DE3490749C2 - 11-Desoxy-17alpha-hydroxycorticosteronester - Google Patents

Description

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf 11-Desoxy-17α-hydroxycorticosteronester (Hormonozytostatika), die eine tumorhemmende hormonale Aktivität aufweisen und in der Medizin bei der Behandlung von Krebs und als Immunodepressante Anwendung finden können.

Bekannt sind Corticoidester, Zwischenprodukte ihrer Biosynthese und zytotoxische Säuren verschiedener Struktur.

Zu ihnen gehören Ester des Pregnenolons und der p-Di(2-chloräthyl)aminophenylessigsäure (Chlorphenacyl):

3β-Oxy-5-pregnen-20-on-3-β-[p-di(2-chloräthyl)aminophenylacetat]

sowie des Desoxycorticosterons und Chlorphenacyl-21-oxy- 4-pregnen-3,20-dion-21-[p-di(2-chloräthyl)aminophenylacetats]

Die tumorhemmenden Eigenschaften dieser Verbindungen sind unzureichend untersucht. Festgestellt wurde ihre tumorhemmende Aktivität in bezug auf Walker W-256 Carcinosarkom, chronische Leukämie bei Ratten und einige Geschwulste, die aus hormonabhängigen Geweben stammen, Gebärmutterhalskrebs RSchM-5 und Ductus-lactiferi-Carcinom R-13762. Diese Stoffe zeigten jedoch keine Aktivität gegenüber der lymphoiden Leukämie L1210 (Z. P. Sofiina, N. D. Lagova, I. M. Valueva, Z. V. Kuzmina, E. N. Shkodinskaya, A. M. Khaletsky. Werke der I. Unionskonferenz für Chemotherapie bösartiger Geschwulste, Riga, 1968, S. 441-443; M. Wall, G. Abernethy, F. Carroll, D. Taylor, J. Med. Chem., 1969, 12 No. 5, S. 810-818; N. D. Lagova, Experimentelle Onkologie, 1982, B. 4, Nr. 5, S. 38-42).

Bekannt sind Corticoidester, insbesondere des Hydrocortisons und der β-Chloräthylcarbaminsäure:

9α-Fluor, 11β,16α,17α,26-tetraoxypregnen, 1,4-dien- 3,20-dion-21-[bis(2-chloräthyl)carbamat], 16,17-acetonid

sowie Triamzynolon-acetonid und β-Chloräthylcarbaminsäure:

11β,17α,21-Trioxy-pregn-4-en-3,20-diion-21- [bis(2-chloräthyl)carbamat].

Die Verbindungen sind biologisch aktiv. Sie hemmen das Wachstum der Kulturen der Mäusefibroplaste L-929 und wirken mit Zellenrezeptoren zusammen. Diese biologischen Effekte sind jedoch umkehrbar. (A. Masry, V. Braun, C. Nielsen, W. Pratt, J. Med. Chem. 1977, v. 20, No. 9, S. 1134-1139).

Bekannt ist ein Ester des synthetischen Corticoids, des Prednisolons und p-Di(2-chloräthyl)aminophenylbuttersäure (chlorambucil): Pregnen-1,4-dien-3,20-dion, 11α,17,21-trioxy-21-[n-di(2-chloräthan)aminophenylbutyrat], folgender Formel

Die Verbindung wurde mit "Prednimustin" bezeichnet. (D. Alfthan, I. Rush. Ann. Chir. Gynaecol. Fenn., 1969, v. 56, p. 234; J. Kaufmann, G. Hunjura, A. Mittelmann, C. Arengsta, G. Murphy, Cancer. Treat. Rep. 1976, v. 60, No. 3, S. 277-279).

Das "Prednimustin"-Präparat wird in der Onkologie für die Behandlung von Systemerkrankungen des Blutes und im geringeren Maße für die Behandlung des Ductus-lactiferi-Carcinoms verwendet. Die Nebeneffekte des "Prednimustins" hängen vorwiegend mit der Hämatotoxizität zusammen.

Zum Stand der Technik gehören auch die DE-PS 29 32 607, DE-AS 20 01 305 und DE-OS 27 02 509, die der obigen Reihenfolge nach Chlorambucilderivate, Verfahren zu deren Herstellung und Antitumormittel, zytostatisch wirksame Corticosteroid-21-Ester, deren Herstellung sowie diese enthaltende Arzneimittel und 17α-Ester von Gestagenen mit Antitumorwirksamkeit, deren Herstellung und diese enthaltende Mittel betreffen.

