DE3030323A1 - Die verwendung von imidazolderivaten als spermatostatika oder spermizide - Google Patents

Description

• Die Verwendung von Imidazolderivaten als
• Spermatostatika oder Spermizide Seit langem sind verschiedene chemische Mittel bekannt, die sich nach Einführung in die Vagina als Präparate zur Unwirk sammachung von Spermienzellen eignen und deren Befruchtungsfähigkeit verhindern, indem sie entweder die Beweglich keit dieser Zellen verringern (d.h. spermatostatischeWiiDzg zeigen) oder durch Cytotoxzität wirken, d.h. spfrmatozide Wirkung zeigen). Die zu diesem Zweck am häufigsten verwendete Mittel sind Alkylphenoxypolyäthoxyäthanole, quaternäre Ammoniumverbindungen und Organoquecksilberverbindungen.
• Neuerdings sind auch I,2-Benzisothiazolderivate mit spermatozider Aktivität in der US PS 4 093 730 beschrieben worden In den USA wird jedoch nur ein derartiges Spermizid, nämlich Poly-(äthylenglykol)-p-nonylphenyläther (Trivialbezeichung Nonoxynol), allgemein verwendet. Dieses Material hat jedoch eine hohe Unwirksamkeitsquote und ist alles andere als ideal.
• Weiter zeigen derartige spermatostatische und spermatozide Verbindungen zur vaginalen Verabreichung wenig oder keine Wirkung auf Spermienzellen, wenn sie systemisch dem männlichen Spender verabreicht werden.
• Die vorliegende Erfindung bezieht sich daher auf Spermizide mit höherer Wirkung als die derzeit verwendeten, die den zusätzlichen Vorteil haben, daß sie sowohl bei Verabreichum an den Sperma produzierenden männlichen Spender als auch bei intravaginaler Verabreichung wirksam sind. Weiterhin sind die erfindungsgemäßen Spermizide verläßlicher als die bekannten Produkte.
• Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf die Verwendung von Verbindungen aus der Gruppe der 1-substituierten Imidazolderivate mit bekannter antifungaler, antibakterieller und antiprotozoaler Aktivität zur Herstellung von spermiziden, kontrazeptiven Präparaten (Vgl. die US PS 4 123 542) Uberraschenderweise wurde nun gefunden, daß diese Klasse von Verbindungen das Sperma von Mensch und Säugetieren beeinträchtigt und dessen Befruchtigungsfähigkeit inhibiert indem entweder die Motilität verringert (spermatostatische Aktivität) oder dessen normale Zeilfunktion gestört oder das Sperma abgetötet wird (spermatozide Aktivität). Die Verbindungen sind im allgemeinen für denjenigen, dem sie verabreicht werden, nicht-toxisch.
• Somit betrifft die vorliegende Erfindung einerseits die Verwendung der in der vorliegenden Anmeldung aufgeführten 1-substituierten Imidazole als Spermatostaten oder Spermizide.
• Weiterhin betrifft die vorliegende Ereindung die Formulierun und Herstellung empfängnisverhütender Präparate, die 1-substituierte Imidazole oder deren Salze enthalten und sich zur vaginalen Verabreichung eignen. Außerdem sind die erfindungsgemäß hergestellten, empfängnisverhütenden Präparate auch zur oralen Verabreichung, insbesondere an den männlichen Spender, geeignet, wobei sie ferner auch noch zur parenteralen Verabreichung an den männlichen Spender geeignet sind. Die erfindungsgemäßen Verbindungen und/oder Präparate können zur Kontrazeption verwendet werden.
• FUr die oben geschilderten Zwecke können die 1-substituierten Imidazole als freie Base oder als pharmazeutisch annehmbares Säure-Additionssalz verwendet werden. Pharmazeutisch annehmbare Säure-Additionssalze sind Salze der jeweiligen Basen, die die pharmazeutischen Eigenschaften der freien Basen besitzen und weder biologisch noch anderweitig unerwünscht sind; sie werden z.B. mit anorganischen Säuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure oder Phosphorsäure, oder mit organischen Säuren, wie Essigsäure, Propionsäure, Glykolsäure, Milchsäu re, Brenztraubensäure, Oxalsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Apfelsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Benzoesäure, Zimtsäure, Mandelsäure, Methansulfonsäure, Äthansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Salicyl.
• säure usw., gebildet.
• Es wurde gefunden, daß viele verschiedene Klasse bekannter 1-Imidazolverbindungen, deren antifungale, antibakterielle, und/oder antiprotozoale Aktivität bereits beschrieben wurde, die oben genannte, bemerkenswerte spermatostatische und spermatozide Wirkung bei Mensch und Tier sowohl bei männlichen als auch bei weiblichen Individuen zeigen. Die erfindungsgemäßen Klassen 1-substituierter Imidazole werden durch die folgende Strukturformel dargestellt (sowie deren pharmazeutisch annehmbare Säure-Additionssalze) undloder in den im folgenden genannten Patentschriften genannt.
