DE19645044A1 - Verwendung von Ursodeoxycholsäure zur topischen Behandlung von Entzündungserkrankungen der Schleimhäute - Google Patents
Verwendung von Ursodeoxycholsäure zur topischen Behandlung von Entzündungserkrankungen der SchleimhäuteInfo
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-
- A—HUMAN NECESSITIES
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- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/575—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of three or more carbon atoms, e.g. cholane, cholestane, ergosterol, sitosterol
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- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Ursodeoxycholsäure (UDCA) ist eine körpereigene, in der
menschlichen Galle vorkommende tertiäre Gallensäure, die hier
am Gesamtspektrum der Gallensäuren jedoch nur einen geringen
Anteil von etwa 1% hat. Im Gegensatz zu den in der Galle
anteilsmäßig dominierenden mehr lipophilen Gallensäuren wie
Chenodeoxycholsäure (CDCA) und Cholsäure (CA) und den
lipophilen toxischen Gallensäuren Deoxycholsäure (DCA) und
Lithocholsäure (LCA) ist die UDCA eine hydrophile/lipophobe
Gallensäure mit nur geringem detergentienartigen Verhalten,
woraus kein oder nur sehr geringes toxisches und Zellmembran
schädigendes Potential resultiert.
Diese Eigenschaften der UDCA haben dazu geführt, daß UDCA
heute als Therapeutikum zur Behandlung cholestatischer
Lebererkrankungen, insbesondere der primär biliären Zirrhose
(PBC), aber auch der primär sklerosierenden Cholangitis (PSC)
dient. Unter der oralen Therapie mit UDCA kommt es zu einer
Anreicherung der UDCA in der Galle zu ca. 50%, wodurch der
relative Anteil der lipophilen, mehr Leber-toxischen
Gallensäuren zurückgedrängt wird und UDCA ihre
leberschützende Wirkung entfalten kann.
UDCA wird rasch im oberen Darmtrakt resorbiert und zirkuliert
im s.g. enterohepatischen Kreislauf, da sie weitestgehend
über die Galle wieder sezerniert wird. Ihre Anreichung in der
Galle und die relative Verschiebung des Gallensäurespektrums
beruht weitestgehend darauf, daß UDCA die Resorption von
insbesondere der CDCA im oberen Darmtrakt inhibiert.
Es ist bekannt, daß UDCA ein Sauerstoff-Radikalfänger und ein
Antioxidans ist (XIV International Bile Acid Meeting, Falk
Symposium No. 93, Freiburg, 1996), während lipophile
Gallensäuren (DCA) Lipid-Peroxidation in Macrophagen
vermutlich durch die Bildung reaktiver Sauerstoffradikale
bewirken (Journal of Hepatology, Supplement No. 1, Vol. 23,
1995, Abstract No. P/C14/274, Seite 161). Es ist auch
bekannt, daß UDCA die Bildung des potenten
Entzündungsmediators Stickoxid (NO) durch Hemmung der NO-Synthese
inhibiert (Hepatology 22, No. 4, PT.2, Supplement,
1995, Seite 361 A, Abstract No. 1020).
Aufgrund der zuvor beschriebenen Wirkmechanismen wurden
Studien durchgeführt, inwieweit UDCA durch die Hemmung der
NO-Synthese und seine Sauerstoff-Radikalfängerfunktion eine
wirksame Substanz zur Behandlung chronisch-entzündlicher
Darmerkrankungen sein könnte. In tierexperimentellen Studien
an Ratten mit entzündlichen Darmmodellen konnte gezeigt
werden, daß UDCA den Schweregrad sowohl der Indomethacin-induzierten
Ileitis als auch den der
Trinitrobenzensulfonsäure (TNB)-induzierten Colitis
abschwächt (Gastroenterology, Vol. 106, No. 4, Supplement,
1994, Seite A 716; Gastroenterology, Vol. 108, No. 4,
Supplement, 1995, Seite A 854) und auch die Leukozyten-Adhäsion
am Endothel im Indomethacin-induzierten Ileitis-Modell
verringert (Gut, International Journal of
Gastroenterology and Hepatology, 4th United European
Gastroenterology Week, 17.-21. September 1995, Abstract
978).
Chronisch entzündliche Darmerkrankungen sind Erkrankungen,
deren Äthiopathogenese bis heute nicht geklärt ist. Ihre
Behandlung ist daher derzeit eine rein symptomatische. Da es
sich nach bisherigen Erkenntnissen mit großer
Wahrscheinlichkeit um ein multifaktorelles Geschehen handelt,
was letztlich zu den chronischen Darmentzündungen führt, gibt
es eine Vielzahl therapeutischer Ansätze mit
unterschiedlichen Wirkmechanismen, wobei die erfolgreichsten
therapeutische Substanzen die sind, die multifaktoriell
wirksam sind, wie z. B. Glucocorticosteroide und Mesalazin (5-Aminosalicylsäure/5-ASA).
