DE3408127A1 - NEW AZOLES, METHOD FOR THEIR PRODUCTION AND THEIR USE - Google Patents
NEW AZOLES, METHOD FOR THEIR PRODUCTION AND THEIR USEInfo
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Description
- 5 - 900-9373/WA-D- 5 - 900-9373 / WA-D
Die Erfindung betrifft l-Phenyl-2-azoläthylaminocarbonylderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Pharmazeutika, z.B. als Antimykotika, und als Agrochemikaüen, z.B. als Fungizide.The invention relates to l-phenyl-2-azolethylaminocarbonyl derivatives, processes for their production and their use as pharmaceuticals, e.g. as antimycotics, and as agrochemicals, e.g. as fungicides.
Insbesondere betrifft die Erfindung neue Azolderivate der Formel
NIn particular, the invention relates to new azole derivatives of the formula
N
I I1 II 1
CH0-CH-N-C-R0 ICH 0 -CH-NCR 0 I.
2 I Ii 2 2 I Ii 2
X OX O
R3 R4 R 3 R 4
worin R, und R„ gleich oder verschieden sind und für eine gegebenenfalls substituierte aüphatische, Heteroaryl- oder Arylgruppe stehen, wobei R1 auch Wasserstoff bedeuten kann, R, und R. für Wasserstoff, Halogen, Nitro, eine gegebenenfalls substituierte aüphatische Gruppe, die gegebenenfalls über S, SO, O oder SCL gebunden ist, oder eine gegebenenfalls substituierte Phenyl- oder Phenoxygruppe und X für N oder CH stehen, in freier Form oder in Form ihrer Säureadditionssalze.where R, and R "are the same or different and stand for an optionally substituted aüphatic, heteroaryl or aryl group, where R 1 can also mean hydrogen, R, and R for hydrogen, halogen, nitro, an optionally substituted aüphatic group, the is optionally bonded via S, SO, O or SCL, or an optionally substituted phenyl or phenoxy group and X is N or CH, in free form or in the form of their acid addition salts.
Vorzugsweise betrifft die Erfindung Verbindungen der Formel I, worin R1 und R„ gleich oder verschieden sind und für eine Alkyl-, eine Cycloalkyl-, eine Cycloalkylalkyl-, eine Arylalkyl-, eine Alkenyl-, eine Arylalkenyl-, eine Heteroaryl- oder eine Arylgruppe, wobei die Arylalkyl-, die Arylalkenyl-, die Heteroaryl- und Arylgruppe gegebenenfalls substituiert sein können, stehen, wobei R, auch Wasserstoff bedeuten kann, R, und R. gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Halogen, die Nitro-, eine gegebenenfalls durch Halogen oder Phenyl ein- oder mehrfach substituierte niedere Alkyl-, niedere Alkenyl-, niedere Alkinyl-, niedere Thioalkyl-, niedere Alkylsulfinyl-, niedere Alkylsulfonyl- oder niedere AlkoxygruppeThe invention preferably relates to compounds of the formula I in which R 1 and R "are identical or different and represent an alkyl, a cycloalkyl, a cycloalkylalkyl, an arylalkyl, an alkenyl, an arylalkenyl, a heteroaryl or a Aryl group, where the arylalkyl, the arylalkenyl, the heteroaryl and aryl groups can optionally be substituted, where R, can also be hydrogen, R, and R are identical or different and are hydrogen, halogen, nitro, a lower alkyl, lower alkenyl, lower alkynyl, lower thioalkyl, lower alkylsulphinyl, lower alkylsulphonyl or lower alkoxy group which is optionally substituted one or more times by halogen or phenyl
- 6 - 900-9373/WA-D- 6 - 900-9373 / WA-D
oder eine gegebenenfalls substituierte Phenyl- oder Phenoxygruppe stehen und X für N oder CH steht, in freier Form oder in Form ihrer Säureadditionssalze. or an optionally substituted phenyl or phenoxy group and X stands for N or CH, in free form or in the form of their acid addition salts.
Bevorzugt sind Azolderivate der Formel I, worin R. für Wasserstoff oder eine Alkylgruppe und R„ für eine Alkyl-, eine Cycloalkyl-, eine Cycloalkylalkyl-, eine Arylalkyl-, eine Alkenyl-, eine Arylalkenyl-, eine Heteroaryl- oder eine Arylgruppe, wobei die Arylalkyl-, die Arylalkenyl-, die Aryl- und die Heteroarylgruppe unsubstituiert oder durch Halogen, Cyano, Trifluormethyl, eine niedere Alkyl-, eine niedere Alkinyl-, eine niedere Alkoxy-, eine niedere Amino-, Alkylamino- oder Dialkylaminogruppe, die gegebenenfalls einen Acylrest trägt, eine cyclische Aminogruppe, die ein zweites Heteroatom beinhalten und acyliert sein kann, die Phenyl-, die Phenoxy- oder eine Heteroarylgruppe ein- oder mehrfach substituiert sein können und wobei die als Substituenten angeführten cyclisches Amino, Phenyl, Phenoxy, niederes Alkinyl und Heteroaryl ihrerseits durch einen weiteren Substituenten R„ oder R, substituiert sein können, stehen, R, und R^ gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff oder Halogen stehen und X für N oder CH steht, in freier Form oder in Form ihrer Säureadditionssalze.Azole derivatives of the formula I are preferred in which R. is hydrogen or an alkyl group and R "for an alkyl, a cycloalkyl, a cycloalkylalkyl, an arylalkyl-, an alkenyl-, an arylalkenyl-, a heteroaryl- or an aryl group, the arylalkyl, the arylalkenyl, the aryl and the heteroaryl group is unsubstituted or by halogen, cyano, trifluoromethyl, a lower alkyl, a lower alkynyl, a lower alkoxy, a lower amino, alkylamino or dialkylamino group, which optionally carries an acyl radical, a cyclic amino group that contains a second heteroatom and can be acylated, the phenyl, the phenoxy or a heteroaryl group can be substituted one or more times and where the cyclic amino, phenyl, Phenoxy, lower alkynyl and heteroaryl in turn by another Substituents R 1 or R 1 can be substituted, R 1 and R 1 are identical or different and are hydrogen or halogen and X is N or CH, in free form or in the form of their acid addition salts.
ErfindungsgemäG gelangt man zu den neuen Azolderivaten der Formel I, indem man Verbindungen der FormelAccording to the invention one arrives at the new azole derivatives of the formula I, by adding compounds of the formula
I I1 II 1
CH0-CH-NH IICH 0 -CH-NH II
R3 . R4 R 3. R 4
worin R,, R-, R. und X obige Bedeutung besitzen, nach an sich bekannten Methoden acyliert.wherein R ,, R-, R. and X have the above meanings, according to known per se Acylated methods.
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Das erfindungsgemäße Verfahren kann beispielsweise durch Umsetzung einer Verbindung der Formel II mit einem entsprechenden Säurehalogenid in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel, z.B. in einer organischen oder anorganischen Base, die gleichzeitig als Säurefänger fungiert, wie Pyridin, gegebenenfalls unter Zusatz eines Acyüerungsbeschleunigers, wie 4-Dimethylaminopyridin durchgeführt werden. Zur Acy lierung kann eine Verbindung der Formel II auch mit einem Aktivester umgesetzt werden. Beispielsweise kann die Reaktion mit einem Pyridyl-2-thiolester in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel, z.B. in einem Diniederalkylcarbonsäureamid wie Dimethylformamid bei Raumtemperatur durchgeführt werden. Das Endprodukt kann aus dem Reaktionsgemisch nach an sich bekannten Methoden in freier Form oder in Form der Säureadditionssalze isoliert und gegebenenfalls gereinigt werden.The inventive method can, for example, by implementation a compound of formula II with a corresponding acid halide in a solvent which is inert under the reaction conditions, e.g. in an organic or inorganic base, which also acts as an acid scavenger acts like pyridine, optionally with the addition of an acylation accelerator, such as 4-dimethylaminopyridine can be carried out. A compound of the formula II can also be used for acylation with an active ester implemented. For example, the reaction with a pyridyl-2-thiolester in a solvent which is inert under the reaction conditions, e.g. in a di-lower alkylcarboxamide such as dimethylformamide Room temperature. The end product can from the reaction mixture by methods known per se in free form or in Form of the acid addition salts are isolated and, if necessary, purified.