In "The Merck Index", 10. Auflage 1983, S. 7612 bis 7613 betrifft ein großer Teil der Literaturstellen die klinischen Ergebnisse und den Stoffwechsel von Prednimustin. Im Versuch an Tiertumoren wurde in erster Linie die cytotoxische Wirkung von Prednimustin untersucht. So untersuchten Harrar et al. (Eur. J. Cancer, 1977, 13, S. 873-884) die cytotoxische Wirkung von Prednimustin an 4 Arten von Ascitestumoren. Die positive Wirkung wurde an zwei Varianten des Acitessarkoms Ioschida an Ratten (resistent und unempfindlich gegenüber Alkylierungsmitteln) und an Lymphom S 49 an Mäusen (empfindlich gegenüber Glycocorticoiden) erzielt. Beim Ehrlich-Asci­ testumor (restistent gegenüber Alkylierungsmitteln) zeigte Prednimustin keine cytotoxische Wirkung. Außer der cytotoxischen Wirkung wurden keine anderen Kriterien zur Beurteilung der Wirkung von Prednimustin, insbesondere der Einfluß auf die Lebensdauer der Tiere von den Autoren verwendet. In Evewaar et al. (Eur. J. Cancer, 1973, 9, S. 773) wurde die Wirkung von Prednimustin ebenfalls anhand der Fraktion der überlebenden Zellen der Leukämie I 1210 untersucht.

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, neue 11-Desoxy-17α-hydroxycorticosteronester zu entwickeln, die eine umfassende Palette der antineoplastischen Wirkung und homonale Aktivität aufweisen.

Diese Aufgabe wird gemäß dem Patentanspruch gelöst.

In den erfindungsgemäßen Verbindungen wird als Steroid 11-Desoxy-17α-hydroxycorticosteron verwendet, das ein Mittler-Hormon bei der Biosynthese von Mineral- und Glukocorticoiden darstellt und fähig ist, auch nach dem östrogenen Typ zu metabolisieren.

Beispiele der Verbindungen sind, erfindungsgemäß:

11-Desoxy-17a-hydroxy-21-[p-di(2-chloräthyl)aminophenylacetat]corticosteron (I) und
11-Desoxy-17α-hydroxy-21-[p-di(2-chloräthyl)aminophenylbutyrat]corticosteron (II).

Die erfindungsgemäßen Verbindungen stellen feinkristalline Stoffe mit weißer oder mit weißgelber Farbtönung dar, sind praktisch wasserunlöslich, in organischen Lösungsmitteln (Chloroform, Benzol, Ethylacetat) löslich, sind nicht hygroskopisch und zeigen nach längerer Lagerung unter Lichteinfluß eine gelbliche Farbtönung. Die Verbindungen sind eine längere Zeit in der Dunkelheit bei einer Temperatur von +5° bis 0°C stabil.

Bevorzugt ist das Derivat des 11-Desoxy-17α-hydroxycorticosterons folgender Formel I

Die erfindungsgemäßen Verbindungen weisen eine hohe antineoplastische Aktivität auf, was an den Überimpfleukosen bewiesen wurde. Der antineoplastische Effekt kommt in der Verlängerung der Lebensdauer von Tieren und in der Genesung eines Teils davon zum Ausdruck.

Der Vorteil der erfindungsgemäßen Verbindungen ist ihre geringere Toxizität gegenüber den zu ihnen gehörenden hochtoxischen alkylierenden Komponenten, Chlorphenacyl und Chlorambucil. So übersteigt die äquimolare Dosis des Chlorphenacyls und Chlorambucils, die in therapeutischen Dosen der erfindungsgemäßen Verbindungen enthalten ist, ihre eigene therapeutische Dosis um ein 5- bis 10faches.

Zur Untersuchung der antineoplastischen Aktivität der erfindungsgemäßen Verbindungen wurden Überimpfungs­ hämoblastosen, solide Überimpfungsgeschwulste, induzierter und spontaner Mäuse- und Rattenkrebs verwendet. Verwendet wurden folgende Modelle: L 1210, P-388, Hämozytoblastose La, MOPC-406, Mazurenko-Virenlympholeukose LMC-1, Ca-755, Ductus-lactiferi Carcinom, die in die die Lunge metastasierende KML, Ductus-lactiferi Alveo­ lar-Carcinom RMK-I, Adenocarcinom des Dünndarms AKATON, Adeonocarcinom des Dickdarms AKATOL, Lewis-Lungencarcinom LLC, Lungen-Adenocarcinom RL-67, Hepatome G-22s, G-60, G-61, Sarkome S-37 und S-180, DMBA (Dimethylben­ zanthracen)-induzierte und spontane Geschwulste der Ductus-lactiferi.

