DE3012669A1 - Verfahren zur herstellung von derivaten von 7-aminodesacetoxycephalosporansaeure - Google Patents
Verfahren zur herstellung von derivaten von 7-aminodesacetoxycephalosporansaeureInfo
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Description
NACHGEREICHT
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Derivaten von 7-Aminodesacetoxycephalosporansäure mit der
Formel:
IWv /h-CH-C-NH-t {
O- *C00H
in der R für -H oder -OH steht.
In der US-PS 3 985 741 wird die Herstellung einer Verbindung
der Formel I beschrieben, bei der R die Bedeutung -OH hat (üblicherweise als "Cephadroxyl" bezeichnet). Bei diesem
Verfahren wird 7-Aminodesacetoxycephalosporansäure (üblicherweise als 7-ADCA abgekürzt) mit einem gemischten
Anhydrid umgesetzt, welches durch Reaktion von p-Hydroxyphenylglycin-Dane-Salz-methylnatrium
mit Äthylchloroformiat in Gegenwart von N-Methylmorpholin hergestellt worden
ist. Bei diesem Verfahren werden aber nur niedrige Ausbeuten erhalten und das Verfahren ist daher nicht von technischem
Interesse. Weiterhin wird nur ein Produkt mit niedriger Reinheit erhalten, wie es in der BE-PS 853 974 zum
Ausdruck gebracht wird (Seite 2).
In der BE-PS 853 974 wird auch ein Verfahren zur Herstellung von Cephadroxyl beschrieben, bei dem der Kieselsäureester
von 7-ADCA mit p-Hydroxyphenylglycinchloridchlorhydratemidioxansolvat
in Gegenwart von Dimethylanilin als
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Salzsäureakzeptor umgesetzt wird. Dieses Verfahren liefert zwar gute Ausbeuten, hat aber den Nachteil, daß eine Endverbindung
erhalten wird, die als Verunreinigungen Dimethylanilin und organische Siliciumderivate, wie Hexamethyldisiloxan,
enthält. Dazu kommt noch, daß die Verwendung des Chloridchlorhydrats von p-Hydroxyphenylglycin den Nachteil
hat, daß es zu einer Ansammlung von polymeren Materialien als Verunreinigungen kommt. Diese können dem Produkt
allergene Eigenschaften verleihen, und sie sind der Hauptgrund, daß bei der Therapie in der Humanmedizin allergische
Erscheinungen auftreten.
In der EP-PA 1133 wird ein Verfahren zur Herstellung von Cephadroxyl beschrieben, bei dem ein gemischtes Anhydrid,
erhalten durch Umsetzung von p-Hydroxyphenylglycin-Dane-Salz-methylkalium
mit Methylchloroformiat in Gegenwart von N-Methylmorpholin und in einem Lösungsmittelgemisch aus
Methylenchlorid oder Methylisobutylketon und anderen Cosolventien, mit Kieselsäureestern von 7-ADCA umgesetzt wird.
Nach dieser Methode hergestelltes Cephadroxyl weist jedoch Verunreinigungen auf, die von der Verwendung des Silylderivats
von 7-ADCA (z.B. von Hexamethyldisiloxan) herrühren und die aufgrund ihrer ünlöslichkeit in Wasser äußerst
schwierig zu entfernen sind. Weiterhin stellt die Silantechnik einen erheblichen Kostenfaktor bei der Produktion
dar.
Die Verbindung der Formel I, bei der R die Bedeutung -H hat (üblicherweise als Cephalexin bezeichnet), ist als solche
gut bekannt. Ihre Herstellung wird in einer Reihe von Patentschriften beschrieben, von denen die US-PS'en
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3 507 861, 3 671 449, 3 634 416 und 3 676 437 genannt werden
können.
Erfindungsgemäß wird zur Herstellung von Derivaten von 7-Aminodesacetoxycephalosporansäure
mit der Formel:
ein gemischtes Anhydrid mit der Formel:
OVChXoXoR1
(II)
in der R die Bedeutung -H oder -OH hat, R1 für Methyl, Äthyl
oder Isobutyl steht und Rp für Methoxyl oder Äthoxyl steht,
bei einer Temperatur im Bereich von -60 bis -10°C zu einer Lösung gegeben, welche dadurch erhalten worden ist, daß
7-ADCA mit Triethylamin in einer Menge von 1,05 bis 1,25 Mol, bezogen auf 7-ADCA, in einem Lösungsmittel aus der
Gruppe Dimethylsulfoxid, Dimethy!acetamid, Formamid, Dimethylformamid
und Dioxan, in Gegenwart von Wasser und bei einer Temperatur im Bereich von 0 bis +200C in das Salz
überführt worden ist. Das gemischte Anhydrid wird dabei min-
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destens in einer äquimolaren Menge, bezogen auf 7-ADCA,
eingesetzt. Sodann wird die Enamingruppe entfernt, indem der pH-Wert des Reaktionsgemisches auf 0,8 bis 2,5 durch
Zugabe einer wäßrigen Lösung einer anorganischen Säure erniedrigt wird. Schließlich wird das fertige Produkt nech
bekannten Techniken isoliert.