Die als Substituenten aufscheinenden oder in Substituenten enthaltenen Alkylgruppen besitzen vorzugsweise 1 bis 10, insbesondere 1 bis 7 Kohlenstoffatome. Niedere Alkylgruppen besitzen vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatome, die niederen Alkenyl- und Alkinylgruppen 2 bis 4 Kohlenstoffatome. Eine Cycloalkylgruppe besitzt vorzugsweise 3 bis 6 Ringglieder. Aryl steht vorzugsweise für die Phenylgruppe. Eine Heteroarylgruppe besitzt vorzugsweise 5 oder 6 Ringglieder und kann beispielsweise den Pyridyl- oder Thienylrest bedeuten. Steht R„ für eine unsubstituierte Arylgruppe, so kann diese beispielsweise Phenyl oder Naphthyl bedeuten. Eine unsubstituierte Arylalkylgruppe bedeutet vorzugsweise eine Phenalkylgruppe, wobei der Alkylteil beispielsweise 1 bis 4, insbesondere 1 oder 2 Kohlenstoffatome besitzen kann. Eine unsubstituierte Arylalkenylgruppe steht vorzugsweise für Phenalkenyl, wobei der Alkenylteil 2 bis 4, insbesondere 2 Kohlenstoffatome aufweisen kann. Eine Heteroarylgruppe besitzt vorzugsweise 5 oder 6 Ringglieder und als Heteroatome ein- oder mehrfach Schwefel oder Stickstoff, beispielsweise steht sie für Thienyi oder Pyridyl. Die Aryl-, Arylalkyl-, Arylalkenyl- und Heteroarylgruppen können auch ein- oder mehrfach substituiert sein. Als Substituenten sind beispielsweise Halogen, wie Chlor, Brom, Jod oder Fluor, niederes Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, insbesondere Methyl, die Aminogruppe, die gegebenen-Those appearing as substituents or contained in substituents Alkyl groups preferably have 1 to 10, in particular 1 to 7, carbon atoms. Lower alkyl groups preferably have 1 to 4 carbon atoms, the lower alkenyl and alkynyl groups 2 to 4 carbon atoms. A cycloalkyl group preferably has 3 to 6 ring members. Aryl preferably represents the phenyl group. A heteroaryl group preferably has 5 or 6 ring members and can mean, for example, the pyridyl or thienyl radical. R stands for an unsubstituted one Aryl group, this can mean, for example, phenyl or naphthyl. An unsubstituted arylalkyl group preferably means a phenalkyl group, it being possible for the alkyl part to have, for example, 1 to 4, in particular 1 or 2, carbon atoms. An unsubstituted aryl alkenyl group preferably represents phenalkenyl, where the alkenyl part can have 2 to 4, in particular 2, carbon atoms. Has a heteroaryl group preferably 5 or 6 ring members and as heteroatoms one or more times Sulfur or nitrogen, for example it stands for thienyi or pyridyl. The aryl, arylalkyl, arylalkenyl and heteroaryl groups can also be substituted one or more times. Examples of substituents are Halogen, such as chlorine, bromine, iodine or fluorine, lower alkyl with 1 to 4 carbon atoms, especially methyl, the amino group, the given
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falls durch ein oder zwei niedere Alkylgruppen, vorzugsweise durch Methyl, substituiert sein kann, insbesondere Dimethylamino, oder Phenyl geeignet. Weiters kann als Substituent auch eine cyclische Aminogruppe, die ein zweites Heteroatom enthalten kann, beispielsweise Stickstoff, oder ein Heterocyclus dienen. Alle diese Substituenten können ihrerseits durch die bereits angeführten Substituenten nochmals substituiert sein.if by one or two lower alkyl groups, preferably by methyl, may be substituted, especially dimethylamino, or phenyl suitable. Furthermore, a cyclic amino group, which can be used as a substituent may contain a second heteroatom, for example nitrogen, or a Serve heterocycle. All of these substituents can in turn be substituted again by the substituents already mentioned.
R und R. können beispielsweise Halogen, eine ein- oder mehrfach substituierte niedere Alkyl-, niedere Alkenyl-, niedere Alkinyl-, niedere Thioalkyl-, niedere Alkylsulfinyl-, niedere Alkylsulfonyl- oder niedere Alkoxygruppe oder eine gegebenenfalls substituierte Phenyl- oder Phenoxygruppe, vorzugsweise Halogen oder Wasserstoff, sein.R and R. can, for example, be halogen, one or more times substituted lower alkyl, lower alkenyl, lower alkynyl, lower thioalkyl, lower alkylsulfinyl, lower alkylsulfonyl or lower Alkoxy group or an optionally substituted phenyl or phenoxy group, preferably halogen or hydrogen.
Bevorzugte Azolderivate der Formel I sind solche, worin
R1 für a) WasserstoffPreferred azole derivatives of the formula I are those in which
R 1 for a) hydrogen
b) niederes Alkyl, insbesondere Methylb) lower alkyl, especially methyl
R_ für a) geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, insbesondereR_ for a) straight-chain or branched alkyl, in particular
mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomenwith 1 to 7 carbon atoms
b) Arylalkyl, insbesondere Phenalkyl, das gegebenenfalls substituiert sein kann,b) arylalkyl, in particular phenalkyl, which may optionally be substituted,
c) Arylalkenyl, insbesondere Phenalkenylc) arylalkenyl, especially phenalkenyl
d) Heteroaryl mit vorzugsweise 5 oder 6 Ringgliedern und Schwefel und/oder Stickstoff als Heteroatom(e)d) Heteroaryl with preferably 5 or 6 ring members and sulfur and / or nitrogen as heteroatom (s)
e) unsubstituiertes Aryl, insbesondere Phenyl oder Naphthyl e) unsubstituted aryl, especially phenyl or naphthyl
f) durch Halogen, niederes Alkyl, Amino oder Dialkylamino ein- oder mehrfach substituiertes Aryl, insbesondere Phenylf) by halogen, lower alkyl, amino or dialkylamino mono- or polysubstituted aryl, especially phenyl
g) Aryl durch Phenyl substituiert, das seinerseits durch Halogen, niederes Alkyl, Amino oder Dialkylamino ein- oder mehrfach substituiert sein kanng) Aryl substituted by phenyl, which in turn by halogen, lower alkyl, amino or dialkylamino can be substituted one or more times
h) Aryl durch eine cyclische Aminogruppe, die ein zweites Heteroatom, beispielsweise Stickstoff, enthalten kann, wobei die cyclische Aminogruppe unsubstituierth) aryl through a cyclic amino group containing a second heteroatom, for example nitrogen can, the cyclic amino group being unsubstituted
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oder durch Aminoacyl, Arylacyl, Alkanoyl, Arylalkyl, Aryl oder Alkyl substituiert sein kann,
i) durch Hetroaryl substituiertes Aryl
j) Aryl durch Alkinyl substituiert, das seinerseits durchor can be substituted by aminoacyl, arylacyl, alkanoyl, arylalkyl, aryl or alkyl,
i) aryl substituted by heteroaryl
j) Aryl substituted by alkynyl, which in turn by
Aryl substituiert sein kann,
R, und R* für a) WasserstoffAryl can be substituted,
R, and R * for a) hydrogen
b) Halogen
und X für a) Nb) halogen
and X for a) N
b) CHb) CH
stehen. Bevorzugte Verbindungen der Formel I besitzen Kombinationen dieser Substituenten.stand. Preferred compounds of the formula I have combinations of these substituents.
