten, die in fester oder flüssiger Form vorliegen können, enthalten. Beispiele geeigneter pharmazeutisch verträglicher Träger zur Verwendung in festen Dosierformen sind Bindemittel (z.B. vorgelierte Maisstärke, Polyvinylpyrrolidon oder Hydroxypropylmethylcellulose); Füllstoffe (z.B. Lactose, mikrokristalline Cellulose oder Calciumphosphat); Schmierstoffe (z.B. Magnesiumstearat, Talkum oder Silica); Sprengmittel (z.B. Kartoffelstärke oder Natriumstärkeglycolat); oder Feuchthaltemittel (z.B. Natriumlaurylsulfat). Tabletten können mit bekannten Verfahren beschichtet werden.
• Beispiele geeigneter pharmazeutisch verträglicher Additive zur Verwendung in Flüssigdosierformen sind Suspendierungsmittel (z.B. Sorbitsirup, Methylcellulose oder hydrierte eßbare Fette); Emulgatoren (z.B. Lecithin oder Acacia); nichwässerige Bindemittel (z.B. Mandelöl, ölige Ester oder Ethanol); und Konservierungsmittel (z.B. p-Hydroxybenzoesäuremethyl- oder -propylester oder Sorbinsäure); Stabilisierungs- und Lösemittel können auch enthalten sein.
• Pasten zur oralen Verabreichung können nach bekannten Verfahren formuliert werden. Beispiele für geeignete pharmazeutisch verträgliche Additive zur Verwendung in Pastenformulierungen sind Suspendierungs- oder Geliermittel, zum Beispiel Aluminiumdistearat oder hydriertes Rizinusöl; Dispergierungsmittel, zum Beispiel Polysorbate, nichtwässerige Bindemittel, zum Beispiel Erdnußöl oder ölige Ester; Stabilisierungs- und Lösemittel. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch in der Veterinärmedizin durch Eingabe derselben in die tägliche feste oder flüssige aufzunehmende Nahrung, zum Beispiel als Teil des täglichen Tierfutters oder Trinkwassers, verabreicht werden.
• Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch in der Veterinärmedizin oral in Form eines flüssigen Tranks, wie einer Lösung, Suspension oder Dispersion des Wirkstoffs zusammen mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger oder Exzipienten verabreicht werden.
• Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch beispielsweise als Suppositorien, zum Beispiel übliche Suppositoriengrundstoffe zur Verwendung in der veterinären oder Humanmedizin enthaltend, oder als Pessarien, z.B. Pessargrundstoffe enthaltend, formuliert werden.
• Die erfindungsgemäßen Verbindungen können zur örtlichen Verabreichung zur Verwendung in der Veterinär- und Humanmedizin als Salben, Cremes, Lotionen, Shampoos, Pulver, Pessarien, Sprays, Tauchbäder, Aerosole, Tropfen (z.B. Augen- oder Nasentropfen) oder Pour-on formuliert werden. Salben und Cremes können zum Beispiel mit einem wässerigen oder öligen Grundstoff unter Zugabe geeigneter Verdickungs- und/oder Geliermittel formuliert werden. Salben zur Augenbehandlung können in steriler Weise unter Verwendung sterilisierter Bestandteile hergestellt werden. Pour-on-Mitttel können zum Beispiel zur veterinären Verwendung in Ölen, die organische Lösungsmittel enthalten, gegebenenfalls mit Formulierungsmitteln, zum Beispiel Stabilisierungs- und Lösemittel, formuliert werden.
• Lotionen können mit einem wässerigen oder öligen Grundstoff formuliert werden und werden im allgemeinen einen oder mehrere Emulgatoren, Stabilisierungsmittel, Dispergierungsmittel, Suspendierungsmittel, Verdickungsmittel oder Färbungsmittel enthalten.
• Pulver können mit Hilfe beliebiger geeigneter Pulvergrundstoffe hergestellt werden. Tropfen können mit einem wässerigen oder nichtwässerigen Grundstoff formuliert werden, der auch ein oder mehrere Dispergierungsmittel, Stabilisierungsmittel, Lösemittel oder Suspendiermittel umfaßt. Sie können auch ein Konservierungsmittel enthalten.
• Zur örtlichen Verabreichung durch Inhalation können die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Verwendung in der Veterinär- oder Humanmedizin in Form einer Aerosolspray- oder einer Zerstäubungsvorrichtung geliefert werden.
• Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in Kombination mit anderen pharmazeutischen Wirkstoffen verabreicht werden.
• Die täglichen Gesamtdosen der erfindungsgemäßen Verbindungen, angewandt sowohl in der Veterinär- als auch der Humanmedizin, werden in geeigneter Weise im Bereich von 1-2000 µg/kg Körpergewicht, vorzugsweise von 50-1000 µg/kg Körpergewicht liegen und diese können in geteilten Dosen, zum Beispiel 1-4mal täglich verabreicht werden.
• Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in beliebig zweckmäßiger Weise zur Verwendung im Gartenbau oder in der Landwirtschaft formuliert werden und die Erfindung schließt in ihrem Schutzbereich daher Zusammensetzungen, umfassend eine erfindungsgemäße Verbindung, angepaßt zur Verwendung im Gartenbau oder in der Landwirtschaft ein. Solche Formulierungen sind trockener oder flüssiger Art zum Beispiel Stäube, einschließlich Staubgrundstoffen oder Konzentrate, Pulver, einschließlich löslicher oder befeuchtbarer Pulver, Granulate, einschließlich Mikrogranulaten und dispergierbaren Granulaten, Pellets, fließfähige Stoffe (flowables), Emulsionen, wie verdünnte Emulsionen oder emulgierbare Konzentrate, Tauchungen, wie Wurzeltauchungen und Saattauchungen, Saatbeizen, Saatpellets, Ölkonzentraten, Öllösungen, Verspritzungen, z.B. Dampfverspritzungen, Sprays, Rauch und Nebel.
