DE3546572C2 - - Google Patents
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Description
Die Erfindung betrifft pyridinsubstituierte Cyclohexanon-Derivate
gemäß Anspruch 1 die besonders wertvolle Zwischenprodukte für die
Synthese von medizinisch vorteilhaften Isochinolinderivaten sind,
nämlich für Verbindungen der allgemeinen Formel I:
worin R₁ eine Methylgruppe ist
und R₂
eine Pyridyl-Gruppe
ist; diese Verbindungen sind neu.
Digitalis-Zubereitungen sind üblicherweise bei der Behandlung
der Herzinsuffizienz als Herzmittel benutzt worden (vergleiche
z. B. Iyakuhin Yoran, Seiten 324-327, 1977, Yakugyo Jihosha).
Sie erfordern hohe Aufmerksamkeit bei der medizinischen
Anwendung, da sie eine geringe Sicherheitszone haben, so
daß Nebenwirkungen schnell auftreten können, z. B.
Arrhythmia etc. Es sind auch andere Herzmittel beschrieben
worden, wie Nicotinnitril-Derivate (siehe z. B. JP-OS
70 868/1982), Inidazolon-Derivate (siehe z. B. JP-OS
1 55 368/1984) und Dihydropyridazinon-Derivate (siehe z. B.
JP-OS 74 679/1983), wobei jedoch geringe cardiotonische
Aktivität, enge Sicherheitszonen, Zunahme bei der rhythmischen
Bewegung des Herzmuskels, hohe Toxizität gegenüber
Tieren etc. beobachtet werden.
Die Aufgabe der Erfindung liegt also in der Schaffung von solchen
neuen chemischen Substanzen, die für die Synthese der angesprochenen
Isochinolinderivate besonders vorteilhaft eingesetzt werden
können.
Erfindungsgemäß wird diese Aufgabe durch die Bereitstellung der
neuen Cyclohexanonderivate, wie in Anspruch 1 beschrieben, gelöst.
Anspruch 2 veranschaulicht dazu eine vorteilhafte Herstellungsmethode.
Die mit Hilfe der erfindungsgemäßen Cyclohexanonderivate hergestellten
Pharmaka bieten breite Sicherheitszonen; sie sind frei
von Nebeneffekten; sie zeigen hohe carciotonische Aktivität und
geringe Toxizität. Unter den Wegen zur Darstellung der angesprochenen
Isochinolinderivate sind solche mit Hilfe der erfindungsgemäßen
Cyclohexanonderivate besonders vorteilhaft.
Zu Substanzen gemäß Formelbild VII kommt man nach folgendem Reaktionsschema:
Im obigen Schema wird die Verbindung III, nämlich 1,4-Cyclohexandion-Monoethylenketal,
mit 2-, 3- oder 4-Brompyridin in
Gegenwart von n-Butyllithium kondensiert und ergibt eine Verbindung
der Formel IV. Diese Verbindung IV wird z. B. mit
Thionylchlorid in Pyridin zur Verbindung V umgesetzt, die man
in einer Mineralsäure zur Verbindung VI hydriert. Die Verbindung
VI wird zur Verbindung VII acetyliert, z. B. mit einem
Acetylierungsmittel, wie Acetylimidazol, Acetanhydrid, einem
Acetylhalogenid oder einem Acetat in Gegenwart von Natriumalkoxid,
Natriumhydrid, Bortrifluorid/Essigsäure, Lithiumdiisopropylamid
oder Zinkchlorid. Alternativ kann man die
Verbindung VI mit Pyrrolidin oder einer ähnlichen Verbindung
in ein Enamin umwandeln, gefolgt von einer Acetylierung mit
Acetanhydrid.
