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DE3525563A1 - Neue dopamin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel - Google Patents

Neue dopamin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel

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Publication number
DE3525563A1
DE3525563A1 DE19853525563 DE3525563A DE3525563A1 DE 3525563 A1 DE3525563 A1 DE 3525563A1 DE 19853525563 DE19853525563 DE 19853525563 DE 3525563 A DE3525563 A DE 3525563A DE 3525563 A1 DE3525563 A1 DE 3525563A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
ethyl
hydrogen
dimethylamino
alkyl
residue
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
DE19853525563
Other languages
English (en)
Inventor
Rudolf Dr Albrecht
Klaus Dr Schoellkopf
Gertrud Dr Schroeder
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Bayer Pharma AG
Original Assignee
Schering AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Schering AG filed Critical Schering AG
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Priority to EP85904092A priority patent/EP0189473B1/de
Priority to AT85904092T priority patent/ATE76639T1/de
Priority to US06/867,365 priority patent/US4958026A/en
Priority to AU46777/85A priority patent/AU592765B2/en
Priority to DE8585904092T priority patent/DE3586123D1/de
Priority to PCT/DE1985/000275 priority patent/WO1986001204A1/de
Priority to DK168786A priority patent/DK168786D0/da
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Withdrawn legal-status Critical Current

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Description

Die Erfindung betrifft den Gegenstand der Patentansprüche. C1-4 bzw. C1-5-Alkyl in Formel I bedeuten niederes, gerad- oder verzweigtkettiges Alkyl mit bis zu fünf Kohlenstoffatomen, wie z. B. Methyl, Ethyl, i-Propyl, Pentyl, tert.- Butyl und 2-Methyl-butyl.
Bei allen Benzimidazol- und Benzotriazol-Derivaten sind zwei tautomere Formen in folgendem Sinne denkbar: Zusätzliche besitzen Verbindungen mit R4=NH2 und E= im Prinzip tautomeriefähige Strukturen, wobei folgende tautomere Grenzformen stabil sein können:
Der natürliche Neutrotransmitter Dopamin beeinflußt verschiedene biologische Prozesse, wie z. B. im Zentralnervensystem, wo dopaminerge Neurone an der Regulation der Motorkoordination und Prolactinausschüttung beteiligt sind. In der Peripherie verursacht Dopamin verschiedene cardiovaskuläre Effekte. So beeinflußt es die Gefäßspannung, ruft einen positiv inotropen und positiv chronotropen Effekt am Herzen hervor und fördert die Nierendurchblutung. Diese peripheren Effekte beruhen zum Teil auf dopaminergen, dh. durch Dopamin-Rezeptoren vermittelten Mechanismen, zum Teil auf anderen, z. B. adrenergen, Mechanismen. Wegen dieser mechanistischen Uneinheitlichkeit, abgesehen von der schlechten Bioverfügbarkeit nach oraler Applikation, ist Dopamin therapeutisch nur beschränkt verwendbar. Es wären daher Wirkstoffe wünschenswert, die auch peripher ganz oder zumindest überwiegend dopaminerge Wirkungsmechanismen aufweisen. So wurde z. B. das N,N- Dipropyldopamin entwickelt [Drugs of the Future 7, 469 (1982)], bei welchem die therapeutisch wichtige antihypertensive Wirkung hervortritt und welche fast ausschließlich über dopaminerge Mechanismen hervorgerufen wird. Ein Nachteil des N,N-Dipropyldopamins ist jedoch, daß es nur eine sehr kurze Wirkungsdauer besitzt.
Es finden sich Hinweise in der Literatur, wonach bereits versucht wurde, durch Aryläthylamin-Analoga mit Benzimidazol oder Benzotriazol als Arylteil zu Verbindungen mit therapeutisch nutzbaren Eigenschaften zu kommen.
So werden folgende Verbindungen beschrieben: Diese Verbindungen besitzen jedoch blutdrucksteigernde Wirkung (DBP 2 94 085).
Desgleichen wurde eine ähnliche Verbindung mit einem Benzotriazol- Ringsystem hergestellt:
Nach Angaben der Hersteller besitzt diese Verbindung jedoch nicht die gewünschte dopaminerge Aktivität [H. Schmidhammer und K. Hohenlohe-Oehringen, Sci. Pharm. 51, 8 (1983)].
