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DE3751896T2 - Acridinone als chromogene Enzymsubstrate - Google Patents

Acridinone als chromogene Enzymsubstrate

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DE3751896T2 DE3751896T DE3751896T DE3751896T2 DE 3751896 T2 DE3751896 T2 DE 3751896T2 DE 3751896 T DE3751896 T DE 3751896T DE 3751896 T DE3751896 T DE 3751896T DE 3751896 T2 DE3751896 T2 DE 3751896T2
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Description

  • Diese Anmeldung ist eine Teilanmeldung, die chromogene Verbindungen betrifft, die als optische Indikatorverbindugnen in analytischen Testsystemen geeignet sind. Diese Erfindung betrifft neue chromogene Acridinonverbindungen und ihre Verwendung bei der Herstellung der Indikatoren aus EP 270 946.
  • Hill et al. in New Phythol., 1976, Bd. 77, S. 1 bis 9, beschrieben Chinonoid-Redox-Indikatorfarbstoffe und ein Verfahren zu ihrer Herstellung. Ebenso bei Kehrman et al. (Helv. Chim. Acta, Bd. 8, 1925, S. 23 bis 27) und Donovan et al. (Journal of the Chemical Society, Part C, 1970, S. 2462 bis 2466).
  • Es ist demnach eine Aufgabe der Erfindung, chromogene Acridinonverbindungen bereitzustellen, die als Intermediatverbindungen bei der Herstellung der Verbindungen aus EP 270 946 eingesetzt werden können.
    • ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
  • Die Erfindung betrifft neue 7-Hydroxy-1,3-dihalo-9,9-dimethyl-9H- acridin-2-on-Chromogenintermediate, die besonders geeignet zur Herstellung der homogenen Acridinon-Enyzmsubstratverbindungen sind, und Verfahren zu ihrer Herstellung.
    • KURZE BESCHREIBUNG DER ZEICHNUNGEN
  • Fig. 1 ist ein Flußdiagramm eines Syntheseschemas zur Herstellung von 7-Hydroxy-9,9-dimethyl-9H-acridin-2-on-Chromogenen unter Verwendung von 7-Hydroxy-1,3-dichlor-9,9-dimethyl-9H-acridin-2-on-Intermediat.
    • BESCHREIBUNG DER BEVORZUGTEN AUSFÜHRUNGSFORMEN
  • Erfindungsgemäß werden neue 7-Hydroxy-1,3-dihalo-9H-acridin-2-on-Derivate mit der tautomeren Formel (19):
  • zur Verfügung gestellt, worin R und R, die gleich oder verschieden sein können, Alkyl oder Aryl, wie zuvor beschrieben, sind, vorzugsweise Niederalkyl oder Phenyl, und X ist ein Halogenradikal, vorzugsweise Brom oder Chlor. Solche Intermediate sind besonders geeignet zur Herstellung eines Dimetyhlacridinonchromogens (20) (Fig. 1), das dann mit einem Radikal Y der Y-OH-Verbindung unter Herstellung chromogener Enzymsubstratverbindungen gemäß der Erfindung umgesetzt werden kann.
  • Insbesondere kann das Dimethylacridinonchromogen (20), wie in Fig. 1 erläutert, hergestellt werden durch Umsetzen von 3-(1-Hydroxy-1-methylethyl)phenyl (21) (Bruce et al., J. Chem. Soc., (C), 1627 (1966)) und 2,6- Dichlorchinon-4-chlorimid (22) (Gibbs et al., U.S. Public Health Reports, Supp. 69 und Chem. Abs., Bd. 23, 3450 (1929)) mit Natriumhydroxid in wäßrigem Tetrahydrofuran (Reaktion (e)) unter geeigneten Bedingungen unter Erhalt des Dichlor-substituierten Indophenyls (23) als ersten Schritt, das dann reduziert wird (Reaktion (f)) unter Erhalt der Verbindung (24), säurecycliert wird (Reaktion (g)) unter Erhalt der Verbindung (25) und dann oxidiert wird (Reaktion (h)) unter Erhalt des neuen 7-Hydroxy-1,3-dichlor-9,9- dimethyl-9H-acridin-2-ons (26) gemäß der Erfindung. Das Dichlorderivat (26) wird zunächst mit (1) Raney-Nickel behandelt und hydriert, und dann mit (2) Natriumperjodat unter Erhalt des Dimethylacridinonchromogens (20) umgesetzt.