• Die Verbindungen entsprechen der Formel in welcher R1 und Rz unabhängig voneinander für eine C1-C12 Alkylgruppe, eine C3-C7 Cycloalkylgruppe, eine C2-C12 Alkenylgruppe, eine gegebenenfalls substituierte Phenylgruppe, eine gegebenenfalls substituierte Phenyl-(C1 -C4) -niedrig-alkylgruppe oder eine gegebenenfalls substituierte Phenyl-(C2-C4)-niedrig-alkenylgruppe stehen (wobei "substituiert" bedeutet, daß die Phenylgruppe durch 1 bis 3 Substituenten aus dir gruppe von Halogenatomen, C1-C4 niedrig Alkyl, C1-C4 niedrig Alkoxy, Cyan, Nitro und Trifluormethyl substituiert ist); R3 bedeutet Wasserstoff oder (C1-C4) niedrig Alkyl, X ist Q oder S, und n ist eine Zahl mit einem Wert von 1 bis 4; weiterhin umfaßt werden die pharmazeutisch annehmbaren Säure-Additionssalze der obigen Verbindungen.
• In einer bevorzugten Ausführungsform bedeuten R1 und R2 in der Formel I der Verbindungen unabhängig jeweils C1-C12 Alkyl, C3-C7 Cycloalkyl oder eine gegebenenfalls substituierte Phenylgruppe oder gegebenenfalls substituierte Phenyl (9-C4>niedrig-alkylgruppe (wobei "substituiert" bedeutet, daß die Phenylgruppe mit 1 oder 2 niedrig (C1-C4) Alkyl-oder 1 oder 2 Halogensubstituenten substituiert sein kann) R3 bedeutet Wasserstoff, und n hat einen Wert von 1 oder 2; weiter betrifft die bevorzugte Ausführungsform die pharmazeutisch annehmbaren Salze der genannten Verbindungen.
• In einer noch stärker bevorzugten Ausfuhrungsforin werden Verbindungen umfaßt, die eine der folgenden Substituentenkombinationen zeigen: ist R1 ist Alkyl oder Cycloalkyl, R2 ist Alkyl, eine gegebenenfalls substituierte Phenylgruppe oder eine gegebenen.
• falls substituierte Benzylgruppe, R3 ist Wasserstoff und n = 1 oder 2; (b) R1 ist eine gegebenenfalls substituierte Phenylgruppe, R2 ist eine gegebenenfalls substituierte Benzylgruppe, R3 ist Wasserstoff und n = 1; (c) R1 ist eine gegebenenfalls substituierte Phenäthylgruppe, R2 ist eine gegebenenfalls substituierte Phenylgruppe, R3 ist Wasserstoff und n = 1; und (d) R1 ist eine gegebenenfalls substituierte Benzylgruppe, R2 ist eine gegebenenfalls substituierte Phenyl- oder Benzylgruppe, R3 ist Wasserstoff und n = 2; wobei diese Ausfuhuungibrnlen auch die pharmazeutisch annehmbaren Säure-Additionssalze von (a) bis (d) umfassen.
• In einer besonders bevorzugten Gruppe dieser Verbindungen ist R1 eine Alkylgruppe mit 3 bis 7, insbesondere 4 bis 6, und ganz besonders 5, Kohlenstoffatomen, R2 ist eine gegebenenfalls substituierte Phenylgruppe, vorzugsweise eine mit Halogen oder niedrig Alkyl substituierte Phenylgruppe; R3 steht für Wasserstoff und n - 2; auch die pharmazeutisch annehmbaren Säure-Additionssalze dieser Verbindungen werden bevorzugt.
• Eine zweite, besonders bevorzugte Gruppe von Verbindungen ist diejenige, in welcher R1 für eine Alkylgruppe mit 4 bis 8 Kohlenstoffatomen steht, R2 eine gegebenenfalls substituierte Benzylgruppe bedeutet, R3 Wasserstoff und n = 1 ist sowie deren pharmazeutisch annehmbare Säure-Additionssalze.
• Erfindungsgemäß besonders bevorzugte Verbindungen sind u.a.
• 1-[3-(n-Octylthio-n-octyl]-imidazol-oxalat, 1-Z3-(4-Chlorphenylthio)-n-octyl2-imidazol-oxalat, 1- S-(4-Chlorbenzyloxy)-2-(Z,4-dichlorphenyl)-äthylS-imidazol-nitrat, 1- B-(4-Chlorbenzyloxy)-n-octyl2-imidazol-oxalat, 1- D2-(4-Chlorphenylthio)-4-(4-chlorphenyl)-n-butylS-imidazol-nitrat, 1- g-(2,4-Dichlorbenzyloxy)-n-octyl7-imidazol-oxalat, 1-LE-(4-Chlorbenzylthio)-n-octyl2-imidazol-nitrat, 1-Ls-(2,4-Dichlorphenylthio)-n-heptylg7-imidazol-oxalat, 1-(2-Äthylthio-n-tetradecyl)-imidazol-oxalat, 1- B-(4-tert.-Butylphenylthio)-n-octyl7-imidazol-oxalat, 1-(3-n-Decyloxy-3-cyclohexyl-n-propyl)-imidazol-oxalat und deren pharmazeutisch annehmbare Säure-Additionssalze.
