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DE3636125A1 - METHOD FOR PRODUCING DIETHYLENE GLYCOLESTERS - Google Patents

METHOD FOR PRODUCING DIETHYLENE GLYCOLESTERS

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Publication number
DE3636125A1
DE3636125A1 DE19863636125 DE3636125A DE3636125A1 DE 3636125 A1 DE3636125 A1 DE 3636125A1 DE 19863636125 DE19863636125 DE 19863636125 DE 3636125 A DE3636125 A DE 3636125A DE 3636125 A1 DE3636125 A1 DE 3636125A1
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Germany
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benzene
acid
hydroxyethoxy
dichlorophenyl
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DE19863636125
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Inventor
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Faes Farma SA
Original Assignee
Fabrica Espanola de Productos Quimicos y Farmaceuticos FAES SA
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    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids

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Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Diethylenglykolestern.The invention relates to a method for producing Diethylene glycol esters.

Es sind verschiedene Verfahren zur Herstellung von Diethylenglykolestern bekannt. Diese Verfahren weisen die Nachteile auf, daß sie in mehreren Stufen durchgeführt werden oder aber die Hydroxylgruppen des Diethylenglykols geschützt werden müssen.There are various methods of making diethylene glycol esters known. These methods have the disadvantages on that they are carried out in several stages or but protected the hydroxyl groups of diethylene glycol Need to become.

Aufgabe der Erfindung ist es, ein einstufiges Verfahren ohne besonderen Schutz der Hydroxylgruppen des Diethylenglykols zur Verfügung zu stellen.The object of the invention is a one-step process without special protection of the hydroxyl groups of diethylene glycol to provide.

Erfindungsgemäß wird diese Aufgabe dadurch gelöst, daß man Diethylenglykol direkt mit einer Säure der allgemeinen Formel (1) worin
n = 0 oder 1
R1 = Cl, H oder CH3,
R2 = H, CF3 oder CH3,
und
R3 = Cl oder H
gilt, umsetzt.
According to the invention, this object is achieved in that diethylene glycol is reacted directly with an acid of the general formula (1) wherein
n = 0 or 1
R 1 = Cl, H or CH 3 ,
R 2 = H, CF 3 or CH 3 ,
and
R 3 = Cl or H
applies, implements.

Anstelle der Säure kann auch ein entsprechendes Natrium- oder Kaliumsalz verwendet werden.Instead of the acid, a corresponding sodium or potassium salt can be used.

In einer bevorzugten Ausführungsform wird dem Reaktionsgemisch Thionylchlorid in einer stöchiometrischen oder größeren Menge (bezogen auf die Säure) zugesetzt.In a preferred embodiment, the reaction mixture Thionyl chloride in a stoichiometric or larger Amount (based on the acid) added.

Die Reaktionstemperatur wird beim erfindungsgemäßen Verfahren im Bereich zwischen der Zimmertemperatur und der Temperatur eines erhitzten Wasserbades gehalten.The reaction temperature in the invention Procedures in the range between room temperature and the temperature of a heated water bath.

Erfindungsgemäß werden als Säuren beispielsweise die 2-[(2,6-Dichlorphenyl-)amino]-benzolessigsäure, die 2-[(3-Trifluormethylphenyl)amino]-benzolsäure, die 2-(2,6-Dichlor-3-methylphenyl)amino]-benzolsäure oder die 2-[(2,3-Dimethylphenyl)amino]-benzolsäure eingesetzt.According to the invention, for example, the 2 - [(2,6-dichlorophenyl) amino] benzene acetic acid, the 2 - [(3-trifluoromethylphenyl) amino] benzene acid, the 2- (2,6-dichloro-3-methylphenyl) amino] benzene acid or the 2 - [(2,3-dimethylphenyl) amino] benzene acid is used.

Die durch Umsetzung der Säure mit dem Diethylenglykol hergestellten Diethylenglykolester sind beispielsweise
der 2-[(2,6-Dichlorphenyl)amino]-essigsäure-2-(2-hydroxyethoxy)- ethylester,
der 2-[(3-Trifluormethylphenyl)amino]-benzolsäure- 2-(2-hydroxyethoxy)-ethylester,
der 2-[(2,6-Dichlor-3-methylphenyl)amino]-benzolsäure- 2-(2-hydroxyethoxy)-ethylester,
der 2-[(2,3-Dimethylphenyl)amino]-benzolsäure-2-(2-hydroxyethoxy)- ethylester,
der 2-[(2,6-Dichlorphenyl)amino]-benzolessigsäure- 2-(2-hydroxyethoxy)-ethylester oder
der 2-[(2,6-Dichlorphenyl)amino]-benzolessigsäure- 2-(2,6-hydroxyethoxy)ethylester.
The diethylene glycol esters produced by reacting the acid with the diethylene glycol are, for example
the 2 - [(2,6-dichlorophenyl) amino] acetic acid 2- (2-hydroxyethoxy) ethyl ester,
2- (2-hydroxyethoxy) ethyl 2 - [(3-trifluoromethylphenyl) amino] benzene,
2- (2-hydroxyethoxy) ethyl 2 - [(2,6-dichloro-3-methylphenyl) amino] benzene,
the 2 - [(2,3-dimethylphenyl) amino] benzene acid 2- (2-hydroxyethoxy) ethyl ester,
the 2 - [(2,6-dichlorophenyl) amino] benzene acetic acid 2- (2-hydroxyethoxy) ethyl ester or
the 2 - [(2,6-dichlorophenyl) amino] benzene acetic acid 2- (2,6-hydroxyethoxy) ethyl ester.

