DE3018109A1 - Verfahren zur herstellung von biotin sowie neue ausgangsverbindungen fuer dieses verfahren - Google Patents
Verfahren zur herstellung von biotin sowie neue ausgangsverbindungen fuer dieses verfahrenInfo
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Description
-
- Verfahren zur -Herstellung von Biotin sowie neue Ausgangsverbindungen für dieses Verfahren Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von (+) -Biotin ausgehend von 2-Formyl-3,4-diamino-thiophenderivaten der allgemeinen Formel I in der R1 bis R4 gleich oder verschieden sind und H oder eine durch saure oder basische Hydrolyse oder durch Hydrogenolyse abspaltbare übliche Aminoschutzgruppe bedeuten, oder R1 und R3 zusammen für -C0- stehen können, als neuen Ausgangsverbindungen.
- Als übliche abspaltbare Aminoschutzgruppen verstehen wir insbesondere Alkyl-, Trialkylsilyl-, Acyl- oder Garbamoylgruppen.
- Biotin ist eines der für die menschliche Ernährung essentiellen Vitamine (Vitamin H). Physiologisch wirksam ist Jedoch nur eines der 8 möglichen Stereoisomeren, das die in Formel 1 abgebildete absolute Konfiguration besitzt.
- Wie alle anderen Biotin Synthesen besitzt auch die technisch bedeutendste Synthese, die von Goldberg und Sternbach entwickelt wurde (s. US-PS 2 489 232; US-PS 2 489 235 und US-PS 2 489 238), den Nachteil einer sehr hohen Stufenzahl. Die zahlreichen Syntheseschritte sind im wesentlichen bedingt durch die erforderliche all-cis-Anordnung der Substituenten in 1, die nur durch komplizierte Verfahren zu erreichen ist. Ausgehend von einem aromatischen Vorprpdukt läßt sich die Stufenzahl wesentlich verringern, da die all-cis-Geometrie durch eine einzige Operation, die Hydrierung des Aromaten erreicht werden kann.
- In der Vergangenheit ist ein solcher Weg bereits beschritten worden (s. B. Fabrichnyi, J. Shalavina und Y. Goldfarb, Dokl. Adad. Nauk SSR 162 (1965) 120), Jedoch waren die Ausgangsstoffe nur umständlich und in schlechter Ausbeute darstellbar. Außerdem scheiterten die meisten Arbeiten an dr Hydrierung der entsprechenden Thiophenderivate, weil Thiophenverbindungen bekanntermaßen als Katalysatorgifte wirken (s. Advances in Catalysis Vol. 27 (1978) 295 ff).
- Uns ist es nun gelungen, eine Reihe von neuen Thiophenderivaten zu finden, die einersetis auf einfache Weise erhalten werden können und andererseits einen besonders günstigen Zugang zu Biotin eröffnen. Weiterhin können die neuen Thiophenderivate als Zwischenprodukte für Pharmaka und Farbstoffe Verwendung finden.
- 'Gegenstand der Erfindung ist neben den neuen Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel I ein Verfahren zur Herstellung von (+)-Biotin, dadurch gekennzeichnet, daß man A) neue 2-Formyl-3,4-diamino-thiophenderivate der allgemeinen Formel I in der R1 bis R4 gleich oder verschieden sind und H oder durch saure oder basische Hydrolyse oder durch Hydrogenolyse abspaltbare übliche Amlnoschutzgruppen, insbesondere Alkyl-, Trialylsilyl-, Carbamoyl- oder Acylgruppen bedeuten, oder R1 und R3 zusammen für -CO- stehen, unter den Bedingungen einer Wittig-Reaktion mit einem Phosphoran der Formel II in der die gestrichelte Linie eine weitere Bindung zwischen den benachbarten C-Atomen bedeuten kann und R5 für nieders Alkyl, Triarylsilyl oder Acyl steht, umsetzt, B) die erhaltenen neuen 5-(3,4-Diaminothienyl)-pentensäure- bzw. -pentadiensäurederivate der allgemeinen Formel III in an sich bekannter Weise hydriert, C) aus dem erhaltenen Tetrahydrothiophenderivat der allgemeinen Formel IV die Schutzgruppen R1 bis R4 durch Verseifung oder Hydrogenolyse abspaltet und D) ggf. das intermediär gebildete Diaminderivat durch Umsetzen mit Phosgen in Biotin überführt.