Es wurde nun gefunden, daß die Dopamin-Derivate der Formel I worin
A einen substituierten Aryl-Rest der Struktur darstellt, worin R4 Wasserstoff, C1-C4-Alkyl, CF3, NH2 R1 und R2 gleich oder verschieden, Wasserstoff und
C1-C5-Alkyl
bedeuten, und deren Säure-Additionssalze, eine vasodilatatorische und antihypertensive Wirkung aufweisen.
Zur Ermittlung der biologischen Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen wurde die Beeinflussung des Blutdruckes in Abhängigkeit von der Zeit an wachen, spontan-hypertensiven Ratten, die nach der Methode von Weeks präpariert wurden. gemessen.
Dazu wurden die Substanzen in destilliertem Wasser oder physiologischer Kochsalzlösung gelöst und in die Vena jugularis injiziert. Die Blutdruckmessung erfolgte über einen chronisch implantierten Katheter in der Bauchaorta.
Die Verbindungen werden hergestellt, indem ein substituiertes Phenylethylamin der Formel IV worin R5 Wasserstoff oder den Rest mit
R1 und R2 in den bereits angegebenen Bedeutungen darstellt, mit einem Reagenz R umsetzt und gegebenenfalls nach Einführung von C1-C5-Alkylgruppen am N-Atom der Aminoethyl-Seitenkette oder für den Fall, daß R5 = H ist, nach Einführung einer Formylgruppe (R5 = CHO), Umwandlung in eine Nitrovinylgruppe (R5=CH=CH- NO2), Reduktion zu einer Aminoethylgruppe (R5=CH2-CH2-NH2) und C1-C5-Alkylierung an dieser CH2-CH2-NH2-Gruppe einer Etherspaltung unterwirft.
Die Darstellung der Ausgangsverbindunge IV und deren Umsetzung zu den Verbindungen der Formel I erfolgt nach an sich bekannten Methoden.
Die Umsetzung der Verbindungen der Formel IV mit dem entsprechenden Reagenz R als Carbonsäurederivat wird bevorzugt bei 100-120°C durchgeführt.
Die Umsetzung der Verbindungen der Formel IV mit Cyanamid wird in wäßrigen Mineralsäuren bei Temperaturen von 80-120°C durchgeführt.
Die Umsetzung von Verbindungen der Formel IV mit Alkalinitrat wird bevorzugt in wäßrigen Mineralsäuren oder wäßrigen Carbonsäuren durchgeführt. Beispielsweise wird eine Verbindung der Formel IV in 30%iger Essigsäure gelöst und mit Natriumnitrit bei Temperaturen von -5 bis +20°C umgesetzt.
Die Umsetzung von Verbindungen der Formel IV mit Kohlensäurederivaten wird bevorzugt in inerten Lösungsmitteln wie Toluol, niederen Alkoholen oder Tetrahydrofuran durchgeführt. Beispielsweise wird eine Verbindung der Formel IV in Tetrahydrofuran gelöst und mit Carbonyl-N,N′-diimidzol oder Thiocarbonyl- N,N′-diimidazol bei Temperaturen von 40-65°C umgesetzt.
Die Umsetzung von Verbindungen der Formel IV mit Sulfamid wird bevorzugt in einem hochsiedenden, inerten Lösungsmittel, wie z. B. Diglyme, bei Temperaturen von 80°C bis zur Siedetemperatur des Lösungsmittels durchgeführt.
Die Etherspaltung der so erhaltenen Verbindungen kann nach allen für diese Reaktion beschriebenen Methoden durchgeführt werden, erfolgt jedoch in zwei bevorzugten Ausführungsformen durch Erhitzen mit Bromwasserstoffsäure bei Temperaturen von 100-125°C oder mit Bortribromid in einem inerten Lösungsmittel wie Methylenchlorid bei Temperaturen von 0-40°C.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind als Antihypertensiva geeignet. Neben ihrer Anwendung als Antihypertensiva können sie aber auch zur Verbesserung der Nierendurchblutung und zum Auslösen eines diuretischen Effektes sowie in der Therapie zentralnervöser Störungen, wie z. B. bei Parkison'scher Krankheit, Schizophrenie, Hyperprolactinämie, oder als Magentherapeutica, wie z. B. bei Hyperacidität oder Magenulcera, verwendet werden. Bei der Anwendung der erfindungsgemäßen Verbindung zur Erhöhung der Nierendurchblutung ist die gleichzeitige Gabe eines Diuretikums zur Erzielung eines Maximaleffektes möglich.
