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DE3153260C2 - - Google Patents

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Publication number
DE3153260C2
DE3153260C2 DE3153260A DE3153260A DE3153260C2 DE 3153260 C2 DE3153260 C2 DE 3153260C2 DE 3153260 A DE3153260 A DE 3153260A DE 3153260 A DE3153260 A DE 3153260A DE 3153260 C2 DE3153260 C2 DE 3153260C2
Authority
DE
Germany
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group
general formula
groups
compound
lower alkyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired
Application number
DE3153260A
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English (en)
Other versions
DE3153260A1 (de
Inventor
Michiaki Tominaga
Yung-Hsiung Yang
Hidenori Ogawa
Kazuyuki Tokushima Jp Nakagawa
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Otsuka Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Otsuka Pharmaceutical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Otsuka Pharmaceutical Co Ltd filed Critical Otsuka Pharmaceutical Co Ltd
Publication of DE3153260A1 publication Critical patent/DE3153260A1/de
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Publication of DE3153260C2 publication Critical patent/DE3153260C2/de
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Description

Die Erfindung betrifft den Gegenstand der Ansprüche. Die Piperazinderivate der allgemeinen Formel (XXIII) sind als Zwischenprodukte zur Herstellung von neuen Carbostyrilverbindungen der allgemeinen Formel (I)
geeignet. In der Formel (I) haben die Reste R² und R³ gleiche Bedeutung wie bei den erfindungsgemäßen Piperazin­ derivaten der allgemeinen Formel (XXIII) und R¹ bedeutet ein Wasserstoffatom, eine Niedrigalkylgruppe, eine Niedrig­ alkenylgruppe, eine Nierigalkynylgruppe oder eine Phenyl­ niedrigalkylgruppe. Die Verbindungen der allgemeinen For­ mel (I) werden in der DE-PS 31 42 982 beschrieben. Die Ver­ bindungen der allgemeinen Formel (I) und deren pharmazeutisch annehmbaren Salze haben eine die Herzmuskelkontraktion stimulierende Wirkung oder eine positive inotrope Wir­ kung und eine koronarblutflußerhöhende Aktivität und sind als kardiotonische Mittel für die Behandlung von Herzkrankheiten, wie Herzversagen, geeignet. Sie sind vorteilhaft, weil sie den Pulsschlag nicht oder nur wenig erhöhen.
Der Begriff "Niedrigalkyl" bedeutet eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoff­ atomen, wie eine Methylgruppe, Ethylgruppe, Propyl­ gruppe, Isopropylgruppe, Butylgruppe, t-Butylgruppe, Pentylgruppe oder Hexylgruppe.
Der Begriff "Niedrigalkenyl" bedeutet eine geradketti­ ge oder verzweigte Alkenylgruppe mit 2 bis 6 Kohlen­ stoffatomen, wie eine Vinylgruppe, eine Allylgruppe, eine 2-Butenylgruppe, eine 3-Butenylgruppe, eine 1-Me­ thylallylgruppe, eine 2-Pentenylgruppe oder eine 2- Hexenylgruppe.
Der Ausdruck "Niedrigalkynyl" bedeutet eine geradketti­ ge oder verzweigte Alkynylgruppe mit 2 bis 6 Kohlen­ stoffatomen, wie eine Ethynylgruppe, eine 2-Propynyl­ gruppe, eine 2-Butynylgruppe, eine 3-Butynylgruppe, eine 1-Methyl-2-propynylgruppe, eine 2-Pentynylgruppe oder eine 2-Hexynylgruppe.
Der Ausdruck "Phenyl-niedrigalkyl" bedeutet eine Phenyl-niedrigalkylgruppe mit einer geradkettigen oder verzweigten Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffato­ men im Alkylrest, wie eine Benzylgruppe, eine 2-Phenyl­ ethylgruppe, eine 1-Phenylethylgruppe, eine 3-Phenyl­ propylgruppe, eine 4-Phenylbutylgruppe, eine 1,1-Dime­ thyl-2-phenylethylgruppe, eine 5-Phenylpentylgruppe, eine 6-Phenylhexylgruppe oder eine 2-Methyl-3-phenyl­ propylgruppe.
Der Ausdruck "Niedrigalkoxy" bedeutet eine geradkettige oder verzweigte Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoff­ atomen, wie eine Methoxygruppe, eine Ethoxygruppe, eine Propoxygruppe, eine Isopropoxygruppe, eine But­ oxygruppe, eine t-Butoxygruppe, eine Pentyloxygruppe oder eine Hexyloxygruppe.
Der Ausdruck "Niedrigalkanoyl" bedeutet eine gerad­ kettige oder verzweigte Alkanoylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie eine Formylgruppe, eine Acetyl­ gruppe, eine Propionylgruppe, eine Butyrylgruppe, eine Isobutyrylgruppe, eine Pentanoylgruppe, eine t-Butylkarbonylgruppe oder eine Hexanoylgruppe.
Der Ausdruck "Halogen" bedeutet Fluor, Chlor, Brom oder Jod.
Der Ausdruck "Niedrigalkylendioxy" bedeutet eine ge­ radkettige oder verzweigte Alkylendioxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie eine Methylendioxygruppe, eine Ethylendioxygruppe oder eine Trimethylendioxy­ gruppe.
Der Ausdruck "Niedrigalkansulfonyl" bedeutet eine ge­ radkettige oder verzweigte Alkansulfonylgruppe mit 1 bis 6 Kohenstoffatomen, wie eine Methansulfonyl­ gruppe, eine Ethansulfonylgruppe, eine Propansulfonyl­ gruppe, eine Isopropansulfonylgruppe, eine Butansul­ fonylgruppe, eine t-Butansulfonylgruppe, eine Pentan­ sulfonylgruppe oder eine Hexansulfonylgruppe.
Der Ausdruck "Niedrigalkoxykarbonyl" bedeutet eine ge­ radkettige oder verzweigte Alkoxykarbonylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen in dem Alkoxyteil, wie eine Methoxykarbonylgruppe, eine Ethoxykarbonylgruppe, eine Propoxykarbonylgruppe, eine Isopropoxykarbonyl­ gruppe, eine Butoxykarbonylgruppe, eine t-Butoxykarbo­ nylgruppe, eine Pentyloxykarbonylgruppe oder eine Hexyl­ oxykarbonylgruppe.
