DE1915230B2

DE1915230B2 - Hydroxyphenylalkylaminderivate, verfahren zu deren herstellung und arzneimittel auf deren basis

Info

Publication number: DE1915230B2
Application number: DE19691915230
Authority: DE
Inventors: Per Arvid Emil; Junggren Ulf Krister; Göteborg; Hallhagen Sven Göran Mölndal; Corrodi Hans Rudolf Askim; Carlsson (Schweden)
Original assignee: AB Hässle, Mölndal (Schweden)
Priority date: 1968-04-01
Filing date: 1969-03-26
Publication date: 1978-02-23
Also published as: AT292666B; DE1915230A1; US3655737A; FI51342C; NO122979B; FR2005295A1; DE1915230C3; AT292664B; NL6905061A; DK120709B; SE348725B; FI51342B; AT294039B; JPS5013784B1; CH546215A; AT292665B; CH546214A; CH516508A; AT289756B; GB1238777A

Description

NH₂

(D

>ry_,

CH₂CH-R² NH₂

25

Z¹O

in der R¹ und R² die obige Bedeutung haben und Z¹ eine Alkyl- oder Acylschutzgruppe bedeutet, die Gruppe Z¹ mit Hilfe einer starken Säure durch Wasserstoff ersetzt oder b) in einer Verbindung der allgemeinen Formel

Z²O

CH₂CH-R²

NH,

40

in der R¹ und R² die obige Bedeutung haben und Z² eine Aralkylschutzgruppe bedeutet, die Gruppe Z² durch katalytische Hydrierung durch Wasserstoff ersetzt oder
c) eine Verbindung der allgemeinen Formel

R¹

C_J/- CH₂COR²

50

HO

in der R¹ und R² die obige Bedeutung haben, in Gegenwart von Formamid reduziert oder d) eine Verbindung der allgemeinen Formel

HO

60

b5

in der R¹ und R² die obige Bedeutung haben, reduziert oder

e) eine Verbindung der allgemeinen Formel

R²

HO

NO₂

10

in der R¹ und R² CH₃-, C₂H₅- oder C₃H₇-Gruppen bedeuten, und deren therapeutisch verträgliche Salze.

2. Verfahren zur Herstellung von l-(3-Hydroxyphenyl)-alkylaminen nach Anspruch I, dadurch gekennzeichnet, daß man jeweils in an sich bekannter Weise

a) in einer Verbindung der allgemeinen Formel in der R¹ und R² die obige Bedeutung haben reduziert und die jeweils erhaltene Base gegebenenfalls durch Umsetzung mit dei entsprechenden Säure in ihr therapeutisch verträgliches Salz überführt.
3. Arzneimittel, enthaltend wenigstens ein l-(3-Hydroxyphenyl)-alkylamin nach Anspruch 1.

Der vorliegenden Erfindung liegen die in den Patentansprüchen definierten Gegenstände zugrunde. Sie betrifft substituierte Hydroxyphenylalkylamine mit wertvollen pharmakologischen Eigenschaften sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze. Die Verbindungen nach der Erfindung sind besonders wertvoll als blutdrucksenkende Mittel und als Mittel für die Behandlung von Geisteskrankheiten, insbesondere als Antidepressiva. Weiterhin betrifft die Erfindung Verfahren zur Herstellung solcher Verbindungen und diese Verbindungen enthaltende Präparate.

Bekannte Verbindungen mit einschlägiger Wirkung sind3-Hydroxy-4-methylnorephedrin

35

CH₃ —ζ ^-CH-CH(NH₂)-CH₃

HO

und a-Methyl-m-tyramin

45 HO

Es erwies sich, daß die Verbindungen nach der vorliegenden Erfindung gegen erhöhten Blutdruck wirkende und antidepressive Eigenschaften ohne unerwünschte sympathicomimetische Nebenwirkungen besitzen. Überraschenderweise wurde gefunden, daß die Verbindungen nach der Erfindung in der Lage sind, in das Gehrin einzudringen, wo sie von den noradrenergischen Neuronen aufgenommen werden und als sogenannte »false transmitters« wirken. Auf diese wertvolle und überraschende Eigenschaft ist die gegen erhöhten Blutdruck wirkende und antidepressive Aktivität der Verbindungen zurückzuführen.