Zur Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen als Arzneimittel werden diese nach an sich bekannten Methoden der Galenik in die Form eines pharmazeutischen Präparats gebracht, die neben dem Wirkstoff insbesondere für die enterale Applikation geeignete organische oder anorganische inerte Trägermaterialien, wie z. B. Wasser, Gelatine, Gummi arabicum, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, Polyalkylenglykole usw. enthalten können. Die pharmazeutischen Präparate können in fester Form, z. B. als Tabletten, Drag´es, Suppositorien, Kapseln oder in flüssiger Form, z. B. als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen vorliegen. Gegebenenfalls enthalten sie darüber hinaus Hilfsstoffe wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netzmittel oder Emulgatoren, Salze zur Veränderung des osmotischen Drucks oder Puffer.
Für die Verwendung am Menschen beträgt die Dosierung 50 bis 1000 mg pro Tag.
Die zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen benötigten Ausgangsverbindungen sind entweder bekannt oder können wie folgt synthetisiert werden:
Darstellung der Ausgangsverbindungen Bis-diproplyamino-tert.-butoxy-methan
a) Zu 92.1 g Dimethylsulfat werden 95 g N,N-Dipropylformamid zugetropft. Anschließend wird für 3 Stunden auf 75°C erhitzt. Nach dem Abkühlen wird mit Diethylether extrahiert und der Rückstand wird bei 55°C im Wasserstrahlvakuum getrocknet. Es werden 185 g N,N-Dipropylammonio-ameisensäuremethylester Methylsulfat als Öl erhalten.
b) 127.5 g Dipropylamin werden in 450 ml Toluol gelöst. Dazu werden 185 g der unter a) erhaltenen Verbindung zugetropft. Nach 48 Stunden bei Raumtemperatur wird für 2.5 Stunden auf 85°C erhitzt. Nach dem Erkalten werden die Phasen getrennt, das Produkt wird mit Diethylether extrahiert und anschließend bei 55°C im Wasserstrahlvakuum getrocknet. Es werden 230 g N,N,N′,N′-Tetraporpyl-formamidinium-methylsulfat als Öl erhalten.
c) 230 g der unter b) erhaltenden Verbindung werden mit 500 ml Diethylether gut durchgerührt. Dazu werden 85 g Kaliumtertiärbutylat portionsweise zugegeben. Anschließend wird das Gemisch für 2 Stunden am Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wird abfiltriert und der Rückstand mit Diethylether nachgewaschen. Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels wird der Rückstand im Vakuum destilliert. Es werden 26 g Bis-dipropylamino-tert.-butoxy-methan vom Siedepunkt 125°C bei 0.03 mbar erhalten.
N-[2-(2,3-Diamino-4-methoxyphenyl)-ethyl]-N,N-dimethylamin
a) 57.7 g 4-Methoxy-2,3-dinitrotoluol (J. Chem. Soc. 1927, 580) werden mit 150 ml Bis-dimethylamino-tert.-butoxy-methan [Chem. Ber. 101, 41 (1968)] für 6 Stunden bei 80°C gerührt. Nach dem Abkühlen wird der ausgefallene Feststoff abfiltriert, mit Diisopropylether nachgewaschen und im Wasserstrahlvakuum getrocknet. Es werden 54.6 g β-Dimethlyamino- 4-methoxy-2,3-dinitrostyrol vom Schmelzpunkt 100-130°C erhalten.
b) 25 g der unter a) erhaltenen Verbindung werden in einem Gemisch aus 250 ml Methanol, 180 ml Tetrahydrofuran und 37 ml Eisessig gelöst und auf -20°C abgekühlt. Zu dieser Lösung werden 6.3 g Natriumcyanborhydrid portionsweise zugegeben. Anschließend wird noch 2 Stunden bei 0°C nachgerührt. Nach erneutem Abkühlen auf -20°C werden 140 ml 2-normale Salzsäure zugegeben. Anschließend wird 1 Stunde bei 0°C nachgerührt. Das Reaktionsgemisch wird eingeengt und der Niederschlag wird abfiltriert und aus Methanol umkristallisiert. Es werden 21.2 g N-[2-(4-Methoxy-2,3- dinitrophenyl)-ethyl]-N,N-dimethylamin Hydrochlorid vom Schmelzpunkt 223-225°C erhalten.
c) 5.7 g der unter b) erhaltenen Verbindung werden mit Natriumhydrogencarbonat-Lösung in die freie Base überführt. Diese wird in Essigester aufgenommen und nach Zugabe von 4 g Raney-Nickel bei Raumtemperatur und Normaldruck hydriert. Nach beendeter Wasserstoffaufnahme wird der Katalysator abfiltriert und das Filtrat eingeengt. Es werden 3.2 g N-[2-(2,3-Diamino-4-methoxyphenyl)-ethyl]-N,N-dimethylamin als Öl erhalten.