Der Ausdruck "Niedrigalkoxykarbonyl-niedrigalkyl" bedeutet eine geradkettige oder verzweigte Niedrigalk­ oxykarbonyl-niedrigalkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlen­ stoffatomen im Alkoxyteil und 1 bis 6 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, wie eine Methoxykarbonylmethylgruppe, eine 3-Methoxykarbonylpropylgruppe, eine 4-Ethoxy­ karbonylbutylgruppe, eine 6-Propoxykarbonylhexylgruppe, eine 5-Isopropoxykarbonylpentylgruppe, eine 1,1- Dimethyl-2-butoxykarbonylethylgruppe, eine 2-Methyl-3- t-butoxykarbonylpropylgruppe, eine 2-Pentyloxykarbonyl­ ethylgruppe oder eine Hexyloxykarbonylmethylgruppe.
Der Ausdruck "Phenylsulfonylgruppe, die durch eine Niedrigalkylgruppe im Benzolring substituiert sein kann", bedeutet eine Phenylsulfonylgruppe, die durch eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen im Benzolring substituiert sein kann, wie eine Phenylsulfonylgruppe, eine p- Toluolsulfonylgruppe, eine 2-Methylphenylsulfonylgruppe, eine 3-Ethylphenylsulfonylgruppe, eine 4-Propylphenyl­ sulfonylgruppe, eine 2-Butylphenylsulfonylgruppe, eine 3-t-Butylphenylsulfonylgruppe, eine 4-Pentylphenylsul­ fonylgruppe oder eine 2-Hexylphenylsulfonylgruppe.
Der Ausdruck "Phenylkarbonylgruppe die mit 1-3 Niedrig­ alkoxygruppen, Halogenatomen, Niedrigalkylgruppen, Cyanogruppen, Nitrogruppen, Aminogruppen, Hydroxygruppen, Niedrigalkanoylaminogruppen, Niedrigalkylthiogruppen und Niedrigalkanoyloxygruppen oder mit einer Niedrig­ alkylendioxygruppe substituiert sein kann" bedeutet eine Phenylkarbonylgruppe, die mit 1 bis 3 geradketti­ gen oder verzweigten Alkoxygruppen mit 1 bis 6 Kohlen­ stoffatomen substituiert sein kann oder mit Halogen­ atomen, geradkettigen oder verzweigten Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Cyanogruppen, Nitrogruppen, Aminogruppen, Hydroxygruppen, geradkettigen oder ver­ zweigten Alkanoylaminogruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoff­ atomen, geradkettigen oder verzweigten Alkylthiogrup­ pen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, und geradkettigen oder verzweigten Alkanoyloxygruppen mit 1 bis 6 Koh­ lenstoffatomen oder mit einer Alkylendioxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie eine 2-Chlorobenzoyl­ gruppe, eine 3-Chlorobenzoylgruppe, eine 4-Chlorobenzoyl­ gruppe, eine 2-Fluorobenzoylgruppe, eine 3-Fluoroben­ zoylgruppe, eine 4-Fluorobenoylgruppe, eine 2-Bromo­ benzoylgruppe, eine 3-Bromobenzoylgruppe, eine 4-Bromo­ benzoylgruppe, eine 2-Jodobenzoylgruppe, eine 4-Jodo­ benzoylgruppe, eine 3,5-Dichlororobenzoylgruppe, eine 2,6-Dichlorobenzoylgruppe, eine 3,4-Dichlorobenzoylgrup­ pe, eine 3,4-Difluorobenzoylgruppe, eine 3,5-Dibromo­ benzoylgruppe, eine 3,4,5-Trichlorobenzoylgruppe, eine 2-Methylbenzoylgruppe, eine 3-Methylbenzoylgruppe, eine 4-Methylbbenzoylgruppe, eine 2-Ethylbenzoylgruppe, eine 3-Ethylbenzoylgruppe, eine 4-Ethylbenzoylgruppe, eine 3-Isopropylbenzoylgruppe, eine 4-Hexylbenzoyl­ gruppe, eine 3,4-Dimethylbenzoylgruppe, eine 2,5- Dimethylbenzoylgruppe, eine 3,4,5-Trimethylbenzoylgruppe, eine 2-Methoxybenzoylgruppe, eine 3-Methoxybenzoyl­ gruppe, eine 4-Methoxybenzoylgruppe, eine 2-Ethoxy­ benzoylgruppe, eine 3-Ethoxybenzoylgruppe, eine 4- Ethoxybenzoylgruppe, eine 4-Isopropoxybenzoylgruppe, eine 4-Hexyloxybenzoylgruppe, eine 3,4-Dimethoxybenzoyl­ gruppe, eine 3,4-Diethoxybenzoylgruppe, eine 3,4,5- Trimethoxybenzoylgruppe, eine 2,5-Dimethoxybenzoyl­ gruppe, eine 2-Nitrobenzoylgruppe, eine 3-Nitrobenzoyl­ gruppe, eine 4-Nitrobenzoylgruppe, eine 2,4-Dinitro­ benzoylgruppe, eine 2-Aminobenzoylgruppe, eine 3- Aminobenzoylgruppe, eine 4-Aminobenzoylruppe, eine 2,4-Diaminobenzoylgruppe, eine 2-Cyanobenzoylgruppe, eine 3-Cyanobenzoylgruppe, eine 4-Cyanobenzoylgruppe, eine 2,4-Dicyanobenzoylgruppe, eine 3,4-Metylendioxy­ benzoylgruppe, eine 3,4-Ethylendioxybenzoylgruppe, eine 2,3-Methylendioxybenzoylgruppe, eine 3-Methyl-4- chlorobenzoylgruppe, eine 2-Chloro-6-methylbenzoyl­ gruppe, eine 2-Methoxy-3-chlorobenzoylgruppe, eine 2- Hydroxybenzoylgruppe, eine 3-Hydroxybenzoylgruppe, eine 4-Hydroxybenzoylgruppe, eine 3,4-Dihydroxybenzoyl­ gruppe, eine 3,4,5-Trihydroxybenzoylgruppe, eine 2- Formylaminobenzoylgruppe, eine 3-Acetylaminobenzoyl­ gruppe, eine 4-Acetylaminobenzoylgruppe, eine 2-Acetyl­ aminobenzoylgruppe, eine 3-Propionylaminobenzoylgruppe, eine 4-Butyrylaminobenzoylgruppe, eine 2-Isobutylryl­ aminobenzoylgruppe, eine 3-Pentanoylaminobenzoylgruppe, eine 3-t-Buylkarbonylaminogruppe, eine 4-Hexanoyl­ aminobenzoylgruppe, eine 2-Methylthiobenzoylgruppe, eine 3-Methylthiobenzoylgruppe, eine 4-Methylthiobenzoyl­ gruppe, eine 2-Ethylthiobenzoylgruppe, eine 2,6-Diacetyl­ aminobenzoylgruppe, eine 3-Isopropylthiobenzoylgruppe, eine 4-Hexylthiobenzoylgruppe, eine 3,4-Dimethylthiobenzoyl­ gruppe, eine 2,5-Dimethylthiobenzoylgruppe, eine 3,4,5- Trimethylthiobenzoylgruppe, eine 2-Formyloxybenzoylgruppe, eine 3-Acetyloxybenzoylgruppe, eine 4-Acetyloxybenzoyl­ gruppe, eine 2-Acetyloxybenzoylgruppe, eine 3-Propionyl­ oxybenzoylgruppe, eine 4-Butyryloxybenzoylgruppe, eine 2-Isobutyryloxybenzoylgruppe, eine 3-Pentanoyloxybenzoyl­ gruppe, eine 3-t-Butyryloxybenzoylgruppe, eine 4- Hexanoyloxybenzoylgruppe, eine 3,4-Diacetyloxybenzoyl­ gruppe oder eine 3,4,5-Triacetyloxybenzoylgruppe.