Die Untersuchung erfolgte an Mäuse-Linien und ihren Bastarden der ersten Generation sowie an rasselosen Mäusen und Ratten.

Die Stoffe wurden den Tieren subkutan in Steinkernöl eingeführt. Die Verfahrensweise der Einführung ist in Tabellen aufgeführt. Zum Vergleich verwendete man das Chlorphenacyl und Chlorambucil, die intraperitoneal in 10%iger Ethylalkohollösung eingeführt wurden, und 11-Desoxy-17α-hydroxycorticosteron, das subkutan in Steinkernöl eingeführt wurde.

Als Kriterien für die tumorhemmende Aktivität der erfidungsgemäßen Verbindungen dienten: Verlängerung der Lebensdauer der Tiere (VLD, %) und Hemmung des Wachstums von Geschwulsten (HWG, %).

worin bedeuten:

• T - die durchschnittliche Lebensdauer der behandelten Tiere,
• C - die durchschnittliche Lebensdauer der Kontrolltiere. worin bedeuten:
• O - durchschnittlicher Umfang einer Geschwulst der behandelten Tiere,
• K - durchschnittlicher Umfang einer Geschwulst bei Kontrolltieren.

Bei der Verwendung spontaner oder mit Cancerogenstoffen induzierter Geschwulste dienten als Kriterien des tumorhemmenden Effektes folgende Faktoren: HWG, % oder Verringerung der Größe der Geschwulste (%) im Vergleich zu ihrer Ausgangsgröße. Die Behandlung der spontanen und induzierten Geschwulste begann nach der Erreichung einer bestimmten Größe durch diese Geschwulste, die die Möglichkeit einer spontanen Regression ausschloß.

In der Tabelle 1 werden Angaben der tumorhemmenden Aktivität der erfindungsgemäßen Verbindungen aufgeführt.

Tabelle 1

Unterschiede in der Empfindlichkeit von Tumoren gegenüber Alkylierungsmitteln und ihren Derivaten mit 11-Desoxy-17α-hydroxycorticosteron

Tabelle 2

Vergleich der Stärke und des Spektrums der antitumoralen Wirkung von Verbindung I mit dem Ester von Chlorphenacyl mit 11-Desoxy-17α-hydroxycorticosteron

Aus Tabelle 1 geht hervor, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen eine antitumorale Wirkung auf die soliden Tumore Ca-755, AKATOL, G22s und auf die Hämoblastosen P-388, La und MOPC-406 ausübt. Deutlich gemacht werden ferner die Unterschiede in der antitumoralen Aktivität dieser Verbindungen: 11-Desoxy-17­ a-hydroxy-21[p-di(2-chloräthyl)aminophenylacetat]corticosteron (Verbindung I) übertrifft 11-Desoxy-17α-hydroxy-21-[p- di(2-chloräthyl)aminophenylbutyrat]corticosteron (Verbindung II) in seinem Einfluß auf Ca-755, AKATOL, G-22s und die Hämoblastose La. Außerdem zeigt die Verbindung I größere antitumorale Aktivität als das in ihm enthaltene Chlorphenacyl auf AKATOL, G-22s und MOPC-406, und die Verbindung II größere Aktivität als das in ihm enthaltene Chlorambucil auf die Leukämien La, MOPC-406, P-388 und AKATOL.

In Tabelle 2 sind die Ergebnisse zusammengefaßt, welche die hohe antitumorale Aktivität der Verbindung I im Vergleich zum Chlorphenacylester mit 11-Desoxy-17α-hydroxycorticosteron illustrieren (zum Vergleich sind die Ergebnisse von Wall et al., J. exp. med., 1969, v. 12, N 5, S. 810-818, angeführt. So hemmt die Verbindung I das Wachstum der meisten Tumore bzw. verlängert die Lebensdauer der Tiere um 80 bis 100%, löst die Regression spontaner bzw. durch DMBA induzierter Mammacarcinome um 30%, bezogen auf die Ausgangsabmessungen vor der Behandlung aus und führt zu einer Ausheilung bei mehr als 30% der an Sarkom 37 erkrankten Tiere.