    • BEISPIEL 1 Synthese von 7-Hydroxy-9,9-dimethyl-9H-acridin-2-on (20) aus 7- Hydroxy-1,3-dichlor-9,9-dimethyl-9H-acridin-2-on-Intermediat (26) (Fig. 1) (a) Synthese von Hydroxy-1,3-dichlor-9,9-dimethyl-9H-acridin-2-on (26)
  • Eine Mischung von 2-(3'-Hydroxyphenyl)-2-propanol (21) (1,52 g; 10,0 mmol), hergestellt wie bei Bruce et al., J. Chem. Soc. (C), 1627 (1966) beschrieben, und 2,6-Dichlorchinon-4-chlorimid (22) (Aldrich Chemical Co., Milwaukee, WI, USA) (2,10 g; 10,0 mmol) in Tetrahydrofuran (5 ml) wurden mit H&sub2;O (5 ml) verdünnt, in einem Eisbad gekühlt, und es wurde wäßrige 2 M NaOH (10,5 ml; 21 mmol) über 10 Minuten zugetropft. Man ließ die erhaltene tiefblaue Reaktionsmischung bei 0ºC 1,5 Stunden rühren und vermischte sie dann in eine heftig gerührte Mischung von gesättigtem wäßrigen NH&sub4;Cl (500 ml) und Ethylacetat (300 ml). Die Phasen wurden abgetrennt und die wäßrige Phase wurde einmal mit Ethylacetat (100 ml) extrahiert, dann wurden die vereinigten Ethylacetatphasen einmal mit gesättigter wäßriger NH&sub4;Cl (200 ml) gewaschen. Die erhaltene Ethylacetatlösung von (23) wurde dann zweimal mit einer Lösung von Na&sub2;S&sub2;O&sub4; (25 g) in H&sub2;O (250 ml) gewaschen. Die kombinierten wäßrigen Waschphasen wurden einmal mit Ethylacetat (50 ml) gewaschen, dann wurden die kombinierten Ethylacetatphasen einmal mit gesättigtem wäßrigen NaCl (Kochsalzlösung ) (150 ml) gewaschen, über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet, filtriert und vom Lösungsmittel im Vakuum unter Erhalt einer Rohform von (24) als brauner Teer befreit, der ohne Reinigung verwendet wurde. Eine Lösung des Rohprodukts (24) in Methanol (10 ml) wurde langsam in eine rasch gerührte von Sauerstoff befreite (mit Inertgasspülung) wäßrige 2 M HCl (250 ml) bei Raumtemperatur vermischt. Die erhaltene Suspension wurde in einem 100ºC heißem Ölbad unter Schutzgasatmosphäre 1,25 Stunden erhitzt, wobei sich während dieser Zeit ein dunkler, gummiartiger Festkörper abschied. Die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, heftig mit Etyhlacetat (200 ml) gerührt und die Phasen abgetrennt; die wäßrige Schicht wurde einmal mit Ethylacetat (200 ml) extrahiert, und dann wurden die kombinierten Ethylacetatschichten einmal mit Kochsalzlösung (50 ml) gewaschen. Die erhaltene Ethylacetatlösung von (25) wurde unter heftigem Rühren für 15 Minuten mit einer Lösung von NaJO&sub4; (3 g) in H&sub2;O (100 ml) oxidiert, dann wurden die Phasen abgetrennt und die Ethylacetatphase wurde einmal mit Kochsalzlösung (100 ml) gewaschen, über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet, filtriert und zur Trockne im Vakuum unter Erhalt der