Vorzugsweise wird das gemischte Anhydrid der Formel II dadurch erhalten, daß man die jeweiligen Dane-Salze, bei denen
R die Bedeutung -H oder -OH hat und R2 für Methoxyl
steht, mit einem Chloroformiat (vorzugsweise Äthylchloroformiat)
in Aceton und in Gegenwart von N-Methylmorpholin
bei einer Temperatur im Bereich von -60 bis -20°C umsetzt, wie es beispielsweise in der US-PS 3 985 741 beschrieben
wird.
Vorzugsweise werden die Lösungsmittel für das 7-ADCA in einer Menge von etwa 10 bis 25 Mol pro Mol 7-ADCA verwendet.
Das gemischte Anhydrid der Formel II ist per se eine gut bekannte Verbindung, welche beispielsweise in der US-PS
3 985 741 und der GB-PS 1 327 270 beschrieben wird.
Zur Herstellung von Verbindungen der Formel I wurden schon Versuche durchgeführt, um 7-ADCA in wäßriger Lösung mit
dem Anhydrid der Formel II in Aceton oder in einem Gemisch aus Aceton und Lösungsmitteln, wie es erfindungsgemäß
verwendet wird, umzusetzen. In beiden Fällen wurde jedoch festgestellt, daß die Ausbeuten des Endprodukts sehr
niedrig und nicht von technischem Interesse sind. Überraschenderweise
wurde gefunden, daß durch Auflösung von 7-ADCA in einem wäßrigen Gemisch aus einem der oben genannten Lösungsmittel
und anschließende Zugabe dieser Lösung zu der Lösung des gemischten Anhydrids der Formel II die Ausbeute
des Endprodukts sehr hoch und von technischem Interesse ist. Überraschenderweise wurde gleichfalls festgestellt, daß die
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Menge von Triäthylamin (im Bereich von 1,05 bis 1,25 Mol,
bezogen auf 7-ADCA), die bei der Reaktion verwendet wird,
kritisch ist, da außerhalb des angegebenen Bereiches die Ausbeuten des Endprodukts stark vermindert werden.
Im Falle von Verbindungen der Formel I, bei denen R die Bedeutung von -OH hat, ist ein FilterungsVorgang gemäß der
obengenannten US-PS 3 985 741 am Ende der Synthesereaktion
erforderlich, um nicht-umgesetzte 7-ADCA zu entfernen, wodurch eine niedrige Ausbeute bei dem Verfahren dieser Patentschrift
erhalten wird und es erforderlich ist, das Endprodukt aufgrund seiner geringen Reinheit zu reinigen. Demgegenüber
setzt sich bei dem erfindungsgemäßen Verfahren die Verbindung 7-ADCA vollständig um, was dazu führt, daß
ein Endprodukt mit hoher Reinheit und hoher Ausbeute erhalten wird. Schließlich kann darauf hingewiesen werden, daß
alle bei dem erfindungsgemäßen Verfahren verwendeten Ausgangsstoffe billig sind, was im Gegensatz zu den bekannten
Techniken steht, bei denen sehr teure Ausgangsstoffe verwendet werden, wie z.B. Silylierungsmittel gemäß der EP-PA
1133 und Silylierungsmittel und p-Hydroxyphenylglycinchloridchlorhydrat
gemäß der BE-PS 853 974.
Bei der Herstellung von Verbindungen der Formel I, bei denen R die Bedeutung -H hat, nach bekannten Verfahren (wie
sie beispielsweise in den US-PSfen 3 507 861, 3 671 449,
3 634 416 und 3 676 437 beschrieben werden) wird ein Endprodukt mit schlechter Reinheit erhalten, was auf die Notwendigkeit
zurückzuführen ist, Schutzgruppen von 7-ADCA (wie z.B. 2,2,2-Trichloräthyl-, p-Nitrobenzyl- oder Trimethylsilylgruppen)
zu entfernen.
Die Verwendung von Silylierungsmitteln, die die Entfernung
derSchutzgruppe ermöglichen, und die Verwendung von D(-)-
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Rienylglycinchloridchlorhydrat werden beispielsweise in der NL-PS 7 304 227 beschrieben.
Andererseits wird bei den Verfahren gemäß der GB-PS 1 327 und der US-PS 3 694 437 die Technik der Dane-Salze und entsprechend
der gemischten Anhydride angewendet.
Gemäß der letztgenannten Patentschrift wird die Technik der Dane-Salze mit der Verwendung der Silylierungsmittel zum
Schutz der 7-ADCA-Verbindung kombiniert.
Die Erfindung wird in den Beispielen erläutert. Beispiel 1
(a) Herstellung von Äthoxycarbonyl-D-a-Q -carbomethoxypropenyl)-amino-p-hydroxyphenylacetat
In einen 2-1-Reaktionskolben wurden 250 ml wasserfreies Aceton
gegeben. Sodann wurde auf -40°C abgekühlt und es wurden 4-5,5 g (0,15 Mol) Kaliummethyl-Dane-Salz von D(-)-p-Hydroxyphenylglycin
zugegeben. Immer noch bei -400C wurden unter
Rühren 16,7 g (0,1545 Mol) Äthylchloroformiat und 0,4 ml
N-Methylmorpholin zugegeben. Die exotherme Reaktionstemperatur
lag bei -35°C und die Reaktion wurde 2 h lang bei -35°C durchgeführt. Das Reaktionsgemisch wurde auf -55 C
abgekühlt.