Tabelle 2 zeigt ferner, daß Verbindung I ein außerordentlich breites antitumorales Wirkungsspektrum aufweist. Es ist bei 17 von 18 Tumormodellen wirksam, zu denen 6 Arten experimenteller Tumore gehören: Leukämien, Hepatome, Mammacarcinome, Magen-Darm-Carcinome, Sarkome und Lungencarcinome.

In Tabelle 3 sind die Ergebnisse zusammengefaßt, welche die überraschende antitumorale Wirkung von Verbindung I illustrie­ ren, die darin besteht, daß der antitumorale Effekt nicht die Summe der Effekte der Molekularkomponenten des Stoffes ist. Verbindung I hemmt das Wachstum der soliden Tumore RMK-1, RL-67, G-61 und LLC um 59 bis 90% und verlängert die Lebensdauer von Mäusen, die an Virusleukose LMC-I erkrankt sind, um 344%, wohingegen Chlorphenacyl allein praktisch keine Wirkung auf diese Tumore hat, ebensowenig wie das Hormon 11-Desoxy-17α- hydroxycorticosteron allein genommen.

Die antitumoralen Eigenschaften der Verbindung I zeigen sich nicht nur in der Wirkung auf primäre Tumore, sondern auch auf Metastasen überimpfter Tumore. Diese Ergebnisse wurden an Modellen des Lungencarcinoms LLC und des Mammacarcinoms KML erzielt (Tabelle 4).

Tabelle 3

Antitumorale Wirkung von Verbindung I gegenüber 11-Desoxy-17α-hydroxycorticosteron (11-DOK-17a-hydroxy) und Chlorphenacyl

Die Hormonwirkung des 11-Desoxy-17α-hydroxy-21-[p- di(2-chloräthyl)aminophenylacetat]corticosterons hängt mit der Erscheinung der Glukocorticoid-Aktivität zusammen. Bei einer bestimmten Anwendungsweise verlängert die Verbindung die Lebensdauer der 25tägigen adrenalektomierten Jungratten (biologischer Test auf Glukocorticoid-Aktivität) genauso wie auch das zu dieser Verbindung gehörende 11-Desoxy-17α-hydroxycorticosteron (um 113 und 115% entsprechend). Die Besonderheit der Hormonwirkung der erfindungsgemäßen Verbindung besteht in ihrer Fähigkeit, eine kurzzeitige Estralreaktion bei Tieren hervorzurufen. Die Corticoidaktivität der Verbindung ist auch bei der Untersuchung des biochemischen Mechanismus ihrer tumorhemmenden Wirkung nachgewiesen. Der Stoff reagiert mit zytoplasmatischen Rezeptoren der Glukocorticoide und hemmt die Bindung von [³H]-Dexametason mit denselben. Von der hohen Verwandtschaft des Stoffes mit den Rezeptoren der Glukocorticoide zeugt eine niedrige Größe der Dissoziationskonstante seines Rezeptorkomplexes, die 9,5×10^-8 M beträgt.

11-Desoxy-17α-hydroxy-21-[p-di(2-chloräthyl)aminophe­ nylacetat]corticosteron reagiert mit Rezeptoren der Glukocorticoide in Überimpfungsgeschwulsten der Tiere - RL-67, G-60, G-61, G-22s, Ca-755, S-37, AKATOL, AKATON, bei denen es eine hohe tumorhemmende Aktivität zeigt. Die Hemmung der spezifischen Bindung von [³H]-Dexametason in Geschwulsten bei den Tieren durch dieses Präparat beträgt 70 bis 100%. 11-Desoxy-17a-hydroxy-21-[p-di(2-chlor­ äthyl)aminophenylacetat]corticosteron reagiert auch mit zytoplasmatischen Rezeptoren der Glukocorticoide in Geschwulsten beim Menschen. Die Hemmung der spezifischen Bindung von [³H]-Dexametason beim Lungenkrebs bei einem Menschen durch dieses Präparat beträgt 83%, bei Milchdrüsenkrebs (Ductus-lactiferi Carcinom) - 53%, bei Ma­ genkrebs - 69%, bei Nierencarcinom - 84%.

Tabelle 4

Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindung I auf die Metastasen überimpfter Tumore in der Lunge

11-Desoxy-17α-hydroxy-21[p-di(2-chloräthyl)amino­ phenylacetat]corticosteron dringt in den Kern einer Zelle ein und wirkt mit Akzeptorenbereichen des Chromatins von Geschwulst- und Normalzellen zusammen (Nierencarcinom RA der Ratten der Wistar-Linie, eine normale Niere).

