DE3119745A1 - Verfahren fuer die herstellung einer mischung eines antiinflammatorischen steroids und eines als propellant verwendeten fluorchlor-kohlenwasserstoffes - Google Patents
Verfahren fuer die herstellung einer mischung eines antiinflammatorischen steroids und eines als propellant verwendeten fluorchlor-kohlenwasserstoffesInfo
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Description
Verfahren für die Herstellung einer Mischung eines anti-inflammatorischen Steroids und eines als Propellant
verwendeten Fluorchlor-kohlenwasserstoffes
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf · ein Verfahren für die Herstellung einer Mischung eines
anti-inflammatorischen Steroids, wie z.B. Beclomethasondipropionats, das zu einer Partikelgrösse kleiner als 5 pn
gemahlen worden ist, und eines als Propellant verwendeten Fluorchlor-kohlenwasserstoffes, wie z.B. Trichlorfluormethans
oder' Dichlordifluormethans. Das Verfahren gemäss der Erfindung ist dadurch gekennzeichnet, dass eine nachteilige
Zunahme der Partikelgrösse des Steroids dadurch verhindert wird, dass das Steroid in einer Temperatur von
etwa +5 bis -40°C in eine kleine Menge vom Propellant
suspendiert wird, dass die Mischung wenigstens 24 Stunden lang gerührt wird, und dass die erforderliche Menge des
Propellants während des Rührens oder danach hinzugesetzt wird. Die Mischung wird vorzugsweise 1 bis 3 Tage lang
gerührt. Ausserdem kann aus der Mischung der Teil des
· Steroids gegebenenfalls durch Filterung entfernt werden,
der die kleinste Partikelgrösse aufweist oder der sich gelöst hat.
Bei den mit dem Verfahren gemäss der Erfindung hergestellten Mischungen findet auch während der Aufbewahrung
kein Zuwachs der Kristalle statt. Sie sind darum geeignet für Verwendung in für Dosierung in die Luftwege
vorgesehenen Aerosolpräparaten, bei denen der wirksame Stoff genügend fein verteilt sein muss, um bis zum Bereich
der kleinen Bronchien getragen werden zu können.
Aus der Patentschrift GB 1,429,184 ist bekannt, dass Beclomethasondipropionat oder gewisse andere Corticosteroide,
die zu einer für Einatmung geeignete Partikelgrösse, z.B. 2 bis 5 -Jim, gemahlen worden sind, in den als
Propellant von Aerosolen verwendbaren Fluorchlor-kohlen-Wasserstoffen ziemlich grosse, grosser als 20 pm, Kristalle
oder Kristallagglomerationen bilden. So grosse Partikeln
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werden nicht tief genug in die Lungen getragen»
In der genannten Patentschrift ist auch die Beobachtung angegeben worden, dasss wenn die entstandenen
grossen Kristalle zurück zur erwünschten kleineren Kristallgrösse gemahlen werden 3 die Kristalle nicht mehr
nennenswert wachsen. Auf diese Beobachtung, gründet sich das Verfahren gemäss der'genannten Patentschrift für die
Herstellung von Steroiden von ausreichend stabiler Kristallgrösse. Gemäss dem Verfahren lässt man die
Kristalle anfangs frei.wachsen, eventuell mit Hilfe von Ümkristallisierung, wonach sie ζ.,B. in einer Kugelmühle
aur gewünschten Kristallgrösse gemahlen werden. Es kann
nötig sein, das Propellant vor dem Mahlen zu entfernen,
X'iobei das Steroid selbverständlich nach dem Mahlen ins
Propellant erneut suspendiert werden muss»
Bei der Zerkleinerung eines kristallinischen Stoffes kann ein beträchtlicher Teil des Stoffes in einen
amorphischen Zustand von höherer Energie umgewandelt werden« Der Zuwachs der Steroidpartikeln in Fluorchlorkohlenwasserstoffen
dürfte hauptsächlich daraus kommen9
dass das amorphische Material von höherer Energie danach bestrebt ist, gelöst zu werden und sich in einen organisierten
stabilen Zustand von niedrigerer Energie umzukristallisieren. Di© Löslichkeit wird von der kleinen
Grosse der Partikeln gefördert»
In einer stabilen Suspension von Steroid und Fluorchlor-kohlenwasserstoff befindet sich das Medium
auf der Oberfläche der festen Kristalle gleichmässig adsorbiert» Es hat sich einerlei "Solvat" geformt9 das
den Zuwachs der Kristalle durch Lösen und Umkristalli= sierung verhindert (vgl. GB 13 429S)ISM)0
Gemäss der Erfindung können stabile Suspensionen ohne Yergrösserung der Partikelgrösse derartig
hergestellt werden, dass die Löslichkeit des Steroids während der Rührstufe wesentlich reduziert wird» Die
Löslichkeit wird dadurch reduziert9 dass man in einer
niedrigen Temperatur (etwa -10 bis -3O0C) arbeitet und
das Steroid anfangs in eine kleine Propellantmenge (z.B.