Diese Substanzen wirken primär
durch Hemmung der Synthese von Entzündungsmediatoren und/oder
durch Unschädlichmachen von diesen Entzündungsmediatoren, wie
z. B. durch Radikalfängermechanismen.
Eine chronisch entzündliche Darmerkrankung, meist in Form
einer Colitis ulcerosa, seltener als Morbus Crohn tritt
häufig bei Patienten auf, die an einer primär-sklerosierenden
Cholangitis (PSC) leiden. So leiden etwa 80% der Patienten
mit primär sklerosierender Cholangitis (PSC) gleichzeitig an
einer solchen mit der PSC assoziierten chronisch
entzündlichen Darmerkrankung. Eine Behandlung solcher
Patienten mit UDCA zeigte keine therapeutische Wirkung auf
die chronisch entzündliche Darmerkrankung. Die Patienten
wiesen sogar teilweise eine erhöhte Durchfallrate auf
(Gastroentherology, Vol. 102 (4 Part 2), 1992, Abstract A
690; The American Journal of Surgery, Vol. 158, September
1989, 205-217; Journal of Hepatology, 20, 1994, 57-64). Daher
haben sich die tierexperimentellen Befunde bei menschlichen
Patienten mit entzündlichen Darmerkrankungen die auf
konventionelle Weise mit UDCA behandelt wurden, nicht
bestätigt.
Es stellt sich damit die Aufgabe ein Arzneimittel zur
Verfügung zu stellen, mit dem Entzündungserkrankungen der
Schleimhäute allgemein, insbesondere des Verdauungstraktes
und vor allem chronisch entzündliche Darmerkrankungen wie
Morbus Crohn und Colitis ulcerosa, erfolgreich behandelt
werden können.
Die Lösung dieser Aufgabe beruht auf dem überraschenden
Befund, daß Ursodeoxycholsäure dann gegen Entzündungen der
Schleimhäute wirksam ist, wenn sie am Ort der Entzündung
freigesetzt wird und topisch wirkt, während eine übliche
Verabreichung der UDCA nicht die gewünschte Wirkung zeigt.
Insbesondere können mit einer UDCA-Formulierung, die eine
verminderte Resorption von UDCA und eine verstärkte
Freisetzung am Entzündungsort aufweist, Patienten mit
chronischen Darmentzündungen, insbesondere mit einer Colitis
ulcerosa- oder Morbus Crohn-Erkrankung wirksam behandelt
werden.
Erfindungsgemäß wird daher die Verwendung von
Ursodeoxycholsäure oder von deren pharmazeutisch
verträglichen Derivaten zur topischen Behandlung von
Entzündungen der Schleimhäute zur Verfügung gestellt.
Erfindungsgemäß kann UDCA durch topische Verabreichung außer
zur Behandlung chronisch-entzündlicher Darmerkrankungen auch
zur Behandlung von Proctitis und Proctosigmoiditis sowie von
Analproblemen wie z. B. Hämorrhoidalleiden verwendet werden.
Ferner kann die UDCA erfindungsgemäß vorteilhaft bei
Strahlencolitis, Strahlenenteritis und infektiösen
Darmerkrankungen eingesetzt werden. Generell kann die UDCA
aber durch topische Verabreichung zur Behandlung von
beliebigen Entzündungen aller Schleimhäute des menschlichen
oder tierischen Körpers verwendet werden.
Unter dem Begriff topische Verabreichung oder topische
Behandlung wie er erfindungsgemäß verwendet wird, ist zu
verstehen, daß UDCA als ein Arzneimittel formuliert und
verabreicht wird, das UDCA an den entzündeten Stellen selbst
in ausreichend hohen Konzentrationen freisetzt, so daß die
UDCA topisch wirken kann. Zu solchen Arzneimitteln zählen
beispielsweise Kapseln zur oralen Verabreichung mit pH-modifizierter
UDCA-Freisetzung aus Pellets/Granulat oder
Tabletten mit pH-modifizierter Freisetzung sowie rektale
Formulierungen wie Klysmen, Gel, Schaum, Suppositoren sowie
Creme und Salbe zur analen/perianalen Verabreichung.
