DE3741415C1 - Use of 5-[N-(3,4-dimethoxyphenylethyl)-N-methylamino]-2-(3,4-dimethoxyphenyl) -2-isopropylvaleronitril ("verapamil") or its pharmaceutically suitable salts for the percutaneous treatment of chronic venous insufficiency - Google Patents

Description

Der vorliegenden Erfindung liegt die Behandlung der chronischen venösen Insuffizienz durch Verapamil zugrunde.

Zur Behandlung der chronischen venösen Insuffizienz wurden bislang Heparin, Heparinoide, Flavonoide, Vasokonstriktoren und Antiphlogistika verwendet.

Verapamil hat breite Verwendung bei der Behandlung von koronarer Herzkrankheit, Arrhytmien und Bluthochdruck gefunden. Grundlage dafür ist die koronare und/oder periphere Vasodilation, die durch Verapamil verursacht wird (Haas, H. (1964) Arzneim.-Forsch. 14, 461-468; Fleckenstein, A. (1970) Arzneim.-Forsch. 20, 1317-1322). Aus dem Lehrbuch der allg. und syst. Pharmakologie und Toxikologie, Herausgeber C.-J. Estler, Schattauer, Stuttgart 1986, S. 245 bis 248, ergibt sich die Wirkung von Verapamil auf die Gefäße im arteriellen System. Kürzlich wurde die Verwendung von Verapamil als Immunmodulator beschrieben (Jpn. Kokai 57-1 88 517).

Im Zusammenhang mit der vorliegenden Erfindung wurde überraschend gefunden, daß Verapamil auch zur Behandlung der chronischen venösen Insuffizienz geeignet ist. Verapamil besitzt nämlich gefäßabdichtende Eigenschaften, die seine Verwendung bei der chronischen venösen Insuffizienz ermöglichen. Die gefäßabdichtenden Eigenschaften werden nachstehend näher erläutert: Besonders überraschend war in diesem Zusammenhang, daß bei topischer, cutaner Applikation von Verapamil zwar die gefäßabdichtenden Eigenschaften zum Tragen kommen, dagegen keine Wirkung auf den Blutdruck festgestellt werden konnte. Es ist davon auszugehen, daß aufgrund der topischen Anwendung von Verapamil zur Therapie der chronischen venösen Insuffizienz keine Wirkungen auf das Herzkreislaufsystem auftreten. Gegenstand der Erfindung ist deshalb auch die Verwendung von Verapamil in flüssigen oder halbfesten topischen Arzneiformen bei der Behandlung der chronischen venösen Insuffizienz.

Diese erfindungsgemäße Verwendung von Verapamil ist gegenüber der obengenannten konventionellen Therapie nicht nur neu, sondern auch erfinderisch. Aufgrund völlig verschiedener zugrundeliegender pathologischer Mechanismen ist nämlich die erfindungsgemäße Verwendung von Verapamil nicht aus der konventionellen Anwendung abzuleiten.

Verapamil ist 6-[N-(3,4-Dimethoxyphenylethyl)-N-methylamino]-2-(3,4-dimethoxypheny-l)-2-isopropyl-valeronitril. Die Herstellung von Verapamil ist bekannt (DE PS 11 54 816, DE PS 11 58 083, DE AS 26 31 222, DE AS 22 63 527, US P 32 61 859). Verapamil kann erfindungsgemäß als freie Base oder gegebenenfalls als Salz mit physiologisch verträglichen Säuren eingesetzt werden, beispielsweise als Chlorid, Bromid, Phosphat, Acetat, Citrat, Fumarat, Stearat oder Tartrat.

Verapamil kann in jeder, zur Therapie der chronischen venösen Insuffizienz geeigneten, topischen pharmazeutischen Form angewendet werden. Beispielsweise sind dies, ohne die Erfindung darauf zu beschränken, Lösungen zum Auftragen auf die Haut, Sprays sowie halbfeste Arzneiformen wie Salben, Cremes, Gele oder feste Arzneiformen wie zum Beispiel Pflaster, Verapamil ist in den Arzneimitteln gegebenfalls zusammen mit kompatiblen üblichen Träger- und Hilfsstoffen enthalten.

Bevorzugt ist die Verwendung von flüssigen oder halbfesten Zubereitungen zum Auftragen von Verapamil auf die Haut. Hier kommen in erster Linie Pasten, Cremes, Salben, Gele, Lösungen, Emulsionen oder Suspensionen in Betracht, wobei Lösungen, Emulsionen oder Suspensionen gegebenenfalls als Spray appliziert werden können. Salben und Gele sind besonders bevorzugt. Ganz besonders bevorzugt sind Lösungen zum Auftragen auf die Haut.