- Eine ebenfalls sehr vorteilhafte Variante des beschriebenen Verfahrens ist dadurch gekennzeichnet, daß man in Schritt B) die erhaltenen neuen 5-(3,4-Diamino-thienyl)--pentensäure- bzw. -pentadiensäurederivate der allgemeinen Formel III zunächst unter relativ milden Hydrierbedingungen nur bis zu Thiophenderivaten der Formel V hydriert 'C' aus diesen Thiophenderivaten die Schutzgruppen R1 bis R4 gemäß Anspruch 1 abspaltet, D' das gebildete Diaminderivat durch Umsetzen mit Phosgen in das sogenannte "aromatische Biotin" der Formel VI überführt, welches dann in bekannter Weise zu Biotin hydriert werden kann.
- Die neuen Ausgangsverbindungen der Formel I können auf relativ einfache Weise aus den neuen 3,4-Diamino-thiophenderivaten der allgemeinen Formel VII in der R1 bis R4 die oben angegebene Bedeutung haben und R6 für niederes Alkyl, Benzyl oder Trialkylsilyl steht, hergestellt werden, indem man diese mit komplexen Hydriden wie BH3> LiAlH4, NaAl2(0CH2CH20CH3)2, NABE4 oder HAL(i-butyl)2 in inerten Lösungsmitteln wie Ethern, aromatischen Kohlenwasserstoffen, Wasser oder Alkoholen bei (-80) bis +500C, vorzugsweise (-20) bis +10°C, direkt zur entsprechenden Formylverbindung reduziert oder aber zunächst durch Reduktion mit komplexen Hydriden in die entsprechenrde Hydroxymethylverbindung überführt und diese in an sich bekannter Weise mit Oxidationsmitteln wie K2Cr207, KMnO4 oder 0, 2 in einem inerten Lösungsmittel oxidiert. Die zweistufige Darstellungsweise wird im allgemeinen bevorzugt.
- Die Thiophenderivate der Formel VII ihrerseits können beispielsweise aus 3-Amino-2-carbalkoxy-thiophenderivaten durch Nitrieren, Isolieren des hierbei als Hauptprodukt erhaltenen 4-Nitro-Isomeren und Reduktion der Nitrogruppe mit für solche Reduktionen üblicherweise verwendeten Reduktionsmitteln, wie komplexen Hydriden oder Wasserstoff, erhalten werden.
- Die Phosphorane der Formel II sind bekannte Verbindungen, die beispielsweise nach einem von E. Buchta et al (vgl.
- Chem. Ber. 72 (1959), S. 3111-3116) beschriebenen Verfahren erhalten werden können. Die Wittig-Reaktion mit den Phosphoranen wird üblicherweise in einem inerten Lösungsmittel wie Ethern, aromatischen Kohlenwasserstoffen, Halogenkohlenwasserstoffen oder Alkoholen, bei (-10°C) bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels, vorzugsweise bei O bis 300C durchgeführt.
- Durch Variatipn der Phosphorankomponente können auch auf diesem Wege eine größere Vielzahl von Biotin-Analogen, die eine von Biotin unterschiedliche Seitenkette besitzen, dargestellt werden; die Darstellung solcher Biotin-Analoga besitzt Interesse hinsichtlich pharmazeutischer Wirkungen solcher Analoga.
- Die Hydrierung der Verbindungen der Formel III zu den Tetrahydrothiophenderivaten der Formel IV erfolgt in inerten Lösungsmittel wie Ethern, aromatischen Kohlenwasserstoffen, Halogenkohlenwasserstoffen, Alkoholen, Essig- 'säure oder in Essigsäureanhydrid. Dabei wurde überraschenderweise gefunden, daß diese Hydrierung (bei der Thiophenderivate der Formel V als Zwischenprodukte isoliert werden können) bei vergleichsweise milden Bedingungen mit recht guten Ausbeuten verläuft.
- Die Hydrierung wird im allgemeinen bei einem H2-Druck von 0 20 bis 150 bar und einer Temperatur von 50 bis 200 C, vorzugsweise bei 50 bis 1500G in Gegenwart von Edelmetallkatalysatoren, wie Pt, Pd, Rh, Ru, PdS, RuS, vorzugsweise Pd, durchgeführt.
- Bei dieser Hydrierung wird das gewünschte Hydrierungsprodukt der Formel IV in all-cis-Form in guter Ausbeute erhalten, wohingegen Nebenprodukte wie entschwefelte oder teilhydrierte Verbindungen nur in geringer Menge auftreten. Diese gute Hydrierbarkeit war besonders überraschend, da die Wirkung von Thiophenen als Katalysatorgift allgemein bekannt ist (-s. Advances in Catalysis Vo. 27 (1978), S. 295 ff) und ihre erfolgreiche Hydrierung auch in der neuesten Literatur nur für ein spezielles Substrat beschrieben wurde (s. Helv. Chim. Acta 59 (1976) S. 1005).