• Die Herstellung der obigen Verbindungen wird in der US PS 3 717 655, 3 839 574, 3 658 813, 4 055 652, 4 078 071, 4 045 568, 4 059 705 und 4 123 542 beschrieben. Repräsentative Verbindungen in dieser Klasse sind Sulconazol, d.h.
• 1-[2-(4-Chlorbenzylthio)-2-(2,4-dichlorphenyl)-äthyl]-imidazol, Miconazol, d.h. 1- (2,4-Dichlorbenzyloxy)-2-(2,4-dichlorphenyl)-äthyl]-imidazol, Econazol, d.h.. 1-[2-(4-Chlorphenyloxy)-2-(2,4-dichlorphenyl)-äthyl]-imidazol, Orconazol, d.h. 1-[2-(2,6-Dichlorbenzyloxy)-2-(4-chlorphenyl)-äthyl]-imidazol und 1-[2-Allyloxy-2-(2,4-dichlorphenyl)-äthyl]-imidazol.
• Bei der Verwendung der obigen Verbindungen als Spermizide zur Herstellung und Formulierung von kontrazeptiven Präparaten werden übliche Streckmittel und Verfahren verwendet.
• Geeignete pharmazeutische Träger und ihre Verwendung in Formulierungen werden in "Remington's Pharmaceutical Sciences" von E.W. Martin (Edit. 15 (1975), Mack Publishing Co., New York) beschrieben. Die Präparate enthalten in jede Fall eine wirksame Menge der aktiven Verbindung zusammen mit einer geeigneten Menge an Träger, um so die entsprechen de Dosis für die jeweilige Verabreichung herzustellen.
• Bei der Formulierung und Herstellung von Präparaten zur vaginalen Verabreichung, die die obigen Verbindungen enthalten, gibt es verschiedene Standardformen, wie Vaginalsuppositorien, Vaginaltabletten, Vaginalcremes, Vaginalsprühschäume, lösliche Vaginalplättchen, Vaginalschwämme sowie Formulierungen mit verzögerter Freigabe, z.B. Implantate. Jedes Präparat enthält eine wirksame Menge des aktiven Bestandteils in einem pharmazeutisch annehmbaren, nicht toxischen Träger oder Streckmittel der für diese Formulierungen üblichen Art. Typische Streckmittel für feste Formulierungen sind z.B. Stärke, Glucose, Lactose, Mannit, Magnesiumstearat, Talkum, Cellulose, Magnesiumcarbonat, Natriumbicarbonat, Zitronensäure usw. Für halbfeste Formulierungen, wie Suppositorien, können Streckmittel, wie Poly alkylenglykole, modifizierte Pflanzenöle oder weiche Gelatinekapseln, die z.B. ein Pflanzenöl, Mineralöl oder eine Polyalkylenglykolformuli erung enthalten, verwendet werden. Für flüssige oder flüssigkeitsartige Formulierungen wie Cremes, Gelees, Schäume usw., können Wasser, Kochsalzlösung, wässrige Dextrose, Glycerin, höhere Alkohole, Mineralöl, Lanolin, Pflanzengums, Polyalkylenglykole und Treibmittel, z.B. vom Freon-Typ, verwendet werden. Die Präparate können etwa 0,1 bis 10,0 Gew.-%, vorzugsweise etwa 0,5 bis 2,0 Gew.-56, an aktivem Bestandteil sowie gegebenenfalls andere aktive Bestandteile enthalten.
• Eine Einzeldosis besteht aus einer solchen Menge an Präparat, die eine Dosis zwischen 1 bis 100 mg aktiver Substan pro vaginaler Verabreichung an einen typischen Erwachsenen oder 0,014 bis 1,4 mg pro kg Körpergewicht ergibt.
• Bei der Formulierung und Herstellung von Präparaten zur oralen Verabreichung, die die obigen Verbindungen enthalten umfassen die endgultigen Formulierungen z.B. Tabletten, Pillen, Kapseln, Pulver, Depot-Formulierungen, Lösungen, Suspensionen, Elixiere usw. Als Träger geeignet sind verschiedene Öle, einschließlich solcher von Erdöl-, tierischem, pflanzlichem oder synthetischem Ursprung, wie Erdnuß öl, Sojabohnenöl, Mineralöl, Sesamöl usw. Wasser, Kochsalzlösung, wässrige Dextrose und Glykole sind bevorzugte flüssige Träger, insbesondere für injizierbare Lösungen.