3-Hydroxy-4-methylnorephedrin besitzt keine Wirksamkeit gegen erhöhten Blutdruck und wirkt nicht antidepressiv, da es nicht in das Gehirn eindringt und dort daher nicht das Noradrenalin ersetzt.

Λ-MethyI-m-tyramin gelangt zwar über das Blut in das Gehirn, zeigt aber eine hohe sympathicomimetische Aktivität, welche zu einem Ansteigen des Blutdrucks führt. Das Ansteigen des Blutdrucks, welches durch diese Nebenwirkung verursacht wird, überdeckt die

R²CH₂NO₂

Fe + HCl

Wirkung gegen erhöhten Blutdruck, die auf Grund der Methode b) Fähigkeit der Verbindung, in den noradrenergischen Neuronen des Gehirns als »false transmitter« zu wirken, erwartet werden könnte. Außerdem ist a-Methyl-m-tyramin giftiger als die Verbindungen nach der Erfindung.

Ein weiterer Vorteil der Verbindungen nach der Erfindung gegenüber den erwähnten bekannten Verbindungen ist der, daß die hier beschriebenen Substanzen in der Lage sind, 5-Hydroxytryptamin im Gehirn freizusetzen. Auf diese Eigenschaft ist in der Hauptsache die antidepressive Aktivität der Verbindungen zurückzuführen. Keine der erwähnten bekannten Verbindungen zeigt diese Wirkung.

Die Verbindungen nach der Erfindung können nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden.

In der Variante a) kann die Abspaltung der Schutzgruppe, die zweckmäßig eine Methylgruppe ist, mit HBr als starker Säure unter Bildung einer Verbindung der Formel I erfolgen.

Bei der Variante b) ist die Aralkylschutzgruppe Z² 20 HCOOH

zweckmäßig eine Benzylgruppe. Die Abspaltung kann durch Hydrogenolyse erfolgen.

Die Reduktion gemäß Variante c) erfolgt z. B. in Gegenwart von HCOOH nach Leuckart.

Die Reduktion in der Variante d) erfolgt zweckmäßig durch katalytische Hydrierung.

Die Reduktion gemäß e) erfolgt vorzugsweise mit Hilfe eines komplexen Metallhydrids, wie Lithiumaluminiumhydrid.

Einige der möglichen Wege zur Herstellung von Ausgangsmaterialien für die Methoden a), b), c) und e) sind in den nachfolgenden Reaktionsschemata angegeben, die als weitere Erläuterungen der verschiedenenen oben beschriebenen Herstellungsmethoden dienen. Die Substituenten R¹ und R² in den Reaktionsgleichungen haben die gleiche Bedeutung wie oben, und Z³ ist ein Wasserstoffatom oder der Rest Z¹.

HO

HCONH₂

(Leuckart-Reaktion)

HO

Methode c) (Z³ = Z¹) R²CH₁NO₂

Methode a)

R¹

Z³O

<Q V-CHO

R²CH₂NO₂

Z³O

CH = CR² NO₂

40

45

50 Fe + HCl

HBr

HCOOH HCONH₂

CHO

CH₂COR²

CH₂CH-R²

NH,

CHO

(Leuckart-Reaktion)

LiAlH₄

55

)^CH₂CH-R² Methode e)

NH₂ HO

R¹

CH₂CH-R²

NH₂

HBr

HO

^S-CH₂CH-R² N=/ I

NH₂

60

65 X~\-CH = C-R²

LiAlH,

HO⁷

NO₂

V-CH₂CH-R²

NH₂

Die Verbindungen nach der Erfindung liegen in Form eines Racemats optisch aktiver Isomerer vor, die auf für die Aufspaltung eines Amins an sich bekannte Weise isoliert werden können.

Das bei den obigen Umsetzungen erhaltene Racemat kann in die Enantiomeren aufgetrennt werden, indem man die freie Base in ein Salz oder ein Amid einer optisch aktiven Säure, z. B. Weinsäure, überführt und das Amin nach üblicher Trennung des so erhaltenen Diastereoisomerengemisches regeneriert.