N-[2-(2,3-Diamino-4-methoxyphenyl)-ethyl]-N,N-dipropylamin
a) 5.0 g 4-Methoxy-2,3-dinitrotoluol werden mit 7.5 g Bis- dipropylamino-tert.-butoxy-methan für eine Stunde auf 60°C erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch im Hochvakuum von flüchtigen Bestandteilen befreit. Es werden 7.1 g β-Dipropylamino-4-methoxy-2,3-dinitrostyrol als Öl erhalten.
b) 6.2 g der unter a) erhaltenen Verbindung werden in einem Gemisch aus 54 ml Methanol, 30 ml Tetrahydrofuran und 7.5 ml Eisessig gelöst und auf -20°C abgekühlt. Zu dieser Lösung werden 0.8 g Natriumcyanborhydrid portionsweise zugegeben. Anschließend wird 2 Stunden bei 20°C nachgerührt. Zu der Lösung werden dann 30 ml 2-normale Salzsäure gegeben und es wird eine Stunde nachgerührt. Das Reaktionsgemisch wird daraufhin eingeengt und in Natriumhydrogencarbonatlösung aufgenommen. Die wäßrige Phase wird mehrmals mit Diethylether extrahiert. Die Etherphase wird abgetrennt, mit Natriumsulfat getrocknet und mit Oxalsäure versetzt. Der Niederschlag wird abfiltriert und mit Diethylether nachgewaschen. Anschließend wird mit Natriumhydrogencarbonatlösung die Base freigesetzt und mit Diethylether extrahiert. Nach Entfernen des Lösungsmittels erhält man 1.2 g N-[2-(4- Methoxy-2,3-dinitrophenyl)-ethyl]-N,N,-dipropylamin als Öl.
c) 0.7 g der unter b) erhaltenen Verbindung werden in 100 ml Essigester gelöst und nach Zugabe von 1 g Raney-Nickel hydriert. Nach beenderter Wasserstoffaufnahme wird der Katalysator abfiltriert und das Filtrat eingeengt. Es werden 0.53 g N-[2-(2,3-Diamino-4-methoxyphenyl)-ethyl]-N,N- dipropylamin als Öl erhalten.
BEISPIEL 1
4-[2-(N,N-Dimethylamino)-ethyl]-benzimidazol-7-ol, Dihydrobromid
a) 0.30 g N-[2-(2,3-Diamino-4-methoxyphenyl)-ethyl]-N,N- dimethylamin werden mit 10 ml Ameisensäure 3 Stunden am Rückfluß erhitzt. Die Lösung wird filtriert und eingeengt, wobei 0.23 g 7-Methoxy-4-[2-(N,N-dimethylamino)-ethyl]- benzimidazol, Formiat als glasige Masse erhalten werden.
b) 225 mg der unter a) erhaltenen Verbindung werden mit 5 ml 48-prozentiger Bromwasserstoffsäure 3 Stunden am Rückfluß erhitzt. Nach dem Einengen wird der Rückstand aus einem Ethanol/Diethylether-Gemisch umkristallisiert. Es werden 260 mg 4-[2-(N,N-Dimethylamino)-ethyl]-benzimidazol-7-ol, Dihydrobromid vom Schmelzpunkt 245-252°C erhalten.
BEISPIEL 2
4-[2-(N,N-Dipropylamino)-ethyl]-benzimidazol-7-ol, Dihydrobromid
a) 1.2 g N-[2-(2,3-Diamino-4-methoxyphenyl)-ethyl]-N,N- dipropylamin werden mit 20 ml Ameisensäure 3 Stunden am Rückfluß erhitzt. Die Lösung wird eingeengt. Der Rückstand wird in Wasser aufgenommen, mit Kaliumcarbonat alkalisch gestellt und mit Essigester extrahiert. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und nach Abfiltrieren des Trockenmittels eingeengt. Der Rückstand wird an Kieselgel mit einem Gemisch aus Dichlormethan/Methanol chromatographiert. Es werden 0.42 g 7-Methoxy-4-[2-(N,N-dipropylamino)- ethyl]-benzimidazol als Öl erhalten.