1 bis 10 % von der Gesamtmenge) mischt. Die Anfeuchtung des Steroids·sollte möglichst gleichmässig ausgeführt
werden, damit sich in der Mischung keine Konzentrationsgradienten bilden könnten. Nach einer Stabilisierungsstufe kann Propellant hinzugesetzt werden, ohne dass die
Partikelgrösse zunimmt. Wenn man so will, kann man gelöstes Steroid durch Filterung mit einem Membranfilter
entfernen, wobei man beim Lösen und Mischen bei einer höheren Temperatur (etwa +5 bis -10 C) arbeiten kann.
Das Verfahren gemäss der Erfindung ist industriell sehr anwendbar. Mit dessen Hilfe kann man für
Aerosolpräparate geeignete Suspensionen mit einer Einheitsoperation, Mischen, herstellen, ohne dass man
eventuelles Lösen und Umkristallisieren oder Mahlen ausführen muss. Mahlen ist in diesem Zusammenhang keine'
zu empfehlende Massnahme, weil es - ausser der zusätzlichen Arbeit - einen Teil des Materials zu allzu kleinen oder
hochenergischen, amorphischen Partikeln umwandeln kann, welche einen neuen Zuwachs der Kristalle veranlassen
können. Allzu kleine und leichte Partikeln sind auch nicht zu empfehlen, weil sie nicht leicht aus der
Atmungsluft auf die Oberfläche der Lungen sinken.
Ein mit dem im Ausführungsbeispiel 1 beschriebenen Verfahren gemäss der Erfindung hergestelltes
Aerosolerzeugnis wurde mit einem mit einem herkömmlichen Verfahren hergestellten Erzeugnis verglichen.
Das Vergleichserzeugnis wurde wie folgt hergestellt: 1,05 g von mikrogemahlenem Beclomethasondipropionat
wurde in 403 g Trichlorfluormethan bei einer Temperatur von +150C suspendiert, 0,12 g von ölsäure
wurde hinzugesetzt, und die Mischung wurde 6 Stunden lang gerührt, indem die Temperatur weiter bei +150C blieb.
4,04 g der Suspension wurde in eine Dose dosiert und die
Dose wurde mit Dosenventil geschlossen. In die Dose wurde 10,36 g Dichlordifluormethan unter Druck hinzugesetzt.
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Von den Produkten wurde die Verteilung der Partikelgrössen sobald nach der Herstellung sowie nach
1, 3a 42 und· 61 Tagen ermittelt. Auf Grund der Verteilung
der Partikelgrösse wurde für jede Probe eine durchschnittliche Partikelgrösse gemäss dem Gewicht errechnet.
Die Ergebnisse des Vergleichsversuchs sind in der beiliegenden Tabelle angegeben.
Durchschnittliche Partikelgrösse um Tage nach dem Füllen der Dose 0 1 3 42
Produkt gemäss der Erfindung 1,3 2,6 2,3 2,2 2S4
Vergleichsprodukt 1,9 6,2 13,9 19,4 21,9
Die Partikelgrösse des Erzeugnisses gemäss der Erfindung ist während der Aufbewahrung von 6l Tagen nicht bedeu»
tend grosser geworden, während die Partikelgrösse des Vergleichsprodukts etwa 10-fach wurde.
Folgende Beispiele veranschaulichen die Erfindung.
1,05 g Beclomethasondipropionat wurde in 40 g Trichlorfluormethan bei -250C suspendiert. Die Mischung
wurde mit einem Magnetrührer 3 Tage lang bei -250C
gerührt. Die Suspension wurde in 362,8 g von auf +50C gekühltem Trichlorfluormethan gemischts 0,12 g ölsäure
wurde hinzugesetzt und die Mischung wurde noch weitere 0,5 Stunde gerührt. 4,04 g der somit hergestellten Suspension
wurde in eine Dose dosiert, die Dose wurde mit Dosenventil geschlossen, und durch das Ventil wurde
unter Druck 10,36 g Dichlordifluormethan hinzugesetzt.