Die Herstellung von Arzneimitteln, die einen Arzneistoff erst
an bestimmten Stellen freisetzen, ist im Stand der Technik im
Prinzip bekannt und erfolgt erfindungsgemäß mit den üblichen
pharmazeutisch verträglichen Zusatz- und Hilfsstoffen. Ein
Fachmann kann die im Stand der Technik beschriebene
Herstellung entsprechender Arzneimittel anpassen und ein
Arzneimittel zur erfindungsgemäßen Verabreichung
bereitstellen.
So kann ein orales Arzneimittel mit einem Magensaft-beständigen
Überzug zur Verfügung gestellt werden, das die
UDCA erst am Entzündungsort im Darm freisetzt. Zu diesem
Zweck sind zahlreiche Überzugsmittel bekannt, wie
Celluloseacetatphtalate, Carboxymethylethylcellulose in
Verbindung mit Eudragit, Polyvinylacetatphtalat und
Copolymere von Methacrylsäure mit Acryl- und/oder
Methacrylsäureestern (Handelsbezeichnung Eurtragit®, Röhm
Pharma GmbH). Es ist ebenfalls bekannt, wie man durch
Abmischen eines bei pH-Werten von 5-8 wasserlöslichen
Carboxylgruppen-haltigen Polymeren mit einem einen nicht
wasserlöslichen Film bildenden Polymeren durch den
zunehmenden Anteil des letzteren die Wirkstoffreisetzung
immer weiter in die unteren Darmabschnitte verlagern kann.
Hierzu kann auf die EP-A-152 038 verwiesen werden.
Orale Arzneimittel, die UDCA erfindungsgemäß am
Entzündungsort freisetzen, können beispielsweise dadurch
hergestellt werden, daß man den Wirkstoff in der flüssigen
Phase des Überzugsmittels löst und die Masse trocknet. In
diesem Fall liegt der Wirkstoff in einer aus dem Hüllmaterial
gebildeten Matrix in homogener Verteilung vor. Bevorzugt wird
jedoch ein Arzneimittel in Form von Tabletten, Dragees,
Kapseln, Pellets, Streukügelchen, Granulaten, Kristallen oder
Pulvern zur Verfügung gestellt und dieses kann auch noch mit
einem entsprechenden Hüllstoff überzogen werden, so daß die
UDCA und der Hüllstoff in getrennten Phasen vorliegen.
Bevorzugt kann die UDCA in einem Arzneimittel mit
kontrolliertem Freigabeprofil zur Verfügung gestellt werden
wie es für den Arzneistoff Budenosid in der DE-A-43 32 394
beschrieben ist. Durch Anpassung des dort beschriebenen
Verfahrens können entsprechende orale Dosierungsformen mit
UDCA hergestellt werden.
Im Prinzip können aber beliebige im Stand der Technik
bekannte Verfahren zur Herstellung von Magensaft-resistenten
Arzneimitteln bzw. Arzneimitteln mit verzögerter Freigabe
erfindungsgemäß zur Formulierung der UDCA herangezogen
werden, sofern sichergestellt ist, daß eine ausreichend hohe
UDCA-Konzentration in den entzündeten Darmregionen
gewährleistet wird.
Die Formulierung eines Arzneistoffs in rektalen
Formulierungen wie Klysmen, Gel, Schaum, Suppositorien sowie
Cremes und Salben zur analen/perianalen Verabreichung ist dem
Fachmann geläufig. Die dabei üblichen Zusatz- und Hilfsstoffe
sind bekannt.
Die topische Verabreichung der UDCA erfolgt erfindungsgemäß
über Arzneimittel, die bevorzugt bis zu 2000 mg, stärker
bevorzugt 250 mg bis 2000 mg UDCA pro Formulierungseinheit,
insbesondere 500 mg bis 1000 mg UDCA pro Formulierungseinheit
enthalten.
Außer der Ursodeoxycholsäure selbst können ebenfalls
pharmazeutisch verträgliche Derivate der Ursodeoxycholsäure
verwendet werden, insbesondere nicht oder nur schlecht
resorbierbare Derivate der UDCA, wodurch die topische Wirkung
bevorzugt wird. Geeignete Derivate sind dem Fachmann bekannt
oder können durch Routineversuche aufgefunden werden. Hier
können besonders pharmazeutisch verträgliche Salze der UDCA
wie die Natrium-, Kalium- und Cholinsalze genannt werden.
Die Beispiele erläutern die Erfindung.
Zur Herstellung von einem Ansatz für 10.000 Tabletten, wobei
1 Tablette 500 mg Ursodeoxycholsäure enthält, werden
5 kg mikronisierte Ursodeoxycholsäure mit
1 kg Maisstärke ca. 30 Minuten gemischt.
