DE3008257C2

DE3008257C2 - Verfahren zur Herstellung von Penicillansäure-1,1-dioxid und dessen Estern

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Publication number: DE3008257C2
Application number: DE3008257A
Authority: DE
Inventors: Ronnie D. East Lyme Conn. Carroll; Bernard Shields Waterford Conn. Moore; Robert Alfred Ledyard Conn. Volkmann
Original assignee: Pfizer Inc
Current assignee: Pfizer Inc
Priority date: 1979-03-05
Filing date: 1980-03-04
Publication date: 1984-03-01
Also published as: DK166353B; YU58580A; IE800429L; DE3008257A1; ES8103094A1; DK159852B; FR2450836A1; NO823127L; ATA119080A; MX6032E; PL125197B1; DK159852C; CH644608A5; PL222448A1; IE49535B1; IT8020367A0; YU42328B; BG33292A3; SE8603309D0; DK92680A

Description

X Y

CH,

(Π)

oder eines Basensalzes hiervon, worin X und Y Wasserstoff, Chlor. Brom oder Jod sind, mit der Maßgabe, da3. wenn X und Y beide die gleiche Bedeutung haben, sie beide Brom sein müssen, rr.ittels einer durch katalytische Hydrogenolyse in einem inerten Lösungsmittel durchgeführten Dehalogenierung und einer unter Verwendung eines Alkalimetallpermanganats, eines Erdalkalimetallpermanganats oder einer organischen Peroxycarbonsäure durchgeführten Oxidation, dadurch gekennzeichnet, daß die Oxidation vor der Dehalogenierung durchgeführt wird.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung (H) verwendet wird, in der X Brom und Y Wasserstoff sind.

3. Verfahren nach Anspruch 1. dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung (H) verwendet wird, in der X und Y beide Brom sind.

-}. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung (II) verwendet wird, in der R' Wasserstoff ist.

von einer 6-Halogenpenidllansäure oder deren in vivo leicht hydrolysierbarem Ester ausgeht und die Schritte dei Dehalogenierung und Oxydaiion umfaßt, zeigt sich überraschenderweise, daß, wenn die Oxydation vor der Dehalogenierung erfolgt, eine bessere Produkiausbeute erzielt wird. Vergleiche die BE-PS 8 67 859 und die DE-OS 28 24 535 zu Einzelheiten der Herstellungsverfahren für Penicil!ansäure-l,l-dioxid und seiner in vivo leicht hydrolysierbaren Ester.

ίο Die überraschende Ausbeutesteige ung dadurch, daß man nicht wie beim Stand der Technik erst die Dehalogenierung und dann die Oxydation, sondern umgekehrt, erst die Oxydation und dann die Dehalogenierung durchführt, konnte durch Vergleichsversuche nachgewiesen werden.

6-HaIogenpenieillansäuren wurden von Cignarella et al. Journal of Organic Chemistry 27,2668 (1962), und in der US-PS 32 06 469 offenbart; die Hydrogenolyse von 6-HaIogenpeniciI!ansäureri zu Penicillansäure wird inderGB-PS 10 72 108offenbart

Harrison et aL. Journal of the Chemical Society (London), Perkin I. 1772 (1976). beschreiben a) die Oxydation von 6,6-DibrompenicilIansäure mit 3-Chlorperbenzoesäure zu einem Gemisch der entsprechenden Oi- und 0-Sulfoxide, b) die Oxydation von Methyi-6.6-dibrompenicillanat mit 3-Chlorperbenzoesäure zu einem Methyl-6.6-dibrompenicil!ana't-1,1-dioxid, c) die Oxydation von Methyl-ea-chlorpenicillanat mit 3-Chlorperbenzoesäure zu einem Gemisch der entsprechenden λ-

JO und ^-Sulfoxide und d) die Oxydation von Methyl-6-brompenicillanat mit 3-Chlorperbenzoesäure zu einem Gemisch der entsprechenden λ- und ^-Sulfoxide.

Clayton. Journal of the Chemical Society (London), (C). 2123 (1969). beschreib) a) die Herstellung von

Vi 6,6-Dibrom- und 6.6-DijodpenicilIansäure, b) die Oxydation von 6,6-Dibrompenicillsinsäure mit Natriumperjodat zu einem Gemisch der entsprechenden Sulfoxide, c) die Hydrogenolyse von Methy!-6,6-dibrompenicillanat zu Methyl-6«-brompenicillainat. d) die Hydrogenolyse von 6,6-DibrompenicäIlansäure und ihrer Methylester zu Penicillansäure und ihren Methylestern und e) die Hydrogenolyse eines Gemisches von Methyl-6,6-dijodpemcillanai und Methyl-6a-jodpeniciÜanat zu reinem ivlethyl-6a-jodpeniciIlanaL

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel

Die Erfindung bezieht sich auf ein neues chemisches Verlahren zur Herstellung von Penicillansäure- 1,1-dioxid und dessen in vivo leicht hydrolysierbaren Estern.

Penicillansäure-1.1-dioxid und dessen in vivo leicht hydrolysierbare Ester sind als /?-Lactamase-lnhibiloren und als Mittel brauchbar, die die Wirksamkeit bestimmter /7-Lactam-Antibiotika verstärken, wenn letztere zur Behandlung bakterieller Infektionen in Säugetieren, insbesondere ' eim Menschen, verwendet werden. Bisher wurden Penicillansäure-1,1-dioxid und dessen in vivo leicht hydrolysierbare Ester aus 6-Brompenicillansäure oder deren in vivo leicht hydrolysierbaren Estern durch Debromierung zu Penicillansäure oder deren in vivo leicht hydrolysierbaren Estern mit nachfolgender Oxydation zum 1,1-Dioxid hergestellt. Obgleich das erfindungsgemäße Verfahren

(I)

oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes hiervon, worin R¹ Wasserstoff, eine übliche Penicillincarboxy-Schutzgruppe oder ein esterbildender, in vivo leicht hydrolysierbarer Rest ist, ausgehend von einer Verbindung der allgemeinen Formel:

X Y

H S
V

CH₃

'COOR¹

(Π)

oder eines Basensalzes hiervon, worin X und Y Wasserstoff. Chlor, Brom oder Jod sind, mit der Maßgabe, daß, wenn X und Y beide die gleiche Bedeutung haben, sie beide Brom sein müssen, mittels einer durch katalytische Hydrogenolyse in einem inerten Lösungsmittel durchgeführten Dehalogenierung und einer unter Verwendung eines Alkalimetailpermanganats, eines Erdalkalimetallpermanganats oder einer organischen Peroxycarfaonsäure durchgeführten Oxidation, dadurch gekennzeichnet, daß die Oxidation vor der Dehalogenierung durchgeführt wird.

Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Dehalogenierung wird das Produkt der Oxydation mit Wasserstoff in einem inerten Lösungsmittel bei einem Druck im Bereich von etwa 0,98 bis etwa 98 bar bei einer Temperatur im Bereich von etwa 0 bis etwa 60⁰C und einem pH im Bereich von etwa 4 bis eiwa 9 und in Gegenwart eines Hydrogenolyse-Katalysators in Berührung gebracht. L'er Hydrogenolyse-Katalysator ist gewöhnlich in einer Menge von etwa 0,01 bis etwa 2,5 Gew.-°/o, bevorzugt etwa 0,1 bis etwa 1,0 Gew.-%, bezogen auf die Verbindung der Formel III

zugegen.

Die bevorzugte Bedeutung für X und Y ist Brom, und die bevorzugten Reagentien für die Durchführung der Oxydation sind Kaüumpermanganat und 3-Chlorperbenzoesäure.

Sind X und Y beide Chlor, ist die Verbindung der Formel 1! schwer zu erhalten. Sind X und Y beide Jod, verläuft die Oxydation unbequem langsam.

Bei Derivaten der Penicillansäure, wobei letztere die Formel

CH₃

(iv)

besitzt, bedeutet die unterbrochene Verknüpfung eines Substituenten mit dem bicyclischen Kern, daß der Substituent unter der Ebene des Kerns liegt. Ein solcher Substituent wird ais Λ-koniigiirierx bezeichne!. Umgekehrt bedeutet eine ausgezogene Verknüpfung eines Substituenten mit dem bicyclischen Kern, daß der Substituent über der Ebene des Kerns liegt. Diese letztere Konfiguration wird als ß-Konfiguration bezeichnet. So hat die Gruppe X «-Konfiguration und die Gruppe Y^-Konfiguration in der Formel IL

Wenn hier R¹ ein esterbildender, in vivo leicht hydrolysierbarer Rest ist, ist es eine Gruppierung, die sich gedachtermaßen von einem Alkoho' der Formel R¹-OH ableitet, so daß der Rest COOR¹ in einer solchen Verbindung der Formel I eine Estergruppierung bedeutet. Weiter ist R¹ von solcher Art, daß die Gruppierung COOR¹ in vivo leicht zur Freisetzung einer freien Carboxylgruppe (COOH) gespalten wird.

Das heißt R' ist eine Gruppe der Art daß, wenn eine Verbindung der Formel I, worin R¹ ein esterbildender, in vivo leicht hydrolysierbarer Rest ist Säugetierblut oder -gewebe ausgesetzt wird, die Verbindung der Formel I,

-. worin R¹ Wasserstoff ist leicht entsteht Die Gruppen R¹ sind auf dem Penicillingebiet gut bekannt In den meisten Fällen verbessern sie die Absorptionieigenschaften der Peniciilinverbindung. Außerdem sollte R' von solcher Art sein, daß er einer Verbindung der

m Formel I pharmazeutisch annehmbare Eigenschaften verleiht und bei Spaltung in vivo pharmazeutisch annehmbare Fragemente freisetzt. Die Gruppen R¹ sind gi* bekannt und werden von Fachleuten auf dem Penicillingebiet leicht identifiziert Vergleiche z. B. die

r, DE-OS 25 17 316. Spezielle Beispiele für solche Gruppen R¹ sind 3-Phthalidyl, 4-CrotonolactonyI, y-Butyrolacton-4-yl und Gruppen der Formel

R² O

! Il

— C — O — C — R⁴ (V)

R³

)-, und

R² O

I I!

— C —O—C —O —R⁴

worin R² und R³ jeweils unter Wasserstoff und Alkyl mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen ausgewählt sind und R⁴ Alkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen ist. Bevorzugte Gruppen R¹ sind jedoch Alkanoyloxymethyl mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, 1 -(Alkanoyloxy)äthyl mit 4 bis 8 Kohlenstoffatomen, 1-Methyl-l-(slkanoj,!oxy)äthyl mit 5 bis 9 Kohlenstoffatomen, Alkox>carbonyloxymethyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, l-(Alkoxycarbonyloxy)-äthyl mit 4 bis 7 Kohlenstoffatomen, -Methyl- 1-aikoxycarbonyloxy)äthyl mit 5 bis 8 Kohlenstoffatomen, 5-Fhthaiidyi. 4-Crotonoiactonyi und y-Butyroiacton-4-yl.

3-Phthalidyl, 4-Crotonolactonyl und y-Butyrolacton-4-yI beziehen sich auf die Strukturen VII, VIII und IX. Die Wellenlinien sollen entweder eines der beiden Epimeren oder deren Gemisch bezeichnen.

(VD)

(VHI)

(IX)

Stufe a) des erfindungsgemäßen Verfahrens umfaßt die Oxydation der Sulfid-Gruppierung in einer Verbindung der Formel H zu einer Suifon-Gruppierung. was zu einer Verbindung der Formel III führ. Oxydationsmittel sind Alkalimetallpermanganate, wie Natrium- und Kaliumpermanganat, Erdalkalimetallpennan£,anate, wie Calcium- und Bariumpermanganat. und organische Peroxycarbonsäuren, wie Peressigsäure und 3-ChIorperbenzoesäure.

Wenn eine Verbindung der Formel JI. worin X. Y und R¹ -vie zuvor definiert sind, :"jr entsprechenden Verbindung der Formel III unipr Ve* .T.dung eines Metaliperrnanganatsoxydiert vird erfc'-' -lie Reaktion gewöhnlich durch Behandeln de- '-''■bindung der Formel II mit etwa 0,5 bis eiwa !" .- Ί-Äquivalenten. vorzugsweise etwa 1 bis e 4 Mol-Äquivalenten Permaüganat in einem ^_wClgrieten, gegenüber der Reaktion inerten Lösur.^ i-itelsystem. Ein geeignetes, gegenüber der Reaktion inertes Lösungsmittclsystem ist ein solches, das mit irgendeinem der Ausgangsmateria-Hen oder dem Produkt nicht in nachteilig· τ Weise in Wechselwirkung tritt, und gewöhnlich wird Wasser verwendet. Wenn gewünscht, kann ein Coiolvens. das mit Wasser mischbar ist, aber mit dem Permanganat nicht in Wechselwirkung tritt, wie Tetrahydrofuran. zugesetzt werden. Die Reaktion kann bei einer Temperatur im Bereich von etwa —30 bis etwa 5O⁰C vorgenommen werden, vorzugsweise erfolgt sie bei etwa —10 bis etwa 10⁰C. Bei etwa 0' C ist die Reaktion normalerweise innerhalb kurzer Zeit. z. B. innerhalb 1 h. praktisch beendet. Wenngleich die Umsetzung unter neutralen, basischen oder sauren Bedingungen erfolgen kann, wird vorzugsweise bei einem pH im Bereich von etwa 4 bis 9. vorzugsweise bei 6 bis 8, gearbeitet. Wichtig ist es jedoch. Bedingungen zu wählen, die eine Zersetzung des ß-Lactamringsystems der Verbindung der Formeln II oder III vermeiden. In der Tat ist es häufig \ )n Vorteil, den pH des Reaktionsmediums um den Neutralpunkt herum zu puffern. Das Produkt wird nach herkömmlichen Techniken gewonnen. Jegliches überschüssiges Permanganat wird gewöhnlich unter Verwendung von Natriumbisulfit zersetzt, und dann wird das Produkt, wenn es nicht mehr in Lösung ist. durch Filtrieren gewonnen. Vom Mangandioxid wird es durch Extrahieren in ein organisches Lösungsmittel abgetrennt und durch Abdampfen des Lösungsmittels gewonnen. Ist das Produkt andererseits am Ende der Reaktion immer noch in Lösung, wird es nach der üblichen Arbeitsweise iLt Solvensreaktion isoliert.