- Die durch Verseifung oder Hydrogenolyse erfolgende Abspaltung der Schutzgruppen ist eine bekannte Reaktion, die auf übliche Weise vorgenommen wird, so daß sich detailierte Angaben an dieser Stelle erübrigen. Ausführliche Angaben über die Einführung und Abspaltung von Aminoschutzgruppen finden sich beispielsweise bei J. McOmie "Protective Groups in Org. Chem.", Plenum Press N.V., 1973, S. 43 ff.
- Die Carbonylierung von Diaminothiophenen oder Diaminothiophanen zu Biotin erfolgt im allgemeinen analog zu den Vorschriften von Oheeney et. al. in J. Am. Chem. Soc. 67, (1945), 5. 731, d.h. das Diamino-Derivat wird in einem basischen Lösungsmittel wie wäßriger NaOH- oder NaH0O3 -Lösung oder Pyridin gelöst und diese Lösung mit Phosgen versetzt. Anstelle von Phosgen können auch andere Carbonylierungsmittel, wie Chlorameisensäureester, verwendet werden. Beim Arbeiten mit Diaminothiophenen muß auf Ausschluß von O2 geachtet werden, da sie sehr oxidationsempfindlich sind.
- Die Hydrierung der 5-(3,4-Diamino-thienyl)-pentensäure-bzw. -pentadiensäurederivate der allgemeinen Formel III zu den Thiophenderivaten der Formel V kann mit allen üblicherweise für Olefinhydrierungen verwendeten Katalysatoren vorgenommen werden. Dabei müssen die Reaktionsbedingungen in Abhängigkeit vom Jeweils verwendeten Katalysator so gewählt werden, daß noch keine Aromatenhydrierung auftritt. Die Hydrierung wird im allgemeinen in inerten Lösungsmitteln bei einem Wasserstoffdruck von 1 bis 20 bar, vorzugsweise 1 bis 10 bar und einer Reaktionstemperatur von 0 bis 1000C, vorzugsweise 10 bis 500C, durchgeführt. Bezüglich näherer Ausführungen über Olefin, hydrierungen verweisen wir beispielsweise auf P. Rylander, "Catalytic Hydrogenation in Organic Chemistry" Academic Press, N.Y. 1979.
- Das nur in der Seitenkette hydrierte Thiophenderivat der Formel V wird analog zu der Weiterverarbeitung des Tetrahydrothiophenderivats durch Verseifen oder Hydrogenolyse der Schutzgruppen R1 bis R4 und Umsetzen mit Phosgen in das sogenannte aromatische Biotin" überführt, dessen Hydrierung zu (+)-Biotin gemäß dem Verfahren in Helv.
- Chim. Acta 59 (1976) SO 1005 vorgenommen werden kann. Die Racematspaltung von (+)-Biotin zu (+)-Biotin ist in J.
- Amer. Chem. Soc. 67 (19453, S. 2100 beschrieben.
- Tas erfindungsgemäße Verfahren eröffnet eine vorteilhafte Synthese von (+)-Biotin ausgehend von neuen 3,4-Diamino-thiophenderivaten und über neue 3 3,4-Diamino-thiophenderivate.
- Beispiel 1 a) Herstellung von 3,4-Di-(N-benzoylamino)-2-hydroxymethyl-thiophen Zu einer Lösung von 7,6 g (20 mMol) 3;4-D-(N-benzoylamino)-2-carbomethoxy-thiophen in 100 ml absolutem Tetrahydrofuran (THF) werden bei OOC binnen 30 min.
- 2,8 g (75 mMol) LiAlH4 gegeben.
- Nach 16 Stunden bei -200C wird mit weiteren 0,5 g LiAlH4 versetzt, 1 Stunde bei 0°G nachgerührt und unter Kühlung mit einem Überschuß Na2S04 . 10 H2 0 bis zum Ende der Wasserstoffentwicklung versetzt. Der Feststoff wird abfiltriert, mit Ether nachgewaschen und die Filtrate werden eingeengt. Man erhält 5,23 g (75 % d.Th.) des neuen 3,4-Di-(N-benzoylamino)-2 -hydroxymethyl-thiophen vom Fp.: 199 bis 2200C.