b) 0.42 g der unter a) erhaltenen Verbindung werden in 10 ml Dichlormethan gelöst. Zu der auf 0°C gekühlten Lösung werden 2.0 g Bortribromid zugetropft. Das Reaktionsgemisch wird langsam auf Raumtemperatur erwärmt. Nach 14 Stunden wird erneut auf 0°C abgekühlt und es werden 10 ml Methanol zugegeben. Das Gemisch wird eingeengt und der Rückstand wird aus Isopropanol/Diethylether umkristallisiert. Es werden 0.44 g 4-[2-(N,N,-dipropylamino)-ethyl]-benzimidazol-7-ol, Dihydrobromid vom Schmelzpunkt 135-139°C erhalten.
BEISPIEL 3
4-[2-(N,N-Dimethylamino)-ethyl]-2-methyl-benzimidazol-7-ol, Dihydrobromid
a) 0.6 g N-[2-(2,3-Diamino-4-methoxyphenyl)-ethyl]-N,N-dimethylamin werden mit 10 ml Essigsäure 3 Stunden am Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird eingeengt, in Essigester aufgenommen und mit Natriumhydrogencarbonatlösung ausgeschüttelt. Die organische Phase wird abgetrennt, mit Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Es werden 286 mg 7-Methoxy- 4-[2-(N,N-dimethylamino)-ethyl]-2-methyl-benzimidazol als Öl erhalten.
b) 225 mg der unter a) erhaltenen Verbindung werden mit 5 ml 48-prozentiger Bromwasserstoffsäure 3 Stunden am Rückfluß erhitzt. Nach dem Einengen wird der Rückstand aus einem Isopropanol/Diethylether-Gemisch umkristallisiert. Es werden 178 mg 4[2-(N,N-Dimethylamino)-ethyl]-2-methyl-benzimidazol- 7-ol, Dihydrobromid mit einem Schmelzpunkt größer als 280°C erhalten.
BEISPIEL 4
2-Butyl-4-[2-(N,N-dimethylamino)-ethyl]-benzimidazol-7-ol, Dihydrobromid
a) 500 mg N-[2-(2,3-Diamino-4-methoxyphenyl)-ethyl]-N,N- dimethylamin werden mit 10 ml Valeriansäure 7 Stunden auf 120°C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird eingeengt. Der Rückstand wird in Diethylether aufgenommen und mit 4-normaler Salzsäure extrahiert. Die wäßrige Phase wird mit Kaliumhydrogencarbonatlösung neutralisiert und mit Essigester extrahiert. Die organische Phase wird mit Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird aus Essigester umkristallisiert. Es werden 170 mg 2-Butyl-7-methoxy-4- [2-(N,N-dimethylamino)-ethyl]-benzimidazol vom Schmelzpunkt 116-122°C erhalten.
b) 130 mg der unter a) erhaltenen Verbindung werden mit 3 ml 48-prozentiger Bromwasserstoffsäure 4 Stunden am Rückfluß erhitzt. Nach dem Einengen wird der Rückstand aus einem Isopropanol/Diethylether-Gemisch umkristallisiert. Es werden 108 mg 2-Butyl-4-[2-(N,N-dimethylamino)-ethyl]-benzimidazol- 7-ol, Dihydrobromid vom Schmelzpunkt 97-105°C erhalten.
BEISPIEL 5
4-[2-(N,N-Dimethylamino)-ethyl]-2-trifluormethyl-benzimidazol-7-ol, Hydrobromid
a) 600 mg N-[-2-(2,3-Diamino-4-methoxyphenyl)-ethyl]-N,N- dimethylamin werden mit 10 ml Trifluoressigsäure 3 Stunden am Rückfluß erhitzt. Nach dem Einengen wird der Rückstand aus Isopropanol umkristallisiert. Es werden 908 mg 7-Methoxy- 4-[2-(N,N-dimethylamino)-ethyl]-2-trifluormethyl-benzimid- azol, Trifluoracetat vom Schmelzpunkt 182-185°C erhalten.
b) 400 mg der unter a) erhaltenen Verbindung werden mit 3 ml 48-prozentiger Bromwasserstoffsäure 3 Stunden am Rückfluß erhitzt. Nach dem Einengen wird der Rückstand aus Butanol umkristallisiert. Es werden 100 mg 4-[2-(N,N-Dimethylamino)- ethyl]-2-trifluormethyl-benzimidazol-7-ol, Hydrobromid vom Schmelzpunkt 198-200°C erhalten.