Weiin eine Verbindung der Formel II. worin X. Y und R' wie zuvor definiert sind, zur entsprechenden Verbindung der Formel 11! unter Verwendung einer Peroxycarbonsäure oxydiert wird, erfolgt die Reaktion den, die auf dem Fachgebiet gut bekannt sind, gereinigt werden. Andererseits kann es ohne weitere Reinigung direkt in Stufe b) eingesetzt werden.

Stufe b) des erfindungsgemäßen Verfahrens ist eine Dehalogenierungsreaktion. Eine bequeme Methode der Durchführung dieser Umwandlung besteht darin, eine Lösung einer Verbindung der Formel III unter einer Atmosphäre aus Wasserstoff oder aus Wasserstoff im Gemisch mit einem inerten Verdünnungsmittel, wie Stickstoff oder Argon, in Gegenwart eines Hydrogenolyse-Katalysators zu rühren oder zu schütteln. Geeignete Lösungsmittel für diese Hydrogenolysereaktion sind solche, die die Ausgangsverbindung der Formel III im wesentlichen lösen, selbst aber keine Hydrierung oder Hydrogenolyse erfahren. Beispiele für solche Lösungsmittel sind Äther, wie Diäthyläther. Tetrahydrofuran. Dioxan und 1,2-Dimethoxyäthan. nieder lolekuiare Ester, wie Äthylacetat und Butvlacetat, tertiäre Amide, wie N.N-Dimethylformamid, Ν,Ν-Dimethylacetamid und N-Methylpyrrolidon, Wasser „;id deren Gemische. Außerdem ist es üblich, das Reaktio.isgemisch so zu puffern, daß bei einem pH im Bereich von e^:.wa 4 bis 9. vorzugsweise etwa 6 bis 8 gearbeitet wird. Gewöhnlich werden Borat- und Phosphatpuffer verwendet. Gewöhniich wird Wasserstoffgas in das P.eaktiopsmedium eingeführt, indem die Reaktion in einem verschlossenen Behälter, der die Verbindung der Formel III, das Lösungsmittel, den Katalysator und den Wasserstoff enthält, durchgeführt wird. Der Druck im inneren des Reaktionsbehälters kann zwischen etwa 0.98 und etwa 98 bar variieren. Besteht die Atmosphäre im Reaktionsbehälter praktisch aus reinem Wasserstoff, ist der bevorzugte Druckbereich etwa 15b bis etwa 4,9 bar. Die Hydrogenolyse erfolgt im allgemeinen bei einer Temperatur von etwa 0 bis etwa 6O⁰C. vorzugsweise etwa 25 bis etwa 50^D C. Bei Anwendung der bevorzugten Temperaturen und Drücke erfordert die Hydrogenolyse im allgemeinen einige wenige Stunden, z. B. etwa 2 bis etwa 20 h. Die bei dieser Hydrogenolyse verwendeten Katalysatoren sind von der auf dem Fachgebiet für die Art von Umwandlung bekannten Art. und typische Beispiele sind Nickel und die Edelmeulle Palladium, ι iHtin UHu fViiCuitiiTi. i_/Cr t^ataiySaiOT itCgt gCWOiiniiCii in einer Menge von etwa 0.01 bis etwa 2,5, vorzugsweise etwa 0,1 bis etwa 1.0 Gew.-°/o. bezogen auf die "erbindung der Formel III, vor. Häufig ist es angebracht, den Katalysator auf einem inerten Träger zu verteilen, ein besonders geeigneter Katalysator ist Palladium auf cnev.'. inerten Träger, wie Kohlenstoff.

Wie der Fachmann erkennen wird, kann, wenn eine Verbindung der Formel I, worin R¹ Wasserstoff ist, hergestellt werden soll, eine Verbindung der Formel il. worin R^! Wasserstoff ist, den Stufen r.) und b) des hier

Formel 11 mit etwa 1 bis etwa 6 Moläquivalenten. vorzugsweise etwa 22 Moläqu'valenten des Oxydationsmittels in einem gegenüber dc-r Reaktion inerten organischen Lösungsmittel. Typische Lösungsmittel sind chior^;er" /Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid. Chloro.orm und 1,2-Dichlorälhan, sowie Äther, wie Diäthyläther,Tetrahydrofuran und 1,2-Dimethoxyäthan. Die Umsetzung erfolgt normalerweise bei einer Temperatur von etwa -30 bis etwa 50"C. vorzugsweise bei etwa 15 bis etwa 30°C. Bei etwa 25 C werden gewöhnlich Reaktionszeiten von etwa 2 bis etwa 16 h angewandt. Das Prodjkt wird normalerweise durch Abziehen des Lösungsmittels im Vakuum isoliert. Das Reaktionsprodukt »j>.?n nach herkömmlichen Methoanderen Worten umfaßt das Verfahren eine Oxydation und anschließende Dehalogenierung eines b-Halogenoder 5.6-Dih-,iogenDerivats der Penicillansäure rrit einer freipn Carboxylgruppe in 3-Stellung. Nach einem weiteren Aspekt der Erfindung kann jedoch jede der Stufen a) und b) mit durch eine herkömmliche Penicillincarboxy-Schutzgruppe blockierter Carboxylgruppe in 3-Stellung begonnen werden. Die Schutzgruppe kann während oder nach Stufe a) oder Stufe b) unter Regenerieren der freien Carboxylgruppe abgespalten werden. In dieser Hinsicht kann eine Vielzahl von gewöhnlich auf dem Penicillingebiet zum Schutz der 3-Carboxylgruppe verwendeten Schutzgruppen angewandt wurden. Die Haupterfordernisse für die Schutz-

gruppe sind die, daß sie an die bestimmte Verbindung der Formel If oder Ul anknüpfbar und von der bestimmten Verbindung der Formel f oder III unter Anwendung von Bedingungen entfernbar sein muß, unter denen das /J-Lactam-Ringsyslem praktisch intakt bleibt. Für die Stufen a) und b) sind typische Beispiele die Tetrahydropyranylgruppe, die Trialkyjsilylgruppen, die Benzylgrtippe, substituierte BenzyJgruppen (z. B. 4-Nitrobenzyl). die Benzyhdrylgruppe. die 2.2.2-Trichlor äthylgruppe. die t-Butylgruppe und die Phenacylgruppe Wenngleich alle Schut/gruppen nicht in allen Situationen anwendbar sind, ist en.e bestimmte Gruppe, die in cner bestimmten Situation anwendbar ist. vom Fachmann auf dem Gebiet leicht auszuwählen. Vergleiche ferner die IIS PS 30 32 850 und 3197 466. die GBPS 1041985. Woodward et al. |ournal of the American Chemical Society 88. 852 (1966). Chauveite. Journal of Organic Chemistry ib. 1259 (1971): Sheehan et al. Journal of Organic Chemistry 29. 2006 (1964). und »Cephalosporin and Penicillins. Chemistry and Biolo gy«. von H. E. Flynn. Academic Press. Inc. 1972. Die Periicillincarboxy-Schutzgruppe wird in herkömmlicher Weise abgespalten, wobei auf die Labilität des /J-Lactamnngsystems entsprechend geachtet wird.