• Im allgemeinen schließen solche Formulierungen die Verbindung im Zusammenhang mit einem geeigneten Träger oder Verdünnungsmittel ein. Solche Träger können flüssig oder fest sein und sind so beschaffen, um entweder bei der Anwendung der Verbindung am Anwendungsort deren Dispergierung zu unterstützen oder um eine Formulierung bereitzustellen, die durch den Anwender in eine dispergierte Zubereitung formuliert werden kann. Solche Formulierungen sind bekannt und können nach üblichen Verfahren zum Beispiel durch Vermischen und/oder Vermahlen der(s) Wirkstoffe(s) zusammen mit dem Träger oder dem Verdünnungsmittel, z.B. einem festen Träger, Lösungsmittel oder Tensid hergestellt werden.
• Geeignete feste Träger zur Verwendung in den Formulierungen, wie Stäube, Granulate und Pulver können ausgewählt werden, zum Beispiel aus natürlich mineralischen Füllstoffen, wie Kieselgur, Talkum, Kaolin und Montmorillonit, Porphyllit oder Attapulgit. Hochdisperse Kieselsäure und hochdisperse Absorbenspolymere können, falls erwünscht, in der Zusammensetzung enthalten sein. Verwendbare granulierte adsorptive Träger können porös (wie Bimsstein, Ziegelmehl, Sepiolit oder Bentonit) oder nicht porös (wie Kalkspat oder Sand) sein. Verwendbare geeignete vorgranulierte Materialien organischer oder anorganischer Natur sind Dolomit und vermahlene Pflanzenreste.
• Geeignete Lösungsmittel zur Verwendung als Träger oder Verdünnungsmittel sind aromatische Kohlenwasserstoffe, aliphatische Kohlenwasserstoffe, Alkohole und Glycole oder Ether davon, Ester, Ketone, Säureamide, stark polare Lösungsmittel, gegebenenfalls epoxidierte Pflanzenöle und Wasser.
• Übliche nichtionische, kationische oder anionische oberflächenaktive Mittel, zum Beispiel ethoxylierte Alkylphenole und Alkohole, Alkalimetall- oder Erdalkalimetallsalze von Alkylbenzolsulfonsäuren, Lignosulfonsäuren oder Sulfobernsteinsäuren oder Sulfonate polymerer Phenole mit guten Emulgations-, Dispersions- und/oder Befeuchtungseigenschaften, können ebenfalls entweder allein oder in Kombination in den Zusammensetzungen verwendet werden.
• Stabilisatoren, Mittel gegen ein Verbacken, Antischaummittel, Viskositätsregulierungsmittel, Bindemittel und Haftmittel, Fotostabilisatoren sowie Düngemittel, Futterstimulantien oder andere Wirkstoffe können, falls erwünscht, in den Zusammensetzungen eingeschlossen sein. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch im Gemisch mit anderen Insektiziden, Akariziden und Nematoziden formuliert werden.
• In den Formulierungen beträgt die Konzentration an Wirkstoff im allgemeinen 0,01 bis 99 %, vorzugsweise liegt sie zwischen 0,01 und 40 Gew.-%.
• Kommerzielle Produkte werden im allgemeinen als konzentrierte Zusammensetzungen bereitgestellt, die für die Verwendung auf eine geeignete Konzentration, zum Beispiel 0,001 bis 0,0001 Gew.-%, verdünnt werden.
• Die erfindungsgemäßen Verbindungen können durch die nachstehend erörterten Verfahren hergestellt werden. In einigen dieser Verfahren kann es erforderlich sein, eine Hydroxylgruppe in der 5-Stellung im Ausgangsmaterial vor der beschriebenen Umsetzung zu schützen. In solchen Fällen kann es erforderlich sein, diese Hydroxylgruppe, sobald die Umsetzung stattfand, wieder freizusetzen, um die gewünschte erfindungsgemäße Verbindung zu erhalten.
• Übliche Schutzverfahren und Verfahren zur Entfernung der Schutzgruppen können verwendet werden, zum Beispiel gemäß den vorstehend genannten Monographien von Green und McOmie.
• So kann zum Beispiel eine Acylgruppe, wie eine Acetylgruppe durch basische Hydrolyse beispielsweise unter Verwendung von Natrium- oder Kaliumhydroxid in wässerigem Alkohol entfernt werden. Acetalgruppen, wie Tetrahydropyranyl können zum Beispiel durch saure Hydrolyse (bei Verwendung einer Säure wie Essig- oder Trifluoressigsäure oder einer verdünnten Mineralsäure) entfernt werden. Silylgruppen können unter Verwendung von Fluoridionen (z.B. aus einem Tetraalkylammoniumfluorid wie Tetra-n-butylammoniumfluorid), Flußsäure in wässerigem Acetonitril oder einer Säure wie p-Toluolsulfonsäure (z.B. Methanol) entfernt werden. Arylmethylgruppen können durch Behandlung mit einer Lewissäure (z.B. Bortrifluoridetherat) in Gegenwart eines Thiols (z.B. Ethanthiol) in einem geeigneten Lösungsmittel wie Methylenchlorid bei z.B. Raumtemperatur entfernt werden.
• Die erfindungsgemäßen Verbindungen können, wie nachstehend beschrieben, in einer Reihe von Verfahren hergestellt werden, wobei R¹ und R² wie für die allgemeine Formel (I) definiert sind, sofern nicht anders ausgewiesen.
• Gemäß einem Aspekt der Erfindung wird daher ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I) bereitgestellt, umfassend die Umsetzung einer Verbindung der Formel (II):
• mit einem geeigneten Wittig-Reagens, z.B. einem Phosphoran der Formel (R&sup6;)&sub3;P=CH&sub2; (worin R&sup6; für C&sub1;&submin;&sub6; Alkyl oder Aryl, z.B. monocyclisches Aryl wie Phenyl steht). Geeignete Reaktionslösungsmittel sind Ether, wie Tetrahydrofuran oder Diethylether oder ein dipolares aprotisches Lösungsmittel wie Dimethylsulfoxid. Die Umsetzung kann bei beliebiger geeigneter Temperatur z.B. bei 0ºC durchgeführt werden.
• Alternativ dazu kann eine Verbindung der Formel (I) durch Umsetzung einer Verbindung der Formel (II) mit einem Organometallreagens, erzeugt aus CH&sub2;(Hal)&sub2;-Zn-TiCl&sub4; (worin Hal ein Jod- oder Bromatom bedeutet), hergestellt werden. Die Umsetzung kann in einem Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran beispielsweise bei Raumtemperatur durchgeführt werden.
• Das Organometallreagens zur Verwendung in dieser Umsetzung kann gemäß den Verfahren von Hibino et al. Tet. Lett., 1985, 5579, Takai et al. Tet. Lett. 1978, 2417 und Lombardo Tet. Lett., 1982, 4293 hergestellt werden.