1 kg Maisstärke ca. 30 Minuten gemischt.
Das erhaltene Gemisch wird unter Zugabe von
100 g Polyvinylpyrolidon gelöst in
500 g Ethanol befeuchtet, homogen geknetet und granuliert. Das Gemisch wird bei 50°C getrocknet. Nach dem Trocknen werden zu dem Granulat
500 g mikrokristalline Cellulose
350 g Maisstärke
30 g Siliciumdioxyd und
20 g Magnesiumstearat zugegeben. Nach intensiver Vermischung wird das erhaltene Gemisch zu Tabletten von 700 mg verpreßt.
100 g Polyvinylpyrolidon gelöst in
500 g Ethanol befeuchtet, homogen geknetet und granuliert. Das Gemisch wird bei 50°C getrocknet. Nach dem Trocknen werden zu dem Granulat
500 g mikrokristalline Cellulose
350 g Maisstärke
30 g Siliciumdioxyd und
20 g Magnesiumstearat zugegeben. Nach intensiver Vermischung wird das erhaltene Gemisch zu Tabletten von 700 mg verpreßt.
Die Tabletten werden mit
300 g Eudragit® L, gelöst in 3 kg Ethanol, überzogen.
300 g Eudragit® L, gelöst in 3 kg Ethanol, überzogen.
Die so erhaltenen magensaftresistenten Film
tabletten sind 1 Stunde resistent in künstlichem
Magensaft, pH 1,2.
1 Dosierung enthält 250 mg Ursodeoxycholsäure (UDCA).
250 mg Ursodeoxycholsäure
125 mg mikrokristalline Cellulose
werden mit einer Lösung von
10 mg Eudragit® RL in
100 mg Ethanol befeuchtet und homogen gemischt.
250 mg Ursodeoxycholsäure
125 mg mikrokristalline Cellulose
werden mit einer Lösung von
10 mg Eudragit® RL in
100 mg Ethanol befeuchtet und homogen gemischt.
Das feuchte Gemisch wird auf bekannte Weise extrudiert und zu
Pellets von 1,2-1,5 mm Durchmesser geformt.
Pellets von 1,2-1,5 mm Durchmesser geformt.
Die Pellets werden getrocknet und mit
15 mg Eudragit® L, gelöst in 150 mg Ethanol, beschichtet.
Freigabecharakteristik:
- - 1 Stunde resistent in künstlichem Magensaft, pH 1,2.
- - bei pH 7,2:
Zur Herstellung von einem Ansatz zu 1.000 Suppositorien,
wobei ein Suppositorium 500 mg Ursodeoxycholsäure enthält,
werden
500 g mikronisierte Ursodeoxycholsäure in
1,8 kg bei 45°C geschmolzenem Hartfett einsuspendiert. Die geschmolzene Masse wird in Formen ausgegossen und abgekühlt.
1,8 kg bei 45°C geschmolzenem Hartfett einsuspendiert. Die geschmolzene Masse wird in Formen ausgegossen und abgekühlt.
Zur Herstellung von einem Ansatz von 100 Klysmen (entspricht
6 Liter), wobei ein Klysma 500 mg Ursodeoxycholsäure in 60 ml
enthält, werden
50 g mikronisierte Ursodeoxycholsäure in einer Lösung
von
20 g Natriumbenzoat
50 g Propylenglykol und
50 g Xanthangummi in
6 l destilliertem Wasser suspendiert.
60 ml dieser Suspension werden in geeignete Klysmenbehälter abgefüllt.
20 g Natriumbenzoat
50 g Propylenglykol und
50 g Xanthangummi in
6 l destilliertem Wasser suspendiert.
60 ml dieser Suspension werden in geeignete Klysmenbehälter abgefüllt.
Ein Ansatz für 1.000 Schaumpackungen entspricht 10 Liter.
450 g Lanett 0
90 g Emulgin B1
90 g Emulgin B2
10 g Sorbinsäure
100 g destilliertes Wasser werden in 9.800 ml Propylenglykol gelöst.
450 g Lanett 0
90 g Emulgin B1
90 g Emulgin B2
10 g Sorbinsäure
100 g destilliertes Wasser werden in 9.800 ml Propylenglykol gelöst.
In dieser Lösung werden
250 g mikronisierte Ursodeoxycholsäure suspendiert.