Die Verbindungen der Formeln I. II und III. worin R' Wasserstoff ist, sind sauer und bilden mit Basen Salze. Diese Salze können nach Standardtechniken hergestellt werden, z. B. durch Zusammenbringen der sauren und basischen Komponenten, gewöhnlich in stöchiometristher.i Verhältnis in einem wäßrigen, nichtwäßrigen oder teilweise wäßrigen Medium, je nach Eignung. Sie werden dann durch Filtrieren, Ausfällen mit einem Nichtlösungsmittel und anschließendes Filtrieren, durch Verdampfen des Lösungsmittels oder im Falle wäßriger Lösung durch Lyophilisieren. je nach Eignung, gewonnen. Zur Salzbildung geeignet eingesetzte Basen gehören sowohl zu den organischen als auch zu den anorganischen und umfassen Ammoniak, organische Amine. Alkalimetallhydroxide, -carbonate, -bicarbonate, -hydride und -alkaoxide. sowie ErdalkaJihydroxide, -carbonate, -hydride und -aJkoxide. Repräsentative Beispiele für solche Basen sind primäre Amine, wie n-Propylamin. n-Butylamin. Anilin, Cyclohexylamin, Benzylamin und Octylamin. sec-Amine. wie Diäthyiamin. Morpholin, Pyrrolidin und Piperidin, tert-Amine, wie Triethylamin, N-Äthylpiperidin, N-Methylmorpho-Jin und 13-DiazabicycIo[43.ö]non-5-en, Hydroxide, wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Ammoniumhydroxid und Bariumhydroxk«. Alkoxide, wie Natriumäthylat und Kaliumäthylat Hydride, wie Caiciumhydrid und Natriumhydrid, Carbonate, wie Kaliumcarbonat und Natriumcarbonat, Bicarbonate, wie Natriumbicarbonat und Kaliu.iibicarbonat und Alkalimetallsalze langkettiger Fettsäuren, wie Natrium-2-äthyIhexanoat Bevorzugte Salze der Verbindung der Formel I sind die Natrium-, Kalium- undTriäthylaminsalze.

Die Verbindung der Formel I, worin R¹ Wasserstoff ist, und deren Salze sind als antibakterielle Mittel mittlerer Stärke sowohl in vitro als auch in vivo wirksam, und die Verbindungen der Formel I, bei denen R' ein esterbildender, in vivo leicht hydroiysiefbarer Rest ist sind als antibakterielle Mittel mittlerer Stärke in vivo wirksam.

Weitere, die Verwendung und Synthese von Verbindungen der Formel I betreffende Einzelheiten sind in der DE-OS 28 24 535 offenbar.

Die folgenden Beispiele und Präparate dienen ausschließlich der weiteren Veranschaulichung. Infrarol(IR)-Spektren wurden als Kaliumbromidpreßlinge (KBr-Preßlinge) gemessen, und Erkennungsäbsorptionsbanden werden in Wellenzahlen (cm-') angegeben. Kernmagnetische(NMR)-Spektren wurden bei 60 MHz für Lösungen in Deuterochloroform (CDCIj), Perdeuteroaceton (CDjCOCDj), Perdeuterodimethylsulfoxid (DMSÖ-de) oder Deuteriumoxid (D2O) gemessen, und die Peaklagen sind in Teilen pro Million (TjiM) nach niederem Feld hin von Tetramethylsilan ader Natrium-2.2-dimethyl-2-silapentan-5-sulfonat angegeben. Folgende Abkürzungen für Peakformen werden verwendet: s für Singulett. d für Dublett t für Triplett, q für Quadruplet! und m für Multiplett

Beispiel 1
6- »-Brompenicillansaure-1.1 -dioxid

Zu einem gerührten Gemisch aus 560 ml Wasser. 300 ml Methylenchlorid und 56.Og 6-«-Brompenicillansäure wurde 4 π Natronlauge gegeben, bis ein stabiler pH von 72 erreicht war. Dies erforderte 55 ml Natriumhydroxid. Das Gemisch wurde 10 min bei pH 72 gerührt und dann nitriert. Die Schichten wurden getrennt und die organische Phase verworfen. Die wäßrige Phase wurde dann rasch unter Rühren in ein oxydierendes .lemisch gegossen, das wie folgt hergestellt worden war:

in einem 3-l-Kolben wurden 632 g Kdliumpermanganat 1000 ml Wasser und 48.0 g Essigsäure gemischt Das Gemisch wurde 15 min bei 20" C gerührt und dann auf 0°C gekühlt

Nachdem die 6-a-Brompenicillansäure-Losung der Oxydationslösung zugesetzt worden war. wurde ein Kühlbad von — 15° C um das Reaktionsgemisch herum gehalten. Die Inneniemperaiur stieg auf 15°C und fiel dann über 20 min aaf 5° C Dann wurden 30,0 g NatriumrnetabisulFit unter Rühren in 10 min bei etwa 10°C zugesetzt Nach weiteren 15 min wurde das Gemisch filtriert und der pH des Filtrats durch Zugabe von 170 ml 6 π Salzsäure auf \2 gesenkt Die wäßrige Phase wurde mit Chloroform und dann mit Äthylacetat extrahiert Sowohl der Chloroformextrakt als auch der Äthylacetatextrakt wurde mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und dann im Vakuum eingeengt Die ChloroformJösung lieferte 10,0 g (16% Ausbeute) der Titelverbindung. Die Äthylacetatlösung lieferte 57 g eines Öls, das unter Hexan verrieben wurde. Ein weißer Feststoff trat auf. Er wurde abfiltnert und lieferte 41/ g (66% Ausbeute) der Titelverbindung, Schmp. 134" C (Zers.).

Analyse, %:
ber. für CgH₁₀BrNO₅S:

C 30.78, H 3,23. Br 25.60, N 4,49, S 10,27;
gef.:
C31.05. H3,24, Br25.54, N4.66. S 10,21.

Oxydation von 6-a-ChIorpeniciIIansäure und 6-«-Jodpenicülansäure mit Kaliumpermanganat nach dieser Arbeitsweise liefert e-a-Chlorpenicilfansäure-l.l-dioxid bzw.ö-a-Jodpenicfllansäure-l.i-dioxid.