Es sei darauf hingewiesen, daß die Verbindungen nach der vorliegenden Erfindung entweder als gereinigtes Isomer, welches biologisch aktiv ist, oder in Form des Gemisches von Isomeren, welches man als Folge der oben beschriebenen Reaktionen oder irgendwelcher anderen Reaktionsfolgen zur Herstellung der Verbindungen erhält und welches das biologisch aktive Isomer oder die Isomeren enthält, verwendet werden können.

Die Verbindungen nach der Erfindung können in Form von Salzen mit physiologisch verträglichen Säuren verabreicht werden. Geeignete Säuren, die hierfür benutzt werden können, sind beispielsweise Salz-, Bromwasserstoff-, Schwefel-, Fumar-, Zitronen-, Wein- oder Bernsteinsäure.

Außerdem werden pharmazeutische Präparate bereitgestellt, die als aktiven Bestandteil wenigstens eine der Verbindungen nach der Erfindung zusammen mit einem pharmazeutischen Trägermaterial umfassen. Solche Präparate können für orale, rektale oder parenterale Verabreichung vorgesehen sein.

Flüssige Präparate für orale Verabreichung können in der Form von Sirup, Suspensionen oder Emulsionen vorliegen, die beispielsweise etwa 0,1 bis 20 Gewichts-% aktive Substanz enthalten. Flüssige Präparate für rektale Verabreichung können in Form wäßriger Lösungen vorliegen, die etwa 0,1 bis 2 Gewichts-% aktive Substanz enthalten.

Wenn z.B. l-(m-Hydroxy-p-methylphenyl)-butylamin-(2) oder l-(m-Hydroxy-p-methylphenyl)-propylamin-(2) oral oder rektal verabreicht werden, können sie in stark variierenden Dosen von beispielsweise 20 mg bis 1 g je Tag gegeben werden, doch werden gewöhnlich Dosierungen von 50 bis 500 mg pro Tag gegeben, wobei Mengen zwischen 100 und 300 mg üblicherweise bevorzugt sind. Bei intravenöser Verabreichung können Dosierungen von etwa 5 bis 100 mg je Tag, vorzugsweise von etwa 10 bis 50 mg gegeben werden

Anhand der folgenden Beispiele wird die Erfindung weiter erläutert.

Tabelle I

Beispiel 1
Herstellung von Ausgangsmaterialien

a) Herstellung von
l-(m-Methoxy-p-methylphenyl)-2-nitro-l-propen

28,9 g m-Methoxy-p-methylbenzaldehyd wurden in 75 ml Toluol gelöst und unter Rückfluß mit 46,8 g Nitroäthan, 1,5 ml Essigsäure, 1,5 ml n-Butylamin und 0,15 g p-Toluolsulfonsäure erhitzt, bis die theoretische Wassermenge abgespalten war. Die Lösung wurde eingedampft und der Rückstand durch Umkristallisation aus Äthanol-Wasser gereinigt.

In analoger Weise wurden die in Tabelle I aufgeführten Verbindungen erhalten. R¹ und R² haben die obige Bedeutung, und Z bezeichnet die bei der Synthese verwendete Schutzgruppe.

F. (

4-CH,	CH₃	CHj	51
5-CHj	CH,	CH,
6-CHj	CH,	CH,	48
4-C₂H₅	CH₃	COCH₃	47
4-CH₃	C₂H₅	CH,	76
4-CHj	CjH₇	CH₃	05

b) Herstellung von m-Methoxy-p-methylphenylaceton

Zu einer Lösung von 0,8 Mol 1-(m-Methoxy-p-methylphenyl)-2-nitro-l-propen in 300 ml Toluol und 875 ml Wasser wurden 326 g Eisenpulver und 3,3 g Eisen(III)-chlorid zugesetzt. Das Gemisch wurde gerührt und auf 80⁰C erhitzt. 292 ml konzentrierte Salzsäure wurden mit solcher Geschwindigkeit zugesetzt, daß der Rückfluß beibehalten wurde. Nach Zugabe der Salzsäure wurde das Gemisch eine halbe Stunde gerührt und unter Rückfluß erhitzt und danach einer Dampfdestillation unterzogen. Das Destillat wurde mit Äther extrahiert, die organische Schicht zweimal mit 3%iger Natriumdisulfitlösung und sodann mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand war rein genug für die nächste Verfahrensslufe.

