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DE2240442A1 - Verfahren zur herstellung von aminopenicillinen - Google Patents

Verfahren zur herstellung von aminopenicillinen

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Publication number
DE2240442A1
DE2240442A1 DE2240442A DE2240442A DE2240442A1 DE 2240442 A1 DE2240442 A1 DE 2240442A1 DE 2240442 A DE2240442 A DE 2240442A DE 2240442 A DE2240442 A DE 2240442A DE 2240442 A1 DE2240442 A1 DE 2240442A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
condensation
water
aminopenicillins
substituted
crystallization
Prior art date
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Pending
Application number
DE2240442A
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English (en)
Inventor
Artur Pereira Da Luz
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CIPAN COMP IND PROD
Original Assignee
CIPAN COMP IND PROD
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Filing date
Publication date
Application filed by CIPAN COMP IND PROD filed Critical CIPAN COMP IND PROD
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Pending legal-status Critical Current

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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D499/21—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring with a nitrogen atom directly attached in position 6 and a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
    • C07D499/44—Compounds with an amino radical acylated by carboxylic acids, attached in position 6
    • C07D499/48—Compounds with an amino radical acylated by carboxylic acids, attached in position 6 with a carbon chain, substituted by hetero atoms or by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, attached to the carboxamido radical
    • C07D499/58—Compounds with an amino radical acylated by carboxylic acids, attached in position 6 with a carbon chain, substituted by hetero atoms or by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, attached to the carboxamido radical substituted in alpha-position to the carboxamido radical
    • C07D499/64—Compounds with an amino radical acylated by carboxylic acids, attached in position 6 with a carbon chain, substituted by hetero atoms or by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, attached to the carboxamido radical substituted in alpha-position to the carboxamido radical by nitrogen atoms
    • C07D499/68—Compounds with an amino radical acylated by carboxylic acids, attached in position 6 with a carbon chain, substituted by hetero atoms or by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, attached to the carboxamido radical substituted in alpha-position to the carboxamido radical by nitrogen atoms with aromatic rings as additional substituents on the carbon chain

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

teι,κγον (06 It) 59 O8 08 - 55 88 63
MITTEtWEO Iß FOSTSCHUBSSFACZI ISO IM
CIPAN - Companhia Industrial Produtora de Antibioticos S.A.R.L. (limited liability joint-stock company), Avenida Gomes Pereira 74, Lissabon / Portugal
Verfahren zur Herstellung von Aminopenicillinen
Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von Aminopenicil linen, insbesondere substituierten oc-Aminobenzylpenicillinen, auch 6-(a-Aminophenylacetamido)penicillansäuren oder 6-(a-Aminobenzylcarboxamido)penicillansäuren genannt, sowie ihrerSalze der allgemeinen Formel:
R—CH-C — NH-CH-"CH C
I Il I CH
NH0 O=C N CH C-O X
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worin bedeuten:
R eine nicht-substituierte oder durch einen oder mehrere Substituenten aus der Gruppe Halogen, Hydroxyl, Alkyl, Alkoxyl, Sulfonyl und anderen monovalenten organischen Resten substituierte Phenylgruppe und
X ein Wasserstoffatom, ein Alkali- oder Erdalkalimetall oder eine durch organische Reste substituierte Ammoniumgruppe.
Beispiele für diese Substituenten sind solche, die von Triäthylamin, Procain, Dibenzylamin, N-Äthylpiperidin oder N,N'-Dibenzyläthylendiamin abgeleitet sind.
Die Erfindung betrifft insbesondere ein neues Verfahren zur Herstellung von D(-)-a-Aminobenzylpenicillin und seinen Salzen.
Die a-Aminopenicilline stellen sehr wertvolle Produkte dar im Vergleich zu natürlichen Penicillinen nicht nur auf Grund ihres breiten Wirkungsspektrums, sondern auch auf Grund ihrer Beständigkeit gegen Abbau durch Säuren, welche eine wirksamere orale Verabreichung erlaubt.