(t>) Auflösung von 7-ADCA
In einen 1-1-Reaktionskolben wurden 75 ml entionisiertes
Wasser und 32,1 g (0,15 Mol) 7-Aminodesacetoxycephalosporansäure (7-ADCA) und 135 ml Dimethylsulfoxid bei -15°C
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gegeben. Sodann wurden 16,9 g (0,167 Mol) Triethylamin (TEA)
innerhalb von 15 min zugefügt. Das 7-ADCA wurde aufgelöst (der pH-Wert sollte nicht höher als 10 sein) und sodann wurde
die so erhaltene Lösung auf O0C abgekühlt.
(c) Cephadroxylsolvat von Dimethylformamid (DMF)
Die Suspension des unter (a) hergestellten gemischten Anhydrids, die auf -55°C abgekühlt worden war, wurde mit einer
Lösung von 7-ADCA, hergestellt in Stufe (b), versetzt. Die exotherme Reaktionstemperatur lag bei -25°C Sodann wurde
das Gemisch 1 h bei -25 C gerührt. 1 ml Reaktionsgemisch
wurde entnommen und es wurde folgende Kontrolle durchgeführt:
Das Gemisch wurde mit HpO auf 10 ml verdünnt. Auf einer GF-254-Platte
wurden 30, 50 und 100 ml im Vergleich zu einem Standard von 7-ADCA und einem Standard von Cephadroxyl aufgebracht.
Die Elution erfolgte mit 25 ml CH^CN : 4 ml H2O :
2 ml HCOOH. Die Erfassung erfolgte mit Ninhydrin, wobei das Verschwinden von 7-ADCA und das Auftreten eines Fleckens
von Cephadroxyl beobachtet wurden. Die Temperatur wurde auf O0C erhöht und die Hydrolyse des Enamins wurde eingeleitet,
indem eine 37%ige HCl-Lösung bis zum konstanten pH-Wert von
1,8 zugegeben wurde.
Bei dem konstanten pH-Wert von 1,8 wurden 260 ml Methylenchlorid
zugegeben und es wurde 10 min lang gerührt. Hierauf wurde dekantiert und die untere Phase, die Methylenchlorid
und Aceton enthielt, wurde verworfen. Die obere Phase, die das Cephadroxyl enthielt, wurde durch HPLC-Analyse analysiert,
wobei eine Umwandlung von 97% der Theorie festgestellt wurde. Zu der angereicherten wäßrigen Phase, die so
erhalten worden war, wurden 250 ml Dimethylformamid (DMF) und 100 ml Aceton gegeben. Bei O0C wurde tropfenweise Tri-
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äthylamin zu einem pH-Wert von 6,5 zugesetzt. Sodann wurde
die Kristallisation mit 0,5 g Cephadroxylsolvat von DMF gestattet bzw. durch Beimpfung eingeleitet. Dabei wurde ein
kristallines Produkt erhalten, das nach 2 h bei O0C filtriert
wurde, auf einem Filter mit einem Gemisch aus 100 ml DMF und HgO (1 : 1) und sodann mit 100 ml Aceton gewaschen
wurde. Das erhaltene Produkt wurde bei 400C getrocknet.
Es wurden 58,8 g Cephadroxyl-DMF-solvat erhalten, was 90%
der Theorie entspricht. Bei der TLC-Analyse wurde ein einziger
Flecken erhalten. [ccJD = +122° auf trockener Base.
K.F. = 1,8%, DMF (mit GLC) = 16,2%.
(d) Herstellung von Cephadroxylmonohydrat
Das in Stufe (c) erhaltene Solvat wurde mit 100 ml H2O versetzt
und bei 40°C gerührt. Nach 30 min bei 400C wurde das Gemisch auf 0°C abgekühlt und nach 2-stündiger Kristallisation
wurde filtriert. Es wurde mit 30 ml Eiswasser gewaschen
und das Produkt wurde bei 400C getrocknet. Es wurden 41,5 g Cephadroxylmonohydrat erhalten. K.F. = 5,*
[aJ0 = +168° auf Trockenbasis, mikrobiologischer Titer
933 mcg/mg.
Die Filtrationsmutterlaugen wurden mit 250 ml DMF verdünnt. Das Produkt wurde kristallisiert und filtriert. Es wurden
3,6 g Cephadroxyl-DMF-solvat erhalten, welche nach Umwandlung, wie oben beschrieben, 2,5 g Cephadroxylmonohydrat
mit [a]jj = +165° auf Trockenbasis ergaben. Zusammen mit
den zuvor erhaltenen 41,5 g des Produkts wurden 45 g erhalten, was einer Ausbeute von 78,7%, bezogen auf die Ausgangs-7-ADCA,
entspricht.
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(a) Herstellung von Äthoxycarbonyl-D-g-(i--carbpfflethoxypropenyl)-amino-p-hydroxyphenylacetat
280 ml wasserfreies Aceton wurde in einen Reaktionskorben eingegeben. Nach dem Abkühlen auf -450C wurden 47,6 g
(0,157 Mol) D(-)-p-Hydroxyphenylglycin-Dane-Salz-kaliummethyl
zugegeben. Immer noch bei -45°C wurden 17,57 g (0,162 Mol) Äthylchloroformiat und 0,4 ml N-Methylmorpholin
zugefügt.
Die Reaktionstemperatur lag bei -30°C und die Reaktion wurde
2 h lang bei -300C durchgeführt. Das Reaktionsgemisch
wurde auf -500C abgekühlt.