Der Ausdruck "Phenyl-niedrigalkylgruppe, die mit 1 bis 3 Niedrigalkoxygruppen, Halogenatomen, Niedrigalkyl­ gruppen oder einer Cyanogruppe, Nitrogruppe, Amino­ gruppe, Hydroxygruppe oder Niedrigalkylendioxygruppe subsituiert sein kann" bedeutet eine Phenyl-niedrig­ alkylgruppe, die mit 1 bis 3 geradkettigen oder ver­ zweigten Alkoxygruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Halogenatomen, geradkettigen oder verzweigten Alkyl­ gruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder mit einer Cyanogruppe, Nitrogruppe, Aminogruppe, Hydroxy­ gruppe oder Alkylendioxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann, wie eine 2-Chlorobenzylgruppe, eine 2-(3-Chlorophenyl)-ethyl­ gruppe, eine 1-(4-Chlorophenyl)-ethylgruppe, eine 3-(2-Fluorophenyl)-propylgruppe, eine 4-(3-Fluorophenyl)- butylgruppe, eine 1,1-Dimethyl-2-(4-fluorophenyl)- ethylgruppe, eine 5-(2-Bromophenyl)-pentylgruppe, eine 6-(3-Bromophenyl)-hexylgruppe, eine 2-Methyl-3- (4-bromophenyl)-propylgruppe, eine 3-Jodobenzylgruppe, eine 2-(4-Jodophenyl)-ethylgruppe, eine 1-(3,5- Dichlorophenyl)-ethylgruppe, eine 2-(3,4-Dichloro­ phenyl)-ethylgruppe, eine 3-(2,6-Dichlorophenyl)- propylgruppe, eine 4-(3,4-Dichlorophenyl)-butylgruppe, eine 1,1-Dimethyl-2-(3,4-difluorophenyl)-ethylgruppe, eine 5-(3,5-Dibromophenyl)-pentylgruppe, eie 6-(3,4,5- Trichlorophenyl)-hexylgruppe, eine 4-Methylbenzyl­ gruppe, eine 2-(2-Methylphenyl)-ethylgruppe, eine 1-(3-Methylphenyl)-ethylgruppe, eine 3-(3-Ethylphenyl)- propylgruppe, eine 4-(2-Ethylphenyl)-butylgruppe, eine 5-(4-Ethylphenyl)-pentylgruppe, eine 6-(3-Iso­ propylphenyl)-hexylgruppe, eine 2-Methyl-3-(4-hexyl­ phenyl)-propylgruppe, eine 2-(3,4-Dimethylphenyl)-ethyl­ gruppe, eine 2-(2,5-Dimethylphenyl)-ethylgruppe, eine 2-(3,4,5-Trimethylphenyl)-ethylgruppe, eine 4-Methoxy­ benzylgruppe, eine 3,4-Dimethoxybenzylgruppe, eine 3,4,5-Trimethoxybenzoylgruppe, eine 1-(3-Methoxyphenyl)- ethylgruppe, eine 2-(2-Methoxyphenyl)-ethylgruppe, eine 3-(2-Ethoxyphenyl)-propylgruppe, eine 4-(4-Ethoxy­ phenyl)-butylgruppe, eine 5-(3-Ethoxyphenyl)-pentyl­ gruppe, eine 6-(4-Isopropoxyphenyl)-hexylgruppe, eine 1,1-Dimethyl-2-(4-hexyloxyphenyl)-ethylgruppe, eine 2-Methyl-3-(3,4-dimethoxyphenyl)-propylgruppe, eine 2-(3,4-Dimethoxyphenyl)-ethylgruppe, eine 2-(3,4- Diethoxyphenyl)-ethylgruppe, eine 2-(3,4,5-Trimethoxy­ phenyl)-ethylgruppe, eine 1-(2,5-Dimethoxyphenyl)- ethylgruppe, eine 3-Nitrobenzylgruppe, eine 1-(2- Nitrophenyl)-ethylgruppe, eine 2-(4-Nitrophenyl)- ethylgruppe, eine 4-(2-Aminophenyl)-butylgruppe, eine 5-(3-Amino­ phenyl)-pentylgruppe, eine 6-(4-Aminophenyl)-hexyl­ gruppe, eine 2-Cyano­ benzylgruppe, eine 1,1-Dimethyl-2-(3-cyanophenyl)- ethylgruppe, eine 2-Methyl-3-(4-cyanophenyl)-propylgruppe, eine 3,4-Methylendioxybenzylgruppe, eine 3,4-Ethylen­ dioxybenzylgruppe, eine 2,3-Methylendioxybenzylgruppe, eine 2-(3,4-Methylendioxyphenyl)-ethylgruppe, eine 1-(3,4-Ethylendioxyphenyl)-ethylgruppe, eine 3-Methyl- 4-chlorobenzylgruppe, eine 2-Chloro-6-methylbenzyl­ gruppe, eine 2-Methoxy-3-chlorobenzylgruppe, eine 2-Hydroxybenzylgruppe, eine 2-(3-Hydroxyphenyl)-ethyl­ gruppe oder eine 3-(4-Hydroxyphenyl)-propylgruppe.