• In einem weiteren Verfahren kann eine Verbindung der Formel (I) durch Olefinierung einer Verbindung der Formel (III) hergestellt werden:
• Die Umsetzung kann in Gegenwart einer Säure, z.B. Schwefelsäure, in einem Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran bei erhöhter Temperatur, z.B. unter Rückfluß, durchgeführt werden.
• Die Zwischenproduktverbindungen der Formel (III) sind neue Verbindungen und bilden daher einen weiteren Aspekt der Erfindung.
• Die Verbindungen der Formel (III) können durch Umsetzung der entsprechenden Verbindung der Formel (II) mit einem geeigneten Grignard-Reagens (CH&sub3;)&sub3;SiCH&sub2;MgCl in einem Lösungsmittel wie Diethylether bei Raumtemperatur hergestellt werden.
• In einem anderen Verfahren können Verbindungen der Formel (I) durch wechselseitige Umwandlung anderer Verbindungen der Formel (I) hergestellt werden. Eine Verbindung der Formel (I), in der OR² eine Hydroxylgruppe darstellt, kann daher aus einer entsprechenden Verbindung der Formel (I), in der OR² eine substituierte Hydroxylgruppe bedeutet, durch Entfernung der Gruppe R² hergestellt werden.
• Wie vorstehend ausgeführt, erfolgt die Umwandlung gewöhnlich im Zusammenhang mit der Entfernung einer Schutzgruppe.
• In einem weiteren wechselseitigen Umwandlungsverfahren kann eine Verbindung der Formel (I), in der -OR² eine Hydroxylgruppe bedeutet, in eine Verbindung der Formel (I), in der -OR² eine substituierte Hydroxylgruppe bedeutet, durch Umsetzung mit einem eine Gruppe R² einführenden Reagens hergestellt werden. Die Umsetzung wird im allgemeinen eine Acylierung, Formylierung oder Veretherung, zum Beispiel unter Verwendung von nachstehend beschriebenen Reagenzien und Bedingungen zur Herstellung von Zwischenprodukten der Formel (IV), sein.
• Die Zwischenprodukte der Formel (II), in denen -OR² keine Hydroxylgruppe bedeutet, können durch Oxydation der entsprechenden Verbindungen der Formel (IV) erhalten werden:
• (worin -OR² wie eben definiert ist).
• Geeignete Oxydationsmittel sind Chinone in Gegenwart von Wasser, z.B. 2,3-Dichlor-5,6-dicyano-1,4-benzochinon oder 2,3,5,6-Tetrachlor-1,4-benzochinon; ein Chrom(VI)-Oxydationsmittel, z.B. Pyridiniumdichromat oder Chromtrioxid in Pyridin; ein Mangan(IV)-Oxydationsmittel, z.B. Mangandioxid in Methylenchlorid; ein N-halogeniertes Succinimid, z.B. N-Chlorsuccinimid oder N-Bromsuccinimid; ein Dialkylsulfoxid, z.B. Dimethylsulfoxid in Gegenwart eines Aktivierungsmittels wie N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid oder eines Acylhalogenids, z.B. Oxalylchlorid; oder ein Pyridin-Schwefeltrioxidkomplex.
• Die Umsetzung kann zweckmäßigerweise in einem geeigneten Lösungsmittel durchgeführt werden, das ausgewählt sein kann aus einem Keton, z.B. Aceton; einem Ether, z.B. Diethylether, Dioxan oder Tetrahydrofuran; einem Kohlenwasserstoff, z.B. Hexan; einem halogenierten Kohlenwasserstoff, z.B. Chloroform oder Methylenchlorid; oder einem Ester, z.B. Essigsäureethylester; oder einem substituierten Amid, z.B. Dimethylformamid. Kombinationen solcher Lösungsmittel können entweder allein oder mit Wasser verwendet werden. Die Wahl des Lösungsmittels wird vom Oxydationsmittel abhängen, das zur Umwandlung verwendet wird.
• Die Umsetzung kann bei einer Temperatur von -80ºC bis +50ºC durchgeführt werden.
• Zwischenproduktverbindungen der Formel (II), worin -OR² eine Hydroxylgruppe bedeutet, können durch Hydrolyse der entsprechenden Verbindungen der Formel (II), worin -OR² eine Acyloxygruppe bedeutet, wie Acetyloxy, z.B. unter Verwendung von Natrium- oder Kaliumhydroxid in einem Alkohol, wie Methanol, hergestellt werden.
• Verbindungen der Formel (IV) können aus Verbindungen der Formel (V) hergestellt werden:
• unter Verwendung üblicher Acylierungs-, Formylierungs- oder Veretherungsverfahren.
• So kann zum Beispiel eine Acylierung unter Verwendung eines Acylierungsmittels wie einer Säure der Formel R³COOH oder eines reaktiven Derivats davon, wie einem Säurehalogenid (z.B. Säurechlorid), einem Anhydrid oder einem aktivierten Ester oder einem reaktiven Derivat einer Kohlensäure R³OCOOH, erfolgen.
• Die Acylierungen unter Verwendung von Säurehalogeniden und -anhydriden können, falls erforderlich, in Gegenwart eines säurebindenden Mittels erfolgen, wie eines tertiären Amins (z.B. Triethylamin, Dimethylanilin oder Pyridin), anorganischer Basen (z.B. Calciumcarbonat oder Natriumbicarbonat) und Oxiranen, wie Nieder-1,2-alkylenoxiden (z.B. Ethylenoxid oder Propylenoxid),die den der Acylierung freigesetzten Halogenwasserstoff binden.
• Acylierungen unter Verwendung von Säuren werden wünschenswerterweise in Gegenwart eines Kondensationsmittels, zum Beispiel eines Carbodiimids, wie N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid oder N-Ethyl-N'γ-dimethylaminopropylcarbodiimid; einer Carbonylverbindung, wie Carbonyldiimidazol; oder eines Isoxazoliumsalzes, wie N-Ethyl-5-phenylisoxazoliumperchlorat, durchgeführt werden.
• Ein aktivierter Ester kann zweckmäßigerweise unter Verwendung von zum Beispiel 1-Hydroxybenzotriazol in Gegenwart eines wie vorstehend genannten Kondensationsmittels in situ gebildet werden. Alternativ dazu kann der aktivierte Ester vorgebildet werden.
• Die Acylierungsreaktion kann im wässerigen oder nichtwässerigen Reaktionsmedium, zweckmäßigerweise bei einer Temperatur im Bereich von -20º bis +100ºC, z.B. -10º bis +50ºC, durchgeführt werden.
• Die Formylierung kann unter Verwendung eines aktivierten Derivats der Ameisensäure, z.B. N-Formylimidazol oder Ameisensäureessigsäureanhydrid unter Standardreaktionsbedingungen durchgeführt werden.