Beispiel 2
e-ß-Chlorpenicillansäure-l.l -dioxid

Eine Oxydationslösung wurde aus 185 mg Kaliumpermanganat 0,063 ml 85%iger Phosphorsäure und 5 ml Wasser hergestellt Diese Oxydationslösung wurde zu

einer Lösung von 150 mg Natrium-6-^-chIor-penicillanat in 5 ml Wisser bei 0 bis 5⁰C getropft, bis die Purpurfarbe des Kaliumpermanganats bestehen blieb. Etwa die Hälfte der Oxydationslösurg wurde benötigt. An diesem Punkt wurde die Kaliumpermaiiganatfarbe dürr¹' Zugabe von festem Natriumbisulfit beseitigt, und datin wurde das Reaktionsgemisch filtriert. Dem Filtrat wurde Äthylacetat zugesetzt und der pH auf 1,8 eingestellt. Die Schichten wurden getrennt und die wäßrige Schicht weiter mit Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten Äthylacetatschichten wurden mit Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum zu 118 mg der Titelverbindung eingeengt. Das NMR-Spektrum (in CDjCOCD)) zeigte Absorption bei 5.82 (d. 1 H). 5.24 (d, 1 H).4.53(s. 1 H). 1.62(s.3 H)und !.50(s. 3 H)TpM.

Das obige Produkt wurde in Tetrahydrofuran gelöst und ein gleiches Volumen Wasser zugesetzt. Der pH wurde mit verdünnter Natronlauge auf 6.8 eingestellt, das Tetrahydrofuran im Vakuum abgezogen und die verbliebene wäßrige Lösung gefriergetrocknet. Dies lieferte das Natriumsal/ der Titelver bindung.

Beispiel 3
6-^-Brompenicillansäure-1.1 -dioxid

Zu einer Lösung von 255 mg Natrium-6-/?-brompenicillanat in 5 ml V/asser bei 0 bis 5^C wurde eine Lösung gegeben, die aus 140 mg Kaliumpexmanganat 0,11 ml £.J%iger Phosphorsäure und 5 ml V/asser bei 0 bis 5°C hergestellt worden war. Der pH v/urde während der Zugabe zwischen 6.0 und 6,4 gehalte .ι. Das Reaktionsgemisch wurde 15 min bei pH 6.3 gerührt und dann wurde die purpurfarbene Lösung mit Äthylacetat überschichtet Der pH wurde auf 1.7 eingestellt, und 330 mg Natriumbisulfit wurden zugesetzt Nach 5 min wurden die Schichten getrennt und die wäflrige Schicht wurde weiter mit Äthylacetat extrahiert Die vereinigten Äthylacetatlösungen wurden mit Salzlösung gewaschen, (über MgSO4) getrocknet und im Vakuum eingeengt Dies lieferte 216 mg der Titelverbindung als weiße Kristalle. Das NMR-Spektrum (in D₂O) zeigte Absorptionen bei 5.78 (d, 1 H. J =4 Hz). 5,25 (d. 1 H, J =4 Hz). 4.20 (s. 1 H). 1,65 (s. 3 H) und 1.46 (s. 3 H)TpM.

Oxydation von 6-ß Jodpenicillansäure mit Kaliumpermanganat nach dieser Arbeitsweise lieferte 6-/?-Jodpenicillansäure-1.1 -dioxid.

Beispiel 4
PivaIoyloxymethyl-6-a-brompenicilIanat-l.l-dioxid

Zu einer Lösung von 394 mg PivaIoyloxymethyI-6-α-brompenicilianat in 10 ml Methylenchlorid werden 400 mg 3-Chlorperbenzoesäure bei 0 bis 5° C gegeben. Das Reaktionsgemisch wird 1 h bei 0 bis 5° C und dann 24 h bei 25°C gerührt Das filtrierte Reaktionsgemisch wird im Vakuum zur Trockne eingeengt um die Titelverbindung zu liefern.

Die Arbeitsweise wird wiederholt, mit der Ausnahme, daß das PivaIoyIoxymethyI-6-j?-brompenicilIanat ersetzt wird durch:

S-Phthalidyl-ö-a-chlorpenicillanat

4-Crotonolactonyl-6-ß-chIorpeniciIIanat

y-Butyrolacton^-yl-ö-a-brompenbillanat

Acetoxymethyl-ö-ß-brompenicillanat,

PivaioyIoxyrnethyI-6-/?-brompeniciIIanat

HexanoyIoxymethyI-6-«-jodpenicilIanat

i-(Acetoxy)äthyl-6-J?-jcdpenic!ilanat !-(Isobutyryloxyjathyl-o-a-chlorpenicilianat, 1 -Methyl-1 -(acetoxy)äthyl-6-j?-chlorpenicillanat,

1 -Methyl-1 -(hexanoyIoxy)äthyl-6-a-brompenicillanat,

Methoxycarbonyloxymethyl-6-ix-brompenicillanat,

Propoxycarbonyloxymethyl-ö-jJ-brompeniciilanat, 1-(Äthoxyearbonyfoxy)äthyl-6-Ä-brompenicillanat,

1 -(ButoxycarbonyIoxy)äthyl-6-« jodpenicillanat, 1 -Methyl-1 -(methoxycarbonyloxy)äthyl-6-/?-jodper.icillanat bzw.

1 -Methyl-1 -(isopropoxycarbonyloxy)äthylö-a-chlorpenicillanat.

Dies liefert:

S-Phihalidyl-o-a-chlorpenicillanat-1,1 -dioxid, 4-Crotonolactonyl-6-j?-chlorpenicillanat-

1,1 -dioxid,
y-Butyrolacton^-yl-b-Ä-brompenicillanat-1.1-dioxid.

Acetoxymethyl-ö-ß-brompenicillanai-1,1 -dioxid. Pivaloyloxymethy!-5-l?-brompenicillanat-

1.1-dioxid.
Hexanoyloxymethyl-6-a-jodpeniciIlanat-1.1-dioxid.

1-(Acetoxy)äthyI-6-/?-jodpenicilIanatl.l-d'oxid.