BEISPIEL 6
7-Hydroxy-4-[2-(N,N-dimethylamino)-ethyl]-2,3-dihydro-2- benzimidazolon, Hydrobromid
a) 500 mg N-[2-(2,3-Diamino-4-methoxyphenyl)-ethyl]-N,N- dimethylamin werden mit 40 ml Tetrahydrofuran und 500 mg N,N′-Carbonyldiimidazol 3 Stunden am Rückfluß erhitzt. Nach dem Einengen wird der Rückstand mit Methanol und Wasser versetzt. Es wird erneut eingeengt und über Phosphorpentoxid getrocknet. Es werden 410 mg 7-Methoxy-4-[2-(N,N-dimethylamino)- ethyl]-2,3-dihydro-2-benzimidazolon vom Schmelzpunkt 197-199°C erhalten.
b) 200 mg der unter a) erhaltenen Verbindung werden mit 10 ml 48-prozentiger Bromwasserstoffsäure 2 Stunden am Rückfluß erhitzt. Nach dem Einengen wird der Rückstand aus einem Iospropanol/Methanol/Diethylether-Gemisch umkristallisiert. Es werden 180 mg 7-Hydroxy-4-[2-(N,N-dimethylamino)-ethyl]- 2,3-dihydro-2-benzimidazolon, Hydrobromid vom Schmelzpunkt 263-269°C erhalten.
BEISPIEL 7
7-Hydroxy-4-[2-(N,N-dipropylamino)-ethyl]-2,3-dihydro-2- benzimidazolon, Hydrobromid
a) 530 mg N-[2-(2,3-Diamino-4-methoxyphenyl)-ethyl]-N,N- dipropylamin werden mit 30 ml Tetrahydrofuran und 500 mg N,N′-Carbonyldiimidazol eine Stunde am Rückfluß erhitzt. Nach dem Einengen wird der Rückstand mit Methanol und Wasser versetzt. Es wird erneut eingeengt und über Phosphorpentoxid getrocknet. Es werden 530 mg 7-Methoxy-4-[2-(N,N-dipropylamino)- ethyl]-2,3-dihydro-2-benzimidazolon vom Schmelzpunkt 35°C erhalten.
b) 200 mg der unter a) erhaltenen Verbindung werden mit 10 ml 48-prozentiger Bromwasserstoffsäure 4 Stunden am Rückfluß erhitzt. Nach dem Einengen wird der Rückstand aus einem Isopropanol/Diethylether-Gemisch umkristallisiert. Es werden 170 mg 7-Hydroxy-4-[2-(N,N-dipropylamino)-ethyl]-2,3-dihydro- 2-benzimidazolon, Hydrobromid vom Schmelzpunkt 250-255°C erhalten.
BEISPIEL 8
2-Amino-4-[2-(N,N-dimethylamino)-ethyl]-benzimidazol-7-ol, Dihydrobromid
a) 1.0 g N-[2-(2,3-Diamino-4-methoxyphenyl)-ethyl]-N,N-dimethylamin werden mit 0.4 ml konzentrierter Salzsäure, 217 mg Cyanamid und 0.5 ml Wasser 5 Stunden am Rückfluß erhitzt. Anschließend werden 0.5 ml einer 50-prozentigen Kalilauge zugegeben und erneut für 4 Stunden am Rückfluß erhitzt. Anschließend wird eingeengt und der Rückstand wird mit Isopropanol extrahiert. Nach Zugabe von Bromwasserstoffsäure wird der entstehende Niederschlag aus Ethanol umkristallisiert. Es werden 260 mg 2-Amino-7-methoxy-4-[2-(N,N-dimethylamino)- ethyl]-benzimidazol, Dihydrobromid mit einem Zersetzungspunkt von 260°C erhalten.
b) 260 mg der unter a) erhaltenen Verbindung werden mit 5 ml 63-prozentiger Bromwasserstoffsäure 2 Stunden am Rückfluß erhitzt. Nach dem Einengen wird der Rückstand aus Ethanol umkristallisiert. Es werden 91 mg 2-Amino-4-[2-(N,N-dimethylamino)- ethyl]-benzimidazol-7-ol, Dihydrobromid mit einem Zersetzungspunkt von 250°C erhalten.