c) Herstellung von
l-(m-Methoxy-p-methylpheny!)-propylamin-(2)

0,044 Mol des substituierten 2-Phenylpropans, 13,5 g frisch destillierten Formamids und 2,5 g 100%ige Ameisensäure wurden unter Rühren 5 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wurden 50 ml Wasser und 50 ml Salzsäure zugesetzt, und das Gemisch wurde 5 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Alkalischmachen mit 30%iger Natronlauge wurde das Produkt in Äther aufgenommen. Die organische Schicht wurde getrocknet und eingedampft.

d) Herstellung von
l-(m-Methoxy-p-methylphenyl)-propylamin-(2)

67,1 g l-(Methoxy-p-methylphenyl)-2-nitro-l-propen in 200 ml trockenem Äther wurden zu einem gerührten Gemisch von 32 g LiAlH₄ in 1000 ml trockenem Äther mit solcher Geschwindigkeit zugesetzt, daß das Lösungsmittel ohne Erhitzen von außen unter geringem Rückfluß siedete. Das Gemisch wurde 2 Stunden gerührt und erhitzt. Dann wurden 20 ml Äthylacetat vorsichtig unter heftigem Rühren zugegeben und sodann 40 ml Wasser zugesetzt. Das Gemisch wurde

filtriert und die Älherlösung mit 2 η-Salzsäure geschüttelt. Nach Alkalischmachen der sauren Lösung und Ätherextraktion wurde das Amin erhalten. Das Produkt konnte ohne weitere Reinigung in der nachfolgenden Verfahrensstufe verwendet werden. Die in Tabelle II aufgeführten Verbindungen wurden nach der gleichen Methode hergestellt. R¹ und R² haben dabei die obige Bedeutung, und Z wird zur Bezeichnung der verwendeten Schutzgruppe benutzt.

Tabelle II	R²	7	Z	19 15	5	230 8 Lactose Gelatine Talcum Magnesiumstearat	160,0 mg 1,5 mg 12,0 mg 1,5 mg
R¹			Ausbeute	68 40 75 87 ι» 80		250,0 mg
	CH₁ CH, CH₁ C₂H₅ C₁H₇	QQQQQ	Beispiel 5 Suppositorien
4-CH, 5-CII, 6-CII, 4-CH, 4-CH,

Beispiel 2

Herstellung von
l-(m-Hydroxy-p-methylphenyl)-propylamin-(2)

a) 39,3 g l-(m-Methoxy-p-methylphenyl)-propylamin-(2) in 300 ml konzentrierter Bormwasscrstoffsäure (d= 1,49) wurden 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Die Lösung wurde dann zur Trockne eingedampft und in Wasser gelöst. Die Wasserlösung wurde mit Ammoniak leicht alkalisch gemacht und der Niederschlag aus Diisopropy läther umkristallisiert.

In analoger Weise wurden die folgenden Substanzen hergestellt. R¹ und R² haben die obige Bedeutung.

Tabelle III

R¹ R² K ( C)

Suppositonen	50,0 mg
Jedes Suppositorium enthält	1,0 mg
Aktive Substanz	2 000,0 mg
Ascorbylplamitat
Suppositoriengrundlage ad	0,500 g
Beispiel 6	30,0 g
Sirup Aktive Substanz	50,0 g
Flüssige Glucose	0,1g
Sucrose	0,01g
Ascorbinsäure	0,01g
Natriumpyrosulfit	0,025 g
Dinatriumedetat	0,015 g
Orangenessenz	100,0 g
Zugelassener Farbstoff
Gereinigtes Wasser ad

4-CH.,
5-CH.,
6-CH₁
4-CH₃
4-CH₃

CH.,

CII₁

CH,

C₂H₅

C₁Ih

134
100
131
107
117

b) 1,81 g m-Hydroxy-p-methylnorcphedrin wurden in 20 ml 1 η-Salzsäure gelöst und mit Pd/C als Katalysator bei 5O⁰C hydriert. Nach 5 Stunden waren 250 ml Wasserstoff aufgenommen, und die Desoxybase wurde durch Alkalischmachen der filtrierten Lösung isoliert. Nach Umkristallisation aus Diisopropyläther war der Schmelzpunkt 134°C. Die Substanz war identisch mit der in Beispiel 2a erhaltenen Substanz.