Je 10 ml dieser Suspension werden in eine ent
sprechende Druckgaspackung (z. B. Aluminiummono
blockdose, 100 ml mit Flüssigkeitsventil, Schild
und Dosierkopf) unter Zusatz eines Treibgases
(Druck < 1,5 bar, wie z. B. Isobutan, n-Butan,
Gemisch aus Propan/n-Butan) abgefüllt.
Aus einer Druckgaspackung sind ca. 100 ml Schaum, enthaltend
250 mg Ursodeoxycholsäure, zu entnehmen.
Ein Ansatz entspricht 1 kg.
50 g mikronisierte Ursodeoxycholsäure wird in folgende Creme eingearbeitet und homogenisiert.
250 mg Methylparaben
150 mg Propylparaben
10 g Natriumlaurylsulfat
120 g Propylenglykol
250 g Stearylalkohol
250 g flüssiges Paraffin
319.6 g destilliertes Wasser
50 g mikronisierte Ursodeoxycholsäure wird in folgende Creme eingearbeitet und homogenisiert.
250 mg Methylparaben
150 mg Propylparaben
10 g Natriumlaurylsulfat
120 g Propylenglykol
250 g Stearylalkohol
250 g flüssiges Paraffin
319.6 g destilliertes Wasser
Claims (9)
1. Verwendung von Ursodeoxycholsäure oder einem
pharmazeutisch verträglichen Derivat davon zur topischen
Behandlung von Entzündungserkrankungen der Schleimhäute.
2. Verwendung nach Anspruch 1, wobei die Ursodeoxycholsäure
oder ein pharmazeutisch verträgliches Derivat davon zu einem
Arzneimittel mit pH-modifizierter Wirkstoff-Freisetzung zur
oralen Verabreichung formuliert wird.
3. Verwendung nach Anspruch 2, wobei die Ursodeoxycholsäure
oder ein pharmazeutisch verträgliches Derivat davon als
Kapsel mit Pellets/Granulat oder als Tablette formuliert
wird.
4. Verwendung nach Anspruch 1, wobei die Ursodeoxycholsäure
oder ein pharmazeutisch verträgliches Derivat davon zu einem
Arzneimittel zur rektalen Verabreichung formuliert wird.
5. Verwendung nach Anspruch 4, wobei die Ursodeoxycholsäure
oder ein pharmazeutisch verträgliches Derivat davon als
Klysma, Gel, Schaum oder Suppositorium formuliert wird.
6. Verwendung nach Anspruch 1, wobei die Ursodeoxycholsäure
oder ein pharmazeutisch verträgliches Derivat davon zu einem
Arzneimittel zur analen/perianalen Verabreichung formuliert
wird.
7. Verwendung nach Anspruch 6, wobei die Ursodeoxycholsäure
oder ein pharmazeutisch verträgliches Derivat davon als Creme
oder Salbe formuliert wird.
8. Verwendung nach einem der Ansprüche 1-7 zur Behandlung
von Entzündungen des Verdauungstraktes.
9. Verwendung nach Anspruch 8 zur Behandlung chronisch
entzündlicher Darmerkrankungen, insbesondere von Morbus Crohn
und Colitis ulcerosa, zur Behandlung von Proctitis und
Proctosigmoiditis sowie von Analproblemen, insbesondere
Hämorrhoidalleiden, oder zur Behandlung von Strahlencolitis,
Strahlenenteritis und infektiösen Darmerkrankungen.
Priority Applications (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE1996145044 DE19645044A1 (de) | 1996-10-31 | 1996-10-31 | Verwendung von Ursodeoxycholsäure zur topischen Behandlung von Entzündungserkrankungen der Schleimhäute |
| PCT/EP1997/005848 WO1998018474A1 (de) | 1996-10-31 | 1997-10-23 | Verwendung von ursodeoxycholsäure zur topischen behandlung von entzündungserkrankungen der schleimhäute |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE1996145044 DE19645044A1 (de) | 1996-10-31 | 1996-10-31 | Verwendung von Ursodeoxycholsäure zur topischen Behandlung von Entzündungserkrankungen der Schleimhäute |
Publications (1)
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|---|---|
| DE19645044A1 true DE19645044A1 (de) | 1998-05-07 |
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ID=7810372
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|---|---|---|---|
| DE1996145044 Withdrawn DE19645044A1 (de) | 1996-10-31 | 1996-10-31 | Verwendung von Ursodeoxycholsäure zur topischen Behandlung von Entzündungserkrankungen der Schleimhäute |
Country Status (2)
| Country | Link |
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| DE (1) | DE19645044A1 (de) |
| WO (1) | WO1998018474A1 (de) |
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| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO1998018474A1 (de) | 1998-05-07 |
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