Der Ausdruck "Niedrigalkanoylamino" bedeutet eine ge­ radkettige oder verzweigte Alkanoylaminogruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie eine Formylaminogruppe, eine Acetylaminogruppe, eine Propionylaminogruppe, eine Butyrylaminogruppe, eine Isobutyrylaminogruppe, eine Pentanoylaminogruppe, eine t-Butylkarbonylamino­ gruppe oder eine Hexanoylaminogruppe.
Der Ausdruck "Niedrigalkylthio" bedeutet eine geradket­ tige oder verzweigte Alkylthiogruppe mit 1 bis 6 Koh­ lenstoffatomen, wie eine Methylthiogruppe, eine Ethyl­ thiogruppe, eine Propylthiogruppe, eine Isopropylthio­ gruppe, eine Butylthiogruppe, eine t-Butylthiogruppe, eine Pentylthiogruppe oder eine Hexylthiogruppe.
Der Ausdruck "Niedrigalkanoyloxy" bedeutet eine ge­ radkettige oder verzweigte Alkanoyloxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie eine Formyloxygruppe, eine Acetyloxygruppe, eine Propionyloxygruppe, eine Butyryl­ oxygruppe, eine Isobutyryloxygruppe, eine Pentanoyloxy­ gruppe, eine 6-Butylkarbonyloxygruppe oder eine Hexa­ noyloxygruppe.
Der Ausdruck "Phenyl-niedrigalkanoyl" bedeutet eine Phenylalkanoylgruppe mit einer geradkettigen oder ver­ zweigten Alkanoylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen im Alkanoylteil, wie eine 2-Phenylacetylgruppe, eine 3-Phenylpropionylgruppe, eine 4-Phenylbutyrylgruppe, eine 2-Phenylbutyrylgruppe, eine 6-Phenylhexanoyl­ gruppe, eine 2-Phenylpropionylgruppe, eine 3-Phenyl­ butyrylgruppe, eine 4-Phenyl-3-methylbutyrylgruppe, eine 5-Phenyl­ pentanoylgruppe oder eine 2-Methyl-3-phenylpropionylgruppe. Der Ausdruck "Phenyl-niedrigalkanoylgruppe die mit einer Niedrigalkoxygruppe oder einer Hydroxygruppe substituiert sein kann", bedeutet eine Phenyl-niedrig­ alkylgruppe, die mit einer geradkettigen oder verzweigten Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder einer Hydroxygruppe substituiert sein kann, wie eine 2-(4-Methoxyphenyl)-acetylgruppe, eine 2-(3- Methoxyphenyl)-acetylgruppe, eine 2-(2-Methoxyphenyl)- acetylgruppe, eine 3-(2-Ethoxyphenyl)-propionylgruppe, eine 4-(4-Ethoxyphenyl)-butyrylgruppe, eine 5-(3-Ethoxy­ phenyl)-pentanoylgruppe, eine 6-(4-Isopropoxyphenyl)- hexanoylgruppe, eine 2-(4-Hexyloxyphenyl)-acetylgruppe, eine 2-(2-Hydroxyphenyl)-acetylgruppe, eine 2-(3-Hydro­ xyphenyl)-acetylgruppe oder eine 3-(4-Hydroxyphenyl­ propionylgruppe.
Reaktionsschema:
In den obigen Formeln haben R² und R³ die vorher ange­ gebenen Bedeutungen; R⁵ und R5′ bedeuten jeweils eine Niedrigalkylgruppe oder R⁵ und R5′ zusammen mit den Sauerstoffatomen, an die sie gebunden sind, eine Niedrig­ alkylendioxygruppe; X bedeutet ein Halogenatom, R⁶ bedeutet eine Hydroxygruppe oder eine Niedrigalkoxygrup­ pe, R6′ bedeutet eine Nierdrigalkoxygruppe und R⁷ be­ deutet eine Niedrigalkanoylgruppe.
Beispiele für Halogenatome, die durch X dargestellt werden, sind Fluor, Chlor, Brom und Jod.
Bespiele für Niedrigalkylendioxygruppen sind eine Methylendioxygruppe, eine Ethylendioxygruppe und eine Trimethylendioxygruppe.
Von den Verbindungen der allgemeinen Formel (XV) sind einige neue Verbindungen und andere bekannte Verbindungen, die beispielsweise durch Nitrieren der Verbindungen der allgemeinen Formel (XIV′) hergestellt werden können.
Die Nitrierungsreaktion der Verbindungen der allgemeinen Formel (XIV′) kann unter ähnlichen Bedingungen, wie sie bei üblichen Nitrierungsreaktionen von aromatischen Ver­ bindungen vorliegen, erfolgen, beispielsweise unter Verwendung eines Nitrierungsmittels in Abwesenheit eines Lösungsmittels oder in Gegenwart eines aproti­ schen inerten Lösungsmittels.
Geeignete inerte Lösungsmittel sind beispielsweise Essigsäureanhydrid oder konzentrierte Schwefelsäure und geeignete Nitrierungsmittel sind beispielsweise Säuren, wie rauchende Salpetersäure, konzentrierte Salpetersäure, Mischsäure (ein Gemisch aus Salpeter­ säure mit Schwefelsäure, rauchender Schwefelsäure, Phosphorsäure oder Essigsäureanhydrid), eine Kombina­ tion von Schwefelsäure und Alkalinitraten, wie Kalium­ nitrat oder Natriumnitrat. Die Menge des zu ver­ wendenden Nitrierungsmittels liegt im allgemeinen bei einer wenigstens äquimolaren Menge und vorzugsweise bei einer Überschußmenge, bezogen auf die Ausgangs­ verbindung, und die Umsetzung kann vorteilhaft bei 0°C bis Raumtemperatur während 1 bis 4 Stunden ablaufen.
Die Acetalisierungsreaktion der Formylgruppe in der Verbindung der allgemeinen Formel (XV) kann in einem aprotischen Lösungsmittel in Gegenwart eines Acetalisierungsmittels oder einer Säure erfolgen. Bei dieser Reaktion kann jedes Lösungsmittel, welches die Umsetzung nicht nach­ teilig beeinflußt, verwendet werden. Geeignet sind beispielsweise aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol, Xylol, oder Alkohole, wie Methanol und Ethanol, sowie auch Dimethylformamid und Dimethyl­ sulfoxid.