• Die Veretherung kann unter Verwendung eines Reagens der Formel R&sup4;X (worin R&sup4; wie vorstehend definiert ist und X eine Austrittsgruppe, wie ein Chlor-, Brom- oder Jodatom oder eine Kohlenwasserstoffsulfonyloxygruppe, wie Mesyloxy oder Tosyloxy, oder eine Haloalkanoyloxygruppe, wie Dichloracetoxy darstellt) erfolgen. Die Reaktion kann durch Bildung eines Magnesiumalkoxids unter Verwendung eines Grignard-Reagens', wie Methylmagnesiumhalogenid, z.B. Methylmagnesiumjodid oder unter Verwendung eines Trialkylsilylmethylmagnesiumhalogenids, z.B. Trimethylsilylmethylmagnesiumchlorid und nachfolgender Behandlung mit dem Reagens R&sup4;Y, durchgeführt werden.
• Alternativ dazu kann die Umsetzung in Gegenwart eines Silbersalzes, wie Silberoxid, Silberperchlorat, Silbercarbonat oder Silbersalicylat oder Gemischen davon durchgeführt werden und dieses System kann insbesondere geeignet sein, wenn die Veretherung unter Verwendung eines Alkylhalogenids (z.B. Methyljodid) durchgeführt wird.
• Die Veretherung kann zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel, wie einem Ether, z.B. Diethylether, durchgeführt werden.
• Lösungsmittel, die in den vorstehenden Umsetzungen verwendet werden können, sind Ketone (z.B. Aceton), Amide (z.B. N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid oder Hexamethylphosphorsäureamid), Ether (z.B. cyclische Ether, wie Tetrahydrofuran oder Dioxan und acyclische Ether, wie Dimethoxyethan oder Diethylether), Nitrile (z.B. Acetonitril), Kohlenwasserstoffe, wie halogenierte Kohlenwasserstoffe (z.B. Methylenchlorid) und Ester, wie Essigsäureethylester sowie Gemische aus zwei oder mehreren solcher Lösungsmittel.
• Verbindungen der Formel (IV), in denen OR² eine Methoxygruppe bedeutet, und Verbindungen der Formel (V) können durch Fermentation und unter Verwendung von Isolierungsmethoden, die in der GB-A-2166436 beschrieben wurden, hergestellt werden. Andere Zwischenprodukte der Formel (IV) können aus diesen Verbindungen unter Verwendung der vorstehend beschriebenen Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I), worin OR² eine substituierte Hydroxylgruppe bedeutet, aus den entsprechenden Verbindungen, worin OR² eine Hydroxylgruppe bedeutet, hergestellt werden.
• Die Antibiotika S541-Zwischenprodukt-Verbindung der Formel (V), worin R¹ eine Isopropylgruppe darstellt, wird nachstehend als 'Faktor A' bezeichnet und die Antibiotika S541-Zwischenprodukt-Verbindung der Formel (IV), worin R¹ und R² Methylgruppen bedeuten, wird weiterhin mit 'Faktor B' bezeichnet.
• Die Erfindung wird weiterhin durch die nachstehenden Herstellungen und Beispiele erläutert. Alle Temperaturangaben sind in ºC.
Herstellung 1 Faktor A 5-Acetat
• 3,0 g Faktor A in 20 ml Pyridin wurden mit 8 ml Essigsäureanhydrid bei -5º behandelt und die erhaltene Lösung bei 3º für 20 h belassen. 100 ml Benzol wurden zugegeben und die Lösung im Vakuum eingeengt. Der Ölrückstand wurde an Kieselgel unter Verwendung von Methylenchlorid:Aceton (40:1) als Eluent unter Erhalt von 2,06 g des 5-Acetats von Faktor A chromatografiert. Präparative Umkehrphasen-HPLC ergab das 5-Acetat (79 % Ausbeute), δ (CDCl&sub3;) einschließlich 2,14 (s; 3H), m/z einschließlich 654, 594 und 576.
Herstellung 2 23-Keto Faktor A 5-Acetat
• Eine Lösung von 1,96 ml Oxalylchlorid in 25 ml trockenem Methylenchlorid wurden bei -70º unter Stickstoff mit einer Lösung von 3,19 ml Dimethylsulfoxid in 15 ml trockenem Methylenchlorid tropfenweise behandelt und dann tropfenweise mit einer Lösung von 4,91 g des gemäß Herstellung 4 hergestellten Faktor A 5-Acetats in 30 ml trockenem Methylenchlorid versetzt. Die erhaltene Lösung wurde bei -70º für 1,5 h gerührt, bevor sie tropfenweise mit einer Lösung von 12,6 ml Triethylamin in 40 ml trockenem Methylenchlorid behandelt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde für 1,25 h ohne Kühlung gerührt und dann in ein Gewisch aus 500 ml kaltem Wasser und 500 ml Ether gegossen. Die wässerige Phase wurde 2x mit 200 ml Ether extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Wasser (4 x 200 ml), Salzlösung (500 ml) gewaschen, getrocknet und abgedampft. Der schaumartige Rückstand wurde an Kieselgel unter Verwendung von Methylenchlorid:Aceton (50:1) unter Erhalt der Titelverbindung (3,4 g) chromatografiert, δ (CDCl&sub3;) einschließlich 3,33 (m; 1H), 3,49 (m; 1H), 3,70 (d10; 1H) und 5,52 (d5; 1H), m/z einschließlich 652, 634, 609, 591, 574, 482, 263, 235 und 151.
Herstellung 3 23-Keto Faktor A
• 276 mg 23-Keto Faktor A 5-Acetat in 5 ml Methanol wurden tropfenweise mit einer Lösung von 0,42 ml 1N Natronlauge in 1,0 ml Methanol bei 0º behandelt. Die Lösung wurde für 5 h bei 5º belassen, bevor sie in kaltes Wasser gegossen wurde. Das Gemisch wurde mit Ether und Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Salzwasser gewaschen, getrocknet und abgedampft unter Zurückbleiben eines Feststoffes, der durch präparative Dünnschichtchromatografie unter Verwendung von Methylenchlorid:Aceton (10:1) als Lösungsmittel gereinigt wurde und 140 mg der Titelverbindung ergab, δ (CDCl&sub3;) einschließlich 3,28 (m; 1H), 3,48 (m; 1H), 3,70 (d10; 1H) und 4,28 (tr7; 1H), m/z einschließlich 592, 549, 482, 370, 263, 235 und 151.
Herstellung 4 23-Keto Faktor B