• Geeignete pharmazeutische Streckmittel umfassen Stärke, Cellulose, Talkum, Glucose, Lactose, Saccharose, Gelatine, Malz, Reis, Mehl, Kreide, Kieselsäuregel, Magnesiumstearat, Natriumstearat, Glycerinmonostearat, Natriumchlorid, Trocken -magermilch, Glycerin, Propylenglykol, Wasser, Äthanol usw.
• Die Präparate können etwa.5 bis 95 Gew.-% des aktiven Bestandteils enthalten, um eine wirksame Dosis zwischen etwa 0,1 bis etwa 100,0 mg an aktivem Bestandteil pro kg Körpergewicht pro Tag, vorzugsweise 0,1 bis 10 mg/kg pro Tag, zu ergeben, die in einer Dosis oder über mehrere Dosen verteilt gegeben wird. Die genaue Dosis hängt selbstverständlich von der besonderen verwendeten Verbindung, dem Individuum usw. ab. Um ein vollständiges Fehlen von Mobilität der Spermenzellen sicherzustellen ist es zweckmäßig, die Verbindung dem männlichen Individuum mindestens 24 Stunden, vorzugsweise täglich ftjr eine Dauer von 3 bis 7 Tagen, vor dem Koitus zu verabreichen.
• Bei der erfindungsgemäßen Formulierung und Herstellung von Präparaten, die die oben Verbindungen enthalten und zur parenteralen Verabreichung geeignet sind, können die Präparate aus Lösungen oder Suepensionen für eine Injektion, Trockenprodukte zum Lösen oder Suspendieren unmittelbar vor einer Injektion oder aus einer Emulsion bestehen. Ein neueres Verfahren zur parenteralen Verabreichung erfolgt huber einelangsam freisetzende Subkutane. Implantanformulierung, z.B. der bekannten Art, die insbesondere biolöslich oder biozersetzbar ist. Bei diesem Verfahren braucht nur eine Verabreichung zu erfolgen, um den aktiven Bestandteil über längere Zeit, z.B. einen Monat, zuzuführen (vgl. z.B. die US PS 3 279 996 und 4 096 239).
• Typische Streckmittel für feste Formulierungen umfassen z.B.
• Magn-esiumstearat, Stärke, Lactose, Gelatine usw; und für flüssige Formulierungen können verwendet werden Polyalkylenglykole, Wasser, Öle pflanzlichen Ursprungs und niedrig siedende Lösungsmittel, wie Isopropanol und hydrierte Naphthaline.
• Der Prozentsatz an aktiven Bestandteilen in den Präparaten kxm zwischen etwa (),1 bis 10 % in flüssigen Formulierungen und zwischen ei;wa 5() und 9c % in festen Präparaten liegen, die zum Lösen oder Suspendieren unmittelbar vor der InJektion geeignet sind. Formulierungen, die für eine Implantation geeignet sind, enthalten 0,1 bis 10 % an aktivem Bestandteil.
• Der bevorzugte Gehalt an aktivem Bestandteil hängt ab von der genauen Verabreichungsweise, da die parenterale Verabreichung intramuskulär, subkutan und intravenös erfolgen kann.
• Zur Empiängnisverhütung können die erfindungsgemäßen Präparate und/oder Verbindungen dem männlichen und/oder weiblichen Individuum verabreicht werden.
• Entsprechend Mengen der zur intravaginalen Verabreichung geeigneten Präparate werden der Frau einzeln (bevorzugt) oder als wiederholte Dosis vorzugsweise innerhalb von 12 Stunden vor dem Verkehr verabreicht. Ist das Präparat eine Creme oder ein Gelee, dann erfolgt die Verabreichung mittels Spritze, bei einem Schaum mittels Aerosolvorrichtung, oder von Hand oder mit entsprechender Einführungsvorrichtung im Fall einer Oblate oder Tablette.
• Bei Verabreichung an den Mann kann das Präparat oral, vorzugsweise mindestens 24 Stunden, sonst jedoch innerhalb einer Woche vor dem Verkehr täglich vorzugsweise als Einzeldosis gegeben werden, die eine entsprechende Menge des aktiven Bestandteils umfaßt. Geeignete Mengen an aktiven Bestandteil, die zur Konzeptionsverhütung gemäß der vorliegenden Erfindung geeignet sind, werden im folgenden beschrieben. Als Alternative kann ein subkutanes Implantat verwendet werden, um die Verbindung kontinuierlich über Wochen oder Monate zuzuführen.
• Das genaue angewendete Verfahren hängt selbstverständlich vom zu behandelnden Individuum, der besonderen verwendeten Verbindung, der Art des gewählten Präparates und dem Urteil des verschreibenden Arztes ab.