1-(Jsobutyryloxy)äthyl-6-*-chlor-

penicillanat-1,1 -dioxid,
1 -Methyl-1 -(acetoxy)äthyI-6-/?-chlor-

peniciIianat-1,1 -dioxid,
j5 1 · Methyl-1 (hexanoyloxy)äthyl-6-«-brom-

penicillanat-1.1 -dioxid.
Methoxycarbonyloxymethyl-ö-Ä-brompeniciilanat-1,1-dioxid,

Propoxycerbonyloxymethyl-ö-ji-brompenicilianat 1.1-dioxid,

l-(Äthoxycarbonyloxy)äthyl-6-«-brom-

penicilIanat-1,1-dioxid,
1-{ButoxycarbonyIoxy)älhyI-6-a-jodpeniciIlanat-1,1 -dioxid,
1 -Methyl-1 -(methoxycarbonyloxy)äthyl-6-/il-jod-

penicillanat-1,1 -dioxid bzw.
1 -Methyl-1 -(isopropoxycarbonyloxy)äthyl-6-«-chIorpenicil!anat-l,l-dioxid.

so B e i s ρ i e I 5

Penicillansäure-1,1 -dioxid

Zu 100 ml Wasser wurden 9,4 g 6-*-BrompenicilIansäure-1.1-dioxid bei 22° C, dann genügend 4 η Natronlauge zur Einstellung eines stabilen pH von 73 gegeben. Die erhaltene Lösung wurde mit 235 g 5% Pd/C, darauf mit 65 g Dikalmmphosphat-Trihydrat vernetzt Dieses Gemisch wurde dann unter einer Wasserstoffatmosphäre bei einem Druck zwischen 3,43 und 1,76 bar geschüttelt Nach dem Ende der Wasserstoffaufnahme wurden die Feststoffe abfiltriert und die wäßrige Lösung mit 100 ml Äthylacetat überschichtet Der pH wurde langsam von 5.0 auf 1,5 mit 6 η Salzsäure gesenkt Die Schichten wurden getrennt und die wäßrige Phase mit weiterem Allylacetat extrahiert Die vereinigten Äthylacetatschichten wurden mit Salzlösung gewaschen, mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt Der Rückstand wurde unter

Äther verrieben, und dann wurde das feste Material abfiltriert. Dies lieferte 4,5 g (65% Ausbeute) der Titelverbindung.

Analyse, %:
ber. für CbH ι-NO₅S:
C4i,20, H 475, N 6,00, S 13,75;
gef.:
C4I.16. H 4,81, N 6,11, S 13 51.

Die Hydrogenolyse von

ö-oe-Chlorpenicillansäure-1.1 -dioxid.
6-a- Jodnenicillansäure-1.1 -dioxid,
6-/?-ChlorppniciIlansäure-l,l -dioxid,
6-ß-Brompenicillansäure-1.1 -dioxid und
6-jS- lodpenicillansäut e-1.1 -dioxid

nach dieser Arbeitsweise liefert ebenfalls Penicillansäure-U-dioxid.

Beispiel 6

Pivaloyloxymethylpenicillanat-U dioxid

Zu einer Lösung von 1,0 g PivaloyIoxynietnyl-6-α-brompenicillanat in 10 ml Methanol werden 3 ml 1 m Natriumbicarbonat und 200 mg 10% Pd/C gegeben. Das Reaktionsgemisch wird kräftig unter einer Wasserstoffatmosphäre bei einem Druck von etwa 43 bar geschüttelt, bis die Wasserstoffaufnahme aufhört. Das Gemisch wird dann filtriert und die Hauptmenge des Methanols durch Abziehen im Vakuum entfernt Wasser und Äthylacetat werden dem Rückstand zugesetzt, und der pH wird auf 8,5 eingestellt. Die Schichten werden getrennt, und die organische Schicht wird mit Wasser gewaschen, (über Na2SO.t) getrocknet und im Vakuum eingeengt Dies liefert die Titelverbindung.

Hydrogenolyse das geeigneten 6-HalogenpeniciIIansäureester-l.l-dioxids aus Eeispiel 4 nach dieser Arbeitsweise liefert die folgenden Verbindungen:

3-PhthaIidylpeniciIlanat-M-dioxid.
4-Crotonolactonylpenicillanat-1.1 -dioxid.
y-ButyroIacton^-yl-penicillanat-1,1 -dioxid,
Acetoxymethylpenicillanat-1.1 -dioxid,
Pivaloyloxymethylpenicillanat-l.l-dioxid,
Hexanoyloxymethylpenicillanat-U-dioxid.
1-(Acetoxy)ä«hyipenicil!anat-1,1-dioxid,
1 -(isobutyryloxy jäthylpenicillanat-1.1 -dioxid,
1 -Methyl-1 -(acetoxy)äthylpenicillanat-

1,1-dioxid,
1 -Methyl-1 -(hexanoyloxy)äthylpeniriilanat-

1,1-dioxid,
Methoxycarbonyloxymethylpenicillanat-

1,!-dioxid,
PropoxycarbonyloxymethylpeniciHanat-

1,1-dioxid,
l-iÄthoxycarbonyloxyJäthylpenicillanat-

1,1-dioxid,
!-{Butoxycarbonyljäthylpenicillanai-

1,1-dioxid
1 -Methyl-l -(methoxycarbony!oxy)äthyl-

penicillanat-l.'.-dioxid bzw.
l-MethyI-l-(i3opropoxycarbonyIoxy)äihyl-

penicillanat-1,1 -dioxid.

Beispiel 7

Pivaloyloxymethyl-6-Ä-brompeniuilIariat-1.1-dioxid

Durch Zusammenbringen von 4,25 g Kaliumpermanganst. ^Ο,65 g S5%iger Phosphorsäure und 10 rnl Wasser wurde eine oxydierende Lösung hergestellt. Das Gemisch wurde 1 h gerührt und dann langsam in 20 min bei 5 bis 10⁰C zu emer gerührten Lösung von 5,32 g PivaloyIoxymethyl-6-a-brompenicillanat in 70 ml Aceton und 10 ml Wasser gegeben. Das Gemisch wurde 30 min bei 5⁰C gerührt, und 100 ml Äthylacetat wurden zugesetzt. Nach weiteren 30 min wurde eine Lösung von 3,12 g Natriurnbisulfit in 30 ml Wasser während 15 min bei etwa 1O⁰C zugesetzt. Es wurde weitere 30 min bei

iö 5°C gerührt, und dann wurde das Gemisch filtriert. Die organische Phase wurde abgetrennt und mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Die getrocknete organische Schicht wurde zu 5.4 g der Titelverbindung als Öl eingeengt, das langsam kristallisierte. Das NMR-Spektrum (in CDCI₁) zeigte Absorptionen bei 5,80 (q, 2 H), 5.15 (d. 1 H). 4.75 (d. 1 H). 4.50 (s. 1 H). 1.60 (3,3H), 1.40(s.3 H)und 1.20(i.9 H)TpM.