Beispiele für Acetalisierungsmittel sind Alkohole, wie Methanol, Ethanol, Isopropanol und Ethylenglykol oder Orthokarbonsäureester, wie Ethylorthoformiat. Geeignete Säuren sind beispielsweise Mineralsäuren, wie Salzsäure, Schwefelsäure, oder organische Säuren, wie p-Toluolsulfonsäure.
Die Menge des verwendeten Acetalisierungsmittels be­ trägt wenigstens 1 Mol und vorzugsweise 1 bis 1,5 Mole des Acetalisierungsmittels pro Mol der Verbindung der allgemeinen Formel (XV), wenn Orthokarbonsäureester verwendet wer­ den. Werden Alkohole verwendet, so werden wenigstens 2 Mole und im allgemeinen große Überschußmengen des Acetalisierungsmittels pro Mol der Verbindung der all­ gemeinen Formel (XV) verwendet.
Die Umsetzung kann bei einer Temperatur, die zwischen 0 und 50°C und vorzugsweise bei etwa Raumtemperatur liegt, erfolgen und ist in etwa 30 Minuten bis 5 Stun­ den beendet.
Die Umsetzung zwischen der Verbindung der allgemeinen Formel (XVI) und der Verbindung der allgemeinen Formel (XVII) kann in Gegenwart eines Lösungsmittels erfolgen. Geeignete Lösungsmittel sind beispielsweise aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol und Xylol; niedrige Alkohole, wie Methanol, Ethanol oder Isopropanol; Ether, wie Dioxan, Tetrahydrofuran, Ethylenglykoldimethylether oder Diethyl­ ether; polare Lösungsmittel, wie N-Methylpyrroli­ don, Dimethylformamid, Diemthylsulfoxid und Hexamethyl­ phosphortriamid.
Besonders vorteilhaft wird die Umsetzung in Gegenwart einer basischen Verbindung als Säureakzeptor durchge­ führt. Beispiele für basische Verbindungen sind Kalium­ karbonat, Natriumkarbonat, Natriumhydroxid, Natrium­ hydrogenkarbonat, Natriumamid, Natriumhydrid, tertiäre Amine, wie Triethylamin und Tripropylamin sowie Pyridin und Chinolin.
Bei der obigen Umsetzung liegt eine geeignete Menge des Piperazinderivates der allgemeinen Formel (XVII) bei etwa 1 bis 10 Molen und vorzugsweise 3 bis 7 Molen der Ver­ bindung der allgemeinen Formel (XVII) pro Mol der Verbindung der allgemeinen Formel (XVI).
Die Umsetzung verläuft im allgemeinen bei 50 bis 150°C und vorzugsweise 50 bis 100°C und ist in etwa 1,5 bis 10 Stunden beendet.
Die Hydrolysereaktion der Verbindung der Formel (XVIII) kann in einem Alkohol, wie Methanol, Ethanol oder Iso­ propanol, unter Verwendung einer Mineralsäure, wie Salzsäure oder Schwefelsäure, bei einer Temperatur zwischen Raumtemperatur und dem Siedepunkt des Lösungs­ mittels während 30 Minuten bis 3 Stunden erfolgen.
Die Umsetzung zwischen der Verbindung der allgemeinen Formel (XIX) und Malonsäure der Formel (XX) kann in einem aproti­ schen Lösungsmittel in Gegenwart einer basischen Verbin­ dung erfolgen. Geeignete Lösungsmittel sind alle solche Lösungsmittel, die auch bei der Umsetzung zwischen der Verbindung der allgemeinen Formel (XVI) und der Verbindung der allgemeinen Formel (XVII) geeignet sind. Darüber hinaus kann man pola­ re Lösungsmittel, wie Pyridin, verwenden.
Beispiele für geeignete basische Verbindungen sind Ka­ liumkarbonat, Natriumkarbonat, Natriumhydroxid, Natrium­ hydrogenkarbonat, Natriumamid, Natriumhydrid oder tertiäre Amine, wie Triethylamin, Tripropylamin und Piperidin, oder Pyridin oder Chinolin.
Bei der obigen Umsetzung ist eine geeignete Menge der Malonsäure der Formel (XX) eine wenigstens äquimolare Menge und vorzugsweise 2 bis 7 Mole der Verbindung der Formel (XX) pro Mol der Verbindung der allgemeinen Formel (XIX).
Die Umsetzung verläuft im allgemeinen zwischen etwa 0 und 200°C und vorzugsweise 70 bis 150°C und ist in etwa 1 bis 10 Stunden beendet.
Die Veresterung der Verbindung des allgemeinen Formel (XXI) kann in einem Alkohol, wie Methylalkohol, Ethylalkohol oder Isopropylalkohol erfolgen und zwar in Gegenwart einer Säure, wie Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure oder man verwendet ein Halogenierungsmittel, wie Thionylchorid, Phosphoroxychlorid, Phosphorpentachlorid oder Phosphor­ trichlorid, und die Reaktionstemperatur liegt bei etwa 0 bis 150°C, vorzugsweise 50 bis 100°C während etwa 1 bis 10 Stunden.
Bei der obigen Umsetzung liegt eine geeignete Menge der zu verwendenden Säure im allgemeinen bei 1 bis 1,2 Molen der Verbindung der allgemeinen Formel (XX) und die Menge des zu verwendenden Halogenierungsmittels ist wenigstens äqui­ molar und beträgt vorzugsweise 1 bis 5 Mole des Halo­ genierungsmittels pro Mol der Verbindung der allgemei­ nen Formel (XXI).
Die Reduktionsreaktion der Verbindung der allgemeinen Formel (XXI) und der allgemeinen Formel (XXII) kann entweder erfolgen, indem man (1) eine Reduktion in einem aprotischen Lösungsmit­ tel unter Verwendung eines Katalysators für eine kata­ lytische Reduktion verwendet oder (2) indem man die Reduktion unter Verwendung eines Reduktionsmittels, wie eines Gemisches aus einem Metall oder aus einem Metall­ salz und einer Säure, einem Gemisch aus einem Metall oder einem Metallsalz und einem Alkylihydroxid, Sulfat oder eines Ammoniumsalzes durchführt.