• Die folgenden Beispiele veranschaulichen die vorliegende Erfindung.
• Beispiel 1 Die folgenden Formulierungen sind zur vaginalen Verabreichung geeignet. Als aktiver Bestandteil wurde 1-t3-(4-Ohlorphenylthio)-n-octyt7-imidazol-oxalat verwendet, obgleich Jedes oben genannte, 1-substituierte Imidazol eingesetzt werden kann.
• a) Wasserlösliche Vaginalcreme Bestandteil % Gew./Gew.
• aktiver Bestandteil 1,0 Cetostearylalkohol 12.0 Polysorbate 60 2,0 Sorbitanmonostearat 2,0 Mineralöl 2,0 Propylenglykol 4,0 Benzylalkohol 1,0 butyliertes Hydroxyanisol 0,01 gereinigtes Wasser qs ad 100,0 Alle Bestandteile mit Ausnahme der aktiven Verbindung, Wasser und 10 ffi des Polysorbates 60 wurden gemischt und bei 70 bis 800C behandelt. 85 % des erforderlichen Wassers wurden getrennt auf 70 bis 800C erhitzt. Das restliche Polysorbate 60 und 10 ffi des Wassers wurden zusammen bei 50 bis 600C gelöst und der aktive Bestandteil darin gelöst.
• Dann wurde das heiße Wasser mittels Homomischer bei mittlerer Geschwindigkeit zu den erhitzten emulgierenden Bestandteilen zugefügt, wobei nach beendetem Einmischen die Geschwin digkeit 1 Minute lang stark erhöht wurde. Der Homomischer wurde entfernt und das Mischen langsam fortgesetzt, bis die Mischung fest wird und auf Zimmertemperatur abkühlt; dann wird der wie oben gelöste aktive Bestandteil zugefügt, und es wird 20 bis 30 Minuten milde weitergemischt. Die restlichen 5 % Wasser werden zum Ausspülen des den vorgemischten aktiven Bestandteil enthaltenden Gefäßes verwendet, und das Spülwasser wird zur Gesamtmischung zugefügt, worauf weitergemischt und weiteres Wasser nach Bedarf zugefügt wird.
• Für åede Verabreichung wird etwa 1 g der Creme einer erwachse nen Frau mittels geeigneter Spritze vaginal verabreicht.
• b) Vaginalgelée Bestandteil %Gew./Gew.
• aktiver Bestandteil 1,00 Tragacanthgum 3,00 Akaziengum 0,53 Glycerin 5,00 Borsäure 3,00 Rizinusölsäure 0,75 p-Hydroxybenzoesäure-propylester 0,05 gereinigtes Wasser qs ad 100.0 Xragacanth- und Akaziengum wurden gründlich mit dem Glycerin gemischt, dann wurden zur Mischung Rizinusölsäure und die aktive Verbindung zugefügt. Das p-Hydroxybenzoat und die Borsäure wurden in Wasser (notwendigenfalis mit Erhitzen) gelöst und die Lösung unter Rühren und mittels Erwärmen zwec 8 Lösen zur obigen Mischung zugefügt. Die Mischung wird nach Abkühlung gelatinös.
• Für jede Verabreichung wird etwa 1 g Gelee mittels geeignete Spritze einer erwachsenen Frau vaginal verabreicht.
• c) Vaginalsuppositorium Bestandteile % Gew./Gew.
• aktiver Bestandteil 1,0 Polyäthylenglykol 4000 20,0 butyliertes Hydroxyanisol 0,01 PolySthylenglykol 1000 qs ad 100,0 Die Polyäthylenglykolfeststoffe wurden gemischt und auf 70 bis 800C erhitzt, worauf das butylierte Hydroxyanisol in der Mischung gelöst wurde. Nach Abkühlen auf 4500 wurde der aktive Bestandteil unter Rühren in der obigen Mischung suspendiert und die Suspension in eine ausreichend große Form zur Bildung von Suppositorien von Je etwa 3 g gegossen und abgekühlt.
• d) aufschäumende Vaginaltablette Bestandteile % Gew./Gew.
• aktiver Bestandteil 1,0 wasserfreie Zitronensäure 35,0 Natriumbicarbonat 15,0 Polyäthylenglykol 6000 20,0 Lactose qs ad . 100,0 Die obigen Bestandteile wurden kombiniert und mittels Methanol als Lösungsmittel granuliert. Dann wurde die Formulierung getrocknet und mittels geeigneter Tablettiermaschine zu Gabletten geformt, die 20 mg aktive Verbindung enthielten.
• e) Vaginalsprühschaum Bestandteile % Gew./Gew.
• aktiver Bestandteil 2,0 Emulsiongrundlage 90,0 Treibmittel 12/114 (40:60) 8,0 Die Emulsionsgrundlage bestand aus den folgenden Substanzen: % Gew./Gew.