In der wissenschaftlichen Literatur und in Patentschriften sind bereits viele Verfahren zur Herstellung von a-Aminopenicillinen und insbesondere von D(-)-a-Aminobenzylpenicillin beschrieben. Alle Herstellungsverfahren von technischer Bedeutung bestehen im wesentlichen darin, daß man 6-Aminopenicillansäure mit einer substituierten a-Aminophenylessigsäure kondensiert unter Bildung einer Peptidbindung (Peptidverknüpfung) nach in der Peptidchemie an sich bekannten Methoden. Allen diesen Verfahren ist gemeinsam, daß dabei vor der Durchführung der Kondensation die Carboxylgruppe aktiviert und die Aminogruppe der a-Aminophenyl-
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essigsäure geschützt werden muß. Die Aktivierung der Säuregruppe und der Schutz der Aminogruppe sind in der wissenschaftlichen Literatur über die Synthese von Peptiden ausführlich beschrieben (vgl. z.B. M. Goodman und G.W. Kenner in "Adv. Protein Chem.", _12, 465 (1967), T. Wieland und .H. Determann in "Angew. Chem. Intern. Ed.", 2, 358 (1963) und A. Kapoor in "J. Pharm. Sei.", 59, 1 (197O)).
Die bei der Synthese von Aminopenicillinen für die Aktivierung der Carbonsäure angewendeten allgemeineren Methoden sind die Bildung von Säurehalogeniden, Säureanhydriden, gemischten Säureanhydriden oder Estern. Zum Schutz der Aminogruppe bevorzugt man im allgemeinen diejenigen Schutzgruppen, die nach der Kondensation leicht entfernt werden können, ohne daß dadurch der labile Kern des Penicillins abgebaut wird. Die bisher beschriebenen Herstellungsverfahren haben einen oder mehrere der folgenden Nachteile: sie liefern unreine Produkte, niedrige Ausbeuten^ zu ihrer Durchführung werden reine Reagentien benötigt, die teuer oder in einem .technischen Maßstab schwierig herzustellen sind.
In einigen der weniger bekannten Verfahren wird die 6-Aminopenicillansäure mit einem a-Aminophenylacetylchlorid, in dem die Aminogruppe durch die Bildung eines Hydrochloride geschützt ist, kondensiert. Dies hat den Vorteil, daß man dabei von einem Reagens ausgeht, das in reinem Zustand leicht erhältlich ist, und dass die Stufe zur Entfernung der Schutzgruppe eliminiert wird, weil die Aminogruppe nach der Kondensation durch einfache Änderung des pH-Wertes des Reaktionsmediums sofort freigesetzt
werden kann. Dieses allgemeine Verfahren liefert jedoch sehr unreine Produkte infolge der Anwesenheit von Produkten einer unvollständigen Reaktion, Abbauprodukten und Polymerisaten. Dadurch
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wird die Anwendung von mehr oder weniger komplizierten, zeitraubenden und kostspieligen Methoden erforderlich, da einige Verunreinigungen bei mit weniger reinen a-Aminopenicillinen behandelten Patienten allergische Reaktionen hervorrufen können.
Neben der Dialyse und der anschließenden Gefriertrocknung wurde die Extraktion mit Methylisobutylketon und die nachfolgende Abtrennung der a-Aminopenicilline in Form ihrer Salze mit Arylsulfonsauren (z.B. ß-Naphthalinsulfonsäure) oder mit Natriumbis-(2-äthylhexyl)sulfosuccinat angewendet.
Die vorliegende Erfindung hat nun demgegenüber den großen Vorteil, daß jede komplizierte Reinigungsstufe vermieden wird und daß dabei nicht nur eine bessere Ausbeute erhalten wird, sondern daß sie auch zur direkten Gewinnung der a-Aminopenicilline in hoher Reinheit führt. Die vorliegende Erfindung umfaßt die folgenden Stufen:
1. Kondensation der 6-Aminopenicillansäure oder eines Derivats davon mit dem Hydrochlorid eines Säurechlorids von a-Aminophenylacetyl mit einer substituierten Phenylgruppe, die bei einer Temperatur unterhalb 0 C in einem wässrigen Medium, das mit Wasser mischbare organische Lösungsmittel enthalten kann, abläuft;
2. Extraktion der Lösungsmittel in einem sauren Medium und der Verunreinigungen mit einem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel, das zu einer wässrigen Lösung führt, die ein von allen Verunreinigungen freies oc-Aminopenicillin enthält;
3. Kristallisation des sehr reinen a-Aminopenicillins durch Zugabe einer Base bis zu dem isoelektrischen pH-Wert oder durch Herstellung der in Wasser unlöslichen Derivate.
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Die Stufe 1, die Kondensation, läuft vorzugsweise in einer Mischung von Wasser und Aceton ab, obwohl auch andere wässrige Medien verwendet werden können. Die 6-Aminopenicillansäure kann durch geeignete Einstellung des pH-Wertes des Mediums in Suspension oder in Lösung vorliegen. Die Menge des Derivats der a-Aminophenylessigsäure kann im stöchiometrisehen Verhältnis oder in einem Überschuß von bis zu 50 % zugegeben werden. Ein geringer Überschuß ist zweckmäßig, jedoch nicht wesentlich. Die Temperatur der Kondensation kann von 0 bis -70 G variiert werden, bevorzugt ist jedoch ein Bereich von -20 bis -40 G.