Insbesondere bevorzugt sind Azolderivate der Formel I, worinParticular preference is given to azole derivatives of the formula I in which
R. für Wasserstoff,R. for hydrogen,
R„ für Alkyl mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen, für unsubstitu-R "for alkyl with 1 to 7 carbon atoms, for unsubstituted
iertes Phenyl oder Naphthyl, für einen unsubstituierten Heterocyclus mit 5 oder 6 Ringgliedern und Schwefel oder Stickstoff als Heteroatom(e), für unsubstituiertes oder durch Halogen substituiertes Phenalkyl, wobei der Alkylteil 1 bis 4 Kohlenstoffatome besitzt, für unsubstituiertes oder durch Halogen substituiertes Styryl, für ein- oder mehrfach durch Halogen, niederes Alkyl oder Dialkylamino substituiertes Phenyl, für durch Phenyl, das durch Halogen, niederes Alkyl oder Dialkylamino substituiert sein kann, substituiertes Phenyl, für durch cyclisches Amino, das als zweites Heteroatom Stickstoff enthalten und durch Phenalkyl, Phenacyl, Phenyl, Aminoacyl oder Alkyl substituiert sein kann, substituiertes Phenyl, für durch Heteroaryl substituiertes Phenyl, für durch Phenylalkinyl substituiertes Phenyl,ated phenyl or naphthyl, for an unsubstituted one Heterocycle with 5 or 6 ring members and sulfur or Nitrogen as heteroatom (s), for unsubstituted or halogen-substituted phenalkyl, the alkyl part Has 1 to 4 carbon atoms for unsubstituted or styryl substituted by halogen, for one or more times by halogen, lower alkyl or dialkylamino substituted phenyl for by phenyl which is substituted by halogen, lower alkyl or dialkylamino can be substituted phenyl, for by cyclic amino containing nitrogen as the second heteroatom and may be substituted by phenalkyl, phenacyl, phenyl, aminoacyl or alkyl, substituted phenyl, for phenyl substituted by heteroaryl, for phenylalkynyl substituted phenyl,
R, und R. für Wasserstoff oder Halogen undR, and R. for hydrogen or halogen and
X für N oder CH stehen.X stand for N or CH.
Ganz besonders bevorzugt sind Verbindungen der Formel I, worin R„ fürVery particular preference is given to compounds of the formula I in which R "is
#r> w« μ «#r> w «μ«
- 10 - 900-9373/WA-D- 10 - 900-9373 / WA-D
einen substituierten Phenylrest steht und R., R,, R. und X obige Bedeu tung besitzen.is a substituted phenyl radical and R., R ,, R. and X mean the above ownership.
Die Ausgangsprodukte der Formel II sind teilweise neu und können erhalten werden, indem manSome of the starting products of the formula II are new and can be preserved be by one
a) zur Herstellung von Verbindungen der Formel II, worin R, nicht Wasserstoff sondern vorzugsweise Alkyl bedeutet, Verbindungen der Formela) for the preparation of compounds of the formula II in which R is not Hydrogen, but preferably alkyl, denotes compounds of the formula
CH2-C=O I11 CH 2 -C = OI 11
R3 R4 R 3 R 4
worin R,, R. und X obige Bedeutung besitzen, zu den Schiffschen Basen der Formelwhere R 1, R and X have the above meaning, to the Schiff bases the formula
X1 "X 1 "
R3 R4 R 3 R 4
worin R,, R. und X obige Bedeutung besitzen und R1 die gleiche Bedeutung wie R. außer Wasserstoff besitzt, umsetzt und diese anschließend reduziert oderwherein R ,, R. and X have the above meaning and R 1 has the same meaning as R. except hydrogen, converts and then reduces or
b) zur Herstellung von Verbindungen der Formel II, worin R, für Wasserstoff steht, Verbindungen der Formelb) for the preparation of compounds of the formula II in which R 1 is hydrogen stands, compounds of the formula
"Λ-"Λ-
- 11 - 900-9373/WA-D- 11 - 900-9373 / WA-D
CH-CH-YCH-CH-Y
* I v * I v
R3 *4 R 3 * 4
worin R,, R. und X obige Bedeutung besitzen und Y für Halogen, vorzugsweise für Chlor steht, mit einem Azid, beispielsweise mit LiN,, zu Verbindungen der Formelwhere R ,, R and X have the above meaning and Y is halogen, preferably chlorine, with an azide, for example with LiN ,, to Compounds of the formula
CH0-CH-Nn VICH 0 -CH-N n VI
2 i 3 2 i 3
R4 R 4
worin R,, R. und X obige Bedeutung besitzen, umsetzt und diese anschließend reduziert.wherein R ,, R and X have the above meaning, reacted and then this reduced.
Die Ausgangsprodukte der Formeln III und V sowie die Acylierungsmittel sind bekannt oder analog zu bekannten Methoden, bzw. analog wie in den Beispielen beschrieben herstellbar.The starting products of the formulas III and V and the acylating agents are known or analogous to known methods, or analogous to those in Examples described can be produced.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen und ihre pharmakologisch verträglichen Salze besitzen interessante biologische, insbesondere antimykotische Eigenschaften und können daher als Heilmittel verwendet werden. Diese Wirkung konnte durch Untersuchungen in vitro an Mycelformen von Candida albicans im Reihenverdünnungstest nach 3. Van Cutsem et. al (Mykosen, 24, 596-602, 1981) ab einer Konzentration von ca. 0,05 bis ca.12,0 μg/ml wie auch in vivo, beispielsweise nach systemischer, peroraler Anwendung gegen intravaginale Infektionen der Ratte mit Candida albicans in Dosen ab ca. 1 bis 25 mg/kg Körpergewicht nachgewiesen werden.The compounds according to the invention and their pharmacologically acceptable salts have interesting biological, in particular antimycotic, properties and can therefore be used as medicaments. This effect was confirmed by in vitro studies on mycelial forms of Candida albicans in the serial dilution test according to 3. Van Cutsem et. al (Mykosen, 24, 596-602, 1981) from a concentration of about 0.05 to about 12.0 μg / ml as well as in vivo, for example after systemic, peroral application against intravaginal infections of the rat with Candida albicans in Doses from approx. 1 to 25 mg / kg body weight can be detected.