• Myristinsäure 1,33 Stearinsäure 2 5,33 Oetylalkohol 0,50 Lanolin 0,20 Isopropylmyristat 1,33 Triäthanolamin 3,33 Glycerin 4,70 Polyvinylpyrrolidin 0,34 gereinigtes Wasser 82,93 Die Bestandteile der Emulsionsgrudlage mit Ausnahme von Wasser wurden in einem auf 70 bis 80 0C gehaltenen Behälter aus rostfreiem Stahl gemischt. 80 % des zu verwenden Wassers wurden ebenfalls auf 70 bis 800C erhitzt und während des Erhitzens mittels Homomischer bei mäßiger Geschwindigkeit gemischt. Nach beendeter Zugabe wurde die Mischgeschwindigkeit einige Minuten erhöht. Dann wurde die Mischung auf Zimmertemperatur abgekuhlt und die den aktiven Bestandteil .enthaltende Lösung in den restlichen 20 % Wasser unter stän digem Mischen zugefügt. Die Formulierung wurde in eine geeignete Sprühdose gegeben, mit der Treibmittelmischung versehen und verschlossen.
• Für Jede Verabreichung werden etwa 0,5 g Schaum vaginal eingeführt.
• f) lösliche Vaginaloblate (-blEttchen) Bestandteil % Gew./Gew.
• Aktiver Bestandteil 1,0 Stärke 10,0 wasserlösliches Lanolin qs ad 100,0 Die obigen Bestandteile wurden gründlich gemischt und mittels geeigneter Presse zu 0,8 g Oblaten gepreßt.
• Beispiel 2 Die folgenden pharmazeutischen Präparate eignen sich zur oralen oder parenteralen Verabreichung beim Mann. Es wurde derselbe aktive Bestandteil wie in Beispiel 1 verwendet, obwohl jeder andere, aktive Bestandteil der oben genannten Art verwendet werden kann.
• a) Formulierung für eine Oraltablette Bestandteil Gew. -Teile aktiver Bestandteil 200 Magnesiumstearat 3 Stärke 30 Lactose 116 Polyvinylpyrrolidon 3 Die obigen Bestandteile wurden kombiniert und unter Verwendung von Methanol als Lösungsmittel granuliert. Dann wurde die Formulierung getrocknet und mit einer geeigneten Tablettiervorrichtung zu Tabletten geformt, die 200 mg aktive Verbindung enthielten.
• b) parenterale Formulierung für intravenöse Zwecke Zusammensetzung von 100 ml Lösung Bestandteile aktiver Bestandteil 2,0 g Propylenglykol 20 g Polyäthylenglykol 20 g Polysorbate 80 1 g 0,98 Kochsalzlösung qs ad 100 ml Der aktive Bestandteil wurde im Propylenglykol, Polyäthylenglykol 400 und Polysorbate 80 gelöst. Dann wurde unter Rühren eine ausreichende Menge einer 9,9-%igen Kochsalzlösung zur Herstellung von 100 ml der intravenösen Lösung zugefügt, die durch ein 0,2 Micron Meibranfilter filtriert und unter sterilen Bedingungen verpackt wurde.
• c) Implantatformulierung Bestandteil % Gew./Gew.
• aktiver Bestandteil 2,0 Polyäthylenglykol 6000 5,0 Cholesterin qs ad 100,0 Die Bestandteile wurden gemischt und zu Tabletten von etwa 2 mm (Durchmesser) x 8 mm komprimiert.
• B e i s p i e 1 3 Das folgende Beispiel zeigt die spermatostatische und spermatozide Aktivität der erfindungagemäßen 1-substituierten Imidazolderivate bei direktem Kontakt mit dem Samen zur Darstellung der Kontrazeption bei der Frau.
• Der Samen eines RUden wurde gesammelt und in Aliquote geteilt. Die Testverbindung wurde bei Konzentrationen von 1, 10 und 100 Mikrogramm/ml in dest. Wasser gelöst. Diese Testverbindungslösungen wurden in einem Verhältnis von 1 Teil Testlösung zu 3 Teilen Samen (Vol.Vol.) mit Samen gemischt und dann (a) sofort und (b) nach 1 Stunde mikroskopisch untersucht. Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle aufgeführt. Gemessen wurde die Mindestkonzentration an Test- verbindung (nach Mischen der Testlösung mit Samen), die notwendig war für (i) eine sofortige Abtötung, (ii) eine mehr als 75-%ige Abtötung nach 1 std und (iii) einer Motilität von o nach 1 std.