Auf diese Weise erhält man also die erfindungsgemäßen Verbindungen
VII. Es handelt sich hier um besonders
brauchbare Zwischenprodukte für die Herstellung der Isochinolinderivate
gemäß Formel I, die man beispielsweise nach
folgendem Schema herstellt:
Wenn man gemäß diesem Schema die Verbindung VIII herstellt (zunächst
Acetylierung der Verbindung VI zur Bildung der Verbindung VII), wird
die Verbindung VII mit Cyanacetamid in einem Alkohol, z. B. Methanol
oder Ethanol etc. kondensiert in Gegenwart von z. B. einem sekundären
Amin, wie Piperidin oder Diethylamin oder in Gegenwart z. B. von einem
Natriumalkoxid. Die Verbindung VIII fällt unter das Formelbild I
des Endprodukts; diese Verbindungen gemäß Formelbild I sind als
Pharmaka sehr wertvoll, z. B. als cardiotonische Mittel. Bezüglich
ihrer Dosierungsform ist zu sagen: bevorzugt ist orale Verabreichung;
parenterale Verabreichung kann ebenfalls angewendet
werden. Die entsprechenden Derivate und Salze können zu verschiedenen
Zubereitungen unter Anwendung von üblichen Herstellungsweisen
ausgeformt werden. Im Fall von oraler Verabreichung
beträgt die tägliche Dosierung etwa 0,1 bis 10 mg/kg
Körpergewicht; jedoch ist die Dosierung darauf nicht begrenzt.
Weiterhin beobachtet man an diesen Derivaten niedrige Toxizität;
akute Toxizität zeigt einen Wert von LD₅₀ bei 400 mg/kg
und darüber.
Nachstehend werden Arbeitsweisen für die Herstellung der
erfindungsgemäßen Cyclohexanonderivate an Beispielen
gezeigt, und ferner Verfahren für die Herstellung der
Isochinolinderivate gemäß Formel I unter Verwendung der
Cyclohexanonderivate als Ausgangsmaterialien werden als
entsprechende Referenzbeispiele angegeben. Weiterhin
werden die Wirksamkeiten der Derivate, veranschaulicht
durch pharmakologische Untersuchungen, als jeweilige Testbeispiele
berichtet.
35 ml Ether wurden auf -78°C gekühlt und dann 20 ml einer
1,6-molaren Lösung von n-Butyllithium in Hexan hinzugegeben.
Zu der erhaltenen Mischung gab man 5 g 4-Brompyridin, gelöst
in 30 ml Ether. Danach fügte man 5 g 1,4-Cyclohexandionmonoethylen-acetal,
gelöst in 30 ml Tetrahydrofuran, hinzu.
Nach Beendigung der Umsetzung goß man die Reaktionsmischung
in eine gesättigte wässerige Lösung von Ammoniumchlorid.
Das Gemisch wurde mit Chloroform extrahiert, und der
Extrakt wurde gereinigt, wobei sich
5 g 4-Hydroxy-4-(4-pyridyl)cyclohexanon-ethylen-acetal ergeben.
F: 165,5-167,5°C. NMRδ: 1,6-2,2 (8 H, m), 3,9 (1 H, s),
4,00 (4 H, s), 7,45 (2 H, dd) und 8,44 (2 H, dd).
5 g 4-Hydroxy-4-(4-pyridyl)cyclohexanon-ethylen-acetal wurden
in 40 ml Pyridin gelöst, und dann gab man bei -10°C
8 ml Thionylchlorid hinzu. Die erhaltene Mischung wurde bei
0°C gerührt und auf Eis gegossen. Dann gab man eine überschüssige
Menge einer wässerigen Lösung von Natriumhydroxid hinzu.
Das Gemisch wurde mit Methylenchlorid extrahiert und der Extrakt
wurde gereinigt, wobei man 4 g 4-(4-Pyridyl)cyclohex-3-enon-ethylen-acetal
erhielt. F: 67-70°C. NMRδ: 1,86
(2 H, t), 2,4-2,7 (4 H, m), 4,04 (4 H, s), 6,24 (1 H, t),
7,28 (2 H, d) und 8,52 (2 H, d).