Beispiel 8 Pi'-aloyloxymethyipenicillanat-1.1 dioxid

Eine Lösung von 4.4 g Pivaloyloxymethyl-6-a-brompenicillanat-1.1-dioxid in 60 ml Tetrahydrofuran wurde zu 0,84 g Natriumbicarbonat in 12 ml Wasser gegeben. Die Lösung wurde unter einer Wasserstoffatmosphäre in Gegenwar» von 2.0 g 5% Pd/C bei 324 bis 332 bar Überdruck geschüttelt. Das Reaktionsgemisch wurde dann nitriert und der i'.ückstand mit 100 ml Äthylacetat und 25 ml Wasser gewaschen. Das Filtrat und die Waschflüssigkeiten wurden nach ihrer Vereinigung getrennt. Die organische Schicht wurde mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und (über MgSO/; getrocknet und eingeengt, um die Titelverbindung als Öl zu ergeben. Dieses Öl wurde in (20 ml) Athylaceiat gelöst. Die Lösung wurde langsam zu (100 rnl) Hexan gegeben und der Niederschlag abfiltriert. Ausbeute 2,4 g. Das NMR-Spektrum (in DMSO-d₆) zeigte Absorptionen bei 5.75 (q, 2 H), 5.05 (m. 1 H). 4,40 (s, 1 H), 335-2,95(m.2 H). 1,40 (s.3 H), 1.25(s,3 H)und 1.10 (s. 9H)TpM.

Beispiel 9

2.2.2-TrichIoräthyI-6-α-brompenicilIaπat-1,1-dioxid

2,2,2-TrichIoräthyI-6-a-brompeniciIIanat wurde mit Kaliumpermaiiganat praktisch nach der Arbeitsweise des Beispiels 7 zur Titelverbindung in 79% Ausbeute oxydiert. Das NMR-Spektrum des Produktes (in CDCI₃) zeigte Absorptionen bei 530 -4,70 (m, 4 H), 4,60 (s, 1 H), 1,70(s.3 H)und UO(s,3 H)TpM.

Beispiel 10 Benzyl-ö-a-brompenicillanat-1,1-dioxid

Benzyl-6-a-brompeniciilanat wurde mit Kaliumpermanganat praktisch nach der Arbeitsweise des Beispiels 7 zur Titelverbindung in 94% Ausbeute oxydiert Das NMR-Spektrum (in CDCI₃) zeigte Absorptionen bei 735 (s, 5 H), 5.10 (in, 3 H),4,85 (m. 1 H),4,40 (s, 1 H), IpO (s, 3 H) ur.d 125 (s. 3 H) TpM.

Beispiel 11 Penicillansäure-l.l-dioxid

Eine Lösung von 4,0 g BenzyI-6-*-bronipeniciIIanat-1,1-dioxid in 50 ml Tetrahydrofuran wurde mit einer Lösung von 1,06 g Nairiumbicarbonat in SO mi Wasser

ί3

kombiniert. Zu dem Gemisch wurden 2,0 g einer 50%igen Suspension von 5% Pd/C in Wasser gegeben, dann wurde dieses Gemisch unter einer Wasserstoffatmosphäre bei einem Überdruck vor. 321 b's i.45bar 20 min geschüttelt. Der Katalysator wurde dann abfiltriert, und darauf w rden 30 ml Tetrahydrofuran und 3,0 g einer 5O°/oigen Suspension von 5°/o Pd/C zugesetzt. Das erhaltene Gemisch wurde unter einer Wasserstoffatmosphäre bei einem Überdruck von 2,90 bis 3.10 bar 65 min geschüttelt. Das Reaktionsgemisch wurde dann filtriert und das Tetrahydrofuran abgedampft. Dem wäßrigen Rückstand wurde Äthylacetat zugesetzt und der pH auf 7.1 eingestellt, die Äthylacetatschicht wurde entfernt, und frisches Äthylacetat wurde zur verbliebenen wäßrigen Phase gegeben. Der pH wurde auf 13 herabgesetzt, und die Schichten wurden getrennt. Die wäßrige Phase wurde weiter mit Äihylaceta« extrahiert, und die vereinigten Äthylacetatlösungen wurden mit gesättigter Natriumch'orädlösung gewascher und (über MgSOj) getrocknet. Einengen im Vakuum lieferte ein Harz, das unter Äther verrieben wurde. Dies lieferte 31 mg Penicillansäure-l.l-dioxid als gelben Feststoff. Das NMR-Spektrum (in COClJ DMSO-da) zeigte Absorption bei 9.45 (breit, s. 1 H). 4.60 (ti H). 4.25U 1 H). 3.40 (d. 2 H). 1.65 (s. 3 H) und U0(s. 3H)TpM.

Beispiel .2
6.6-Dibrompeniciilansäure-1.1 -dioxid

Zu der Dichlormethanlösung der 6,6-DibrompeniciII-ansäure aus der Herstellung J wurden 300 ml Wasser gegeben, dann erfolgte tropfenweiser Zugabt von 105 ml 3 η Natriumhydroxid über 30 min. Der pH stabilisierte sich bei 7,0. Die wäßrige Schicht wurde entfernt und die organische Schicht mit (2 χ 100 ml) Wasser extrahiert. Zu den vereinigten wäßrigen Lösungen wurde bei —5° C eine Vorgemischlösung gegeben, hergestellt aus 59.25 g Kaiiumpermanganat, 18 ml konzentrierter Phosphorsäure und 600 ml Wasser, bis die rosa Farbe der Permanganate blieb. Die Zugabe erforderte 50 min, und 550 ml Oxydationsmittel wurden benötigt An diesem Punkt wurden 500 ml Äthylacetat zugesetzt und dann wurde der pH durch Zugabe von 105 ml 6 η Salzsäure auf 1,23 herabgesetzt Darauf wurden 250 ml 1 m Ndtriumbisulfit über 10 bis 15 min bei ca. >0°C zugesetzt Während der Zugabe der Natriumbisulfitlösung wurde der pH unter Verwendung von 6 π Salzsäure bei 1,25 bis 135 gehalten. Die wäßrige Phase wurde mit Natriumchlorid gesättigt und die beiden Phasen wurden getrennt Die wäßrige Lösung wurde mit zusätzlichem Äthylacetat (2 χ 150 m!) extrahiert und die vereinigten Äthylacetailösungen wurden mit Salzlösung gewaschen und (über MgS(X) getrocknet Dies lieferte eine Äthylacetatiösung von 6,6-Dibrompenicillansäure-1,1 -dioxid.

Das 6.6-DibrompenicilIansäure-1,l-dioxid kann durch Abziehen des Lösungsmittels im Vakuum isoliert werden. Eine so isolierte Frobe aus einer analogen Herstellung hatte einen Schmp. von 20l°C (Zers.). Das NMR-Spektrum (CDCij/DMSO-ds) zeigte Absorptionen bei 935 (s. ϊ H), 530 (s. 1 H). 4.42 (s. 1 H), i ,63 (s, 3 H) und UO (s. 3 H) TpM. Das IR-Spektrum (KBr-Preßling) zeigte Absorptionen bei 3846 bis 2500, 1818, 1754. 1342 und 1250-lllOcrr.-¹.