• Mindestdosis (µg/ml) für sofortige 75 % Abtöt. O Motilität Testverbindung Abtötung (nach 1 std) (nach 1 std) 1-[2-(4-Chlorbenzylthio)-2-(2,4-dichlorphenyl)-äthylL7-imidazol-nitrat 25 -- 2,5 1-[2-(2,6-Dichlorphenylthio)-4-(4-chlorphenyl)-n-butylj-imidazol-nitrat -- 25 2,5 1-[2-(2,4-Dichlorbenzyloxy)-2-(2,6-dichlorphenyl)-äthyl)-imidazol-nitrat -- 25 2,5 1-[2-n-Heptylthio-2-(2,4-dichlorphenyl)-äthyl]-imidazol-nitrat -- 25 2,5 1-[3-(n-Octylthio)-noctyll-imidazol-oxalat 25 2,5 2,5 1- r3-(4-Chlorphenylthio)-nocty- imidazol-oxalat 25 -- 0,25 1-/2-(4-Methoxybenzylthio7-2-(2,4-dichlorphenylJ)-äthyl]-imidazol-nitrat -- 25 2,5 1-[2-(2,4-Dichlorbenzyloxy) 4-4-chlorphenyl)-n-buty -imidazol-nitrat -- 25 2,5 1-2-(4-Chlorbenz loxy)-2-2,4-dichlorphenyl)-äthyl] imidazol-nitrat 25 -- 0,25 1-(3-n-dodecylthio-n-butyl)-imidazol-oxalat -- 25 2,5 1-[3-(4-Chlorbenzylthio)-n-octyl]-imidazol-nitrat -- 25 2,5 1-(3-n-Hexyloxy-n-octyl)-imidazol-oxalat 25 -- 2,5 1-(2-n-Octylthio-n-octyl)-imidazol-oxalat -- 25 2,5 1-[3-(4-Chlorbenzyloxy)-n-octyli-imidazol-oxalat 25 2,5 1- -(2 4-Dichlorbenzyloxyn-octyl2-imidazol-oxalat 25 -- 2,5 1-2- (4-Chlorphenylthio) -4-(4-chlorphenyl)-n-butyl7-imidazol-nitrat -- 2,5 2,5 1-3- (2-Chlorbenz lthio)-4-(4-chlorphenyl)-n-butyl]-imidazol-nitrat 25 -- 2,5 1-[2-(2,4-Dichlorbenzyloxy)-n-octyl]-imidazoloxalat 25 2,5 0,25 1-[2-(4-Chlorbenzylthio) n-octyl2-imidazol-nitrat 25 -- 0,25 1-[3-(2,4-Dichlorphenylthio) -n-heptylj-imidazol oxalat 25 -- 0,25 1-[2-(2,4-Dichlorphenylthio) -2-methyl-n-hexyljimidazol-nitrat 25 -- 2,5 1 - (2-Äthylthio-n-tetradecyl)-imidazol-oxalat -- 2,5 2,5 1- 3-(4-Chlorphenylthio)-3-(2,4-dichlorphenyl)-npropyl]-imidazol -- 25 2,5 1-[4-(4-Chlorphenylthio)-4-(2,4-dichlorphenyl)-nbutyl]imidazol-oxalat -- 25 2,5 1-[3-(4-tert.-Butylphenylthio)-n-octyl2-imidazoloxalat 25 -- 0,25 1-[4-(4-Chlorbenzyloxy)-4-(2, 4-dichlorphenyl)-nbutyl]-imidazol-nitrat -- -- 25 1-[3-(n-Hexylthio)-3-(2,4-dichlorphenyl)-n-propyl]-imidazol-oxalat 25. -- 2,5 1-[2-(4-Chlorbenzylthio)-3-in-butylthio)-n-propyl2-imidazol -- 25 2,5 1-[4-(2,4-Dichlorbenzyloxy)-4-(4-chlorphenyl)-nbutyl]-imidazol-nitrat -- 25 25 1-83-n-Decyloxy-3-cyclohexyl-n-propyl)-imidazoloxalat -- -- 0,25 BeiSPiel 4 Dieser Versuch zeigt die spermatostatische Wirkung eines typischen, 1-substituierten Imidazolderivates, nämlich Sulconazol-nitrat, d.h. 1-[2-(4-Chlorbenzylthilo)-2-(2,4-dichlorphenyl)-äthyl]-imidazol-nitrat, bei täglicher oraler Verabreichung an männliche Hunde von etwa 10 kg in verschiedenen Dosen für eine Dauer von 6 Wochen. Nach der 6-wöchigen Behandlung wurde das Samen jedes Hundes gesammelt. Das gesamte EJakulat einschließlich der spermatozoenreichen und prostatischen Sekretionsfraktionen wurde von den Hunden in auf 37 0C vorgewärmten Sammelröhrchen gesammelt. Sofort danach wurden die Röhrchen verschloseen und in ein Wasserbad von 37°C gegeben. 60 Minuten nach dem Sammeln wurden das Ejakulat durch wiederholtes Umdrehen gründlich gemischt.