(b) Auflösung von 7-ADCA
Es wurde das gleiche Verfahren wie in Stufe (b) des Beispiels 1 unter Anwendung der gleichen Menge der Ausgangsstoffe
angewendet, mit der Ausnahme, daß 130 ml Formamid
anstelle von DMSO verwendet wurden.
(c) Cephadroxylsolvat von DMF
Es wurde, wie in Stufe (c) des Beispiels 1 beschrieben, unter Anwendung der gleichen Mengen der Ausgangsstoffe
verfahren.
Die wäßrige Lösung des Produkts wurde durch HPLC-Analyse
analysiert. Es wurde eine Umwandlung von 97% festgestellt. Es wurden 59,5 g Cephadroxyl-DMF-solvat isoliert, was
einer Ausbeute von 90,9% entspricht. [a]D = +122°; K.F. = 2%.
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(d) Herstellung von Cephadroxylmonohydrat
Es wurde, wie in Stufe (d) des Beispiels 1 beschrieben, unter Anwendung der gleichen Mengen verfahren, wobei eine Gesamtmenge
von 45,5 g Cephadroxyl erhalten wurde. Mikrobiologischer Tier = 928 mcg/mg; ία3η = +173° auf Trockenbasis.
Die Ausbeute betrug 79,6%.
Es wurde, wie im Beispiel 1 beschrieben, unter Anwendung der gleichen Mengen verfahren, mit der Ausnahme, daß in Stufe
(b) 120 ml Dimethylformamid (DMF) anstelle von DMSO verwendet wurden. Es wurden 44 g Cephadroxylraonohydrat erhalten«
[aJD = +170° auf Trockenbasis; K.F. = 5,8%; mikrobiologischer
Titer = 932 mcg/mg.
Ca) Herstellung von Äthoxycarbonyl-D-a-Ci-carbomethoxypropenyl)-amino-p-hydroxyphenylacetat
Es wurde, wie in Stufe (a) des Beispiels 1 beschrieben, unter Anwendung der gleichen Mengen verfahren. Die Suspension
des gemischten Anhydrids wurde auf -450C abgekühlt.
(b) Auflösung von 7-ADCA
Es wurde, wie in Stufe (b) des Beispiels 1 beschrieben, unter Anwendung der gleichen Mengen verfahren, mit der Ausnahme,
daß 130 ml Dimethylacetamid anstelle von DMSO verwendet
wurden.
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(c) Herstellung von Cephadroxylmonohydrat
Die in der Stufe (b) hergestellte Lösung von 7-ADCA wurde zu der Suspension des gemischten Anhydrids gegeben, die
in Stufe (a) hergestellt worden war und die auf -45°C abgekühlt worden war. Die Reaktionstemperatur lag bei -250C.
Die Reaktion wurde bei -25°C 1 h lang durchgeführt. Ein Teil der Lösung zeigte die Bildung von Cephadroxyl und
das Fehlen von Ausgangs-7-ADCA.
Hierauf wurde die Temperatur auf O0C erhöht und die Hydrolyse
des Enamins wurde durch Zugabe einer 37%igen HCl-Lösung zu einem konstanten pH-Wert von 2,0 (immer noch bei
00C) eingeleitet.
Bei einem konstanten pH-¥ert von 2,0 wurden 260 ml Methylenchlorid
zugefügt. Danach wurde 10 min lang gerührt und dekantiert. Die untere Phase, die Methylenchlorid und Aceton
enthielt, wurde verworfen. Die obere Phase, die das Cephadroxyl enthielt, wurde durch HPLC-Analyse analysiert.
Es wurde eine Umwandlung von 95% der Theorie festgestellt.
Die so erhaltenen wäßrigen Phasen wurden auf Dicalit bei +25°C filtriert. Der pH-Wert wurde mit Triäthylamin auf 5
gebracht und die Kristallisation wurde durch Beimpfung mit
0,5 g Cephadroxylmonohydrat eingeleitet. Nach 2-stündigem Rühren wurde filtriert und es wurden 23 g Cephadroxylmonohydrat
erhalten. [aJD = +172° auf Trockenbasis; K.F. = 6,2%;
mikrobiologischer Titer = 929 mcg/mg; Ausbeute = 40,2%.
Die Filtrationsmutterlaugen wurden mit 300 ml DMF versetzt. Cephadroxyldimethylformamidsolvat kristallisierte aus und
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es wurde durch Filtern gesammelt und getrocknet. Auf diese Weise wurden 32,5 g Dimethylformamldsolvat erhalten. faJD =
+121°; K.F. = 1,8%. Durch Umwandlung nach der Arbeitsweise gemäß Stufe (d) des Beispiels 1 wurden 22,9 g Cephadroxylmonohydrat
erhalten, faJ0 = +173°; K.F. = 5,8%; mikrobiologischer
Titer = 928 mcg/mg. Die Gesamtausbeute betrug
45,9 St was einer Ausbeute von 80,3% der Theorie entspricht.
Es wurde wie im Beispiel 1 unter Anwendung der gleichen Mengen von Ausgangsstoffen verfahren,- mit der Ausnahme, daß
in Stufe (b) 18,75 g (0,185 Mol) Triäthylamin zur Auflösung der 7-ADCA verwendet wurden.