Wird die katalytische Reduktion (1) angewendet, dann sind geeignete Lösungsmittel hierbei Wasser, Essigsäure, Alkolhole, wie Methanol, Ethanol, Isopropanol; Kohlen­ wasserstoffe, wie Hexan oder Cyclohexan; Ether, wie Diethylenglykoldimethylether, Dioxan, Tetrahydrofuran oder Diethylether; Ester, wie Ethylacetat und Methylacetat; und aprotische polare Lösungs­ mittel, wie N,N-Dimethylformamid. Geeignete Katalysa­ toren sind Palladium, Palladiumschwarz, Palladium- auf-Kohle, Platin, Plationoxid, Kupferchromit oder Raney-Nickel. Geeignete Mengen des zu verwenden­ den Katalysators liegen bei 0,02 bis 1,00 Gewichts­ teilen pro Gewichtsteil der Verbindung der allgemeinen Formel (XXI) oder (XXII). Die Reaktion kann bei etwa -20°C bis Raumtemperatur und vorzugsweise bei etwa 0°C bis Raumtemperatur bei einem Wasserstoffgasdruck zwischen 1 und 10 bar während etwa 0,5 bis 10 Stunden durchge­ führt werden.
Wird die Reaktion (2) angewendet, so kann man als Re­ duktionsmittel ein Gemisch aus Eisen, Zink, Zinn oder Zinnchlorid mit einer Mineralsäure, wie Salzsäure oder Schwefelsäure, oder ein Gemisch aus Eisen, Eisen­ sulfat, Zink oder Zinn und einem Alkalihydroxid, wie Natriumhydroxid, oder Sulfaten, wie Ammonium­ sulfat, ammoniakalisches Wasser oder einem Ammoniumsalz, wie Ammoniumchlorid, anwenden.
Beispiele für geeignete inerte Lösungsmittel, die hierbei verwendet werden können, sind Wasser, Essig­ säure, Methanol, Ethanol und Dioxan.
Die Bedingungen unter denen die obige Reaktion abläuft, werden unter Berücksichtung des zu verwendenden Re­ duktionsmittels ausgewählt. Wird beispielsweise ein Gemisch aus Zinnchlorid und Salzsäure als Reduktionsmit­ tel verwendet, dann verläuft die Reaktion vorteilhaft bei etwa 0°C bis Raumtemperatur während etwa 0,5 bis 10 Stunden. Eine geeignete Menge des Reduktionsmittels liegt bei einer wenigstens äquimolaren Menge und vor­ zugsweise bei 1 bis 5 Molen des Reduktionsmittels pro Mol der Ausgangsverbindung.
Wird die Umsetzung (1) durchgeführt, dann läuft diese vorzugsweise bei 50 bis 150°C ab und die Verbindung der all­ gemeinen Formel (I) kann direkt durch Zyklisierung ohne Isolierung der Verbindung der allgemeinen Formeln (XXIIIa) oder (XXIIIb) erhalten werden.
Die Acylierungsreaktion der Verbindung der allgemeinen Formel (XXIIIa) kann unter Bedingungen durchgeführt werden, die denen analog sind, die bei Herstellung der Verbindung der allgemeinen Formel (I), in welcher R³ eine Niedrigalkanoylbenzoyl­ gruppe bedeutet, angewendet werden.
Die Zyklisierungsreaktion der Verbindung der allgemeinen Formel (XXIII) zur Bildung der Verbindung der allgemeinen Formel (I) kann in einem aprotischen Lösungsmittel in Abwesenheit oder in Gegen­ wart einer basischen Verbindung oder einer Säure, vor­ zugsweise in Gegenwart einer Säure, erfolgen.
Beispiele für geeignete basische Verbindungen sind organische Basen, wie Triethylamin, Trimethylamin, Pyridin, Dimethylanilin, N-Methylmorpholin, 1,5-Diaza­ bicyclo[4,3,0]nonen-5 (DBN), 1,5-Diazabicyclo[5,4,0]-undecen-5 (DBU) oder 1,4-Diazabicyclo[2,2,2]octan (DABCO), anorganische Basen, wie Kaliumkarbonat, Na­ triumkarbonat, Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Natriumhydrid, Kaliumhydrid, Kaliumhydrogenkarbonat und Natriumhydrogenkarbonat.
Beispiele für geeignete Säuren schließen Salzsäure, Schwefelsäure und Polyphosphorsäure ein.
Als Lösungsmittel sind solche geeignet, welche die Um­ setzung nicht nachteilig beeinflussen. Beispiele hier­ für sind Alkohole, wie Methanol, Ethanol, Propanol, Butanol, 3-Methoxy-1-butanol, Ethylcellosolve, Methyl­ cellosolve, und Pyridin, Aceton, halogenierte Kohlen­ wasserstoffe, wie Methylenchlorid, Chloroform oder Di­ chlorethan, aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Ben­ zol, Toluol, Xylol, und Ether, wie Diethylether, Tetrahydrofuran oder Dimethoxyethan, Ester, wie Methyl­ acetat, Ethylacetat, und aprotische polare Lö­ sungsmittel wie N,N-Dimethylformamid, Dimethylsulf­ oxid und Hexamethylphosphortriamid, oder ein Gemisch hiervon.
Die Umsetzung kann im allgemeinen bei -20 bis 150°C und vorzugsweise bei 0 bis 150°C ablaufen und ist nach etwa 5 Minuten bis 30 Stunden beendet.
Herstellung von Ausgangsverbindungen Referenzbeispiel 1
29,3 ml konzentrierte Salpetersäure wurden tropfenweise zu 500 ml konzentrierter Schwefelsäure unter äußerer Kühlung mit Eis und unter Rühren zugegeben. Dann wur­ den 50 g m-Chlorobenzaldehyd tropfenweise zu dem Ge­ misch bei 5°C oder darunter zugegeben. Das Rühren wur­ de 1 Stunde bei Raumtemperatur fortgesetzt und dann wur­ de das Reaktionsgemisch auf Eis gegossen, wobei die ausgefallenen Feststoffe durch Filtrieren gesammelt wurden. Nach dem Waschen mit Wasser wurden die Fest­ stoffe in Methylenchlorid gelöst und die Methylenchlo­ ridschicht wurde mit verdünntem wäßrigen Natrium­ hydroxid und dann mit Wasser gewaschen und über Natium­ sulfat getrocknet. Nach dem Abdestillieren des Lösungs­ mittels erhielt man 62,3 g 2-Nitro-5-chlorobenzaldehyd, F. 65 bis 69°C.