• 0,26 ml Dimethylsulfoxid wurden zu einer gerührten und gekühlten (-78º, Aceton/Trockeneis-Bad) Lösung von 0,20 ml Oxalylchlorid in 3 ml trockenem Methylenchlorid gegeben und zu dieser Lösung wurde nach 10 min tropfenweise über 15 min eine Lösung aus 599 mg Faktor B in 4 ml trockenem Methylenchlorid gegeben. Das Gemisch wurde bei ca. -78º für 1 h gerührt, wobei 1,012 g Triethylamin (1,06 ml) zugegeben wurden. Nach weiteren 5 min wurde das Kühlbad entfernt und dann die gelbe Lösung für 1 h gerührt. Nach einem für Neutralstoffe normalen Aufarbeiten wurde das Rohprodukt als Schaum erhalten, der durch Chromatografie an Kieselgel gereinigt wurde, gefolgt von präparativer Umkehrphasen-HPLC. 160 mg der Titelverbindung wurden als mikrokristalliner Feststoff aus Ether erhalten Fp. 213-215º (Erweichungspunkt ca. 209º).
Herstellung 5 23-Trimethylsilylmethyl Faktor A
• Eine Lösung aus 1,0 Mol Trimethylsilylmethylmagnesiumchlorid in 15,0 ml trockenem Ether wurde unter Stickstoffatmosphäre mit einer Lösung von 1,02 g 23-Keto Faktor A in 10 ml trockenem Ether umgesetzt. Das Gemisch wurde für 1 h bei 20º gerührt. 125 ml Ether wurden zugegeben und die Lösung in 50 ml einer gesättigten Ammoniumchloridlösung gegossen.
• Die organische Phase wurde mit 100 ml Salzlösung gewaschen, getrocknet und abgedampft unter Erhalt eines farblosen gummiartigen Stoffes, der durch Mitteldruckchromatografie an Kieselgel (500 g, Merck Kieselgel 60, 230-400 mesh) gereinigt wurde. Eluieren mit Methylenchlorid:Essigsäureethylester (9:1) lieferte 806 mg der Titelverbindung als weißen Schaum; max (CHBr&sub3;) 3490(OH) und 1709 cm&supmin;¹ (Ester); δ (CDCl&sub3;) einschließlich 0,06 (s, 9H), 0,81 (d, 15 Hz, 1H) und 1,11 (d, 15 Hz, 1H).
Beispiel 1 23-Desoxy-23-methylen Faktor A 5-Acetat
• Eine gerührte Suspension von 1,00 g Methyltriphenylphosphoniumbromid in 10 ml trockenem Tetrahydrofuran wurde bei 0º unter Stickstoffatmosphäre mit einer Lösung von n-Butyllithium in Hexan (1,65 ml, 1,7 Mol) behandelt. Das orange Gemisch wurde 15 min bei 0º gerührt. Eine Lösung von 217 mg 23-Keto Faktor A 5-Acetat in trockenem Tetrahydrofuran wurde zugegeben und das Gemisch wurde bei 22º für 5 h gerührt. 50 ml einer gesättigten Ammoniumchloridlösung wurden zugegeben und das Gemisch wurde 3 x mit 50 ml Ether extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden getrocknet und abgedampft unter Erhalt eines gelben gummiartigen Stoffes, der durch Mitteldruckchromatografie an Kieselgel (125 g, Merck Kieselgel 60, 230-400 mesh) gereinigt wurde. Eluiert wurde mit Methylenchlorid:Essigsäureethylester (19:1) unter Erhalt der Titelverbindung als weißen Schaum (36 mg); max (CHBr&sub3;) 3540, 3460 (OH), 1732 und 1708 cm&supmin;¹ (Ester); δ (CDCl&sub3;) einschließlich 4,76 (s, 1H), 4,80 (s, 1H), m/z einschließlich 650, 633, 598, 538, 480, 462, 368, 261 und 233.
Beispiel 2 23-Desoxy-23-methylen Faktor A
• 280 mg 23-Trimethylsilylmethyl Faktor A wurden in 2 ml Tetrahydrofuran, enthaltend 0,3 % (Gew./Vol.) konzentrierte Schwefelsäure, gelöst und unter Rückfluß für 3,5 h erwärmt. Das Gemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, mit 100 ml Ether verdünnt und mit 50 ml 0,5 % (Gew./Vol.) Natriumbicarbonatlösung gewaschen. Die organische Phase wurde getrocknet und eingeengt unter Erhalt eines gelblichen gummiartigen Stoffes, der durch Mitteldruckchromatografie an Kieselgel (125 g Merck Kieselgel 60, 230-400 mesh) gereinigt wurde. Eluiert wurde mit Methylenchlorid:Essigsäureethylester (9:1) unter Erhalt von 207 mg der Titelverbindung als weißen Schaum [α]D²² +125º(c 0,54, CH&sub2;Cl&sub2;), max (CHBr&sub3;) 3560, 3490 (OH) und 1710 cm&supmin;¹ (Ester), δ (CDCl&sub3;) einschließlich 4,76 (s, 1H), 4,81 (s, 1H).
Beispiel 3 23-Desoxy-23-methylen Faktor A
• 0,4 ml Methylenjodid wurden unter Rühren zu einer Suspension aus 0,6 g Zinkpulver in 10 ml trockenem Tetrahydrofuran gegeben. Das Gemisch wurde 30 min bei 22º gerührt und dann auf 0º während der Zugabe einer Methylenchloridlösung von Titantetrachlorid (1,0 ml, 1,0 Mol Lösung) abgekühlt. Das erhaltene braune Gemisch wurde für 30 min bei 22º gerührt. Eine Lösung von 204 mg 23-Keto Faktor A in 3 ml trockenem Tetrahydrofuran wurde zugegeben und das Rühren wurde für weitere 30 min fortgesetzt. 10 ml Diethylether wurden zugegeben und die organische Lösung wurde nacheinander mit 20 ml-Portionen 1M Salzsäure und Salzlösung gewaschen. Die getrocknete Lösung wurde unter Erhalt eines braunen glasartigen Stoffes eingeengt, der durch Mitteldruckchromatografie an Kieselgel (Merck Kieselgel 60, 230-400 mesh, 125 g) gereinigt wurde. Eluieren mit Methylenchlorid:Essigsäureethylester (17:3) ergab 65 mg einer unreinen Probe der Titelverbindung, die weiterhin durch Chromatografie auf einer präparativen Kieselgelplatte (Merck Kieselgel 60, 20 cm x 20 cm x 2 mm) gereinigt wurde. Eluiert wurde mit 10:1 Methylenchlorid:Essigsäureethylester unter Erhalt von 47 mg der Titelverbindung als weißer Schaum. Das Produkt wies nach analytischer Dünnschichtchromatografie an Merck Kieselgel 60-Platten unter Verwendung von Methylenchlorid:Essigsäureethylester (10:1) oder Methylenchlorid: Diethylether (4:1) den gleichen RF-Wert wie das Material von Beispiel 2 auf und hatte auch die gleiche Retentionszeit wie das Produkt von Beispiel 2, wenn es mit HPLC an einer mit Spherisorb 5µ ODS-2 gepackten Säule unter Verwendung von 80 % Acetonitril in Wasser untersucht wurde. Das NMR-Spektrum (in CDCl&sub3;) zeigte, daß das Produkt mit dem in Beispiel 2 erhaltenen identisch war.
Beispiel 4 23-Desoxy-23-methylen Faktor B