4 g 4-(4-Pyridyl)cyclohex-3-enon-ethylen-acetal wurden in
70 ml einer 0,5-normalen Chlorwasserstoffsäure gelöst, und
dann gab man 400 mg eines 10%igen Palladium/Kohle hinzu, um
die Ausgangsverbindung bei Normaltemperatur und Normaldruck
zu hydrieren. Nach Beendigung der Umsetzung wurde
der Katalysator entfernt, und man machte die Reaktionsmischung
mit einer wässerigen Lösung von Natriumhydroxid alkalisch
und extrahierte sie mit Methylenchlorid. Man erhielt
2,7 g 4-(4-Pyridyl)cyclohexanon. NMRδ: 1,7-2,3
(4 H, m), 2,4-2,6 (4 H, m), 2,8-3,2 (1 H, m), 7,15 (2 H, d)
und 8,51 (2 H, m).
3,2 ml Diisopropylamin wurden in 40 ml Tetrahydrofuran gelöst,
und dann gab man bei -20°C 14,2 ml einer 1,6 molaren Lösung
von n-Butyllithium in Hexan hinzu. Eine Lösung
von 2 g 4-(4-Pyridyl)cyclohexanon (gem. Beispiel 1) in 40 ml
Tetrahydrofuran gab man bei -40°C zum Gemisch hinzu.
Die erhaltene Reaktionsmischung wurde auf -78°C
abgekühlt, und dann fügte man 2,5 g Acetylimidazol, gelöst
in 40 ml Tetrahydrofuran, hinzu. Nach dem Rühren bei Zimmertemperatur
wurde die Reaktionsmischung auf Eis gegossen
und mit Ether gewaschen. Die wässerige Phase wurde mit Ammoniumchlorid
gesättigt und mit Methylenchlorid extrahiert.
Man erhielt 1,65 g 2-Acetyl-4-(4-pyridyl)cyclohexanon.
NMRδ: 1,7-2,2 (3 H, m), 2,16 (3 H, s), 2,3-2,6 (3 H, m),
2,6-2,9 (1 H, m), 7,10 (2 H, dd), 8,55 (2 H, dd) und 15,7
(1 H, s).
Das Verfahren von Beispiel 1 (1) wurde wiederholt mit der
Ausnahme, daß anstelle des 4-Brompyridins 5 g 2-Brompyridin
eingesetzt wurden. Man erhielt 4,7 g 4-Hydroxy-4-(2-pyridyl)cyclohexanon-ethylen-acetal.
NMRw: 1,5-1,9 (4 H, m),
1,9-2,4 (4 H, m), 3,96 (4 H, s), 7,2 (1 H, dd), 7,4 (1 H, d),
7,68 (1 H, ddd) und 8,48 (1 H, dd).
Das Verfahren von Beispiel 1 (2) wurde wiederholt mit der
Ausnahme, daß 4,6 g 4-Hydroxy-4-(2-pyridyl)cyclohexanon-ethylen-acetal
eingesetzt wurden. Man erhielt 3,3 g 4-(2-Pyridyl)cyclohex-3-enon-ethylen-acetal.
NMRδ: 1,92
(2 H, t), 2,4-2,56 (2 H, m), 2,64-2,82 (2 H, m), 3,96 (4 H, s),
6,44-6,60 (1 H, m), 7,12 (1 H, dd), 7,36 (1 H, d), 7,58 (1 H,
ddd) und 8,52 (1 H, dd).
Das Verfahren von Beispiel 1 (3) wurde wiederholt mit der
Ausnahme, 3,3 g 4-(2-Pyridyl)cyclohex-3-enon-ethylen-acetal
eingesetzt wurden. Man erhielt 2,2 g 4-(2-Pyridyl)cyclohexanon.
NMRδ: 1,8-2,6 (8 H, m), 3,0-3,32 (1 H, m),
7,0-7,3 (2 H, m), 7,62 (1 H, ddd) und 8,48 (1 H, dd).
Das Verfahren von Beispiel 1 (4) wurde wiederholt mit der
Ausnahme, daß 1,9 g 4-(2-Pyridyl)cyclohexanon eingesetzt
wurden. Man erhielt 2-Acetyl-4-(2-pyridyl)cyclohexanon.