Referenzbeispiel 2
100 g 2-Nitro-5-chlorobenzaldehyd wurden in 1000 ml Toluol gelöst und zu der Lösung wurden 10 g p-Toluol­ sulfonsäure und 87,8 g Ethylorthoformiat gegeben. Das Gemisch wurde eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt und dann wurde das Reaktionsgemisch mit verdünnter wäßriger Natronlauge neutralisiert. Nach dem Waschen mit Wasser wurde die Toluolschicht über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und konzentriert, wobei man 138 g eines öligen Produktes von 2-Nitro-5-chlorobenz­ aldehyddiethylacetat erhielt.
Referenzbeispiel 3
138 g 2-Nitro-5-chlorobenzaldehyddiethylacetat wur­ den in 750 ml Dimethylformamid (DMF) gelöst und zu der Lösung wurden 250 g wasserfreies Piperazin gegeben und dann wurde 4 Stunden bei 80°C gerührt. Nach der Entfernung des überschüssigen Piperazins von DMF durch Abdampfen unter vermindertem Druck wurde zu dem Rück­ stand zum Auflösen eine verdünnte wäßrige Natrium­ hydroxidlösung zugegeben. Die Lösung wurde mit Methy­ lenchlorid extrahiert. Die Methylenchloridschicht wurde mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat ge­ trocknet und dann wurde das Lösungsmittel abdestilliert. Zum Rückstand wurden 850 ml Isopropylalkohol bis zum Auflösen gegeben und zu der Lösung wurden 65 ml kon­ zentrierte Salzsäure gegeben und das Ganze eine Stunde unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wurden die ausgefallenen Kristalle durch Filtrieren gesammelt, wobei man 93 g 2-Nitro-5-piperazinylbenzaldehyd-hydro­ chlorid, F 195 bis 201°C, erhielt.
Beispiel 1
a) 47 g 2-Nitro-5-piperazinylbenzaldehyd-hydrochlorid wurden in 500 ml Pyridin gelöst und zu der Lösung wur­ den 500 ml Pyridin und 5 g Piperidin sowie 100 g Malon­ säure gegeben und anschließend 5 Stunden unter Rück­ fluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wurden die gebildeten Kristalle durch Filtrieren gesammelt, wobei man 42 g 2-Nitro-5-piperazinylzimtsäure, F 229 bis 237°C, er­ hielt.
b) 10 g 2-Nitro-5-piperazinylzimtsäure wurden in 100 ml Ethylalkohol gelöst und zu der Suspension wurden trop­ fenweise 3 ml Thionylchlorid unter äußerer Kühlung mit Eis und unter Rühren gegeben. Nach Beendiung der Zugabe wurde das Gemisch 3 Stunden unter Rückfluß er­ wärmt und Ethylalkohol und Thionylchlorid wurden ab­ destilliert. Zu den Rückstand wurde Isopropylalkohol gegeben und dann wurde bis zum Auflösen erhitzt. Nach dem Kühlen wurden die ausgefallenen gelben Kristalle durch Filtrieren gesammelt, wobei man 4,3 g 2-Nitro-5- piperazinylzimtsäureethylester-hydrochlorid, F 210 bis 220°C, erhielt.
c) 5 g 2-Nitro-5-piperazinylbenzaldehyd wurden in 50 ml DMF suspendiert und zu der Suspension wurden 6 ml Trietylamin gegeben. Eine Lösung aus 4,4 g 3,4- Dimethoxybenzoylchlorid in 20 ml DMF wurde tropfen­ weise unter äußerer Eiskühlung und unter Rühren zu­ gegeben und das Gemisch wurde 2 Stunden bei Raumtempe­ ratur gerührt und dann in eine gesättigte Kochsalz­ lösung gegossen und mit Methylenchlorid extrahiert. Nach dem Waschen mit Wasser wurde die Methylenchlorid­ schicht über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert und zu dem Rück­ stand wurde Methylalkohol gegeben und das Gemisch wurde erwärmt und dann gekühlt und die gebildeten Kri­ stalle wurden aus DMF umkristallisiert, wobei man 4,5 g 2-Nitro-5-[4-(3,4-dimethoxybenzoyl)-1-piperazinyl]- benzaldehyd, F 196 bis 198°C, als gelbe Kristalle er­ hielt.
d) 4 g 2-Nitro-5-[4-(3,4-dimethoxybenzoyl)-1-piperazinyl]- benzaldehyd wurden in 20 ml Pyridin gelöst und dann wurden 2,1 g Malonsäure und 0,4 ml Piperidin zugege­ ben und das Gemisch wurde 4 Stunden bei 80°C gerührt. Nach dem Abdampfen von Pyridin und Piperidin wurde das Reaktionsgemisch zu einer verdünnten wäßrigen Salz­ säurelösung gegossen und mit Methylenchlorid extra­ hiert. Nach dem Waschen der Methylenchloridschicht mit Wasser wurde das Lösungsmittel abdestilliert und zu dem Rückstand Methanol gegeben. Nach dem Abkühlen wur­ den die gebildeten Kristalle durch Filtrieren gesam­ melt, wobei man 3,7 g 2-Nitro-5-[4-(3,4-dimethoxybenzoyl)- 1-piperazinyl]-zimtsäure, F 197 bis 202°C, erhielt.
e) 12 g 2-Nitro-5-[4-(3,4-dimethoxybenzoyl)-1-piperazinyl]- zimtsäure wurden in 60 ml konzentrierter Salzsäure ge­ löst und zu der Lösung wurde tropfenweise eine Lösung aus 20 g Zinn(II)chlorid in 40 ml konzentrierter Salz­ säure bei Raumtemperatur gegeben. Nach 2stündigem Rühren wurden die ausgefallenen Kristalle durch Fil­ trieren gesammelt. Die Kristalle wurden in 240 ml Me­ thanol gelöst und die Lösung mit 10%iger wäßriger Natriumhydroxidlösung neutralisiert und die ausgefalle­ nen Kristalle wurden durch Filtrieren gesammelt. Nach Konzentrieren der methanolischen Lösung wurde der Rück­ stand aus Ethanol umkristallisiert, wobei man 6,3 g 2-Amino-5-[4-(3,4-dimethoxybenzoyl)-1-piperazinyl]- zimtsäure, F 168 bis 170,5°C, als schwachgelbes Pulver erhielt.