- b) Herstellung von 3,4-Di-(N-benzoylamino)-2-formyl-thiophen In eine Lösung von 45,0 g (128 mMol) eines gemäß Beispiel la erhaltenen Alkohols in 350 ml Chloroform werden binnen 45 Min. 70 g Pyridiniumchlorochromat eingetragen. Es wird 2,5 Stunden bei O bis 5°C und 1,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, von Niederschlag abfiltriert und der Rückstand mehrmals mit Chloroform ausgewaschen. Die organischen Phasen werden 4 x mit gesättigter NaCl-Lösung gewaschen, getrocknet und eingeengt. Man erhält 35,9 g (80 % d.Th.) 3,4-Di-(N-benzoylamino)-2-formyl-thiophen vom Fp. 179 bis 1810C.
- c) Herstellung von 5-(3,4-Di-N-benzoylamino-thienyl)--penta-2,4-diensäure-methylester 4,0 g (10,6 mMol) des gemäß Beispiel 1b erhaltenen Aldehyds werden mit 5,0 g (13,9 mMol) [3-Carbomethoxy-2-propen-1-yliden] -triphenyl-phosphoran (dargestellt gemäß Chem. Ber. 72 (1959) 3115) in 100 ml Toluol 1 Stunde bei 600C gerührt. Anschließend wird auf 0°C abgekühlt und das ausgefallene Rohprodukt abgenutscht. Man erhält 1,4 g Feststoff. Durch Versetzen mit Ethanol kann weiteres Produkt aus der toluolischen Lösung gefällt werden. Man erhält so insgesamt 4,16 g (91 % d.Th.) 5-(3,4-Di-N-benzoylamino-thienyl)-penta-2>4-diensäure-methylester als cis/trans-Isomerengemisch. Durch dünnschichtchromatographische Analyse konnten keine Verunreinigungen festgestellt werden. Fp. 236 bis 2370C.
- d) Herstellung von 5-(3,4-Di-N-benzoylamino-thienyl)--pentansäuremethylester 10,0 g (23,1 mMol) des gemäß Beispiel 1c erhaltenen Olefins werden mit 7,5 g Pd/Kohle (5 %) in 750 ml THF bei Normaldruck und 55°C hydriert. Nach beendeter Wasserstoffaufnahme wird vom Katalysator abfiltriert, mit heißem THF nachgewaschen und eingeengt. Man erhält 9,85 g (97 % d.Th.) 5-(3,4-Di-N-benzoylamino--thienyl)-pentansäuremethylester vom Fp. 149 bis 15100.
- 'e) Herstellung von "aromatischem Biotin" 240 mg (0>55 mMol) des gemäß Beispiel 1d erhaltenen Produktes werden mit 2,5 g Kaliumhydroxid in 13-ml absolutem Methanol 12 Stunden in einer Argon-Atmosphäre auf 120 bis 13500 erhitzt. Unter Argon wird eingeengt, mit 20 ml Wasser versetzt und in diese Lösung unter Eiskühlung Phosgen eingeleitet bis zu einem pH-Wert von.3 bis 4. Der ausgefallene Niederschlag wird abgetrennt, mit Wasser und Ether gewaschen und im Vakuum getrocknet. Man erhält 95 mg (72 % d.Th.) des sogenannten "aromatischen Biotins", das aus Wasser umkristallisiert wird. Fp. 225 bis 230°C.
- Beispiel 2 250 mg (0,56 mMol) des gemäß Beispiel lc erhaltenen Thiophen-Derivates werden mit 1,5 g Pd/Kohle (10 %) in 50 ml Essigsäure bei 100 bar H2 und 900C 10 Stunden hydriert. Es wird vom Katalysator abfiltriert und eingeengt. Man erhält so 230 mg (90 % d.Th.) 5-(3,4-Di-N-benzoylamino-thienyl)--pentansäuremethylester. Das Produkt zeigt bei dünnschichtchromatographischer Untersuchung keinerlei Verunreinigungen.
- C24H32N202S (MG 412,59): Ber.: C 69,86 H 7,82 N 6,79 0 7,76 s 7,77 GeS.: C 69,81 H 7,70 N 6,55 0 7,85 s 7,60 'Beispiel 3 a) Herstellung von 5-(3,4-Di-benzoylamino-tetrahydrothienyl)-pentansäuremethylester 432 mg des gemäß Beispiel 1c erhaltenen Thiophenderivates werden mit 2 g Pd/Kohle (5 %) in 100 ml THF 20 Stunden bei 100°C und 100 bar H2, danach 10 Stunden bei 1200C/120 bar hydriert. Nach Abfiltrieren des Katalysators wird das erhaltene Rohprodukt über Kieselgel mit Toluol/Essigsäure (80/20) gereinigt.
- Man erhält 259 mg (60 % d.Th.) 5-(3,4-di-benzoylamino--tetrahydrothienyl)-pentansäuremethylester. Fp. 149 bis 151°C.