In der Stufe 2, der Extraktion, muß das Lösungsmittel mit Wasser nicht mischbar sein und einen Verteilungskoeffizienten zwischen der wässrigen und der organischen Phase aufweisen, der eine gute Abtrennung erlaubt. Dieses Lösungsmittel muß so ausgewählt werden, daß das gebildete α-AminopenicilliiE darin geringfügig löslich ist. Es ist auch zweckmäßig, jedoch nicht wesentlich, daß der Siedepunkt des Lösungsmittels niedrig ist, so daß es durch Destillation leicht und vollständig entfernt werden kann. Bevorzugte Lösungsmittel sind solche, die in ihrem Molekül Chlor enthalten, wie z.B. Methylenchlorid, Chloroform, Dichloräthan oder Trichloräthylen. Das Volumen der wässrigen Phase am Ende der Extraktion muß eine ausreichend niedrige Konzentration an oc-Aminopenicillin gewährleisten, um Verluste in der organischen Phase zu vermeiden, und es muß ausreichend hoch sein, so daß in der nächsten Kristallisationsphase eine gute Ausbeute erhalten wird. Die Extraktion kann bei Raumtemperatür durchgeführt werden, vorzugsweise, jedoch nicht notwendigerweise, wird sie zwischen 10 und 0 C durchgeführt. Die Extraktion wird vorzugsweise in zwei oder mehreren Stufen durchgeführt und die in der wässrigen Lösung zurückbleibenden Lösungsmittel werden durch Verdampfung bei tiefer Temperatur oder anderweitig entfernt.
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Die Stufe 3, die Kristallisation, kann bei Raumtemperatur oder bei Temperaturen zwischen 10 und 0 C durchgeführt waden. Die Auswahl der Base, die verwendet wird, um den pH-Wert auf den isoelektrischen Punkt des gewünschten α-Aminopenicillins zu bringen, wird bestimmt durch die Tatsache, daß das durch diese Base mit der vorhandenen Chlorwasserstoffsäure gebildete Salz sehr gut wasserlöslich sein muß und daher in den Mutterlaugen vollständig eliminiert wird. Es können sowohl Natriumhydroxyd als auch wässriges Ammoniak verwendet werden. Das erhaltene kristalline Produkt kann durch Filtrieren oder Zentrifugieren und anschließendes Waschen mit eiskaltem Wasser abgetrennt werden. Das Produkt kann auch mit organischen oder anorganischen Basen kombiniert werden unter Bildung der jeweiligen Penicillinate in gelöster oder in kristalliner Form, die nach an sich bekannten Methoden anschließend abgetrennt werden.
Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren erhältlichen Aminopenicilline kristallisieren in einem Zustand sehr hoher Reinheit aus und es ist keine weitere Reinigung erforderlich. Diese Tatsache zusammen mit den hohen Ausbeuten von 85 % der Theorie bei einem reinen Produkt macht das erfindungsgemäße Verfahren für die technische Herstellung sehr gut geeignet.
Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert, ohne jedoch darauf beschränkt zu sein«,
Beispiel 1
40 g (0,185 Mol) 6-Aminopenicillansäure wurden in einer Mischung von 85 ml von Kohlendioxyd freiem Wasser und 425 ml Aceton suspendiert. Nach dem Abkühlen auf -20 C wurden in kleinen Portionen unter ständigem Kühlen und Rühren 57,2 g DL-a-Aminophenylacetylchloridhydrochlorid zugegeben, wobei der pH-Wert bei
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oder oberhalb 2 gehalten wurde.
Die Mischung wurde zwei Stunden lang gerührt, wobei die Temperatur bei -20 C gehalten wurde, und dann wurden 500 ml Aceton, das auf -5 C abgekühlt worden war, und 5 g Aktivkohle zugegeben. Nach mehrminütigem Rühren wurde die Mischung mittels eines Filterhilfsmittels filtriert. Zu dem klaren und farblosen Filtrat wurden 240 ml Wasser zugegeben und das Aceton wurde zweimal mit Dichlormethan extrahiert. Das noch in der wässrigen Phase vorhandene restliche Lösungsmittel wurde durch Abdampfen unter vermindertem Druck bei 10 C eliminiert. Die lösungsmittelfreie wässrige Phase wurde mit 30 %igem Natriumhydroxyd bis zu dem isoelektrischen Punkt von DL-a-Aminobenzyl-penicillin behandelt. Nach dem Filtrieren, Waschen mit kaltem Wasser und Trocknen erhielt man direkt 57,6 g des kristallinen »Trihydrats mit einer Reinheit von 96 %.