• 0,715 g Methyltriphenylphosphoniumbromid in 15 ml trockenem Tetrahydrofuran wurden mit einer n-Butyllithiumlösung, beschrieben in Beispiel 1, behandelt. Eine Lösung aus 199 mg 23-Keto Faktor B in 5 ml trockenem Tetrahydrofuran wurde zu dem Gemisch gegeben und für 3 Tage bei 22º gerührt. 100 ml einer gesättigten Ammoniumchloridlösung wurden hinzugegeben und das Gemisch wurde 2 x mit 100 ml Diethylether extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden getrocknet und unter Erhalt eines gelben gummiartigen Stoffes abgedampft, der durch Mitteldruckchromatografie an Kieselgel (125 g, Merck Kieselgel 60, 230-400 mesh) gereinigt wurde. Eluiert wurde mit Methylenchlorid:Essigsäureethylester (19:1) unter Erhalt von 25 mg der Titelverbindung als weiße Kristalle, Fp. 182-183 º, [α]D²² +162º (c 0,185, CH&sub2;Cl&sub2;); δ (CDCl&sub3;) einschlie[3lich 4,77 (s, 1H) und 4,81 (s, 1H), m/z einschließlich 594, 510, 492, 452, 434, 368, 283, 233 und 205.
• Nachstehend werden erfindungsgemäße Formulierungsbeispiele angeführt. Der hier verwendete Ausdruck 'Wirkstoff' bedeutet eine erfindungsgemäße Verbindung und kann zum Beispiel die Verbindung aus Beispiel 2 sein. Parenterale Mehrfachdosierinjektion % Gew./Vol. Bereich Wirkstoff Benzylalkohol Glyceryltriacetat Propylenglycol
• Der Wirkstoff wird in Benzylalkohol und Glyceryltriacetat gelöst. Propylenglycol wird bis zum angegebenen Volumen aufgefüllt. Das Produkt wird durch übliche pharmazeutische Verfahren, zum Beispiel Sterilfiltrieren oder Autoklavenbehandlung, sterilisiert und keimfrei verpackt. Aerosolspray % Gew./Gew. Bereich Wirkstoff Trichlorethan Trichlorfluormethan Dichlordifluormethan
• Der Wirkstoff wird mit Trichlorethan vermischt und in den Aerosolbehälter abgefüllt. Der Kopfraum wird mit einem gasförmigen Treibmittel gespült und das Ventil an der richtigen Stelle mit Falz angebracht. Unter Druck wird durch das Ventil die erforderliche Gewichtsmenge an flüssigem Treibmittel eingefüllt. Die Zerstäuber und Staubschutzkappen werden aufgesetzt. Tablette Herstellungsverfahren - Naßgranulierung Wirkstoff Magnesiumstearat Maisstärke Natriumstärkeglycolat Natriumlaurylsulfat Mikrokristalline Cellulose zu einem Tablettenkerngewicht von 450 mg
• Zu dem Wirkstoff wird eine ausreichende Menge einer 10 %-igen Stärkepaste unter Herstellung einer geeigneten feuchten Masse zur Granulierung gegeben. Das Granulat wird hergestellt und unter Verwendung eines Platten- oder Wirbelschichttrockners getrocknet. Es wird gesiebt und nach Zugabe der übrigen Wirkstoffe zu Tabletten verpreßt.
• Falls erforderlich, werden die Tablettenkerne unter Verwendung von Hydroxypropylmethylcellulose oder anderem ähnlichen filmbildenden Material, entweder in einem wässerigen oder nichtwässerigen Lösungsmittelsystem filmbeschichtet. Ein Plastifizierungsmittel und ein geeigneter Farbstoff können in der Filmbeschichtungslösung enthalten sein. Veterinärtablette zur Verwendung für Klein-/Haustiere Herstellungsverfahren - Trockengranulierung Wirkstoff Magnesiumstearat Mikrokristalline Cellulose zu einem Tablettenkerngewicht von
• Der Wirkstoff wird mit Magnesiumstearat und mikrokristalliner Cellulose vermischt. Das Gemisch wird zu Rohlingen verpreßt. Die Rohlinge werden mit einem Rotationsgranulator gebrochen unter Herstellung eines freifließenden Granulats. Dieses wird zu Tabletten verpreßt.
• Die Tablettenkerne können dann, falls erforderlich, wie vorstehend beschrieben, filmbeschichtet werden. Veterinäre intramammäre Injektion mg/Dosis Bereich Wirkstoff Polysorbat Weißes Bienenwachs Erdnußöl
• Erdnußöl, weißes Bienenwachs und Polysorbat 60 werden bei 160ºC unter Rühren erhitzt. Die Temperatur von 160ºC wird für 2 h aufrechterhalten und dann unter Rühren auf Raumtemperatur abgekühlt. Der Wirkstoff wird keimfrei zu dem Bindemittel zugegeben und mit einem Hochgeschwindigkeitsmixer dispergiert. Mit einer Kolloidmühle wird raffiniert. Das Produkt wird keimfrei in sterile Plastikspritzen abgefüllt. Veterinärer oraler Trank % Gew./Gew. Bereich Wirkstoff Polysorbat Benzylalkohol Propylenglycol Phosphatpuffer Wasser
• Der Wirkstoff wird in Polysorbat 85, Benzylalkohol und Propylenglycol gelöst. Es wird ein Wasseranteil zugegeben und der pH-Wert, falls erforderlich, mit Phosphatpuffer auf 6,0 bis 6,5 eingestellt. Bis zum Endvolumen wird mit Wasser aufgefüllt. Das Produkt wird in Trinkbehälter abgefüllt. Veterinäre orale Paste % Gew./Gew. Bereich Wirkstoff Saccharin Polysorbat 85 Aluminiumdistearat Fraktioniertes Kokosnußöl bis
• Aluminiumdistearat wird in dem fraktionierten Kokosnußöl und in Polysorbat 85 durch Erwärmen dispergiert. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wird Saccharin in dem öligen Bindemittel dispergiert. Der Wirkstoff wird in dem Grundstoff dispergiert. Es wird in Plastikspritzen abgefüllt. Granulat zur veterinären Verabreichung im Futter % Gew./Gew. Bereich Wirkstoff Calciumsulfat, Hemihydrat bis
• Der Wirkstoff wird mit Calciumsulfat vermischt. Das Granulat wird durch ein Naßgranulierungsverfahren hergestellt. Unter Verwendung eines Platten- oder Wirbelschichttrockners wird getrocknet. Es wird in geeignete Behälter abgefüllt.
Emulgierbares Konzentrat
• Wirkstoff 50 g
• Anionischer Emulgator 40 g (z.B. Phenylsulfonat CALX)
• Nichtionischer Emulgator 60 g (z.B. Syperonic NP13)
• Aromatisches Lösungsmittel (z.B. Solvesso 100) auf 1 Liter. Alle Inhaltsstoffe werden vermischt und bis zur Lösung gerührt.
Granulate
• (a) Wirkstoff 50 g
• Baumharz 40 g
• Gipsgranulat (20-60 mesh) auf 1 kg (z.B. Agsorb 100A)
• (b) Wirkstoff 50 g
• Syperonic NP13 40 g
• Gipsgranulat (20-60 mesh) auf 1 kg.
• Alle Inhaltsstoffe werden in einem Lösungsmittel z.B. Methylenchlorid gelöst und in einem Trommelmischer zu Granulat verarbeitet. Zur Entfernung des Lösungsmittels wird getrocknet.