-12- 900-9373/WA-D-12- 900-9373 / WA-D
Für die Anwendung hängt die zu verabreichende Dosis von der verwendeten Verbindung und der Verabreichungsart sowie der Behandlungsart ab. Man erhält bei größeren Säugetieren zufriedenstellende Ergebnisse bei Verabreichung einer täglichen Dosis von ca. 70 bis 2000 mg. Diese Menge kann gegebenenfalls in entsprechend kleineren Dosen zwei- bis viermal täglich oder in Retardform gegeben werden.For the application, the dose to be administered depends on the one used Compound and the mode of administration as well as the type of treatment. Satisfactory results are obtained when administered to larger mammals a daily dose of about 70 to 2000 mg. This amount can, if necessary, in correspondingly smaller doses two to four times a day or be given in sustained release form.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in Form der freien Basen oder in Form pharmazeutisch unbedenklicher Säureadditionssalze verwendet werden, wobei die Salze größenordnungsmäßig die gleiche Wirksamkeit besitzen wie die entsprechenden freien Basen. Geeignete Säureadditionssalze sind z. B. die Hydrochloride, Hydrogenfumarate und Naphthalin-1,5-disulfonate. The compounds according to the invention can be in the form of the free bases or can be used in the form of pharmaceutically acceptable acid addition salts, the salts being of the same order of magnitude have like the corresponding free bases. Suitable acid addition salts are e.g. B. the hydrochloride, hydrogen fumarate and naphthalene-1,5-disulfonate.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können oral, topical, intravenös oder parenteral verabreicht werden. Bei der Herstellung entsprechender Verabreichungsformen können die erfindungsgemäßen Verbindungen mit entsprechenden Träger- und Hilfsstoffen, wie Lactose, Maisstärke, Talk, Magnesiumstearat usw., vermischt werden. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch in Form von Salben oder Tinkturen verabreicht werden.The compounds of the invention can be oral, topical, intravenous or administered parenterally. In the manufacture of appropriate forms of administration the compounds according to the invention can be mixed with appropriate carriers and auxiliaries, such as lactose, corn starch, talc, magnesium stearate etc., are mixed. The compounds according to the invention can also be administered in the form of ointments or tinctures.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in ähnlicher Weise wie für diese Verwendung bekannte Standardverbindungen, z. B wie Ketoconazol, eingesetzt werden.The compounds of the invention can be used in a similar manner as for this use known standard compounds, e.g. B as in ketoconazole can be used.
Eine geeignete Tagesdosis für eine bestimmte erfindungsgemäße Verbindung hängt von einer Anzahl von Faktoren ab, z. B. von ihrer relativen Aktivität. Diese ist z. B. N-[4-(4-Chlorphenyl)benzoyl]-l-(2,4-dichlorphenyl)-2-(lH-imidazol-l-yl)-äthanamin unter anderem am Modell der vaginalen Candidiasis von Ratten bestimmt worden und führt bei 2 χ 12 mg/kg Körpergewicht (oral verabreicht) zur Heilung. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können daher in ähnlicher Dosierung angewendet werden wie die allgemein für Ketoconazol eingesetzte Dosis,A suitable daily dose for a particular compound of the invention depends on a number of factors, e.g. B. on their relative activity. This is z. B. N- [4- (4-Chlorophenyl) benzoyl] -1- (2,4-dichlorophenyl) -2- (1H-imidazol-1-yl) -ethanamine has been determined among other things on the model of vaginal candidiasis of rats and results in 2 χ 12 mg / kg Body weight (given orally) for healing. The compounds according to the invention can therefore be used in a dose similar to the dose generally used for ketoconazole,
- 13 - 900-9373/WA-D- 13 - 900-9373 / WA-D
Die erfindungsgemäßen Verbindungen in freier Form oder in einer für die Landwirtschaft geeigneten Salzform oder in Form von Metallkomplexen sind als Fungizide auch geeignet zur Bekämpfung von phytopathogenen Fungi. Die gute fungizide Wirkung geht u.a. aus in vivo Tests gegen Uromyces appendiculatus (Bohnenrost) auf Stangenbohnen wie auch gegen andere Rostpilze (Hemileia, Puccinia) auf Kaffee, Weizen, Flachs, Pelargonium und Löwenmaul und gegen Erysiphe cichoracearum auf der Gurke und gegen andere echte Mehltaupilze (E. graminis f. sp. tritici, E. gram. f. sp. hordei, Podosphaera leucotricha, Uncinula necator) auf Weizen, Gerste, "Äpfel und Rebe hervor.The compounds according to the invention in free form or in one for the Agriculture suitable salt form or in the form of metal complexes are also suitable as fungicides for combating phytopathogenic fungi. The good fungicidal effect goes against, among other things, from in vivo tests Uromyces appendiculatus (bean rust) on runner beans as well as against other rust fungi (Hemileia, Puccinia) on coffee, wheat, flax, pelargonium and snapdragon and against Erysiphe cichoracearum on cucumber and against other powdery mildew fungi (E. graminis f. sp. tritici, E. gram. f. sp. hordei, Podosphaera leucotricha, Uncinula necator) on wheat, barley, "Apples and vine out.
In den nachfolgenden Beispielen, welche die Erfindung näher erläutern, ihren Umfang jedoch in keiner Weise einschränken sollen, erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden.In the following examples, which explain the invention in more detail, but are not intended to limit their scope in any way, all temperatures are given in degrees Celsius.
-u--u-
900-9373/WA-D900-9373 / WA-D
1 g l-(Z,4-Dichlorphenyl)-2-(lH-imidazol-l-yl)äthanamin wird in Pyridin gelöst, mit 470 mg Pivaloylchlorid und gewünschtenfalls 1 Äquivalent 4-Dimethylaminopyridin versetzt und bis zum vollständigen Umsatz (ca. 1 Stunde) bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum abrotiert, der Rückstand zwischen Wasser und Methylenchlorid verteilt, die organische Phase gewaschen, getrocknet und einrotiert. Die rohe Titelverbindung wird durch Kristallisation aus Isobutylmethylketon/Diisopropyläther gereinigt und in farblosen Kristallen vom Fp. 84-88° erhalten.1 g of l- (Z, 4-dichlorophenyl) -2- (lH-imidazol-l-yl) ethanamine is dissolved in pyridine dissolved, with 470 mg of pivaloyl chloride and, if desired, 1 equivalent 4-dimethylaminopyridine is added and the reaction mixture is completely converted (approx. 1 hour) at room temperature. The solvent is in vacuo spun off, the residue partitioned between water and methylene chloride, the organic phase washed, dried and concentrated using a rotary evaporator. The crude title compound is purified by crystallization from isobutyl methyl ketone / diisopropyl ether and obtained in colorless crystals with a melting point of 84 ° -88 °.
Beispiel 2: N-[4-(4-Chlorphenyl)benzoyl3-l-(2,4-dichlorphenyl)-2-(lH-imidazol-l-yl)äthanamin:Example 2: N- [4- (4-chlorophenyl) benzoyl3-l- (2,4-dichlorophenyl) -2- (lH-imidazol-l-yl) ethanamine:
1,6 g 4-(4-Chlorphenyl)benzoesäurepyridyl-2-thiolester und 1,26 g l-(2,4-Dichlorphenyl)-2-(lH-imidazol-l-yl)äthanamin werden in 50 ml Dimethylformamid bei Raumtemperatur bis zum vollständigen Umsatz (ca. 1 Stunde) gerührt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt und der Rückstand zwischen Methylenchlorid und wäßriger NaHCO,-Lösung verteilt. Die organische Phase wird gewaschen, getrocknet, im Vakuum eingeengt und der Rückstand aus Äthanol kristallisiert. Es werden farblose Kristalle erhalten. Fp: 246 - 250°.1.6 g of 4- (4-chlorophenyl) benzoic acid pyridyl-2-thiolester and 1.26 g of 1- (2,4-dichlorophenyl) -2- (1H-imidazol-1-yl) ethanamine are in 50 ml of dimethylformamide at room temperature until conversion is complete (approx. 1 hour) touched. The solvent is removed in vacuo and the residue distributed between methylene chloride and aqueous NaHCO, solution. The organic Phase is washed, dried, concentrated in vacuo and the residue is crystallized from ethanol. Colorless crystals are obtained. Mp: 246-250 °.
Analog wie in den Beispielen 1 und 2 beschrieben, können auch folgende Verbindungen erhalten werden:Analogously to that described in Examples 1 and 2, the following can also be used Connections are obtained:
\\-//- .. <V-ci
\\ - //
900-9373/WÄ-D900-9373 / WÄ-D
^ \\ //-CH - /. Λ
^ \\ //
H
HH
H
H
W M - \ w) - cl
W M
18
1917th
18th
19th
_ίΠ!