Beispiel 3

Herstellung von
l-(m-Hydroxy-p-äthylphcnyl)-propylamin-(2)

l-(m-Hydroxy-p-äthylphcnyl)-propylamin-(2) wurde nach der Methode des Beispiels Id durch Reduktion von l-(m-Hydroxy-p-älhylphenyl)-2-nitro-l-propen mit HiI-Tc von LiAlH₄ hergestellt. F.J_09"C.

Die folgenden Beispiele erläutern, wie die Verbindungen nach der vorliegenden Erfindung in pharmazeutische Präparate eingearbeitet werden.

Beispiel 4

Tablelten

Jcilc Tablette enthält

Aktive Substanz
Maisstärke

50,0 mg
25,0 mg

Beispiel 7

Injeklionslösung

Aktive Substanz 0,100 mg

Natriumpyrosulfit 0,500 mg

Dinatriumedetat 0,100 mg

Natriumchlorid 8,500 mg

Steriles Wasser für Injektion ad 1,00 mg

Beispiel 8
·" Tabletten

Aktive Substanz (50 g), Lactose (100 g), Calciumcitrat (50 g) und Stärke (50 g) wurden miteinander vermischt und unter Verwendung einer IO°/oigen wäßrigen Gelatinelösung granuliert. Die Granalien wurden durch ein 20-Maschen-Sieb passiert, mit Magnesiumstearal (1,5 g) und Talcum (5 g) vermischt und sodann unter Verwendung einer 9-mm-Prcsse tablettiert.

Pharmakologischc Versuche

1. Wirkung einer Freisetzung und Verdrängung
von Noradrenalin im Mäuschirn

Die Substanzen wurden intraperitoneal Mäusen (männlich, NMRI, Körpergewicht 18 bis 22 g) in einer Dosierung von 30 mg/kg verabreicht. Es wurden 6 Tiere je Gruppe verwendet. Das Noradrenalin in den Gehirnen wurde fluorometrisch nach Bcrtlcr, Cn rl s so η und Roscngrcn (Ada. physiol. scand., 44, Seite 273, 1958) 1, 2, 4 und 8 Stunden nach der Verabreichung bestimmt. Die Werle sind in Prozent der Normalwertc(450±9 ng/g) angegeben.

Tabelle IV

Noradrcnalinmenge im Gehirn in % der Normalwerte nach

I Std.

Gemäß Erfindung:	60,6
4-CH, CH,	75,8
4-C₂H, CH.,	91,0
4-CH., C₁H₇	90,1
4-CH, C₂H₅	70,8
5-CH, CH,	74,5
6-CH, CH,
Vergleich:	97,2
3-Hydroxy-4-methyl-
norephedrin	72,5
ii-Methyl-m-tyramin

2 Std.

4 Std.

8 Std.

48,6	37,5
68,3	60,5
85,4	80,0
87,4	88,1
51,4	68,3
59,8	67,8
99,0	102,5
54,2	53,1

48,1
68,5
92,5
96,3
87,2
99,0

103,7
61,3

Sympathicomimetische
Wirkung (Piloerektion,
Speichelfluß, Exophthalmus)

Diese Versuche zeigen

a) daß 3-Hydroxy-4-methylnorephedrin nicht in das Gehirn eindringt und Noradrenalin nicht verdrängt, was zu einer Noradrenalinverminderung im Gehirn führen würde,

b) daß Λ-Methyl-m-tyramin eine unerwünscht hohe sympathicomimetische Wirkung besitzt, die zu übermäßigen Anzeichen von Piloerektion, Speichelfluß und Exophthalmus führt, und

c) daß die Verbindungen nach der vorliegenden Erfindung in das Gehirn eindringen und Noradrenalin durch Verdrängung (ausgedrückt als Noradrenalinverminderung) freisetzen, ohne störende sympathicomimetische Wirkungen zu verursachen.

2. Toxizität

Die intraperitoneale und perorale Toxizität wurde bei 4^r> Mäusen als LDw bestimmt.