BEISPIEL 9
4-[2-(N,N-Dimethylamino)-ethyl]-benzotriazol-7-ol, Dihydrobromid
a) 1.0 g N-[2-(2,3-Diamino-4-methylphenyl)-ethyl]-N,N-dimethylamin werden in 1.2 ml Essigsäure und 2.4 ml Wasser gelöst. Dazu wird eine Lösung von 425 mg Natriumnitrit in 0.7 ml Wasser getropft. Nach 20 Minuten wird mit 2-normaler-Ammoniaklösung neutralisiert und eingeengt. Der Rückstand wird mit Bromwasserstoffsäure versetzt und aus Methanol umkristallisiert. Es werden 1.0 g 7-Methoxy-4-[2-(N,N-dimethylamino) ethyl]-benzotriazol, Hydrobromid vom Schmelzpunkt 176-180°C erhalten.
b) 1.0 g der unter a) erhaltenen Verbindung werden mit 20 ml 48-prozentiger Bromwasserstoffsäure 5 Stunden am Rückfluß erhitzt. Nach dem Einengen wird der Rückstand aus Isopropanol umkristallisiert. Es werden 220 mg 4-[2-(N,N-Dimethylamino) ethyl]-benzotriazol-7-ol, Dihydrobromid vom Schmelzpunkt 207-211°C erhalten.
BEISPIEL 10
7-Hydroxy-4-[2-(N,N-dimethylamino)-ethyl]-2,3-dihydro- 2-benzimidazolthion, Hydrobromid
a) 500 mg N-[2-(2,3-Diamino-4-methoxyphenyl)-ethyl]-N,N- dimethylamin werden mit 50 ml Tetrahydrofuran und 430 mg N,N′-Thiocarbonyldimidazol 3 Stunden am Rückfluß erhitzt. Nach dem Einengen wird der Rückstand mit Wasser versetzt. Der Niederschlag wird aus Ethanol umkristallisiert. Es werden 470 mg 7-Methoxy-4-[2-(N,N-dimethylamino)-ethyl]- 2,3-dihydro-2-benzimidazolthion vom Schmelzpunkt 213-216°C erhalten.
b) 200 mg der unter a) erhaltenen Verbindung werden mit 5 ml 63-prozentiger Bromwasserstoffsäure 2 Stunden am Rückfluß erhitzt. Nach dem Einengen wird der Rückstand aus einem Isopropanol/Diethylether-Gemisch umkristallisiert. Es werden 85 mg 7-Hydroxy-4-[2-(N,N-dimethylamino)-ethyl]-2,3-dihydro- 2-benzimidazolthion, Hydrobromid mit einem Zersetzungspunkt von 210°C erhalten.
BEISPIEL 11
7-Hydroxy-4-(2-aminoethyl)-2,3-dihydro-2-benzimidazolon, Hydrobromid
a) 1.9 g 4-Methoxy-2,3-dihydro-2-benzimidazolon (Dt. Offenlegungsschrift 28 19 458 (16.11.78)) werden mit 40 ml Methylenchlorid, 6.0 g Zinntetrachlorid und 2.7 g Dichlormethylmethylether im Ultraschallbad 4 Stunden lang gehalten (Eigenerwärmung). Es wird weitgehend eingeengt und der Rückstand mit Wasser versetzt. Nach dem Abfiltrieren und Trocknen erhält man 1.8 g 7-Methoxy-2,3-dihydro-2-benzimidazolon- 4-aldehyd vom Schmelzpunkt 256-262°C.
b) 1.8 g der unter a) erhaltenen Verbindung werden mit 0.7 g Nitromethan, 50 ml Methanol und 0.6 g Natriumhydroxid in 10 ml Wasser umgesetzt. Nach 30 Minuten wird auf eiskalte, halbkonzentrierte Salzsäure gegeben und der Niederschlag abfiltriert. Nach dem Umkristallisieren aus Ethanol werden 1.2 g 7-Methoxy-4-(2-nitrovinyl)-2,3-dihydro-2-benzimidazolon mit einem Zersetzungspunkt von 250°C erhalten.
c) 1.2 g der unter b) erhaltenen Verbindung werden mit 100 ml Methanol, 100 ml Wasser, 10 ml 48-prozentiger Bromwasserstoffsäure und 400 mg Palladium-Aktivkohle versetzt und bei 50°C hydriert. Nach beendeter Wasserstoffaufnahme wird vom Katalysator abfiltriert und nach dem Einengen werden 1.2 g 7-Methoxy-4-(2-aminoethyl)-2,3-dihydro-2-benzimidazolon, Hydrobromid vom Schmelzpunkt 180-190°C erhalten.
d) Die Spaltung der Methoxyverbindung wird analog Beispiel 6b) ausgeführt, wobei 7-Hydroxy-4-(2-aminoethyl)-2,3-dihydro- 2-benzimidazolon, Hydrobromid erhalten wird.