Es wurden 44 g Cephadroxylmonohydrat erhalten. Ausbeute =
76,9%; O]D = +171° auf Trockenbasis; K.F. = 6%; Titer-HPLC
= 98,9% auf Trockenbasis.
Es wurde wie im Beispiel 1 unter Anwendung der gleichen Mengen der Ausgangsstoffe verfahren, mit der Ausnahme, da8
in Stufe (b) 16,2 g (0,160 Mol) Triäthylamin zur Auflösung der 7-ADCA verwendet wurden.
Es wurden 44,5 g Cephadroxylmonohydrat erhalten. Ausbeute = 77,8%; mikrobiologischer Titer = 930 mcg/mg.
Gemäß den obigen Beispielen wurde Cephadroxylmonohydrat erhalten, das die folgenden mittleren Analysenwerte hatte:
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Aussehen: IR-Spektrum:
Wassergehalt: pH 100 mg/ml Jodometrischer Titer:
spektrophotometrischer Titer bei 260 um:
HPLC-Titer:
spezifische Drehung [α]^
azidimetrischer Titer: Aminotiter:
mikrobiologischer Titer: Toxizität: Stabilität bei 65°C über
7 Tage:
durch GLC bestimmte Lösungsmittel : Dimethylanilin:
Methylenchlorid: Triethylamin: Aceton:
weißes kristallines Pulver positive Identifizierung gegenüber dem Standard
6,1%
4,5
6,1%
4,5
98,5%, bezogen auf das trockene Material
99,2%, bezogen auf das trockene Material
99,8%, bezogen auf das trockene Material
+172°, bezogen auf das trockene Material
100,5%, bezogen auf das trockene Material
99%, bezogen auf das trockene Material
930 mcg/mg
nicht toxisch
930 mcg/mg
nicht toxisch
922 mcg/mg
nicht nachweisbar
0,06%
0,05%
0,1%.
(a) Herstellung von Äthoxycarbonyl-D-a-Ci-carbomethoxypropenyl)-aminophenylacetat
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In einen Reaktionskolben wurden 250 ml wasserfreies Aceton,
K.F. 0,1%, und hierauf 43 g (0,15 Mol) Kaliummethyl-Dane-Salz
von D(-)-Rienylglycin gegeben.
Das Gemisch wurde auf -40°C abgekühlt und mit 16,7 g (0,1545 Mol) Äthylchloroformiat und hierauf mit 0,3 ml N-Methylmorpholin
versetzt. Die Reaktionstemperatur lag bei -30°C. Das Gemisch wurde 2 h bei -300C gerührt.
Die Suspension des gemischten Anhydrids wurde auf -5O0C abgekühlt
.
(b) Auflösung von 7-ADCA
80 ml entionisiertes Wasser wurden in einen Reaktionskolben eingegeben. Danach wurden 32,1 g (0,15 Mol) 7-ADCA und
130 ml DMSO zugesetzt. Bei 15°C wurden 16,9 g (0,167 Mol) Triäthylamin unter Auflösung der 7-ADCA zugegeben. Der pH-Wert
der Lösung wurde auf 10 eingestellt und hierauf wurde das Gemisch auf 0°C abgekühlt.
(c) Cephalexinmonohydrat
Die Suspension des gemischten Anhydrids, die in der Stufe (a) erhalten worden war und auf -500C abgekühlt worden war,
wurde rasch mit der Lösung von 7-ADCA, hergestellt in Stufe (b), versetzt. Die Reaktionstemperatur lag bei -300C.
Das Gemisch wurde sodann 1 h bei -30°C gerührt.
Ein Teil der Lösung wurde entnommen und durch TLC-Analyse
kontrolliert (wobei als Eluierungsmittel 25 ml CH5CH : 4 ml HpO : 2 ml HCOOH verwendet wurde). 1 ml Lösung wurde
mit entionisiertem Wasser auf 10 ml verdünnt. 30, 50 und
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100 ml warden auf eine GF-254-Platte zum Vergleich mit einem
Standard von 7-ADCA und Cephalexin aufgebracht. Es wurde eluiert und mit Ninhydrin erfaßt. Die Bildung von Cephalexin
und die Abwesenheit von 7-ADCA wurden festgestellt.
Die Temperatur wurde auf O0C erhöht. Sodann wurde die Hydrolyse
des Enamins durch Zugabe einer 37%igen Salzsäurelösung auf einen pH-Wert von 1,8 eingeleitet.
Nach beendigter Hydrolyse und bei einem konstanten pH-Wert von 1,8 wurden 200 ml Methylenchlorid zugesetzt. Dann wurde
10 min lang gerührt und 30 min lang dekantiert. Die untere Phase, die Methylenchlorid und Aceton enthielt, wurde verworfen.
Die obere Phase, die die wäßrige Produktlösung enthielt, wurde einer HPLC-Analyse unterworfen, welche eine
Umwandlung von 97% in Cephalexinmonohydrat zeigte. Die wäßrige
Phase wurde sodann mit 50 ml Methanol versetzt, und es wurde auf 300C erhitzt. Der pH-Wert wurde mit Triäthylamin
auf 4,3 eingestellt, wodurch eine Kristallisation des Produkts bewirkt wurde. Es wurden 200 ml Aceton zugesetzt
und das Gemisch wurde auf 15°C abgekühlt. Nach 2-stündigem Rühren wurde filtriert, mit 100 ml Wasser : Aceton (.1 : 1)
gewaschen und das Produkt wurde bei 40°C getrocknet.