Die Gesamtmenge dieser ungereinigten Verbindung wurde bei
der nachfolgenden Stufe eingesetzt.
Das Verfahren von Beispiel 1 (1) wurde wiederholt mit der
Ausnahme, daß anstelle von 4-Brompyridin 5 g 3-Brompyridin
eingesetzt wurden. Man erhielt 3,5 g 4-Hydroxy-4-(3-pyridyl)cyclohexanon-ethylen-acetal.
NMRδ: 1,56-2,52 (8 H,
m), 3,3 (1 H, s), 3,94 (4 H, s), 7,24 (1 H, dd), 7,84 (1 H, ddd),
8,36 (1 H, dd) und 8,68 (1 H, d).
Das Verfahren von Beispiel 1 (2) wurde wiederholt mit der
Ausnahme, daß 3,5 g 4-Hydroxy-4-(3-pyridyl)cyclohexanon-ethylen-acetal
eingesetzt wurden. Man erhielt 2,6 g 4-(3-Pyridyl)cyclohex-3-enon-ethylen-acetal.
NMRδ: 1,82
(2 H, t), 2,4-2,52 (2 H, m), 2,52-2,76 (2 H, m), 3,98 (4 H,
s), 5,96-6,08 (1 H, m), 7,24 (1 H, dd), 7,64 (1 H, ddd),
8,44 (1 H, dd) und 8,64 (1 H, d).
Das Verfahren von Beispiel 1 (3) wurde wiederholt mit der
Ausnahme, daß 2,6 g 4-(3-Pyridyl)cyclohex-3-enon-ethylen-acetal
eingesetzt wurden. Man erhielt 4-(3-Pyridyl)cyclohexanon.
NMRδ: 1,7-2,7 (8 H, m), 2,92-3,3 (1 H, m),
7,44 (1 H, dd), 7,54 (1 H, ddd), 8,44 (1 H, dd) und 8,5 (1 H, d).
Das Verfahren von Beispiel 1 (4) wurde wiederholt mit der
Ausnahme, daß 4-(3-Pyridyl)cyclohexanon eingesetzt wurde.
Man erhielt 2-Acetyl-4-(3-pyridyl)cyclohexanon. Die Gesamtmenge
dieser ungereinigten Verbindung wurde in der folgenden
Stufe eingesetzt.
1,65 g 2-Acetyl-4-(4-pyridyl)cyclohexanon (gemäß Beispiel 1) und
0,64 g Cyanacetamid wurden in Ethanol gelöst und eine geringe Menge
Piperidin wurde hinzugegeben. Die erhaltene Reaktionsmischung
wurde 7 Stunden am Rückfluß erhitzt. Nach Beendigung der
Umsetzung wurden die ausgefallenen Kristalle abfiltriert,
und man erhielt 0,7 g 4-Cyan-2,3,5,6,7,8-hexahydro-l-methyl-3-oxo-7-(4-pyridyl)isochinolin-.
F: 310°C (Zers.).
NMRδ: 1,7-2,1 (2 H, m), 2,22 (3 H, s), 2,3-2,7
(2 H, m), 2,8-3,0 (3 H, m), 7,35 (2 H, dd) und 8,50 (2 H, dd).
Die Gesamtmenge des in Beisp. 2 (4) erhaltenen rohen 2-Acetyl-4-(2-pyridyl)cyclohexanons
wurde in der gleichen Weise behandelt,
wie in Ref.-Beisp. 1 beschrieben. Man erhielt 0,76 g
4-Cyan-2,3,5,6,7,8-hexahydro-l-methyl-3-oxo-7-(2-pyridyl)isochinolin-.
F<300°C. NMRδ: 1,8-2,2 (2 H, m),
2,24 (3 H, s), 2,4-2,6 (2 H, m), 2,8-3,1 (3 H, m), 7,2-7,5
(2 H, m), 7,76 (1 H, m), 8,54 (1 H, m) und 12,3 (1 H, s).