Rohform von Hydroxy-1,3-dichlor-9,9-dimethyl-9H-acridin-2-on (26) eingeengt, das dann in kochendem Ethylalkohol (500 ml) aufgenommen und durch Eindampfen auf ein Volumen von ca. 150 ml konzentriert wurde. Nach Abkühlen wurde die Verbindung (26) in Form feiner rötlich schwarzer Nadeln unter Erhalt von 2,5 g (82 %) nach zwei Ausfällungen abgetrennt. Ein Teil der ersten Ausfällung wurde aus Ethylalkohol unter Erhalt einer Analysenprobe von (26) mit keinem Schmelzpunkt unter 250ºC umkristallisiert.
  • IR(KBr) cm&supmin;¹: 1624, 1492, 1451, 1304, 985, 500;
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sup6;) δ: 1,74 (s, 6H), 6,84 (d von d, J&sub1;=8,5 Hz und J&sub2;=2,4 Hz, 1H), 7,06 (d, J= 2,4 Hz, 1H), 7,50 (d, J=8,5Hz, 1H), 7,76 (s, 1H);
  • ¹³C-NMR (DMSO-d&sup6;) ppm: 172,07, 162,70, 145,73, 141,18, 140,85, 139,23, 134,8, 134,6, 134,28, 132,46, 115,95, 114,12, 26,27 (eine zusammenfallende Bande, eine durch Lösungsmittelbanden verdeckt);
  • Analyse berechnet für C&sub1;&sub5;H&sub1;&sub1;Cl&sub2;NO&sub2;: C, 58,46; H, 3,60; N, 4,55
  • gefunden: C, 58,71; H, 3,83; N, 4,34
    • (b) Synthese von Hydroxy-9,9-dimethyl-9H-acridin-2-on (20)
  • Eine Lösung der Dichlorverbindung (26) aus Schritt (a) des vorliegenden Beispiels (2,0 g; 6,49 mmol) in wäßrigem 1 M NaOH (60 ml) und Ethylalkohol (40 ml) wurde mit Raney-Nickel 2800 behandelt (W.R. Grace and Co., Baltimor, MD, USA) (1 Teelöffel) und bei 40 psi H&sub2; unter Rühren bei ca. 70ºC für 5 Stunden hydriert. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde die Reaktionsmischung durch Diatomeenerde filtriert (Celite , Johns-Manville Corp., Denver, CO, USA), mit H&sub2;O verdünnt, dann mit wäßriger 2 M HCl (100 ml) angesäuert und 5mal mit Ethylacetat extrahiert (200 ml). Die kombinierten Ethylacetatextrakte wurden heftig mit einer Lösung von NaJO&sub4; (4 g) in H&sub2;O (300 ml) 10 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, dann wurde mit wäßriger 1 M HCl (100 ml) behandelt. Die Phasen wurden abgetrennt und die wäßrige Phase wurde zweimal mit Ethylacetat (50 ml) gewaschen. Die kombinierten Ethylacetatphasen wurden einmal mit Kochsalzlösung (50 ml) gewaschen, über MgSO&sub4; getrocknet, filtriert und in Vakuum zur Trockne eingedampft. Spuren von Restwasser wurden durch azeotrope Destillation mit Toluol und dann Trocknen im Vakuum bei 60ºC unter Erhalt des Dimethylchromogens (20) (1,38 g; 89 %) in Form eines roten Pulvers entfernt. Umkristallisation aus Ethylacetat/Hexan (1:1) lieferte das Dimethylchromogen (20) in Form von dunkelroten Nadeln, die identisch mit dem nach dem Verfahren von Hill et al. supra hergestellten Verfahren waren.

Claims (2)

1. Acridinonchromogen, gekennzeichnet durch die tautomere Formel
worin R und R', die gleich oder verschieden sein können, Alkyl, Phenyl oder Naphthyl sind, und X ist Halogen.
2. Chromogen nach Anspruch 1, worin R und R', die gleich oder verschieden sein können, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Phenyl sind, und X ist Brom oder Chlor.
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