Es wurden 45 g Cephalexinmonohydrat erhalten. K.F. = 5,8%;
[a]D = +156° auf Trockenbasis; mikrobiologischer Titer =
928 mcg/mg. Die Ausbeute betrug 82%, bezogen auf 7-ADCA.
(a) Herstellung von Äthoxycarbonyl-D-a-Ci-carbomethoxypropenyl)-aminophenylacetat
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Es wurde wie in Stufe (a) des Beispiels 7 unter Anwendung der gleichen Mengen der Ausgangsstoffe verfahren.
Die Suspension des gemischten Anhydrids wurde auf -550C abgekühlt.
(b) Auflösung von 7-ADCA
Es wurde wie in Stufe (b) des Beispiels 7 unter Anwendung der gleichen Mengen der Ausgangsstoffe verfahren, mit der
Ausnahme, daß 120 ml Dimethylformamid (DMF) anstelle von 130 ml DMSO verwendet wurden.
(c) Cephalexindimethylformamidsolvat
Die Suspension des gemischten Anhydrids, die in der Stufe
(a) hergestellt und auf -55°C abgekühlt worden war, wurde rasch mit einer Lösung von 7-ADCA, hergestellt in Stufe (b),
versetzt. Die Reaktionstemperatur lag bei -300C und das
Gemisch wurde sodann bei -300C 1 h lang umgesetzt.
Es wurde eine TLC-Analyse durchgeführt, welche das Fehlen
von nicht-umgesetzter 7-ADCA zeigte.
Die Temperatur wurde auf O0C erhöht und sodann wurde die
Hydrolyse des Enamins durch Zugabe einer 37%igen Salzsäurelösung bis zu einem pH-Wert von 2,2 eingeleitet.
Nach beendigter Hydrolyse wurden bei einem konstanten pH-Wert von 2,2 200 ml Methylenchlorid zugesetzt. Danach wurde
10 min lang gerührt und 30 min lang dekantiert. Die untere Phase, die Methylenchlorid und Aceton enthielt, wurde verworfen.
Mit der oberen Phase, die die wäßrige Produktlösung
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enthielt, wurde eine HPLC-Analyse durchgeführt, welche eine
Umwandlung von 96% zu Cephalexinmonohydrat zeigte.
Die wäßrige Phase wurde sodann mit 250 ml DMF und 100 ml Aceton versetzt. Das Gemisch wurde auf +300C erhitzt und es
wurde mit der Zugabe von Triäthylamin zu einem pH-Wert von 5 begonnen. Es wurden 0,5 g Cephalexin-DMF-solvat zugesetzt
und das Produkt wurde kristallisiert. Nach 30 min wurde erneut zu einem pH-Wert von 7 TEA zugesetzt. Nach 2 h
bei 30°C wurde das Produkt filtriert, mit einer Lösung von 100 ml DMF : HpO (9 : 1) und sodann mit Aceton gewaschen
und schließlich bei 40°C getrocknet. 56,7 g Cephalexin-DMF-solvat wurden erhalten. K.F. = 1,3%; [a]D = +110° auf Trokkenbasis;
DMF (GLC) = 16%.
(d) C ephalexinmonohydrat
Das oben erhaltene Cephalexin-DMF-solvat wurde zu 150 ml
HpO, das auf 0°C abgekühlt worden war, in Portionen von jeweils 5 g gegeben. Nach beendigter Zugabe wurden 300 ml
Aceton zugesetzt und das Gemisch wurde bei O0C 3 h lang
kristallisieren gelassen.
Das erhaltene Produkt wurde filtriert und mit 200 ml eines Gemisches HpO : Aceton (1 : 1) und hierauf mit Aceton gewaschen.
Das Produkt wurde bei 40°C getrocknet. Es wurden 44,2 g Cephalexinmonohydrat erhalten. Ausbeute = 80,7%;
mikrobiologische Reinheit = 928 mcg/mg; K.F. = 5,5%; [a J0 =
+155° auf Trockenbasis.
(a) Herstellung von Äthoxycarbonyl-D-a-Ci-carbomethoxypropenyl)-aminophenylacetat
130024/0648
230 ml wasserfreies Aceton und 43 g (0,15 Mol) Kaliummethyl-Dane-Salz
von D(-)-Fhenylglycin wurden in einen Reaktionskolben gegeben. Das Gemisch wurde auf -45°C abgekühlt
und hierauf wurden 16,7 g (0,1545 Mol) Äthylchloroformiat und 0,3 ml N-Methylmorpholin zugegeben. Die Reaktionstemperatur
lag bei -25°C. Das Gemisch wurde 2 h lang bei -25°C gerührt.
Die Suspension des gemischten Anhydrids wurde auf -55°C abgekühlt.
(*>) Auflösung von 7-ADCA
80 ml entionisiertes Wasser und sodann 32,1 g (0,15 Mol) Formamid wurden in einen Reaktionskolben eingegeben. Es
wurden 16,9 g (0,167 Mol) Triäthylamin von 150C zugegeben
und die 7-ADCA löste sich innerhalb von 15 min auf. Das Gemisch wurde hierauf auf O0C abgekühlt.