Die Gesamtmenge des in Beisp. 3 (4) rohen 2-Acetyl-4-(3-pyridyl)cyclohexanons
wurde in der gleichen Weise behandelt,
wie in Ref.-Beisp. 1 beschrieben. Man erhielt 0,57 g 4-Cyan-2,3,5,6,7,8-hexahydro-l-methyl-3-oxo-7-(3-pyridyl)isochinolin-.
F<300°C. NMRδ: 1,7-2,1 (2 H, m), 2,22 (3 H, s), 2,3-2,76
(2 H, m), 2,76-3,1 (3 H, m), 7,36 (1 H, dd), 7,72 (1 H,
ddd), 8,42 (1 H, dd) und 8,52 (1 H, d).
Weibliche und männliche, erwachsene, gemischtrassige
Hunde mit 8-12 kg Körpergewicht wurden durch intravenöses
Verabreichen von 30 mg/kg Pentobarbitalnatrium anästhesiert.
Ein Blutdrucksensor-Katheter wurde von der rechten Halsschlagader
eines Hundes in die linke Herzkammer eingeführt, um
den Intraventriculardruck zu bestimmen. Das primäre Differential
des Intra-links-ventriculardruckes wurde mittels
eines Differentialmeßgerätes errechnet und auf diese Weise
die maximale Variation des Intra-links-ventriculardruckes
(LV dp/dt max) bestimmt. Eine mit einem Druckwandler verbundene
Polyethylen-Kanüle wurde in die rechte Schenkelarterie
des Hundes eingeführt, um dadurch den konstitutionellen
Blutdruck zu bestimmen, während man die Herzfrequenz
mittels eines Kardiographen von der Pulswelle bestimmte.
Die erste Verabreichung erfolgte über die rechte Schenkelarterie,
während die kontinuierliche Verabreichung über die
linke Schenkelarterie ausgeführt wurde. Jeder Parameter
wurde gleichzeitig auf einem Thermorecorder aufgezeichnet.
Der Hund wurde durch intravenöse Verabreichung von
4 mg/kg Propanol und kontinuierliche intravenöse Verabreichung
von 0,1 mg/kg/min Propanol in einen stabilen Zustand
der Herzinsuffizienz gebracht. Das heißt, der Blutdruck,
die Herzfrequenz und der Intra-links-ventriculardruck des
Hundes wurden etwas vermindert, während dessen Variation
LV dp/dt merklich vermindert wurde. Die Dosis einer Testverbindung,
die imstande war, das verminderte LV dp/dt max
auf das Niveau vor der Verabreichung des Propanols zurückzubringen,
wurde bestimmt, und diese Dosis wird als effektive
Dosis (ED₁₀₀) bezeichnet. Veränderungen des Blutdrucks
und der Herzfrequenz bei der ED₁₀₀ wurden mit denen bei der
Verabreichung von Propanol verglichen. Die Ergebnisse sind
in der folgenden Tabelle 1 zusammengefaßt.
Die mit Hilfe der beschriebenen
Cyclohexanonderivate auf vorteilhafte Weise
hergestellten Isochinolinderivate
sind äußerst brauchbare cardiotonische Pharmaka
und von äußerst geringer Toxizität, d. h. also mit breiter
Sicherheitszone. Die cardiotonische Wirksamkeit läßt sich
an pharmakologischen Standard-Testmethoden zeigen; dabei
resultieren Werte von bedeutender Verbesserung der Herzfunktion
unter Anästhesie, wenn z. B. durch intravenöse
Propranolol-Verabreichung eine Reduzierung entstanden ist.
Claims (2)
1. Pyridinsubstituierte Cyclohexanon-Derivate gemäß der Formel VII
2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen
gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man
- a) 1,4-Cyclohexandion-Monoethylenketal der Formel III mit 2-, 3- oder 4-Brompyridin unter Bildung der Verbindungen IV kondensiert,
- b) die Verbindungen IV einer Dehydration unter Bildung der Verbindungen V unterwirft,
- c) die Verbindungen V einer Hydrierung in einer Mineralsäure unter Bildung der Verbindungen VI unterwirft, und
- d) die Verbindung VI acetyliert.
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