BEISPIEL 12
7-Hydroxy-4-[2-(N-butyl-N-propylamino)-ethyl]-2,3-dihydro- 2-benzimidazolon, Hydrobromid
Die Verbindung nach Beispiel 11c) wurde mit Propionylchlorid acyliert, anschließend mit Boran in Tetrahydrofuran reduziert, das Produkt mit Butyrylchlorid erneut acyliert und mit Boran in Tetrahydrofuran reduziert. Die entstandene Verbindung wird anschließend mit Bromwasserstoffsäure der Etherspaltung unterworfen, wobei 7-Hydroxy-4-[2-(N-butyl-N-propylamino)-ethyl]-2,3-dihydro- 2-benzimidazolon, Hydrobromid erhalten wird.
BEISPIEL 13
7-Hydroxy-4-[2-(N,N-dimethylamino)-ethyl]-2,1,3-benzothiadiazol- 2,2-dioxid, Hydrobromid
a) 2.0 g N-[2-(2,3-Diamino-4-methoxyphenyl)-ethyl]-N,N-dimethylamin werden in 17 ml Diglyme gelöst und am Rückfluß erhitzt. Zur siedenden Mischung wird eine Lösung von 1.12 g Sulfamid in 5 ml Diglyme gegeben. Nach 10 Minuten wird schnell abgekühlt. Der Niederschlag wird abfiltriert und aus Ethanol umkristallisiert. Es werden 1.12 g 7-Methoxy-4-[2-(N,N- dimethylamino)-ethyl]-2,1,3-benzothiadiazol-2,2-dioxid vom Schmelzpunkt 202-207°C erhalten.
b) 500 mg der unter a) erhaltenen Verbindung werden mit 20 ml einer 1-molaren Bortribromidlösung in Dichlormethan gemischt. Nach 48 Stunden wird Methanol zugegeben und das Reaktionsgemisch zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wird aus Ethanol umkristallisiert. Es werden 332 mg 7-Hydroxy-4-[2-(N,N- dimethylamino)-ethyl]-2,1,3-benzothiadiazol-2,2-dioxid, Hydrobromid vom Schmelzpunkt 202-205°C erhalten.

Claims (3)

1) Dopamin-Derivate der allgemeinen Formel I worin
A einen substituierten Aryl-Rest der Struktur darstellt, worin R4Wasserstoff, C1-C4-Alkyl, CF3, NH2 R1 und R2 gleich oder verschieden, Wasserstoff und C1-C5-Alkyl
bedeuten, und deren Säure-Additionssalze.
2) Verfahren zur Herstellung von Dopamin-Derivaten der Formel I worin
A einen substituierten Aryl-Rest der Struktur darstellt, worinz R4 Wasserstoff, C1-C4-Alkyl, CF3, NH2 R1 und R2 gleich oder verschieden, Wasserstoff und
C1-C5-Alkyl
bedeuten, und deren Säure-Additionssalze, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise ein substituiertes Phenylethylamin der Formel IV worin R5 Wasserstoff oder den Rest mit R1 und R2 in den bereits angegebenen Bedeutungen darstellt, mit einem Reagenz R umsetzt und gegebenenfalls nach Einführung von C1-C5-Alkylgruppen am N-Atom der Aminoethyl-Seitenkette oder für den Fall, daß R5 = H ist, nach Einführung einer Formylgruppe (R5 = CHO), Umwandlung in eine Nitrovinylgruppe (R5=CH=CH- NO2), Reduktion zu einer Aminoethylgruppe (R5 = CH2-CH2-NH2) und C1-C5-Alkylierung an dieser CH2-CH2-NH2-Gruppe einer Etherspaltung unterwirft.
3) Arzneimittel, bestehend aus einer oder mehreren Verbindungen gemäß Anspruch 1 und üblichen Hilfs- und Trägerstoffen.
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