11-Desoxy-17α-hydroxy-21-[p-di(2-chloräthyl)aminophe­ nylacetat]corticosteron unterscheidet sich im Charakter der Erscheinung der alkylierenden Eigenschaften, insbesondere in der Wirkung auf eine Geschwulst, von dem sich in seiner Zusammensetzung befindlichen Chlorphenacyl. Über die alkylierende Fähigkeit urteilte man nach der Dynamik des Auftretens von Vernetzungs- und Spaltungsstellen in Molekülen der Desoxyribonucleinsäure (DNS) der Geschwulst- (Sarkom S-37-) und Normalzellen (Milz), indem man die Methode der Sedimentierung in einem Gradient der Dichte der Alkali-Saccharose anwendet. 11-Desoxy-17α-hydroxy-21- [p-di(2-chloräthyl)aminophenylacetat]corticosteron übertrifft das in ihm enthaltene Chlorphenacyl nach der Menge und der Dauer der Aufrechterhaltung von Vernetzungsstellen in Molekülen der DNS der S-37-Zellen. Im normalen Gewebe beginnt die Regenerierung der durch 11-Desoxy-17α- hydroxy-21-[p-di(2-chloräthyl)aminophenylacetat]corticosteron beschädigten DNS früher als im Geschwulstgewebe, was davon zeugt, daß die Verbindung die Selektivität beschädigender Wirkung auf die DNS der Geschwulstzellen besitzt. Die toxikologische Untersuchung der erfindungsgemäßen Stoffe wurde an Mäusen durchgeführt. Nachgewiesen wurde, daß die Kluft zwischen den toxischen und verträglichen Dosen ausreichend groß ist. 11-Desoxy-17α-hydroxy-21- [p-di(2-chloräthyl)aminophenylacetat]corticosteron weist eine um das 3fache geringere Toxizität als das zu ihm gehörende Chlorphenacyl auf. Die MPD- und LD₅₀-Größen sind bei der einmaligen Einführung des Stoffes entsprechend gleich 44 und 80 mg/kg, für Chlorphenacyl 15 und 24 mg/kg. 11-Desoxy-17α-hydroxy-21-[p-di(2-chloräthyl)amino­ phenylacetat]corticosteron besitzt eine noch geringere Toxizität. Für das letztere ist die MPD-Größe bei der einmaligen Einführung gleich 350 mg/kg, wenn sie für Chlorambucil gleich 25 mg/kg ist.

Eine toxikologische Untersuchung zeigte, daß die Anwendung von 11-Desoxy-17α-hydroxy-21-[p-di(2-chloräthyl)amino­ phenylacetat]corticosteron die Magen-Darm- und Neurotoxizität (Durchfall, Brechen, Krämpfe) limitieren kann, deren Erscheinungsgrad von der Dosisgröße abhängig ist. Die Hematoxizität, die gewöhnlich die Anwendung der Präparate mit alkylierenden Eigenschaften und des "Prednimustin"-Präparates einschränkt, limitiert nicht die Anwendung des 11-Desoxy-17α-hydroxy-21-[p-di(2-chloräthyl)aminophenylacetat] corticosterons.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen eine immundepressive Wirkung. Die Kennziffern der humoralen Immunität nach der einmaligen Einführung der Stoffe in MPD-Größen verringern sich wesentlich im Vergleich zur Kontrolle und bleiben während 1,5 Monaten auf niedrigem Niveau. Von Bedeutung ist, daß die immundepressive Wirkung der Stoffe in bezug auf T-Supressoren zutage tritt, dabei in Dosen, die unter der einmaligen therapeutischen Dosis liegen.

Das Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen ist einfach in technologischer Durchführung und wird wie folgt durchgeführt.

Die Synthese der erfindungsgemäßen Verbindungen kann man durch folgendes Schema darstellen:

worin:

R′= -CH₂CH(CH₃)₂
R = -(CH₂) _n C₆H₄N(CH₂CH₂Cl)₂, n = 1 oder 3.

Diese Verbindungen werden im Verfahren der gemischten Anhydride hergestellt, das, wie die experimentellen Angaben zeigen, zu besseren Ergebnissen im Vergleich zum Anhydrid- und Chlor-Anhydrid-Verfahren führt. Das Verfahren der gemischten Anhydride beruht auf der Acylierung einer steroiden Oxyverbindung mit gemischtem Anhydrid eines zytotoxischen Derivats der Phenylalkansäure und Isovaleriansäure.