Tabelle V	LD,,, hei	LD_5n bei	Beobachtete
R¹ R²	Mäusen	Mäusen	sympalhico-
			mimctischc
	(mg/kg i.p.)	(mg/kg p.o.)	Wirkung
	200	400	+ +
4-CII, CII,	300	500	-
4-CHs CII,	400	700	-
4-CiI, C₁II₇	400	800	-
4-CH, CIIs	400	750	-
5-CH, CM,
Vergleich:	100	200	+ + + +
ij-Mcthyl-m-
Iy ram in	150	300	-I-+H-
3-llydroxy-
4-mcthyl-
norunhcdrin

Dieser Versuch zeigt, daß die Verbindungen nach der Erfindung gegenüber den bekannten Verbindungen eine niedrige intraperitoneale und orale Toxizität besitzen.

3. Antihypertensive Wirkung

Wenn 1 -(m-Hydroxy-p-methylphenyl)-propylamin-(2) gelöst in Trinkwasser an nierenhypertensive Ratten in Dosierungen von 5 bis 10 mg/kg je Tag verabreicht wurde, nahm deren Blutdruck (170 bis 200 mm Hg) in wenigen Tagen auf 100 bis 120 mm Hg ab und blieb auf dieser Höhe, bis die Verabreichung des Mittels beendet wurde. Die bekannten Verbindungen 3-Hydroxy-4-methylncrephedrin und «-Methyl-m-tyramin reagierten nicht in ähnlicher Weise, wenn sie in der gleichen Dosierung verabreicht wurden. 3-Hydroxy-4-methylnorephedrin vermindert den Blutdruck nicht, und <x-Mcthyl-m-tyrcmin verursacht eine anfängliche Erhöhung des Blutdruckes auf 190 bis 210 mm Hg infolge seiner sympathicomimetischen Wirkung, wonach der Blutdruck allmählich absinkt.

Dieser Versuch zeigt, daß nur Verbindungen, die in das Gehirn eindringen und dort eine Freisetzung und Verdrängung von Noradrenalin verursachen, antihypertensive Aktivität besitzen. «-Mcthyl-m-tyramin besitzt eine antihypertensive Wirkung, die jedoch durch die sympathicomimetische Wirkung dieser Substanz maskiert ist, welche zu einer anfänglichen unerwünschten Steigerung des Blutdruckes führt.

4. Wirkung einer Freiset/iing und Verdrängung von
5-Hydroxy-irypuiinin im Mäusehirn

Substanzen nach der Erfindung wurden intraperitonciil Mäusen (männlich, NMKI, Körpergewicht 18 bis 22 g, 6 Tiere je Gruppe) verabreicht. Die Menge an 5-llydroxytryptamin im Gehirn wurde fluorimetrisch nach Bur tier und Roseng.cn (Expcrienliii I¹J, Seile 382, 1959) 4 Stunden nach der ViTiibruicluing bestimmt. Die Werte sind in "/» der Normalwcrie (460 ± 14 ng/g) angegeben.

Tabelle VI

Dosis

(mg/kg) 5-Hydroxytryptaminmenge nach 4 Std.
in % der Normalwerte

4-CHj CH,	50	82,2
4-C₂H₅ CH,	50	62,2
4-CH₃ C₂H,	100	51,0
5-CHj CH₃	100	89,1
6-CHj CHj	100	87,3
4-CH₃ CjH₇	100	85,4
Vergleich:
3-Hydroxy-4-methyl-	50	103,3
norephedrin
a- Methyl-m-tyramin	50	119,1

Dieser Versuch zeigt, daß die Verbindungen nach der vorliegenden Erfindung im Gegensatz zu a-Methyl-mtyramin in der Lage sind, im Mäusehirn 5- Hydroxy try ptamin freizusetzen und zu verdrängen. Höhere Dosen als 50 mg/kg konnten für die beiden bekannter Vergleichssubstanzen infolge der Toxizität diese! Verbindungen nicht angewendet werden.

Claims

Patentansprüche:
1. l-(3-Hydroxyphenyl)-alkylamine der allgemeinen Formel I
R¹

ho'

CH₇CH-R²