Nach Umsetzung werden die Reaktionsprodukte durch Zugabe von Wasser und Ethylester abgetrennt. Die Reaktionsprodukte lösen sich in der Esterphase, die eingedampft wird. Der Rückstand wird durch eine mit Silikagel gefüllte Säule unter Verwendung von Chloroform als Eluationsmittel geschickt. Nach der Reinigung durch Säulenchromatographie weisen die Reaktionsprodukte im Dünnschicht-Chromatogramm lediglich einen Flecken auf. Bei Verwendung von Silikagel 60 F254 und Entwicklung mit Chloroform lassen sich die Flecke bei Licht von 254 nm sichtbar machen. Auch bei der Hochdruck-Chromatographie wird ein einzelner Peak erhalten. Die NMR-Spektren stimmen mit den theoretischen Spektren überein. Ferner taucht in den IR-Spektren jeweils die Bande für die Estergruppe auf.After the reaction, the reaction products are separated off by adding water and ethyl ester. The reaction products dissolve in the ester phase, which is evaporated. The residue is passed through a column filled with silica gel using chloroform as the eluent. After purification by column chromatography, the reaction products only show one spot in the thin-layer chromatogram. When using silica gel 60 F 254 and developing with chloroform, the spots can be made visible in light of 254 nm. A single peak is also obtained in high pressure chromatography. The NMR spectra agree with the theoretical spectra. The band for the ester group also appears in the IR spectra.

Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellten Diethylenglykolester sind wertvolle entzündungshemmende Mittel.The diethylene glycol esters produced by the process according to the invention are valuable anti-inflammatory Medium.

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung:The following examples illustrate the invention:

Beispiel 1:Example 1: Herstellung des 2-[(2,6-Dichlorphenyl)- amino]-benzolessigsäure-2-(2-hydroxyethoxy)- ethylestersPreparation of the 2 - [(2,6-dichlorophenyl) - amino] benzene acetic acid 2- (2-hydroxyethoxy) - ethylesters

180 ml wasserfreies Diethylenglykol werden mit 4 ml Thionylchlorid vermischt. Sodann werden 15 g 2-[(2,6-Dichlorphenyl)- amino]-benzolsäurenatriumacetat zugesetzt. Das Gemisch wird bei Zimmertemperatur geschüttelt und anschließend mit 200 ml Wasser und 250 ml Ethylester versetzt. Es bilden sich beim Schütteln zwei Phasen, wovon die wässrige Phase abgetrennt wird. Die organische Phase wird nacheinander mit Wasser, verdünnter Lauge und erneut mit Wasser gewaschen. Die Etherlösung wird abgetrennt, der Ether durch Destillation entfernt und der Rückstand über Natriumsulfat getrocknet. Es verbleibt eine viskose ölige Flüssigkeit, welche auf eine mit Silikagel gepackte Chromatographiesäule gegeben und mit Chloroform eluiert wird. Nach Abdampfen des Lösungsmittels wird das Produkt in Form eines hellgelben Öls in einer Ausbeute von 16,5 g (86%) gewonnen. Esternachweis: 1.720 cm-1. 180 ml of anhydrous diethylene glycol are mixed with 4 ml of thionyl chloride. Then 15 g of 2 - [(2,6-dichlorophenyl) amino] benzene acid sodium acetate are added. The mixture is shaken at room temperature and then mixed with 200 ml of water and 250 ml of ethyl ester. Two phases form upon shaking, from which the aqueous phase is separated. The organic phase is washed successively with water, dilute alkali and again with water. The ether solution is separated off, the ether is removed by distillation and the residue is dried over sodium sulfate. A viscous oily liquid remains, which is placed on a chromatography column packed with silica gel and eluted with chloroform. After evaporation of the solvent, the product is obtained in the form of a light yellow oil in a yield of 16.5 g (86%). Ester detection: 1,720 cm -1 .