Die Herstellung des gemischten Anhydrids führt man im Medium eines aprotischen Lösungsmittels, beispielsweise Benzol, bei einer Temperatur von +5°C in Gegenwart einer Molarmenge des Triäthylamins durch. Das gemischte Anhydrid führt man in die Reaktion der Acylierung der Oxygruppe in der Seitenkette des 11-Desoxy-17α-hydroxycorticosterons ein.

Das erfindungsgemäße Verfahren ist unter den großtechnischen Bedingungen leicht realisierbar, weil es einfach in technologischer Durchführung ist und keines großen Energieaufwands bedarf.

Alle Reaktionsteilnehmer, die in diesem Verfahren zum Einsatz kommen, sind bekannte Stoffe und sind zugänglich.

Zum besseren Verständnis der vorliegenden Erfindung werden nachstehend konkrete Beispiele angeführt.

Beispiel 1 Herstellung des 11-Desoxy-17α-hydroxy[p-di(2-chloräthyl)aminophenylacetat]corticosterons (I)

15,9 g (0,057 g-Mol) Chlorphenacyl löst man im trockenen Benzol auf, fügt 8,0 ml (5,83 g, 0,57 Mol) Triäthylamin und 7,8 ml (7,71 g, 0,064 Mol) Chloranhydrid der Isovaleriansäure bei einer Temperatur von +5°C hinzu.

Das Reaktionsgemisch rührt man bei einer Temperatur von +5°C während 1 Stunde, wonach man 200 ml des trockenen Acetonitrils und 20,0 g 11-Desoxy-17α-hydroxycorticosterons (0,057 Mol) hinzufügt. Das Reaktionsgemisch erwärmt man bei einer Temperatur von 80°C während 4 Stunden, setzt 100 ml Benzol hinzu, wonach man die entstandene organische Schicht aufeinanderfolgend mit Wasser, mit Kaliumbicarbonat-Lösung und wieder mit Wasser wäscht.

Die organische Schicht scheidet man ab und trocknet mit wasserfreiem Natriumsulfat. Das Lösungsmittel wird in Vakuum bei einer Temperatur nicht über 50°C, bis es trocken wird, abgerieben. Den angefallenen Rückstand löst man in Benzol auf, trägt auf eine mit Silikagel gefüllte Säule auf und eluiert mit dem Benzol-Ethylacetat-Gemisch (6 : 1). Man nimmt Fraktionen ab, die 11-Desoxy-17α-hydroxy- 21-[p-di(2-chloräthyl)aminophenylacetat]corticosteron mit Rf von etwa 0,50 im Benzol-Ethylacetat-System (3 : 2) auf Silufol UV₂₅₄-Platten enthalten.

Man treibt das Lösungsmittel in Vakuum ab und kristallisiert das Fertigprodukt (I) aus Ester, die Ausbeute beträgt 17,99 g (51,54%).

Berechnet, %:
C 65,55; H 7,16; Cl 11,73;
C₃₃H₄₃Cl₂NO₅
Gefunden, %:
C 65,44; H 7,12; Cl 11,56.
UV-Spektrum (im Alkohol): λ _max 256 Nm;
IR-Spektrum: ν _{c =0} 1742 cm^-1, 1723 cm^-1, 1653 cm^-1,
ν _{c =Cl} 744 cm^-1, 686 cm^-1, 655 cm^-1.

Beispiel 2 Herstellung des 11-Desoxy-17α-hydroxy-21-[p-di(2-chloräthyl)aminophenylbutyrat]corticosterons (II)

Die Herstellung der Verbindung II führt man in analoger Weise wie die Synthese der in Beispiel I beschriebenen Verbindung durch.

In die Acylierungsreaktion führt man 11-Desoxy-17α-hydroxycorticosteron und gemischtes Anhydrid der p-di(2-chloräthyl)aminophenylbuttersäure und der Isovaleriansäure ein. Das Reaktionsgemisch rührt man bei einer Temperatur von 80°C während 4 Stunden. Die anschließenden Operationen führt man wie in Beispiel 1 aus. Man chromatografiert in einer Säule mit Silikagel und eluiert mit einem Benzol-Ethylacetat-Gemisch (6 : 1). Die Ausbeute der Verbindung II beträgt 40%, bezogen auf das Ausgangshormon.

Gefunden, %:
C 66,85; H 7,59; Cl 11,19;
C₃₅H₄₇Cl₂NO₅.
Berechnet, %:
C 66,43; H 7,48; Cl 11,22.

Claims (1)

1-Desoxy-17α-hydroxycorticosteronester der allgemeinen Formel worin n den Wert 1 oder 3 annimmt.