Claims (13)

für die Vertragsstaaten: BE, CH, DE, FR, GB, IT, LI, LU, NL, SE

1. Verbindungen der Formel (I)

und deren Salze, worin

R¹ für eine Methyl-, Ethyl- oder Isopropylgruppe steht und

OR²eine Hydroxylgruppe oder -OCOR³ oder -OCO&sub2;R³ (worin R³ für C&sub1;&submin;&sub8;-Alkvl; C&sub1;&submin;&sub8;-Alkyl, substituiert durch einen oder mehrere Halo-, Carboxy- oder Phenoxysubstituenten; C&sub2;&submin;&sub8;-Alkenyl oder Phenyl steht), eine Formyloxygruppe oder eine Gruppe -OR&sup4;, worin R&sup4; für C&sub1;&submin;&sub8;-Alkyl steht, bedeutet.

2. Verbindungen gemäß Anspruch 1, worin OR² für eine Hydroxy- , Acetoxy- oder Methoxycarbonyloxygruppe steht.

3. Verbindungen gemäß Anspruch 1, worin OR² für eine Hydroxygruppe steht.

4. Verbindungen gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, worin R¹ eine Isopropylgruppe bedeutet.

5. Verbindung gemäß Anspruch 1, worin R¹ eine Isopropylgruppe bedeutet und -OR² eine Hydroxygruppe ist.

6. Zusammensetzung für die Verwendung in der Humanmedizin, enthaltend eine wirksame Menge zumindest einer Verbindung gemäß Anspruch 1 zusammen mit einem oder mehreren Trägern und/oder Exzipienten.

7. Zusammensetzung für die Verwendung in der Veterinärmedizin, enthaltend eine wirksame Menge zumindest einer Verbindung gemäß Anspruch 1 zusammen mit einem oder mehreren Trägern und/oder Exzipienten.

8. Zusammensetzung gemäß Anspruch 7, enthaltend eine wirksame Menge der Verbindung gemäß Anspruch 6 zusammen mit einem oder mehreren Trägern und/oder Exzipienten.