Beispiel 2:Example 2: Herstellung von 2-[(3-Trifluormethylphenyl) amino]benzolsäure-2-(2-hydroxyethoxy)-ethylesterPreparation of 2 - [(3-trifluoromethylphenyl) amino] 2- (2-hydroxyethoxy) ethyl benzene

Zu 80 l wasserfreien Diethylglykols werden 3 l Thionylchlorid und 10 kg 2-[(3-Trifluormethylphenyl)amino]benzolsäure gegeben. Das Gemisch wird 6 Stunden auf einem Wasserbad erhitzt. Die erhaltene dunkelgrüne Lösung wird abgekühlt und mit einer wässrigen Lösung von Ethylether versetzt. Das Produkt wird entsprechend der Beschreibung in Beispiel 1 aufgearbeitet. Nach Reinigung werden 7,8 kg (59%) eines hellgelben Öls erhalten. Esternachweis: 1.683 cm-1.3 l of thionyl chloride and 10 kg of 2 - [(3-trifluoromethylphenyl) amino] benzene acid are added to 80 l of anhydrous diethyl glycol. The mixture is heated on a water bath for 6 hours. The dark green solution obtained is cooled and an aqueous solution of ethyl ether is added. The product is worked up as described in Example 1. After cleaning, 7.8 kg (59%) of a light yellow oil are obtained. Evidence of ester: 1,683 cm -1 .

Claims (6)

1. Verfahren zur Herstellung von Diethylenglykolestern dadurch gekennzeichnet, daß man Diethylenglykol direkt mit einer Säure der allgemeinen Formel (1) worin
n = 0 oder 1,
R1 = Cl, H oder CH3,
R2 = H; CF3 oder CH3,
und R3 = Cl oder H
gilt, oder mit einem Natrium- oder Kaliumsalz dieser Säure umsetzt.
1. A process for the preparation of diethylene glycol esters, characterized in that diethylene glycol directly with an acid of the general formula (1) wherein
n = 0 or 1,
R 1 = Cl, H or CH 3 ,
R 2 = H; CF 3 or CH 3 ,
and R 3 = Cl or H
applies, or with a sodium or potassium salt of this acid.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Reaktion in Gegenwart von Thionylchlorid durchgeführt wird.2. The method according to claim 1, characterized in that that the reaction in the presence of thionyl chloride is carried out. 3. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß das Thionylchlorid bezogen auf die Säure in einer stöchiometrischen oder größeren Menge zugesetzt wird.3. The method according to any one of claims 1 and 2, characterized characterized in that the thionyl chloride based on the acid in a stoichiometric or larger Amount is added. 4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß die Reaktionstemperatur im Bereich zwischen der Umgebungstemperatur und der Temperatur eines erhitzten Wasserbades liegt.4. The method according to any one of claims 1 to 3, characterized characterized in that the reaction temperature in the range between the ambient temperature and the temperature a heated water bath. 5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß als Säure die 2-[(2,6-Dichlorphenyl-)amino]- benzolessigsäure, die 2-[(3-Trifluormethylphenyl)amino]- benzolsäure, die 2-[(2,6-Dichlor-3-methylphenyl)amino]-benzolsäure oder die 2-[(2,3-Dimethylphenyl)amino]-benzolsäure eingesetzt wird.5. The method according to any one of claims 1 to 4, characterized characterized in that the acid 2 - [(2,6-dichlorophenyl) amino] - benzene acetic acid, the 2 - [(3-trifluoromethylphenyl) amino] - benzene acid, the 2 - [(2,6-dichloro-3-methylphenyl) amino] benzene acid or the 2 - [(2,3-dimethylphenyl) amino] benzene acid is used. 6. Verfahren nach einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß der hergestellte Diethylenglykolester
der 2-[(2,6-Dichlorphenyl)amino]-essigsäure-2-(2- hydroxyethoxy)-ethylester,
der 2-[(3-Trifluormethylphenyl)amino]-benzolsäure- 2- (2-hydroxyethoxy)-ethylester,
der 2-[(2,6-Dichlor-3-methylphenyl)amino]-benzolsäure- 2-(2-hydroxyethoxy)-ethylester,
der 2-[(2,3-Dimethylphenyl)amino]-benzolsäure- 2-(2-hydroxyethoxy)-ethylester,
der 2-[(2,6-Dichlorphenyl)amino]-benzolessigsäure- 2-(2-hydroxyethoxy)-ethylester oder
der 2-[(2,6-Dichlorphenyl)amino]-benzolessigsäure- 2-(2,6-hydroxyethoxy)ethylester
ist.
6. The method according to any one of the preceding claims, characterized in that the diethylene glycol ester produced
the 2 - [(2,6-dichlorophenyl) amino] acetic acid 2- (2-hydroxyethoxy) ethyl ester,
2- (2-hydroxyethoxy) ethyl 2 - [(3-trifluoromethylphenyl) amino] benzene,
2- (2-hydroxyethoxy) ethyl 2 - [(2,6-dichloro-3-methylphenyl) amino] benzene,
2- (2-hydroxyethoxy) ethyl 2 - [(2,3-dimethylphenyl) amino] benzene,
the 2 - [(2,6-dichlorophenyl) amino] benzene acetic acid 2- (2-hydroxyethoxy) ethyl ester or
the 2 - [(2,6-dichlorophenyl) amino] benzene acetic acid 2- (2,6-hydroxyethoxy) ethyl ester
is.
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