- b) Herstellung von (+)-Biotin 50 mg (0,114 mMol) des gemäß Beispiel 3a erhaltenen Produktes werden mit 0,5 g Ba(OH)2 und 5 ml Wasser 15 Stunden auf 14000 erhitzt; es wird auf pH 6 bis 7 mit verdünnter 112 SO4 angesäuert und vom ausgefallenen Niederschlag abzentrifugiert. Die erhaltene Lösung wird 4 x mit Ether extrahiert und die wäßrige Phase mit 0,5 g Na CO versetzt. Anschließend wird in die wäßrige alkalische Lösung Phosgen bis pH = 5 eingeleitet, der ausgefallene Niederschlag wird abfiltriert, mit eiskaltem Wasser und Ether gewaschen und getrocknet. Man erhält 20 mg (71 % d.Th.) (+)-Biotin vom Fp.
- 228 bis 23500.
Claims (3)
- Patentansprüche 1. Verfahren zur Herstellung von Biotin, dadurch gekennzeichnet, daß man A) neue 2-Formyl-3,4-diamino-thiophenderivate der allgemeinen Formel 1 in der R1 bis R4 gleich oder verschieden sind und H oder eine durch saure oder basische Hydrolyse oder Hydrogenolyse abspaltbare übliche Aminoschutzgruppe bedeuten, oder R1 und R3 zusammen für -CO- stehen können, unter den Bedingungen einer Wittig-Reaktion mit einem Phosphoran der Formel II in der die gestrichelte Linie eine weitere Bindung zwischen den benachbarten C-Atomen bedeuten kann und R5 für niederes Alkyl, Triarylsilyl oder Acyl steht, umsetzt, B) die erhaltenen neuen 5-(3,4-Diamino-thienyl)--pentensäure- bzw. -pentadiensäurederivate der allgemeinen Formel III in an sich bekannter Weise hydriert, C) aus dem erhaltenen Tetrahydrothiophenderivat der allgemeinen Formel IV die Schutzgruppen R1 bis R4 durch Verseifung oder Hyxdrogenolyse abspaltet und D) ggf. das intermediär gebildete Diaminderivat durch Umsetzen mit Phosgen in Biotin überführt.
- 2. Verfahren zur Herstellung von Biotin gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man im Schritt B die erhaltenen neuen 5-(3,4-Diamino--thienyl)-pentensäure- bzw. -pentadiensäurederivate der allgemeinen Formel III zunächst unter relativ milden Hydrierbedingungen nur bis zu Thiophenderivaten der Formel V hydriert C' aus diesen Thiophenderivaten die Schutzgruppen Rl bis R4 gemäß Anspruch 1 abspaltet, D' das gebildete Diaminderivat durch Umsetzen mit Phosgen in das sogenannte "aromatische Biotin" der Formel VI überführt, welches dann in bekannter Weise zu Biotin hydriert werden kann.
- 3. 2-Formyl-3 ,4-diamino-thiophenderivate der allgemeinen Formel I in der R1 bis R4 gleich oder verschieden sind und H oder eine durch saure oder basische Hydrolyse oder durch Hydrogenolyse abspaltbare übliche Aminoschutzgruppe bedeuten, oder R1 und R3 zusammen für -CO- stehen können, als neue Ausgangsstoffe für das Verfahren gemäß Ansprüchen 1 und 2. J
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|---|---|---|---|---|
| EP0303733A1 (de) * | 1987-08-17 | 1989-02-22 | Holger Blum | Verfahren zur Herstellung von Thiophenderivaten und die dabei erhaltenen Zwischenproduke |
| EP0387747A1 (de) * | 1989-03-15 | 1990-09-19 | Lonza Ag | Verfahren zur Herstellung von 1,3-substituiertem Tetrahydro-1H-thieno-[3,4-d]-imidazol-2(3H)-on-4-yliden-pentansäureester |
| EP0564723A1 (de) * | 1992-04-06 | 1993-10-13 | Council of Scientific and Industrial Research | Verfahren zur Synthese von D(+)-Biotin |
| SG137806A1 (en) * | 2006-06-02 | 2007-12-28 | Air Prod & Chem | Heterocyclic fused imidazolone, dioxolone, imidazolethione and dioxolethione monomers |
-
1980
- 1980-05-12 DE DE19803018109 patent/DE3018109A1/de not_active Withdrawn
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| JP2008007771A (ja) * | 2006-06-02 | 2008-01-17 | Air Products & Chemicals Inc | 縮合した複素環式イミダゾロン、ジオキソロン、イミダゾールチオン及びジオキソールチオンモノマー |
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