9. Zusammensetzung für die Schädlingskontrolle, enthaltend eine wirksame Menge zumindest einer Verbindung gemäß Anspruch 1 zusammen mit einem oder mehreren Trägern und/oder Exzipienten.

10. Zusammensetzung gemäß Anspruch 9, enthaltend eine wirksame Menge der Verbindung gemäß Anspruch 5 zusammen mit einem oder mehreren Trägern und/oder Exzipienten.

11. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung gemäß Anspruch 1, welches umfaßt:

(a) die Umsetzung einer Verbindung der Formel (II)

mit einem Phosphoran der Formel (R&sup6;)&sub3;P=CH&sub2;, worin R&sup6; für C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl oder Phenyl steht;

(b) die Umsetzung einer Verbindung der vorstehenden Formel (II) mit einem organometallischen Reagens, hergestellt aus CH&sub2;(Hal)&sub2;-Zn-TiCl&sub4;, worin Hal für Jod oder Brom steht;

(c) die Olefinierung einer Verbindung der Formmel (III)

(d) bei der Herstellung einer Verbindung, worin OR² eine Hydroxygruppe bedeutet, die Entfernung der Gruppe R² aus einer entsprechenden Verbindung der Formel (I), worin R² eine substituierte Hydroxylgruppe darstellt; oder

(e) bei der Herstellung einer Verbindung, worin eine substituierte Hydroxylgruppe ist, die Modifizierung einer entsprechenden Verbindung der Formel (I), worin OR² für eine Hydroxylgruppe steht, um die gewünschte R²-Gruppe einzuführen.

12. Verfahren zur Bekämpfung von Schädlingen in Landwirtschaft, Gartenbau oder Forstwirtschaft oder in Lagern, Gebäuden oder anderen öffentlichen Plätzen oder Aufenthaltsorten der Schädlinge, das das Aufbringen auf Pflanzen oder andere Vegetation oder auf die Schädlinge selbst oder einen Aufenthaltsort derselben einer wirksamen Menge von einer oder mehreren Verbindungen gemäß Anspruch 1 umfaßt.

13. Verfahren gemäß Anspruch 12, worin die Schädlinge Insekten, Milben oder Nematodenschädlinge sind.

für die Vertragsstaaten: AT, ES

1. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I)

und von deren Salzen, worin

R¹ für eine Methyl-, Ethyl- oder Isopropylgruppe steht und

OR² eine Hydroxylgruppe oder -OCOR³ oder -OCO&sub2;R³ (worin R³ für C&sub1;&submin;&sub8;-Alkyl; C&sub1;&submin;&sub8;-Alkyl, substituiert durch einen oder mehrere Halo-, Carboky- oder Phenoxysubstituenten; C&sub2;&submin;&sub8;-Alkenyl oder Phenyl steht), eine Formyloxygruppe oder eine Gruppe -OR&sup4;, worin R&sup4; für C&sub1;&submin;&sub8;-Alkyl steht, bedeutet,

welches umfaßt

(a) die Umsetzung einer Verbindung der Formel (II)

mit einem Phosphoran der Formel (R&sup6;)&sub3;P=CH&sub2;, worin R&sup6; für C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl oder Phenyl steht;

(b) die Umsetzung einer Verbindung der vorstehenden Formel (II) mit einem organometallischen Reagens, hergestellt aus CH&sub2;(Hal)&sub2;-Zn-TiCl&sub4;, worin Hal Für Jod oder Brom steht;

(c) die Olefinierung einer Verbindung der Formmel (III)

(d) bei der Herstellung einer Verbindung, worin OR² eine Hydroxygruppe bedeutet, die Entfernung der Gruppe R² aus einer entsprechenden Verbindung der Formel (I), worin R² eine substituierte Hydroxylgruppe darstellt; oder

(e) bei der Herstellung einer Verbindung, worin OR² eine substituierte Hydroxylgruppe ist, die Modifizierung einer entsprechenden Verbindung der Formel (I), worin OR² für eine Hydroxylgruppe steht, um die gewünschte R²-Gruppe einzuführen.

2. Verfahren gemäß Anspruch 1, worin OR² in dem Produkt eine Hydroxy-, Acetoxy- oder Methoxycarbonyloxygruppe ist.

3. Verfahren gemäß Anspruch 1, worin OR² in dem Produkt eine Hydroxygruppe ist.

4. Verfahren gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, worin R¹ in dem Produkt eine Isopropylgruppe ist.

5. Verfahren gemäß Anspruch 1, worin (in dem Produkt) R¹ für eine Isopropylgruppe steht und -OR² eine Hydroxylgruppe bedeutet.

6. Verfahren zur Herstellung einer Zusammensetzung für die Verwendung in der Human- oder Veterinärmedizin, welches die Formulierung einer wirksamen Menge zumindest einer Verbindung der Formel (I), wie in Anspruch 1 definiert, mit einem oder mehreren Trägern und/oder Exzipienten umfaßt.

7. Die Verwendung einer Verbindung der Formel (I), wie in Anspruch 1 definiert, zur Herstellung von pharmazeutischen Zusammensetzungen für die Behandlung von endoparasitären, ektoparasitären oder fungalen Zuständen beim Menschen.

8. Verwendung einer Verbindung der Formel (I), wie in Anspruch 1 definiert, zur Herstellung von Zusammensetzungen für die Behandlung von endoparasitären, ektoparasitären oder fungalen Zuständen beim Tier.

9. Verwendung gemäß Anspruch 8 einer Verbindung der Formel (I), worin R¹ Für eine Isopropylgruppe steht und -OR² eine Hydroxylgruppe bedeutet.

10. Verfahren zur Bekämpfung von Schädlingen in Landwirtschaft, Gartenbau oder Forstwirtschaft oder in Lagern, Gebäuden oder anderen öffentlichen Plätzen oder Aufenthaltsorten der Schädlinge, das das Aufbringen auf Pflanzen oder andere Vegetation oder auf die Schädlinge selbst oder einen Aufenthaltsort derselben einer wirksamen Menge von einer oder mehreren Verbindungen der Formel (I), wie in Anspruch 1 definiert, umfaßt.

11. Verfahren gemäß Anspruch 10, worin die Schädlinge Insekten, Milben oder Nematodenschädlinge sind.