Cremes enthalten als ölige Grundlage in erster Linie Fettalkohole, zum Beispiel Lauryl-, Cetyl- oder Stearylalkohol, Fettsäuren, zum Beispiel Palmitin- oder Stearinsäure, flüssige bis feste Wachse, zum Beispiel Isopropylmyristat, Wollwachse oder Bienenwachs und/oder Kohlenwasserstoffe, zum Beispiel Vaseline (Petrolatum) oder Paraffinöl. Als Emulgatoren verwendet man bevorzugt solche mit vorwiegend hydrophilen Eigenschaften, zum Beispiel nichtionische Emulgatoren wie Fettsäureester von Polyalkoholen, Ethylenoxidaddukte davon, wie Polyglycerinfettsäureester oder Polyoxyethylensorbitanfettsäureester (Tweens) oder ionische Emulgatoren, wie Alkalimetallsalze von Fettalkoholsulfaten, zum Beispiel Natriumlaurylsulfat, Natriumcetylsulfat oder Natriumstearylsulfat. Zur Wasserphase können Mittel zugesetzt werden, welche die Austrocknung der Creme verhindern, zum Beispiel Polyalkohole, wie Glycerin, Sorbit, Propylenglykol und/oder Polyethylenglykole. Daneben können Konservierungsmittel und Riechstoffe in die Cremes eingearbeitet werden.

Für Salben kommen als Fettphase in erster Linie Kohlenwasserstoffe, zum Beispiel Vaseline oder Paraffinöl in Frage, die zur Verbesserung des Wasserbindungsvermögens vorzugsweise geeignete Fettalkohole oder Ester davon, zum Beispiel Cetylalkohol oder Wollwachse enthalten. Emulgatoren sind entsprechende lipophile Substanzen, wie Sorbitanfettsäureester. Zur Wasserphase können Feuchthaltungsmittel, wie zum Beispiel Glycerin oder Propylenglykol sowie Konservierungsmittel und Riechstoffe zugesetzt werden.

Lösungen haben bevorzugterweise eine wäßrig-ethanolische Grundlage, auf der Polyalkohole, zum Beispiel Glycerin, Glykole und Polyethylenglykol, Feuchthaltemittel und rückfettende Substanzen, wie Fettsäureester mit niedrigen Polyethylenglykolen und andere Hilfs- und Zusatzmittel beigegeben sein können.

Die Herstellung der topisch verwendbaren pharmazeutischen Präparate erfolgt in an sich bekannter Weise, zum Beispiel durch Lösen oder Suspendieren des Wirkstoffs in der Grundlage. Bei der Verarbeitung des Wirkstoffs als Lösung wird dieser in der Regel vor der Emulgierung in einer der beiden Phasen gelöst; bei Verarbeitung als Suspension wird er nach der Emulgierung mit einem Teil der Grundlage vermischt und dann in die Formulierung eingearbeitet.

Verapamil ist zweckmäßig in folgenden Konzentrationen in den jeweiligen Arzneimitteln enthalten: In festen Arzneiformen sind 0,01 bis 50 Gew.-%, bevorzugterweise 0,1 bis 20 Gew.-% des Wirkstoffs enthalten. In flüssigen und halbfesten Arzneiformen beträgt die Konzentration an Verapamil zwischen 0,001 und 20 Gew.-%, bevorzugterweise 0,1 bis 10 Gew.-%.

Die Dosierung von Verapamil bei der topischen Behandlung der chronischen venösen Insuffizienz richtet sich im allgemeinen nach dem Schweregrad des Zustandbildes und nach dem Gewicht des Patienten. Auf Grund pharmakokinetischer Untersuchungen ist die tägliche topische Applikation von bis zu 500 mg Verapamil unbedenklich. So erfolgt die Behandlung beispielsweise durch Auftragen von 5 g einer 3 Gew.-% Verapamil Creme 3mal täglich.

Im Zusammenhang mit der vorliegenden Erfindung wurde überraschend gefunden, daß Verapamil die Gefäßpermeabilität verringert. Insbesondere tritt dieser wertvolle pharmakologische Effekt nach kutaner Applikation von Verapamil auf.

Diese Eigenschaft von Verapamil wurde im Evans Blue Test gefunden. Hierbei wird die kutane Farbstoffakkumulation nach Setzen eines geeigneten Reizes gemessen. Der Evans Blue Test ist eine anerkannte Methode zur Messung der Gefäßpermeabilität und ist in Carr, J. (1972) J. Pathol. 108, 1-14 beschrieben. Der Test ist nachstehend im einzelnen dargestellt.