(c) Cephalexinformamidsolvat
Die Suspension des gemischten Anhydrids, die in der Stufe (a) hergestellt und auf -55°C abgekühlt worden war, wurde
rasch mit einer Lösung von 7-ADCA, hergestellt in der Stufe (b), versetzt. Die Reaktionstemperatur lag bei -25°C
und das Gemisch wurde 1 h lang bei -25°C umsetzen gelassen. Es wurde eine TLC-Analyse durchgeführt, die das Fehlen
von nicht-umgesetzter 7-ADCA zeigte.
Die Temperatur wurde auf 00C erhöht und hierauf wurde die
Hydrolyse des Enamins durch Zugabe einer 37%igen Salzsäurelösung bis zu einem pH-Wert von 1,6 eingeleitet.
130024/0648
Nach beendigter Hydrolyse und bei einem konstanten pH-Wert von 1,6 wurde eine HPLC-Analyse durchgeführt, die eine Umwandlung
von 97% der Theorie zeigte.
Das wäßrige Produkt wurde auf Dicalit filtriert und sodann auf +300C erhitzt. Es wurde Triäthylamin tropfenweise bis
zu einem pH-Wert von 5 zugesetzt. Das Produkt wurde kristallisiert,
1 h lang bei 300C stehen gelassen und hierauf auf 0°C abgekühlt. Nach 2-stündigem Stehenlassen bei dieser
Temperatur wurde filtriert und das Produkt wurde mit Aceton gewaschen und hierauf bei 400C getrocknet.
Es wurden 53 g Cephalexinformamidsolvat erhalten, [ccJq =
+100° auf Trockenbasis; K.F. = 2,1%, Formamid = 10,5% (GLC),
Es wird davon ausgegangen, daß dieses Solvat eine neue Verbindung ist, die in der Literatur noch nicht beschrieben
worden ist.
(d) Cephalexinmonohydrat
Das auf obige Weise erhaltene Formamidsolvat wurde nach dem gleichen Verfahren, wie in Stufe (d) des Beispiels 8
beschrieben, in Cephalexin umgewandelt. Es wurden 43,8 g Produkt mit einer Ausbeute von 80%, bezogen auf 7-ADCA,
erhalten. CaJ0 = +154° auf Trockenbasis; mikrobiologischer
Titer = 927 mcg/mg.
(a) Herstellung von Äthoxycarbonyl-D-q-(i-carbomethoxypropenyl)-aminophenylacetat
130024/0648
250 ml wasserfreies Aceton, K.F. = 0,1%, und 45,9 g (0,160
Mol) Kaliummethyl-Dane-Salz von D(-)-Ehenylglycin wurden in einen Reaktionskolben gegeben. Das Gemisch wurde auf
-hO°q abgekühlt und sodann mit 17,9 g (0,165 Mol) Äthylchloroformiat
und 0,3 ml N-Methylmorpholin versetzt. Die Reaktionstemperatur lag bei -35°C. Das Gemisch wurde sodann
bei einer Temperatur von -350C 2 h lang gerührt.
Die Suspension wurde auf -500C abgekühlt.
(b) Auflösung von 7-ADCA
80 ml entionisiertes Wasser und hierauf 32,1 g (0,15 Mol) 7-ADCA und 135 ml Dimethylacetamid (DMAC) wurden in einen
Reaktionskolben gegeben. Bei 15°C wurden 16,9 g (0,167 Mol) Triäthylamin zugesetzt. Die 7-ADCA wurde aufgelöst, während
der pH-Wert der Lösung auf etwa 10 eingestellt wurde. Sodann wurde auf 00C abgekühlt.
(c) Herstellung von Cephalexinmonohvdrat
Es wurde, wie in Stufe (c) des Beispiels 7 beschrieben, unter
Anwendung der gleichen Mengen der Ausgangsstoffe verfahren.
Es wurden 43 g Cephalexinmonohydrat mit einer Ausbeute von
78,5% erhalten. K.F. = 5,85%; [α]Ό = +155° auf Trockenbasis;
spektrophotometrischer Titer = 98,8%.
(a) Herstellung von Äthoxycarbonyl-D-α-(1-carbomethoxypropenyl)-aminophenylacetat
130024/0648
220 ml wasserfreies Aceton, K.F. = 0,1%, und hierauf 43 g
(0,15 Mol) Kaliummethyl-Dane-Salz von D(-)-Ehenylglycin wurden in einen Reaktionskolben gegeben. Das Gemisch wurde
auf -350C abgekühlt und mit 16,7 g (0,1545 Mol) Äthylchloroformiat
versetzt. Sodann wurden 0,4 ml N-Methylmorpholin
zugegeben.
Die Reaktionstemperatur lag bei -300C. Das Gemisch wurde
bei -30°C 2 h lang gerührt. Die Suspension des gemischten Anhydrids wurde auf -55°C abgekühlt.
(b) Auflösung von 7-ADCA
80 ml entionisiertes Wasser und hierauf 32,1 g (0,15 Mol) 7-ADCA und 130 ml DMSO wurden in einen Reaktionskolben eingegeben.
Bei 150C wurden 18,75 g (0,185 Mol) Triethylamin
zugesetzt, wobei sich die 7-ADCA auflöste. Nach 30-minütigem Rühren wurde die Lösung auf O0C abgekühlt.
(c) C ephalexinmonohydrat
Es wurde, wie in Stufe (c) des Beispiels 7 beschrieben, unter Anwendung der gleichen Mengen der Ausgangsstoffe verfahren.