Beispiel 2
Durch Zugabe von 6n-Chlorwasserstoffsäure bis zu einem pH-Wert von 1,6 wurde eine 20%ige Lösung von 40 g 6-Aminopenicillansäure in einer Wasser/Aceton(l/1,2)-Mischung hergestellt. Nach dem Abkühlen auf -40 G wurden 300 ml Aceton zugegeben und die Mischung wurde wiederum auf -40 C abgekühlt. Es wurde darauf geachtet, daß sowohl der pH-Wert als auch die Temperatur konstant gehalten wurden und dann wurden während einer Stunde 53,4 g D(-)-a-Aminophenylacetylchloridhydrochlorid zugegeben. Das Rühren wurde bei der gleichen Temperatur noch drei Stunden lang fortgesetzt und dann wurden einige Verunreinigungen durch Filtrieren entfernt. Zu dem klaren Filtrat wurden 240 ml Wasser zugegeben und das Aceton wurde mit Chloroform extrahiert. Die in der wässrigen Phase noch verbliebenen restlichen Lösungsmittel wurden entfernt, indem man die Flüssigkeit durch ein Bett von granulierter, Aktivkohle führte. Der Abstrom wurde
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mit einer Natriumhydroxydlösung auf pH 5 eingestellt. Die gebildeten Kristalle wurden abfiltriert und nach dem Trocknen erhielt man 64,2 g D(-)-a-Aminobenzylpenicillintrihydrat mit einer Potenz von 988 lig/mg, bezogen auf die Trockensubstanz.
Beispiel 3
Zu einer Lösung von 5 g 6-Aminopenicillansäure in einer Mischung von 12 ml kohlendioxydfreiem Wasser und 20 ml Aceton wurde bis zur vollständigen Lösung eine 6 η Schwefelsäure bei 15°G zugetropft. Zu dieser Lösung wurden 40 ml Aceton, das auf -300C abgekühlt worden war, zugegeben und nach und nach wurden unter konstantem Rühren 5»3 g des Hydrochloride des Säurechlorids von D(-)-oc-Aminophenylessigsäure zugegeben, wobei der pH-Wert bei£1,85 gehalten wurde. Nach 2-stündigem Rühren bei -300C wurden 55 ml Aceton zugegeben und irgendwelche festen Verunreinigungen wurden durch Filtrieren abgetrennt. Nach der Zugabe von Wasser wurden die organischen Lösungsmittel wie in Beispiel 1 extrahiert und der pH-Wert der wäßrigen Phase wurde mit 15 %igem wäßrigen Ammoniak auf 5 eingestellt. Zu der so erhaltenen Suspension von D(-)-a-Aminobenzylpenicillin wurden 160 ml Isopropylalkohol zugegeben und die Mischung wurde unter Rückfluß einige Minuten lang unter konstantem Rühren erhitzt. Nach dem Abkühlen und Filtrieren erhielt man wasserfreies D(-)-a-Aminobenzylpenicillin in Form eines kristallinen weißen Pulvers mit einer Reinheit von 98 %, Ausbeute 6,6 g (82 % der Theorie).
Beispiel 4
Zu einer Suspension von 5 g 6-Aminopenicillansäure in einer Mischung von 50 ml kohlendioxydfreiem Wasser und 80 ml Aceton wurde 6 η Chlorwasserstoffsäure bei 15°C zugetropft, bis der pH-Wert 2 betrug. Nach dem Abkühlen auf -300C wurden 120 ml Aceton zugegeben. Dann wurden 7,1 g D(-)-a-Aminophenyl-
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acetylchloridhydrochlorid..in kleinen Portionen zugegeben, wobei der pH-Wert konstant gehalten und ständig gerührt wurde. Nach 60-minütigem Rühren bei -35° G wurden 40 ml Aceton und 1 g Aktivkohle zugegeben und das Rühren wurde noch einige Minuten lang fortgesetzt, dann wurde mittels eines FiIterhilfsmitteis filtriert. Zu dem farblosen Filtrat wurden 28 ml Wasser zugegeben und das Aceton wurde wie in den obigen Beispielen extrahiert. Der pH-Wert der von Lösungsmitteln freien wäßrigen Phase wurde mit Natriumhydroxyd auf 9,5 eingestellt und es wurden 2,7 g Ν,Ν'-Mbenzyläthylendiamindiacetat in Form einer wäßrigen Lösung unter Rühren zugegeben. Nach 15 Minuten wurde das erhaltene Produkt durch Filtrieren entfernt und mit Wasser gewaschen unter Bildung des Ν,Ν1-Dibenzyläthylendiamin-di-6-D(-)-(a-aminophenylacetamido)-penicillanats. Nach der mikrobiologischen Bestimmung wurde festgestellt, daß es eine Potenz von 684 ug/mg gegenüber einem Standard von D(-)-a-Aminobenzy!penicillin, d.h. eine Reinheit von 93 %, hatte.