Evans Blue Test

Gruppen von 10 weiblichen Ratten (90 bis 120 g) werden an Bauch und Rücken geschoren. Die Tiere werden mit Narcoren® narkotisiert und 0,5 ml der kutanen Zubereitung von Verapamil werden auf die Rückenhaut aufgebracht. Kontrolltiere erhalten Vehikel ohne Verapamil. Nach 30 Minuten erhalten die Tiere eine i. v. Injektion von 0,5 ml/100 g Körpergewicht einer 1% Lösung von Evans Blue in physiologischer Kochsalzlösung. Nach weiteren 30 Minuten erfolgt eine erneute Applikation der Testsubstanz. Nach weiteren 60 Minuten erfolgt eine intracutane Injektion von 0,1 ml einer 0,01% Lösung der "Verbindung 48/80" (Kondensationsprodukt von N-Methyl-p-methoxyphenylethylamin mit Formaldehyd) in physiologischer Kochsalzlösung. 210 Minuten nach Versuchsbeginn werden die Tiere durch Beatmung mit CO₂ getötet. Die Begrenzung der gefärbten Flächen der Bauchhaut wird auf eine transparente Folie durchgezeichnet, nach Ausschneiden wird die Fläche durch Wägung ermittelt. Die verwendete Folie hat ein spezifisches Gewicht von 4 mg/cm². Für jede Gruppe werden Mittelwert (MW) und Streuung für die Flächen ermittelt. Die prozentuale Hemmung des Farbaustritts wird gemäß der Formel

berechnet.

Ergebnis

Die Hemmung der Gefäßpermeabilität durch Verapamil und Verapamil-Hydrochlorid, cutan als Lösung appliziert, ist in der nachstehenden Tabelle gezeigt.

Cutan als Lösung appliziert, hemmten sowohl Verapamil als auch Verapamil-Hydrochlorid die Gefäßpermeabilität dosisabhängig. Bei der höchsten untersuchten Verapamil-Konzentration von 5% wurde eine Hemmung der Gefäßpermeabilität um 20% erzielt. Die hierbei applizierte Dosis beträgt ca. 500 mg/kg.

Die nachstehenden Beispiele dienen zur Erläuterung der Erfindung, ohne diese darauf zu beschränken.

Beispiel 1 Verapamil Lösung

Für die Herstellung von 100 g einer 5% Verapamillösung zum Auftragen auf die Haut verwendet man:

1. Verapamil × HCl|5 g
2. hydrophiles Partialglyceridgemisch mittlerer Kettenlänge	9 g
3. Di-n-butyl-adipat	10 g
4. Ethanol	76 g
Lösung	100 g

Man löst 1 in 4 und versetzt mit 2 und 3.

Beispiel 2 Verapamil Creme (A)

Die folgende Rezeptur ergibt eine 5% Verapamil Creme (Mengenangaben in Gew.-%):

Verapamil × HCl
5,00
Emulgator (Gemisch aus Natriumglycerylmonostearat, Natriumstearylsulfat und Natriumcetylsulfat)	10,00
Mittelkettige Triglyceride	6,25
Myristylalkohol	5,00
POE-12-Cetylstearylalkohol	3,00
Konservierungsmittel	q. s.
Wasser	ad 100,00

Beispiel 3 Verapamil Creme (B)

Die folgende Rezeptur ergibt eine 2% Verapamil Creme (Mengenangaben in Gew.-%):

Verapamil × HCl
2,00
Stearylalkohol	6,00
Paraffin flüssig	10,00
Isopropylmyristat	7,00
Emulgator (selbstemulgierendes Glycerinmonostearat)	7,00
POE-30-Cetylstearylalkohol	2,00
Glycerin	20,00
Konservierungsmittel	q. s.
Wasser	ad 100,00

Beispiel 4 Verapamil Gel

Ein 5% Verapamil Gel wird mit folgender Rezeptur erhalten (Mengenangaben in Gew.-%):

Verapamil × HCl
5,00
Ethanol (96%)	80,50
Isopropylmyristat	12,50
Hydroxypropylcellulose	2,00

Claims (1)

1. Verwendung von 5-[N-(3,4-Dimethoxyphenylethyl)-N-methylamino]-2-(3,4-dimethoxypheny-l)-2-isopropyl-valeronitril ("Verapamil") oder seinen pharmazeutisch verträglichen Salzen bei der perkutanen Behandlung der chronisch venösen Insuffizienz.