-CH=CH-J.]^! -Q) -Oi 3
_ίΠ!
-CH = CH-J.] ^!
2-Cl
2-Cl2-Cl
2-Cl
2-Cl
4-Cl
4-Cl4-Cl
4-Cl
4-Cl
CH
CH CH
CH
CH
180°
219°214 °
180 °
219 °
I 4-Cl
I.
"■ 16 -"■ 16 -
900-9373/ttft-D900-9373 / ttft-D
Bp:Bp:
Fp:Fp:
33 34 35 36 37 38 3933 34 35 36 37 38 39
H H H H H H HH H H H H H H
H HH H
# II" · ->ι»·ΑΪ«-# II "· -> ι» · ΑΪ «-
\-/ NCH.\ - / N CH.
_// W-Cl V-/_ // W-Cl V- /
-C(CHJ0-// W-Cl-C (CHJ 0 - // W-Cl
_// W-J_ // W-J
_//~W_Br \—/_ // ~ W_Br \ - /
-// W-Br- // W-Br
-// W-ci •—-ci 2-Cl- // W-ci • —- ci 2-Cl
2-Cl2-Cl
2-Ci2-Ci
2-Cl2-Cl
2-Cl2-Cl
4-Cl4-Cl
4-Cl4-Cl
4-Cl4-Cl
4-Cl4-Cl
4-Cl4-Cl
2-Cl 4-Cl2-Cl 4-Cl
_// W.n' VcHn-// " CH3 _ // Wn ' VcH n - // " CH 3
2-Cl2-Cl
2-Cl
2-Cl2-Cl
2-Cl
2-Cl
2-Cl
2-Cl
2-Cl
H2-Cl
2-Cl
2-Cl
2-Cl
H
4-Cl4-Cl
4-Cl
4-Cl4-Cl
4-Cl
4-Cl4-Cl
4-Cl4-Cl
4-Cl4-Cl
4-Cl4-Cl
4-Cl4-Cl
4-Cl4-Cl
CHCH
CHCH
CHCH
CHCH
CH
NCH
N
CHCH
CHCH
CHCH
CHCH
CHCH
N
LN
L.
228-233° 237-240° 162-165° 162-167° 228-235° 241-244° 265-268°228-233 ° 237-240 ° 162-165 ° 162-167 ° 228-235 ° 241-244 ° 265-268 °
199-206° 205-209°199-206 ° 205-209 °
250-252°250-252 °
90-95°90-95 °
110-112°110-112 °
146-160°146-160 °
207-214°207-214 °
216-219°216-219 °
181-186°181-186 °
O - // ~~ \\ - n "χ Jd * -
O
V=/V = /
\— / \— /\ - / \ - /
• —— · · ' ■• —— · · '■
Bp: Spektrum:Bp: spectrum:
6.8-7.5 (m, 6H); 6.4 (dbr, NH); 5.56 (qua, J = 6.5 Hz, IH); 4.4 (d, J = 6.5 Hz, 2H); 1.18 (s, 9H).6.8-7.5 (m, 6H); 6.4 (dbr, NH); 5.56 (qua, J = 6.5 Hz, IH); 4.4 (d, J = 6.5 Hz, 2H); 1.18 (s, 9H).
7.1-7.8 (m. 5H); 7.0 (s, IH); 6.84 (s, IH); 5.75 (qua, 3 = 6.5 Hz, IH); 4.48 (d, J = 6.5 Hz, 2H).7.1-7.8 (m. 5H); 7.0 (s, IH); 6.84 (s, 1H); 5.75 (qua, 3 = 6.5 Hz, IH); 4.48 (d, J = 6.5 Hz, 2H).
6.9-7.7 (m, 6H); 5.5 (dd, J = 9 u. 6 Hz, IH); 4.9 (dd, J = 9 u. 14 Hz, IH); 4.4 (dd, J = 14 u. 6 Hz, IH); 2.75 (s, 3H); 2.02 (s, 3H).6.9-7.7 (m, 6H); 5.5 (dd, J = 9 & 6 Hz, IH); 4.9 (dd, J = 9 and 14 Hz, IH); 4.4 (dd, J = 14 & 6 Hz, IH); 2.75 (s, 3H); 2.02 (s, 3H).
Die als Ausgangsprodukte benötigten Verbindungen können folgendermaßen erhalten werden:The compounds required as starting products can be as follows will be obtained:
- 18 - 900-9373/WA-D- 18 - 900-9373 / WA-D
A) l-(2,4-Dichiorphenyl)-2-(lH-imidazol-l-yl)äthanamin (für Beispiel 1, 2, 6, 8, 17 bis 24, 26 bis 28, 31, 34 bis 36, 40, 41 und 45) A) l- (2,4-dichlorophenyl) -2- (lH-imidazol-l-yl) ethanamine (for example 1, 2, 6, 8, 17 to 24, 26 to 28, 31, 34 to 36, 40 , 41 and 45)
17,6 g l-(2,4-Dichlorphenyl)-2-(lH-imidazol-l-yl)chloräthan werden zusammen mit 3,8 g Lithiumazid in Dimethylformamid 2 Stunden bei 90° gerührt. Danach wird Wasser zugefügt, das Lösungsmittel im Vakuum weitgehend entfernt und der Rückstand zwischen Wasser und Methylenchlorid verteilt, die organische Phase gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingedampft. Das so erhaltene rohe l-(2,4-Dichlorphenyl)-2-(lH-imidazol-l-yl)azidoäthan (Rf-Wert im DC identisch mit Ausgangsmaterial, jedoch starke IR-Bande bei 2100 cm" ) wird in einer Hydrierapparatur mit 1 g Pd/C (10 %) und Eisessig als Lösungsmittel unter Normaldruck hydriert. Danach wird das Lösungsmittel im Vakuum weitgehend entfernt und mit Wasser verdünnt. Die saure wäßrige Phase wird mit Methylenchlorid geschüttelt, dann mit Natronlauge aikalisiert und erneut mit Methylenchlorid extrahiert. Diese organische Phase wird gewaschen, getrocknet, eingedampft und die Titelverbindung nach Überführung in das Dihydrochlorid kristallin (Äthanol/Äther; Fp = 227-240°) erhalten.17.6 g of l- (2,4-dichlorophenyl) -2- (lH-imidazol-l-yl) chloroethane are stirred together with 3.8 g of lithium azide in dimethylformamide for 2 hours at 90 °. Then water is added, the solvent is largely removed in vacuo and the residue is partitioned between water and methylene chloride, the organic phase is washed, dried and evaporated in vacuo. The crude 1- (2,4-dichlorophenyl) -2- (1H-imidazol-1-yl) azidoethane obtained in this way (R f value in TLC identical to the starting material, but strong IR band at 2100 cm ") is in a Hydrogenation apparatus with 1 g of Pd / C (10%) and glacial acetic acid as the solvent is hydrogenated under normal pressure. Most of the solvent is then removed in vacuo and diluted with water. The acidic aqueous phase is shaken with methylene chloride, then alkalized with sodium hydroxide solution and extracted again with methylene chloride This organic phase is washed, dried and evaporated, and the title compound is obtained in crystalline form (ethanol / ether; mp = 227-240 °) after conversion into the dihydrochloride.
NMR: 7.2-7.55 (m, 4H); 7.08 (t, J = 1 Hz, IH); 6.94 (t, J = 1 Hz, IH); 4.72 (dd, J = 8 und 4 Hz, IH); 4.08 (AB-Teil eines ABX-Systems, J = 14 Hz, JAX = 4 Hz, JßX = 8 Hz, 2H); 1.2-1.9 (br, NH2).NMR: 7.2-7.55 (m, 4H); 7.08 (t, J = 1 Hz, IH); 6.94 (t, J = 1 Hz, IH); 4.72 (dd, J = 8 and 4 Hz, IH); 4.08 (AB part of an ABX system, J = 14 Hz, J AX = 4 Hz, J ßX = 8 Hz, 2H); 1.2-1.9 (br, NH 2 ).