Beispiel $
Das Verfahren des Beispiels 1 wurde wiederholt, wobei diesmal 40 g 6-Aminopenicillansäure und 55 S des Hydrochloride von a-Amino-Cp-hydroxyphenyllJacetylchlorid verwendet wurden, dabei erhielt man 54 g a-Amino-p-hydroxybenzy!penicillin in Form eines Monohydrats.
Analys e für
ber«: G 50 H 5 ,52
gef c: 50 5 ,55 %.
Beispiel 6
Nach dem Verfahren des Beispiels 2, wobei diesmal jedoch 0,185 Mol 6-Aminopenicillansäure und 0,195 Mol des Hydrochloride von a-Amino-(o-chlorphenyl)acetylchlorid verwendet wurden,
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erhielt man 55>1 S a-Amino-o-chlorbenzylpenicillin in Form von weißen Kristallen, die bei 180 bis 185°C (unter Zersetzung) schmolzen. Analyse für Ο^Η^Ο^Ν
ber.: C 49,9 H 4,74 gef.: 49,75 4,95%.
Patentansprüche-!
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Claims (7)

  1. Patentansprüche
    Verfahren zur Herstellung von Aminopenicillinen und ihren Salzen der allgemeinen Formel
    E-CH-C-KH-OH
    worin bedeuten:
    E einen nicht-substituierten oder durch einen oder mehrere Substituenten aus der Gruppe Halogen, Hydroxyl, Alkyl, Alkoxyl, Sulfonyl oder andere monovalente Gruppen substituierten Phenylrest und
    X ein Wasserstoffatonjbder ein Alkali- oder Erdalkalimetall oder eine durch organische Eeste substituierte Ammohiumgruppe,
    gekennzeichnet durch die folgenden Stufen:
    (a) Kondensation der 6-Aminopenicillansäure oder eines Derivats davon mit dem Hydrochlorid eines substituierten a-Aminophenylacetylchlorids der allgemeinen Formel
    E-CH-C-Gl Mi.HCl
    in der E die oben angegebenen Bedeutungen besitzt, in einem wäßrigen Medium, das mit Wasser misehbare organische Lösungsmittel enthalten kann,
    (b) Extraktion der organischen Lösungsmittel in einem sauren
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    224044?
    Medium und der Verunreinigungen mit einem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel und
    (c) Kristallisation des bei der Kondensation erhaltenen Aminopenicillins durch Zugabe einer Base bis zu dem isoelektrischen pH-Wert oder durch Herstellung von in dem Medium unlöslichen Derivaten.
  2. 2. Verfahren zur Herstellung von D(-)-oc-Aminobenzylpenicillin
    und seinen Salzen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,
    daß als a-Aminophenylacetylchlorid das D(-)-α-Aminophenylacetylchlorid verwendet wird.
  3. 3« Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Kondensationstemperatur zwischen - 70 und 0 C gehalten
  4. 4. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Kondensation in einer Mischung von Wasser und Aceton durchgeführt wird.
  5. 5. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß als Lösungsmittel für die Extraktion ein chloriertes Lösungsmittel, wie Dichlormethan, Tr i chlorine than, Tetrachlormethan, Dichloräthan oder Trichlorethylen,verwendet wird.
  6. 6. Verfahren zur Herstellung von wasserfreiem D(-)-<x-Aminobenzylpenicillin nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß nach der Kristallisation auf eine Temperatur von nicht weniger als 5O°C erhitzt wird.
  7. 7. Verfahren zum Isolieren der nach Anspruch 1 oder 2 erhaltenen Aminopenicilline in Form der Ν,Ν'-Dibenzyläthylendiammonium-di-6-(a-aminophenylacetamido)penicillanate, dadurch gekennzeichnet, daß die Kristallisation in der Weise durchgeführt wird, daß ein Ν,Ν'-Dibenzyläthylendiaminsalz zugegeben wird. .
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DE2240442A 1971-12-17 1972-08-17 Verfahren zur herstellung von aminopenicillinen Pending DE2240442A1 (de)

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