DE3742798C2 - Verfahren zur Herstellung des Magnesium-Doppelsalzes der Chenodesoxycholsäure und Ursodesoxycholsäure - Google Patents
Verfahren zur Herstellung des Magnesium-Doppelsalzes der Chenodesoxycholsäure und UrsodesoxycholsäureInfo
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
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Description
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung des Magnesium-Doppelsalzes
der Chenodesoxycholsäure und Ursodesoxycholsäure der Formel
Dieses Magnesium-Doppelsalz ist bekanntlich eine pharmakologisch wirksame
Substanz, deren Herstellung aber relativ aufwendig ist, da man zu seiner Syn
these Magnesiumalkoholate verwendet und diese in wasserfreien Alkoholen durch
führt (EP 0092073).
Es wurde nun gefunden, daß man dieses Magnesium-Doppelsalz überraschenderweise
auch wesentlich einfacher in wäßrigem Medium unter Verwendung wasserlöslicher
Magnesiumsalze herstellen kann, wenn man spezielle Bedingungen anwendet.
Somit betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung des Magnesiumdoppelsalzes
der Chenodesoxycholsäure und Ursodesoxycholsäure, welches dadurch
gekennzeichnet ist, daß man eine Lösung der Natriumsalze
von Chenodesoxycholsäure und Ursodesoxycholsäure im Molverhältnis 1 : 1 in einem 10 bis 30 Vol%
Aceton enthaltendem Wasser-Aceton-Gemisch bei 0 bis 55° C mit
einem 10 bis 100 molaren Überschuß eines wasserlöslichen Magnesiumsalzes
versetzt und das abgeschiedene Doppelsalz isoliert.
Da das Magnesiumsalz der Ursodesoxycholsäure
etwas besser wasserlöslich ist als dasjenige der Chenodesoxycholsäure, ist es
zweckmäßig, einen geringen Überschuß an Ursodesoxycholsäure zu verwenden. Ge
eignete Gemische sind solche, die pro Mol Chenodesoxycholsäure 1,0 bis 1,2 mol
Ursodesoxycholsäure enthalten. Es erweist sich als zweckmäßig, daß man bei der
Berechnung des Mengenverhältnisses berücksichtigt, daß technisch reine Ursodes
oxycholsäure stets mehr oder minder große Anteile an Chenodesoxycholsäure ent
hält.
Zur Herstellung der Lösung der Natriumsalze der äquimolare Mengen von Cheno
desoxycholsäure und Ursodesoxycholsäure in einem 10 bis 30 Volumprozent Aceton
enthaltenden Wasser-Aceton-Gemisches ist es zweckmäßig, daß man eine Suspension
der Gallensäuren-Mischung in der 10 bis 30 fachen Gewichtsmenge Wasser mit 10
bis 50 gewichtsprozentiger wäßriger Natronlauge neutralisiert bis ein pH-Wert
von 8,0 bis 8,5 erreicht ist und dann die gewünschte Menge Aceton hinzufügt.
Die erhaltene Lösung der Natriumsalze der Gallensäuren wird bei 0 bis 55°C,
vorzugsweise bei 30 bis 50°C mit einem 0,1 bis 1,0 molaren Überschuß eines
wasserlöslichen Magnesiumsalzes versetzt.
Geeignete Magnesiumsalze sind beispielsweise Magnesiumchlorid, Magnesiumsulfat
oder die Hydrate dieser Salze. Zweckmäßigerweise werden diese Salze nicht in
fester Form zugesetzt, sondern als 10- bis 54-gewichtsprozentige wäßrige
Lösungen, abhängig von der Löslichkeit dieser Salze in Wasser. Grundsätzlich
ist es aber auch möglich, diese Umsetzung mit frisch gefälltem Magnesiumhy
droxyd durchzuführen.
Man läßt die Reaktionsmischung auf vorzugsweise 10 bis 20°C erkalten, bewahrt
sie bis zur Beendigung der Kristallisation auf. Diese Aufbewahrungszeit beträgt
normalerweise 2 bis 48 Stunden. Die Kristallisationszeit kann durch Animpfen
verkürzt werden.
Zweckmäßigerweise wird die gesamte Reaktion unter Rühren und unter Inertgas
atmosphäre (wie beispielsweise Stickstoff) durchgeführt.
Nach erfolgter Kristallisation wird das Kristallisat durch Filtration oder
Zentrifugieren abgetrennt, mit Wasser gewaschen bis es keine Natriumsalze mehr
enthält und getrocknet.
Aus der erhaltenen Mutterlage und dem Waschwasser kann man die enthaltene
Chenodesoxycholsäure und Ursodesoxycholsäure ausfällen, indem man diese an
säuert. Das erhaltene Gemisch der Gallensäuren kann ohne weitere Reinigung
wieder verwendet werden.
Aus den von den Gallensäuren befreiten Mutterlaugen läßt sich das Aceton durch
Destillation zurückgewinnen.
Das nachfolgende Ausführungsbeispiel dient zur näheren Erläuterung der
Erfindung:
Unter Rühren und Stickstoff werden 12,1 kg Ursodesoxycholsäure (enthaltend
0.8% Chenodesoxycholsäure) und 11,0 kg Chenodesoxycholsäure in 560 l Wasser
eingetragen. Dann setzt man der Suspension soviel 25-gewichtsprozentige
Natronlauge zu, bis ein pH-Wert von 8,2 erreicht ist.
Man erwärmt die Lösung auf 50°C, versetzt sie unter Rühren und Stickstoff
innerhalb von einer Stunde mit einer Lösung von 4,32 kg Magnesiumsulfat-hepta
hydrat in 57,5 l Wasser und 170 l Aceton, rührt bis zur beginnenden
Kristallisation bei 50°C und weitere 8 Stunden lang bei Raumtemperatur.
Die abgeschiedenen Kristalle werden abzentrifugiert mit Wasser gewaschen bis
dieses praktisch frei von Sulfationen ist und im Vakuum getrocknet. Man erhält
so 19 kg des Magnesium-Doppelsalzes der Chenodesoxycholsäure und Ursodesoxy
cholsäure; dies entspricht 75% der Theorie.
Die Mutterlauge und Waschwasser werden vereinigt mit verdünnter Schwefelsäure
angesäuert bis auf einen pH-Wert von 3, eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt,
das abgeschiedene Gallensäuregemisch abzentrifugiert, gewaschen und im Vakuum
getrocknet.
Man erhält so 3,5 kg des Gallensäuregemischs aus 80% Ursodesoxycholsäure und
20% Chenodesoxycholsäure, dies entspricht 15% der Theorie.
Claims (1)
- Verfahren zur Herstellung des Magnesium-Doppelsalzes der Chenodesoxycholsäure und Ursodesoxycholsäure der Formel dadurch gekennzeichnet, daß man eine Lösung der Natriumsalze von Chenodesoxycholsäure und Ursodesoxycholsäure im Molverhältnis 1 : 1 bis 1 : 1,2 in einem 10 bis 30 Vol.% Aceton enthaltendem Wasser-Aceton-Gemisch bei 0 bis 55°C mit einem 0,1 bis 1,0 molaren Überschuß eines wasserlöslichen Magnesiumsalzes versetzt und das abgeschiedene Doppelsalz isoliert.
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