•I• I
B) l-(2,4-Dichlorphenyl)-2-(lH-l,2,4-triazol-l-yl)äthanamin (für Beispiel 3, B) l- (2,4-dichlorophenyl) -2- (lH-l, 2,4-triazol-l-yl) ethanamine (for example 3,
5, 25, 29, 30, 32 und 33)5, 25, 29, 30, 32 and 33)
Man verfährt analog wie unter A) beschrieben. Fp: 107-110°The procedure is analogous to that described under A). M.p .: 107-110 °
C) N-Methyl-l-(2,4-dichlorphenyl)-2-(lH-imidazol-l-yl)äthanamin (für Beispiel 7 und 16) C) N-methyl-l- (2,4-dichlorophenyl) -2- (lH-imidazol-l-yl) ethanamine (for example 7 and 16)
a) 2>4-Dichlor-g-(lH-imidazol-l-yl)-N-methylacetophenonimin a) 2 > 4-dichloro-g- (1H-imidazol-1-yl) -N-methylacetophenoneimine
18 g ot-(lH-Imidazol~l-yl)-2,4-dichloracetophenon und 30 ml einer 30 %igen alkoholischen Methylaminlösung werden zusammen im Auto18 g of ot- (1H-imidazol ~ l-yl) -2,4-dichloroacetophenone and 30 ml of one 30% alcoholic methylamine solution will be put together in the car
~ l9 " 900-9373/WA-D~ 19 "900-9373 / WA-D
klaven 16 Stunden auf 90° erhitzt. Danach wird eingedampft und die rohe Schiffbase direkt weiter umgesetzt.heated to 90 ° for 16 hours. Then it is evaporated and the raw ship base directly implemented.
b) N-Methyl-l-te^-dichlorphenyQ-Z-ClH-imidazoL-l-yQäthanamin b) N-Methyl-l-te ^ -dichlorphenyQ-Z-ClH-imidazoL-l-yQethanamine
18,9 g rohes 2,4-Dichlor-a-(lH-imidazol-l-yl)-N-methylacetophenon imin werden in Methanol gelöst, mit einem Tropfen alkoholischer Methylorangelösung versetzt und alkoholische Salzsäurelösung bis zum Farbumschlag zugegeben. Nach Zugabe von 4,44 g NaCNBH, wird bei pH 3-4 (noch zweimalige Zugabe von alkoholischer Salzsäurelösung) eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Dann wird das Gemisch einrotiert, der Rückstand zwischen Methylenchlorid und wäßriger Natriumbikarbonatlösung verteilt, die organische Phase getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird über Kieselgel (Methylenchlorid/Äthanol = 9/1) chromatographiert und die Titelverbindung als Öl erhalten.18.9 g of crude 2,4-dichloro-a- (1H-imidazol-1-yl) -N-methylacetophenone imine are dissolved in methanol, mixed with a drop of alcoholic methyl orange solution and alcoholic hydrochloric acid solution up to Color change added. After adding 4.44 g of NaCNBH, at pH 3-4 (two more additions of alcoholic hydrochloric acid solution) stirred for one hour at room temperature. The mixture is then concentrated in a rotary evaporator, the residue between methylene chloride and aqueous sodium bicarbonate solution distributed, the organic phase dried and evaporated. The residue is dried over silica gel (methylene chloride / ethanol = 9/1) and the title compound was obtained as an oil.
NMR: 7.44 (m, 2H); 7.33 (m, 2H); 7.08 (m, IH); 6.9 (m, IH); 3.8-4.5 (ABM-System, JAß = 14 Hz, JAM = 4 Hz, JßM = 8 Hz, 3H); 2.25 (s, 3H); 1.6-2.1 (br, NH).NMR: 7.44 (m, 2H); 7.33 (m. 2H); 7.08 (m, 1H); 6.9 (m, IH); 3.8-4.5 (ABM system, J Aβ = 14 Hz, J AM = 4 Hz, J βM = 8 Hz, 3H); 2.25 (s. 3H); 1.6-2.1 (br, NH).
D) N-Methyl-l-(2,4-dichlorphenyl)-2-(lH-l,2,4-triazol-l-yQäthanamin (für Beispiel 4)D) N-methyl-1- (2,4-dichlorophenyl) -2- (1H-1,2,4-triazol-1-yqethanamine (for Example 4)
Man verfährt analog wie unter C) beschrieben. Fp: 71-72°The procedure is analogous to that described under C). M.p .: 71-72 °
NMR: 7.96 (s, 2H); 7.2-7.5 (m, 3H); 4.1-4.6 (m, 3H); 2.26 (s, 3H); 2,0 (br, NH).NMR: 7.96 (s, 2H); 7.2-7.5 (m, 3H); 4.1-4.6 (m, 3H); 2.26 (s. 3H); 2.0 (br, NH).
Eine Mischung von 5 g 4-(4-Chlorphenyl)benzoesäure, 10,4 g Triphenylphosphin und 8,8 g 2,2'-Dithiodipyridin werden in 80 ml Methylenchlorid zwei Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dann wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt, der Rückstand in wenig Äthanol gelöst und bis zur Trübung mit "Äther versetzt. Bald darauf setzt Kristallisation ein. DieA mixture of 5 g 4- (4-chlorophenyl) benzoic acid, 10.4 g triphenylphosphine and 8.8 g of 2,2'-dithiodipyridine are two in 80 ml of methylene chloride Stirred for hours at room temperature. Then the solvent is im Removed vacuum, the residue dissolved in a little ethanol and up to Turbidity mixed with "ether. Soon afterwards, crystallization sets in. The
- 20 - 900-9373/WA-D- 20 - 900-9373 / WA-D
Titelverbindung wird nach Absaugen und Trocknen als farblose Kristalle erhalten. Fp: 153-160°.The title compound becomes colorless crystals after suction filtration and drying obtain. Mp: 153-160 °.
a) !-(A-ÄthoxycarbonylphenyQ-A-dimethylcarbarnoylpiperazina)! - (A-EthoxycarbonylphenyQ-A-dimethylcarbarnoylpiperazine
Zu einer auf 50° erwärmten Lösung von 4,4 g l-(4-Äthoxycarbonylphenyl)-piperazin in Chloroform werden 2,04 g Dimethylcarbamoylchlorid getropft und zwei Stunden auf Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt, der Rückstand mit 60 ml wäßriger 30 % NaOH-Lösung versetzt und mit 200 ml Toluol eine halbe Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Die organische Phase wird abgetrennt, gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird durch Kieselgelfiltration (Methylenchlorid/Äthanol = 9/1) gereinigt und die Titelverbindung in farblosen Kristallen erhalten. Fp: 79-83°.To a heated to 50 ° solution of 4.4 g of l- (4-ethoxycarbonylphenyl) piperazine 2.04 g of dimethylcarbamoyl chloride are added dropwise to chloroform and heated to reflux for two hours. The solvent is in vacuo removed, the residue is treated with 60 ml of aqueous 30% NaOH solution and stirred with 200 ml of toluene for half an hour at room temperature. The organic phase is separated off, washed, dried and evaporated. The residue is purified by silica gel filtration (methylene chloride / ethanol = 9/1) and the title compound is obtained as colorless crystals. M.p .: 79-83 °.