1,0-5 g Beclomethasondipropionat und 4,0 g
Trichlorfluormethan wurden bei -2O0C gemischt. Zur Mischung
wurde auf·-200C gekühltes Trichlorfluormethan als kleine
Mengen so hinzugesetzt, dass im Laufe der ersten 6 Stunden 36,0 g, der nächsten 12 Stunden l60 g und der
nächsten 18 Stunden 202,8 g hinzugesetzt wurden.
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- — W MV
..31197«
0,5 g Beclomethasondipropionat wurde zu einem Dichlordifluormethan
von -35°C (etwa 20 g)>hinzugesetzt. ,
Die Mischung wurde 2,5 Tage lang.bei -25°C in einem dicht geschlossenen druckbeständigen Gefäss mit Magnetrührer
gerührt. Das Dichlordifluormethan wurde weg verdunstet. 200'g Trichlorfluormethäri wurde hinzugesetzt. Die *
Mischung wurde bei der Zimmertemperatur 4 Stunden lang gerührt. ' v-
Beispiel 4 . '
3,15 g Beclomethasondipropionat wurde bei +50C
in 150 ml Trichlorfluormethan suspendiert, die Suspension wurde 1 Stunde lang gerührt, und 120 ml Trichlorfluormethan:
wurde durch Filterung mit einem 0,45 pm Millipdre-Filter'
entfernt, und eine entsprechende Menge reinen Trichlorfluormethans
wurde hinzugesetzt. Das Mischen, die Filterung und die Hinzusetzung wurden 3 Male -wiederholt.
Nach dem letzten Male wurde die Mischung 36 Stunden lang
gerührt, wonach Trichlorfluormethan ad 1200 g hinzugesetzt
wurde. Die Temperatur war die ganze Zeit +50C.
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Claims (8)
1.·· Ein Verfahren für die Herstellung einer Mischung eines anti-inflammatorischen Steroids, wie z.B.
Becloinethasondipropionats, das zu einer Partikelgrösse
kleiner als 5 um gemahlen worden ist, und eines als Propellant verwendeten Pluorchlor-kohlenwasserstoffes,
wie z.B. Trichlorfluormethans oder Dichlordifluormethans,
gekennzeichnet dadurch, dass eine nachteilige Zunahme der Partikelgrösse des Steroids dadurch
verhindert wird, dass das Steroid bei einer Temperatur von etwa +5 bis -400C in eine kleine Menge vom Propellant
suspendiert wird, dass die Mischung wenigstens 24 Stunden lang gerührt wird, und dass die erforderliche Menge des
Propellants während des Rührens oder danach hinzugesetzt wird.
2. Ein Verfahren gemäss dem Anspruch 1, gekennzeichnet dadurch, dass die Mischung
1 bis 3 Tage lang gerührt wird und dass Propellant während oder nach dieser Zeit hinzugesetzt wird.
3. Ein Verfahren gemäss dem Anspruch 1 oder 2, gekennzeichnet dadurch, dass das Steroid
ins Propellant beieiner Temperatur von etwa -10 C bis -4O0C
suspendiert wird.
4. Ein Verfahren gemäss dem Anspruch 34
gekennzeichnet dadurch, dass das Steroid in Trichlorfluormethan bei einer Temperatur von etwa -15
bis -25°C suspendiert wird.
5· Ein Verfahren gemäss dem Anspruch 3, gekennzeichnet dadurch, dass das Steroid
in Dichlordifluormethan beieiner Temperatur von etwa -25
bis -35°C suspendiert wird.
6. Ein Verfahren gemäss dem Anspruch 1 oder 2, gekennzeichnet dadurch, dass die Suspension
während der Rührstufe mit einem Membranfilter von 0,·2 :·
bis 0,5 um gefiltert wird.
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7. Ein Verfahren gemäss dem Anspruch 6, gekennzeichnet dadurch, dass das Steroid
ins Propellant bei einer Temperatur von etwa +5 bis -10° suspendiert wird.
8. Ein Verfahren gemäss dem Anspruch 7» gekennzeichnet, dadurch, dass das Steroid
ins Propellant bei einer Temperatur von etwa +5 bis O0C
suspendiert wird.
9· Ein Verfahren gemäss irgendeinem der Ansprüche 1 bis 4, gekennzeichnet dadurch,
dass die Menge des anfangs zur Suspension verwendeten Propellants 1 bis 10 Gewichtsprozent von der Gesamtmenge
des Propellants beträgt.
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