• Ein Tropfen wurde abgezogen, auf einen vorgewärmten Mikroskopträger gegeben und die Motilität der.Spermatozoen sofort mikroskopisch bestimmt. Die Motilität wurde von 0 bis 5 bewertet, wobei die hohe Zahl eine hohe Motilität bedeutet.
• Die Motilität wurde als Gesamteindruck innerhalb des optischen Feldes und nicht als Motilität einzelner Spermatozoen bestimmt. Die Ergebnisse waren wie folgt: Gruppe Dosis Motilität Nr. (mg/Hund/Tag) Durchshnitt für Gruppe nach 60 ml 1 0 3,7 2 100 1,7 3 330 0 4 1000 0 FUr die obige Untersuchung wurden die folgenden Formulierungen verwendet: Bestandteil Gewicht (mg) Pro Kapsel Sulconazol-nitrat 100 330 250 komprimierb.Zucker 280 220 300 Polvvinylpyrrolidon 7.6 11 11 Kapselgröße Nr. 1 0 0 Die Bestandteile wurden kombiniert und mit Methanol als Lösungsmittel granuliert, dann wurden die Formulierungen getrocknet und in die Kapseln gefüllt. Für die Dosis von 1000 mg/Hung/Tag wurden vier 250-mg-Kapseln verwendet.

Claims (6)

1. Patentansprüche 1.- Die Verwendung der Verbindung der Formel: in welcher R7 und RZ unabhängig voneinander fUr eine C1-C12 Alkylgruppe, eine C3-C7 Cycloalkylgruppe, eine C2-C12 Alkenylgruppe, eine gegebenenfalls substituierte Phenylgruppe, eine gegebenenfalls substituierte Phenyl-(C1-C4)-niedrig-alkylgruppe oder eine gegebenenfalls substituierte Phenyl-(C2-C4)-niedrig-alkenylgruppe stehen (wobei "substituiert" bedeutet, daß die Phenylgruppe durch 1 bis 3 Substituenten aus der Gruppe von Halogenatomen, C1-C4 niedrig Alkyl, C1-C4 niedrig Alkoxy, Cyan, Nitro und Trifluormethyl substituiert ist); R3 bedeutet Wasserstoff oder (C1-C4) zu ) niedrig Alkyl, X ist 0 oder S, und n ist eine Zahl mit einem Wert von 1 bis 4; oder der pharmazeutisch annehmbaren Säure-Additionsslaze der obigen Verbindungen zur Schwächung bzw. Abtötung von Spermien bzw. als Spermatostatika oder Spermizide.
2. 2.- Ausführungsform nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß Verbindungen verwendet werden, in denen R1 und R2 Jeweils unabhängig voneinander für eine C1-C12 Alkylgruppe, eine a3-a7 Cycloalkylgruppe, eine gegebenenfalls substituierte Phenylgruppe oder eine gegebenenfalls substituierte Phenylniedrig-alkylgruppe stehen, wobei "substituert" eine mit 1 oder 2 niedrig-(C1-C4)-Alkylgruppen oder 1 oder 2 Halogensubstituenten substituierte Phenylgruppe bedeutet; und R³ Wasserstoff bedeutet sowie n einen Wert von 1 oder 2 hat.
3. 3.- Ausführungsform nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung aus der Gruppe von 1-(3-n-Octylthio-n-octyl)-imidazol-oxalat, 1- ß -(4-Chlorphenylthio)-n-octylv -imidazol-oxalat, 1-L2-(4-Chlorbenzyloxy)-2-(2,4-dichlorphenyl)-äthylS-imidazol-nitrat, 1-Z3-(4-Chlorbenzyloxy)-n-octyl2-imidazol-oxalat, 1-[2-(4-Chlorphenylthio)-4-(4-chlorphenyl)-n-butyl]-imidazol nitrat, 1-[2-(2,4-Dichlorbenzyloxy)-n-octyl]-imidazol-oxalat, 1-LE-(4-chlorbenzylthio)-n-cotyl2-imidazol-nitrat, 1-n3-(2,4-Dichlorphenylthio)-n-heptyl2-imidazol-oxalat, 1-(2-Äthylthio-n-tetradecyl)-imidazol-oxalat, 1-[3-(4-tert.-Butylphenylthio)-n-octyl]-imidazol-oxalat, 1-(2-n-Decyloxy-3-cyclohexyl-n-propyl)-imidazoT-oxalat verwendet wird.
4. 4.- Ausführungsform nach Anspruch 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß ein vaginales, orales oder parenteralel Mittel verwendet wird.
5. 5.- Ausführungsform nach Anspruch 1 bis 4, dadurch gekenn-.

   zeichnet, daß der Wirkstoff in einer Dosis von 0,1 bis 100 mg pro kg Körpergewicht verwendet wird.
6. 6.- Die Verwendung einer Verbindung gemäß Anspruch 1 bis 3 zur Herstellung kontrazeptiver Arzneimittel.