b) l-(4-Carboxyphenyl)-4-dimethylcarbamoylpiperazinb) 1- (4-carboxyphenyl) -4-dimethylcarbamoylpiperazine
2,4 g !-(^-ÄthoxycarbonylphenyO-^-dimethylcarbamoylpiperazin werden in einer Mischung von 70 ml Äthanol, 8 ml Wasser und 0,8 g NaOH drei Stunden auf Rückfluß erhitzt. Dann wird das Reaktionsgemisch angesäuert, mit Methylenchlorid geschüttelt, die organische Phase getrocknet und eingedampft. Die so erhaltene rohe Titelverbindung wird direkt weiter umgesetzt.2.4 g! - (^ - ÄthoxycarbonylphenyO - ^ - dimethylcarbamoylpiperazine are in a mixture of 70 ml of ethanol, 8 ml of water and 0.8 g of NaOH heated to reflux for three hours. Then the reaction mixture is acidified, shaken with methylene chloride, the organic phase dried and evaporated. The crude title compound thus obtained is further processed directly implemented.
a) 4-Benzyl-l-(4-äthoxycarbonylphenyl)piperazina) 4-Benzyl-1- (4-ethoxycarbonylphenyl) piperazine
5 q l-(4-Ä'thoxycarbonylphenyl)piperazin, 5,9 g K„CO, und 3,6 g Benzylbromid werden in Dimethylformamid eine Stunde auf 100° erwärmt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt und der Rückstand zwischen Methylenchlorid und wäßriger NaHCO,-Lösung verteilt. Die organische Phase wird gewaschen, getrocknet und einrotiert und die so erhaltene rohe Titelverbindung direkt weiter umgesetzt. R, = 0,9 (Laufmittel: = 9/1).5 q l- (4-ethoxycarbonylphenyl) piperazine, 5.9 g K “CO, and 3.6 g benzyl bromide are heated to 100 ° in dimethylformamide for one hour. The solvent is removed in vacuo and the residue between Methylene chloride and aqueous NaHCO, solution distributed. The organic Phase is washed, dried and concentrated using a rotary evaporator and the crude obtained in this way Title compound directly implemented further. R, = 0.9 (mobile phase: = 9/1).
- 21 - 900-9373/WA-D- 21 - 900-9373 / WA-D
b) 4-Benzyl-l-(4-carboxyphenyl)piperazinb) 4-Benzyl-1- (4-carboxyphenyl) piperazine
Man verfährt analog wie unter Fb) beschrieben. Fp: 221-229°The procedure is analogous to that described under Fb). Mp: 221-229 °
H) 4-Benzoyl-l-(4-carboxyphenyl)piperazin (für Beispiel 41)
Man verfährt analog wie unter G) beschrieben. H) 4-Benzoyl-1- (4-carboxyphenyl) piperazine (for example 41)
The procedure is analogous to that described under G).
a) 4-Benzoyl-l-(4-äthoxycarbonylphenyl)piperazin
Fp: 127-132° a) 4-Benzoyl-1- (4-ethoxycarbonylphenyl) piperazine
Mp: 127-132 °
b) 4-Benzoyl-l-(4-carboxyphenyl)piperazin
wird direkt weiter umgesetzt. b) 4-Benzoyl-1- (4-carboxyphenyl) piperazine
will be implemented immediately.
I) l-(2t6-Dichlorpheny0-2-(lH-imidazol-l-yl)äthanamin (für Beispiel 42 bis 44) I) l- (2 t 6-dichloropheny0-2- (lH-imidazol-l-yl) ethanamine (for example 42 to 44)
a) 2,6-DichIor-a-bromacetophenona) 2,6-dichloro-α-bromoacetophenone
50 g 2,6-Dichloracetophenon werden in 50 ml absolutem Diäthyläther gelöst
und anschließend mit 0,5 g fein pulverisiertem Aluminiumchlorid versetzt. Dazu werden unter guter Rührung und Eiskühlung innerhalb von
15 Minuten 41,6 g Brom zutropfen gelassen. Nach beendeter Zugabe wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und die halbfeste gelbliche Masse
direkt weiterverarbeitet.
NMR (CDCl3) = 4,44 (2H, s, CH2Br); 7,3-7,5 (3 H, m, subst. Phenyl).50 g of 2,6-dichloroacetophenone are dissolved in 50 ml of absolute diethyl ether and then 0.5 g of finely powdered aluminum chloride is added. To this end, 41.6 g of bromine are added dropwise over 15 minutes with thorough stirring and ice-cooling. When the addition is complete, the solvent is removed in vacuo and the semi-solid yellowish mass is processed further directly.
NMR (CDCl 3 ) = 4.44 (2H, s, CH 2 Br); 7.3-7.5 (3H, m, substituted phenyl).
b) ot-(lH-Imidazol-l-yl)-2,6-dichloracetophenonb) ot- (1H-imidazol-1-yl) -2,6-dichloroacetophenone
30 g rohes 2,6-Dichlor-a-bromacetophenon werden in 50 ml absolutem Dimethylformamid mit 22,9 g Imidazol versetzt und 24 Stunden bei Raumtemperatur reagieren gelassen. Zur Aufarbeitung wird in etwa die doppelte Menge gesättigter Natriumchloridlösung gegossen, mit Essigester extrahiert, der Extrakt über Natriumsulfat getrocknet, das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer entfernt und der Rückstand über Kieselgel 60 mit einer Mischung von Dichlormethan/Methanol/Petroläther (Kp.60-80°) (7/1/4) chromatographiert. Es resultiert ein zähes, farbloses Öl, das laut30 g of crude 2,6-dichloro-a-bromoacetophenone are in 50 ml of absolute 22.9 g of imidazole were added to dimethylformamide and the mixture was left to react for 24 hours at room temperature. For work-up, about twice as much Poured amount of saturated sodium chloride solution, extracted with ethyl acetate, the extract dried over sodium sulfate, the solvent am Rotary evaporator removed and the residue over silica gel 60 with a mixture of dichloromethane / methanol / petroleum ether (bp 60-80 °) (7/1/4) chromatographed. The result is a viscous, colorless oil that is loud
- 22 - 900-9373/WA-D- 22 - 900-9373 / WA-D
DC einheitlich ist.DC is uniform.
NMR: 5,15 (2H, s, CH2); 7,02 (IH, t); 7,14 (IH, t) und 7,58 (IH, t):NMR: 5.15 (2H, s, CH 2 ); 7.02 (IH, t); 7.14 (IH, t) and 7.58 (IH, t):
Imidazolring; 7,40 (3H, s, subst. Phenyl).Imidazole ring; 7.40 (3H, s, subst. Phenyl).
c) 2-(lH-Imidazol-l-yl)-l-(2,6-dichlorphenyl)äthan-l-olc) 2- (1H-imidazol-1-yl) -l- (2,6-dichlorophenyl) ethan-1-ol
20 g ct-(lH-Imidazol-l-yl)-2,6-dichloracetophenon werden in 100 ml Äthanol gelöst, bei Raumtemperatur und guter Rührung mit 2,95 g Natriumborhydrid versetzt und 4 Stunden bei Raumtemperatur weitergerührt. Die Aufarbeitung erfolgt durch Zersetzen von überschüssigem Hydrid mit einigen Tropfen verdünnter Salzsäure, Verdünnen mit Wasser und Entfernen des Großteils an Äthanol im Vakuum. Der Rückstand wird mit Dichlormethan und gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung ausgeschüttelt, über Natriumsulfat getrocknet und abgedampft. Chromatographie an Kieselgel 60 mit Dichlormethan/Methanol/Petroläther (Kp. 60-80°) (7/1/4) liefert farblose Kristalle. Fp: 137-141°.20 g of ct- (1H-imidazol-l-yl) -2,6-dichloroacetophenone are dissolved in 100 ml of ethanol dissolved, mixed with 2.95 g of sodium borohydride at room temperature and with thorough stirring and stirred for a further 4 hours at room temperature. the Work-up is carried out by decomposing excess hydride with a few drops of dilute hydrochloric acid, diluting with water and removing the majority of ethanol in vacuo. The residue is extracted with dichloromethane and saturated sodium hydrogen carbonate solution, over Dried sodium sulfate and evaporated. Chromatography on silica gel 60 with dichloromethane / methanol / petroleum ether (bp 60-80 °) (7/1/4) gives colorless crystals. Mp: 137-141 °.