Es wurden 43,5 g Cephalexinmonohydrat erhalten. Ausbeute = 79,4%; mikrobiologischer Titer = 928 mcg/mg;
K.F. = 6
(a) Herstellung von Äthoxycarbonyl-D-α-(1-carbomethoxy
propenyl)-aminophenylacetat
130024/0048
Es wurde, wie in Stufe (a) des Beispiels 11 beschrieben, unter Anwendung der gleichen Mengen der Ausgangsstoffe verfahren.
Die Suspension des gemischten Anhydrids wurde auf -5O°C abgekühlt.
(b) Auflösung von 7-ADCA
85 ml entionisiertes Wasser und sodann 32,1 g (0,15 Mol) 7-ADCA
und 135 ml Dimethylacetamid wurden in einen Reaktionskolben eingegeben. Bei 150C wurde die Zugabe von 16,2 g
(0,160 Mol) Triäthylamin begonnen. Die Zugabe war nach 10 min beendigt. Der pH-Wert betrug dann 10 und es hatte eine
vollständige Auflösung von 7-ADCA stattgefunden. Die erhaltene Lösung wurde auf 00C abgekühlt.
(c) Cephalexinmonohydrat
Es wurde, wie in Stufe (c) des Beispiels 7 beschrieben, unter Anwendung der gleichen Mengen der Ausgangsstoffe verfahren.
Es wurden 44,2 g Cephalexinmonohydrat erhalten. Ausbeute =
80,790; fa]D = +155° auf Trockenbasis; K.F. = 6,5%.
In allen oben beschriebenen Beispielen wurden Lösungsmittel zur Auflösung von 7-ADCA verwendet. Wenn die Lösungsmittel
anstelle zur Auflösung von 7-ADCA zur Auflösung des gemischten Anhydrids während seiner Herstellung verwendet
werden würden, dann würde eine sehr hohe Verminderung der Ausbeute und des Endprodukts erhalten werden, wenn man
wie beschrieben verfährt.
130024/0648
Gemäß den oben beschriebenen Beispielen wurde Cephalexinmonohydrat
mit den folgenden durch Analyse bestimmten Eigenschaften erhalten:
Aussehen:
IR-Spektrum:
IR-Spektrum:
Wasser KF
pH-Wert 100 mg/ml jodometrischer Titer:
spektrophotometrischer Titer:
HPLC-Titer:
Azidimetrischer Titer:
Aminotiter:
spezifische Drehung [a]ßJ
mikrobiologischer Titer: Toxizität:
Stabilität bei 650C über 7 Tage:
Durch GLC bestimmte Lösungsmittel:
Dimethylanilin:
Methylenchlorid: Triäthylamin:
Aceton:
Dimethylanilin:
Methylenchlorid: Triäthylamin:
Aceton:
weißes kristallines Pulver positive Identifizierung gegenüber dem Standard
6,1%
99,2%, bezogen auf das wasserfreie Material
98,8%, bezogen auf das wasserfreie Material
98,5%, bezogen auf das wasserfreie
Material
100,8%, bezogen auf das wasserfreie Material
99,2%, bezogen auf das wasserfreie Material
+155°, bezogen auf das wasserfreie Material
932 mcg/mg
nicht toxisch
920 mcg/mg
nicht nachweisbar
0,04%
0,05%
0,1%.
Ende der Beschreibung.
130024/0648
Claims (3)
1. Verfahren zur Herstellung von Derivaten von 7-Aminodesacetoxycephalosporansäure
der Formel:
(I)
COOH
130024/0648
in der R für -H oder -OH steht, dadurch gekennzeichnet, daß man ein gemischtes Anhydrid mit
der Formel:
0 0
CH3^CH-COR2
in der R für -H oder -OH steht, R1 für Methyl, Äthyl oder
Isobutyl steht und Rp für Methoxyl oder Äthoxyl steht,
bei einer Temperatur im Bereich von -60 bis -100C zu einer
Lösung gibt, welche durch Salzbildung von 7-ADCA mit Tr iäthylamin
in einer Menge von 1,05 bis 1,25 Mol über das 7-ADCA
in einem Lösungsmittel aus der Gruppe Dimethylsulfoxid,
Dirnethylacetamid, Formamid, Dimethylformamid und Dioxan in
Gegenwart von Wasser und bei einer Temperatur im Bereich von zwischen 0 und +200C erhalten worden ist, wobei man
das gemischte Anhydrid in einer Menge verwendet, die, bezogen auf die Menge von 7-ADCA, mindestens äquimolar ist,
daß man die Enamingruppe entfernt, indem man den pH-Wert des Reaktionsgemisches auf 0,8 bis 2,5 durch Zugabe einer
wäßrigen Lösung einer anorganischen Säure erniedrigt, und daß man schließlich das fertige Produkt nach bekannten
Techniken isoliert.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,
daß die Menge des Lösungsmittels für 7-ADCA im Bereich von zwischen etwa 10 und 25 Mol pro Mol 7-ADCA liegt.
130024/0648
3012663
3. Im wesentlichen reines kristallines Formamidsolvat einer Verbindung mit der Formel:
CH-C-NH
NH
Cr
(I)
COOH
in der R für -H steht, mit einem Gehalt an etwa 1 Mol Formamid pro Mol der genannten Verbindung.
130024/0648
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