f) 5 g 2-Amino-5-[4-(3,4-dimethoxybenzoyl)-1-piperazinyl]- zimtsäure wurden in einem Mischlösungsmittel aus Ethanol und Wasser gelöst. Nach Zugabe von 0,5 g 5%iger Palladium-Kohle wurde das Gemisch mit Wasserstoff­ gas unter Atmosphärendruck reduziert. Nach Aufnahme der theoretischen Menge an Wasserstoffgas wurde der Ka­ talysator abfiltriert und die Ethanol-Wasser-Phase wurde zur Trockene konzentriert. Der Rückstand wurde in Chloroform gelöst und durch Kieselgelsäulenchroma­ tografie getrennt, wobei man 1,5 g 3-<2-Amino-5-[4- (3,4-dimethoxybenzoyl)-1-piperazinyl]-phenyl<-propion­ säure, F 98 bis 101°C, erhielt.
Beispiel 2
4,4 g 3-{2-Amino-5-[4-(3,4-dimethoxybenzoyl)-1- piperazinyl]-phenyl}-propionsäure wurden in 40 ml Essigsäure gelöst. Zu der Lösung wurden 1,1 g Essig­ säureanhydrid gegeben und das Gemisch wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Nach dem Konzentrieren der Essigsäure wurde Wasser zum Reaktionsgemisch ge­ geben. Die ausgefallenen Kristalle wurden durch Fil­ trieren gesammelt, mit Wasser gewaschen und aus einem Mischlösungsmittel aus Aceton und Wasser umkristalli­ siert, wobei man 1,5 g 3-<2-Aminoacetyl-5-[4-(3,4- dimethoxybenzoyl)-1-piperazinyl]-phenyl<-propionsäure, F 78,5 bis 80,5°C, erhielt.

Claims (3)

1. Piperazinderivate der allgemeinen Formel (XXIII) worin bedeuten:
R² ein Wasserstoffatom oder eine Niedrigalkoxygruppe;
R³ ein Wasserstoffatom, eine Niedrigalkanoylgruppe, eine Furoylgruppe, eine Pyridylkarbonylgruppe, eine Niedrigalkansulfonylgruppe, eine Niedrigalkoxykarbo­ nylgruppe, eine Niedrigalkoxykarbonyl-niedrigalkyl­ gruppe, eine Phenylsulfonylgruppe, die mit einer Niedrigalkylgruppe im Benzolring substituiert sein kann, eine Niedrigalkylgruppe, eine Niedrigalkenyl­ gruppe, eine Niedrigalkynylgruppe, eine Phenylkarbo­ nylgruppe, eine Phenyl-niedrigalkylgruppe, eine Phenyl-niedrigalkanoylgruppe, wobei die Phenylkarbo­ nylgruppe, die mit 1 bis 3 Niedrig­ alkoxygruppen, Halogenatomen, Niedrigalkylgruppen, Cyanogruppen, Nitrogruppen, Aminogruppen, Hydroxy­ gruppen, Niedrigalkanoylaminogruppen, Niedrigalkyl­ thiogruppen, Niedrigalkanoyloxygruppen oder mit einer Niedrigalkylendioxygruppe im Benzolring sub­ stituiert sein kann, eine Phenyl-niedrigalkyl­ gruppe, die mit 1 bis 3 Niedrigalkoxygruppen, Halogenatomen, Niedrigalkylgruppen oder einer Cyanogruppe, Nitrogruppe, Aminogruppe, Hydroxy­ gruppe oder Niedrigalkylendioxygruppe im Benzol­ ring substituiert sein kann, oder eine Phenyl­ niedrigalkanoylgruppe, die mit einer Niedrigalkoxy­ gruppe oder einer Hydroxygruppe im Benzolring sub­ stituiert sein kann,
R⁶ eine Hydroxygruppe oder eine Niedrigalkoxygruppe;
R eine Nitrogruppe oder eine Gruppe -NHR7′, worin R7′ ein Wasserstoffatom oder eine Niedrigalkanoyl­ gruppe bedeutet;
mit der Ausnahme, daß dann, wenn R eine Nitrogruppe bedeutet, die Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung . . . eine Doppelbindung ist und mit der weiteren Ausnahme, daß dann, wenn die Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung . . . eine Einfach­ bindung ist, R⁶ eine Hydroxygruppe ist, R² ein Wasserstoffatom ist und R eine Nitro- oder Amino­ gruppe ist, R³ keine Methylgruppe ist.
2. 3-<2-Amino-5-[4-(3,4-dimethoxybenzoyl)-1-piperazinyl]- phenyl<-propionsäure.
3. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allge­ meinen Formel (XXIII) gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel (XXI) worin R² und R³ die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, eine Verbindung der allgemeinen Formel (XIX) worin R² und R³ die in Anspruch 1 angegebene Bedeu­ tung haben, in an sich bekannter Weise mit Malon­ säure in Gegenwart einer basischen Verbindung umsetzt; oder daß man zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel (XXII) worin R² und R³ die in Anspruch 1 angegebene Bedeu­ tung haben und R6′ eine Niedrigalkoxygruppe bedeutet, eine Verbindung der allgemeinen Formel (XXI) worin R² und R³ die vorher angegebene Bedeutung haben, mit einem Alkohol der Formel R6′ H in Gegenwart einer Säure in an sich bekannter Weise verestert; oder daß man zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel (XXIIIa) worin R², R³ und R⁶ und die Kohlenstoff-Kohlenstoff- Bindung . . . die vorher angegebene Bedeutung haben, eine Verbindung der allgemeinen Formel worin R², R³ und R⁶ die vorher angegebene Bedeutung haben, in an sich bekannter Weise reduziert; oder daß man zur Herstellung einer Verbindung der Formel (XXIIIb) worin R², R³ und R⁶ und die Kohlenstoff-Kohlenstoff- Bindung . . . die vorher angegebene Bedeutung haben und R⁷ eine Niedrigalkanoylgruppe bedeutet, eine Verbindung der allgemeinen Formel (XXIIIa) worin R², R³ und R⁶ die vorher angegebene Bedeutung haben, in an sich bekannter Weise mit einer Niedrig­ alkansäure oder einem Säureanhydrid oder -chlorid davon acyliert.
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