d) 2-(lH-Imidazol-l-yl)-l-(2,6-dichlorphenyl)-l-methansulfonyloxyäthan Die Lösung von 12,8 g 2-(lH-Imidazol-l-yl)-l-(2,6-dichlorphenyl)äthan-l-ol in 50 ml absolutem Dichlormethan wird nacheinander unter Eiskühlung mit 5,03 g Triäthylamin und 5,7 g Methansulfonylchlorid versetzt. Nach fünfstündigem weiteren Rühren wird durch Ausschütteln mit Dichlormethan und gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung aufgearbeitet. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat wird die organische Phase im Vakuum eingedampft und der Rückstand an Kieselgel 60 chromatographiert (Dichlormethan/Methanol/Petroläther = 7/1/4). Man erhält ein zähes farbloses Öl. d) 2- (1H-imidazol-l-yl) -l- (2,6-dichlorophenyl) -l-methanesulfonyloxyethane The solution of 12.8 g of 2- (1H-imidazol-l-yl) -l- (2 , 6-dichlorophenyl) ethan-l-ol in 50 ml of absolute dichloromethane is mixed in succession with 5.03 g of triethylamine and 5.7 g of methanesulfonyl chloride while cooling with ice. After stirring for a further five hours, the mixture is worked up by shaking with dichloromethane and saturated sodium hydrogen carbonate solution. After drying over sodium sulfate, the organic phase is evaporated in vacuo and the residue is chromatographed on silica gel 60 (dichloromethane / methanol / petroleum ether = 7/1/4). A viscous colorless oil is obtained.
NMR: 2,70 (3H, s, CH3SO2); 4,42 und 4,50 (2H, dq, AB-Teil eines ABX-Systems, JAß = 14 Hz, CH2); 5,76 (IH, dd, X-Teil, 3^χ + Jgx = 14 Hz, -CHO-); 6,97 (IH, t, J = 1 Hz); 7,10 (IH, t, J = 1 Hz) und 7,51 (IH, t, J =NMR: 2.70 (3H, s, CH 3 SO 2 ); 4.42 and 4.50 (2H, dq, AB part of an ABX system, J Aβ = 14 Hz, CH 2 ); 5.76 (IH, dd, X part, 3 ^ χ + Jg x = 14 Hz, -CHO-); 6.97 (IH, t, J = 1 Hz); 7.10 (IH, t, J = 1 Hz) and 7.51 (IH, t, J =
1 Hz): Imidazolring; 7,20-7,45 (3H, m, subst. Phenyl).1 Hz): imidazole ring; 7.20-7.45 (3H, m, subst. Phenyl).
e) 2-(lH-Imidazol-l-yl)-l-(2,6-dichlorphenyl)-l-azidoäthane) 2- (1H-imidazol-1-yl) -1- (2,6-dichlorophenyl) -1-azidoethane
Eine Mischung von 12,9 g 2-(lH-Imidazol-l-yl)-l-(2,6-dichlorphenyl)-l-me thansulfonyloxyäthan, 3,77 g Natriumazid und 2,45 g Lithiumchlorid inA mixture of 12.9 g of 2- (1H-imidazol-1-yl) -l- (2,6-dichlorophenyl) -l-me thanesulfonyloxyethane, 3.77 g sodium azide and 2.45 g lithium chloride in
- 23 - 900-9373/WA-D- 23 - 900-9373 / WA-D
25 ml absolutem Dimethylformamid werden 4 Stunden unter guter Rührung auf 100° erhitzt. Anschließend wird mit Wasser verdünnt, mit Äther extrahiert, die Ätherphase mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfatlösung getrocknet und am Rotationsverdampfer eingedampft. Die resultierenden farblosen Kristalle (Fp: 45-49°) werden ohne weitere Reinigung weiterverarbeitet.25 ml of absolute dimethylformamide are stirred for 4 hours with thorough stirring heated to 100 °. Then it is diluted with water, with ether extracted, the ether phase washed with saturated sodium chloride solution, dried over sodium sulfate solution and on a rotary evaporator evaporated. The resulting colorless crystals (mp: 45-49 °) are processed further without further purification.
f) 2-(lH-Imidazol-l-yl)-l-(2,6-dichlorphenyl)äthanannin
7 g 2-(lH-Imidazol-l-yl)-l-(2,6-dichlorphenyl)-l-azidoäthan werden in
70 ml Pyridin gelöst; die Lösung wird mit so viel Wasser versetzt, daß sie
noch klar bleibt. Dann wird bei einer Temperatur von 35-40° 30 Minuten
Schwefelwasserstoff eingeleitet. Nach weiteren 2 Stunden wird der überschüssige Sdhwefelwasserstoff mit Stickstoff ausgeblasen, das Pyridin im
Vakuum entfernt und der Rückstand mit 2 N Salzsäure aufgenommen. Schließlich wird mit Dichlormethan und 20 % wäßriger Natronlauge ausgeschüttelt.
Die organische Phase wird mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der farblose
zähe Rückstand wird direkt weiter verarbeitet. f) 2- (1H-imidazol-1-yl) -l- (2,6-dichlorophenyl) ethanannine
7 g of 2- (1H-imidazol-l-yl) -l- (2,6-dichlorophenyl) -l-azidoethane are dissolved in 70 ml of pyridine; enough water is added to the solution that it still remains clear. Hydrogen sulfide is then passed in for 30 minutes at a temperature of 35-40 °. After a further 2 hours, the excess hydrogen sulfide is blown out with nitrogen, the pyridine is removed in vacuo and the residue is taken up with 2N hydrochloric acid. Finally, it is extracted with dichloromethane and 20% aqueous sodium hydroxide solution. The organic phase is washed with saturated sodium chloride solution, dried over sodium sulfate and evaporated. The colorless, viscous residue is processed further directly.
NMR: 1,96 (2H, b, -NH2); 4,42 (2H, d, J = 7 Hz, -CH2); 5,06 (IH, t, J. = 7 Hz, -CH); 6,97 (IH, b), 7,04 (IH, b) und 7,50 (IH, b): Imidazolring; 7,10-7,40 (6H, m).NMR: 1.96 (2H, b, -NH 2 ); 4.42 (2H, d, J = 7 Hz, -CH 2 ); 5.06 (IH, t, J. = 7 Hz, -CH); 6.97 (IH, b), 7.04 (IH, b) and 7.50 (IH, b): imidazole ring; 7.10 - 7.40 (6H, m).
J) l-(4-Chlorphenyl)-2-(lH-imidazol-l-yl)äthanamin (für Beispiel 38) J) l- (4-chlorophenyl) -2- (lH-imidazol-l-yl) ethanamine (for example 38)
Man verfährt analog wie unter I) beschrieben.
Fp (Dihydrochloride 262-270°The procedure is analogous to that described under I).
Mp (Dihydrochloride 262-270 °
K) l-(4-Chlorphenyl)-2-(lH-l,2,4-triazol-l-yl)äthanamin (für Beispiel 39) K) l- (4-chlorophenyl) -2- (lH-l, 2,4-triazol-l-yl) ethanamine (for example 39)
Man verfährt analog wie unter I) beschrieben.
Fp (Dihydrochlorid): 214-220°The procedure is analogous to that described under I).
Mp (dihydrochloride): 214-220 °
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| 8141 | Disposal/no request for examination |