Beispiel 13
o-Chlor-o-jodpenicillansaure-U -dioxid

Zu einer Lösung von 4,9 g ö-Chlor-e-iOdpcnicillansäure in 50 ml Methylenchlorid wurden 50 ;nl Wasser gegeben, und dann wurde der pH mit 3 η NEtriumhydroxid auf T2 erhöht. Die Schichten wurden getrennt und die wäßrige Schicht auf 5°C gekühlt Zu dieser Lösung wurde dann über 20 min eine Vorgemischlösung

ίο getropft, hergestellt aus 2.61 g Kaiiumpermanganat, 1,75 ml konzentrierter Phosphorsäure und 50 ml Wasser. Der pH wurde bei der Zugabe bei 6 und die Temperatur unter 10'C gehalten. An diesem Punkt wurden 100 ml Äthylacetat zugegeben und der pH auf 13 eingestellt. Zu diesem Gemisch wurden dann 50 ml lO°/oiges Natriumbisulfit gegeben, v/obei die Temperjtur unter 10 C und der pH durch Zugabe von 6 η Salzsäure bei ca. 1.5 gehalten wurde. Der pH wurde auf 1,25 herabgesetzt, und die Schichten wurden getrennt.

Die wäßrige Schicht wurde mit Natriumchlorid gesättigt und mit Äih\ I .cetat extrahiert. Die vereinigten organischen Lösungen wurden mit Salzlösung gewaschen, (über MgSO Jgetrocknet und im Vakuum zu 4.2 g der Titelverbindung. Schmp. 143-145⁰C. eingeengt.

Das NMR-Spektrum (CDCIi) zeigte Absorptionen bei 4.86 (s. I H). 4.38 (s. 1 H). 1.60 (s. 3 H) und 1.43 (s. 3 H) TpM. Das IRSpekirum (KBr-Preßling) zeigte Absorptionen bei 1800.'740und 1250-1110cm '.

Beispiel J4

o-Brom-o-jOdpenicillansaure-1.1 -dioxid

Zu einer Lösung von 6.0 g ö-Brom-o-judpeniciliansäure in 50 ml Methylenchlorid wurden 50 mi Wasser gegeben. Der pH wurde mit 3 η Natriumhydroxid auf 73 erhöht und die wäßrige Schicht entfernt Die organische Schicht wurde mit 10 ml Wasser extrahiert Die vereinigten wäßrigen Phasen wurden auf 5⁰C gekühlt, und eine vorgemischte Lösung aus 284 g Kaüumpermanganat in 2 ml konzentrierter Phosphorsäure und 5OmI Wasser wurde zwischen 5 und 10⁰C zugetropft Die Zugabe dauerte 20 min. Dann wurden 50 ml Äthylacetat zugegeben, und der pH des gemisches wurde mit 6 η Salzsäure auf \J5 herabgesetzt. Zu diesem Zweiphasensystem wurden 50 m! iO°/oiges Natriumbisulfit getropft wobei der pH bei etwa 13 durch Zugabe von 6 η Salzsäure gehalten wurde. Weitere 50 ml Äthylacetat wurden zugegeben, and dann wurde der pi. auf 1,23 herabgesetzt Die Schichten wurden getrennt.

so und die wäßrige Schicht wurde mit Natriumchlorid gesättigt Die gesättigte Lösung wurde mit Äthylacetat (3 χ 50 ml) extrahiert, und die vereinigten Äthylacetatschichten wurden mit Salzlösung gewaschen, (über MgSO+) getrocknet und im Vakuum eingeengt Der Rückstand wurde unter Hochvakuum getrocknet und lieferte 4,2 g der Titelverbindung, Schmp. 145-147°C. Das NMR-Spekirum (CDCI₃) zeigte Absorptionen bei 4,90 (s. 1 H), 430 (s, 1 H). 1.60 (s. 3 H) und 1.42 (s. 3 H) TpM. Das ?R-Spektrum (KBr-Preßling) zeigte Absorptionen bei 1800,1 /40,1330 und 1250- 1110 cm -'.

Die Oxydation von ö-Chlor-ö-brompenicillansäure mit Kailiumpermanganat nach dieser Arbeitsweise lieferte ö-Chlor-ö-brompenicülansäure- i .Ί -dioxid.
Beispiel !5

Penicülansäure-1,1 -dioxid

Die Äthylacetatiösung von 6,6-Dibrompenicillansjure-l.l-dioxid aus Beispiel 12 wurde mit 705 ml

gesättigter Natriumbicarbonatlosung und 8,8Sg 5% Pd/C-Katalysator vereinigt Das Gemisch wurde unter einer Wasserstoffatmosphäre bei einem Druck von etwa 43 bar für etwa 1 h geschüttelt Der Katalysator wurde abfiltriert und der pH der wäßrigen Phase des Fikrats mit 6 η Salzsäure auf 12 eingestellt Die wäßrige Phase wurde mit Natriumchlorid gesättigt Die Schichten wurden getrennt und die wäßrige Phase mit weiterem Äthylacetat (3 χ 200 ml) extrahiert Die vereinigten Äthylacetatlösungen wurden (über MgSO*) getrocknet und im Vakuum zu 333 g (58% Ausbeute an 6-Aminopenicillansäure) Penicillansäure-l.l-dioxid eingeengt Dieses Produkt wurde in 600 ml Äthylacetat gelöst die Lösung mit Aktivkohle entfärbt und das Lösungsmittel im Vakuum abgezogen. Das Produkt wurde mit Hexan gewaschen. Dies lieferte 31,0g Retnprodukt

Hydrogenolyse von ö-Chlor-ö-jodpenicillansäure-l.I-dioxid. 6-Brom-6-jodpenicilIansäure und 6-Chlor-6-brompeniciiransüure nach dieser Arbeitsweise lieferte in jedem Falle Penic'IIansäure-l.l-dioxid

Beispiel 16

Pivaloyioxymethy!-6.6-dibrompenicil!anat-

i.l-dioxid ^2j

Zu einer Lösung von 4.73 g PivaloyloxymethyI-6.6-dibrumpenicillanat in 15 ml Methylenchlorid werden 3.80 g 3-Chlorperbenzoesäure bei 0 bis 5° C gegeben. Das Reaktionsgemisch wird 1 h bei 0 bis 5° C und dann 24 h bei 25^rC gerührt. Das filtrierte Reaktionsgemisch wurde im Vakuum zur Trockne eingeengt und der Rückstand zwischen Äthylacetat und Wasser verteilt Der pH der wäßrigen Phase wird auf 73 eingestellt, und die Schichten werden getrennt Die Äthylacetatphase 3> wird (über Na^SOi) getrocknet und im Vakuum zur Titelverbindung eingeengt.

3eispiel 17

PivaIoyloxymethylpenicüIanat-1,1 -dioxid
Zu einer Lösung von 1.0 g Pivaloyloxymethyl-ö.ö-di-

urOiTipcniCcn2nai-i .l-uiOXiu fil ίΟπΐΐ ivictiiSnCt Iäciucii 3 mi m Natriumbicarbonat und 200 mg 10% Pd/C gegeben. Das Reaktionseemisch wird kräftig unter einer Wasserstoffatmosphäre bei einem Druck von etwa 4.9 bar geschüttelt bis die Wasssrstofraufnahme aufhört. Das Gemisch wird dann filtriert und die Hauptmenge des Methanols im Vakuum abgezogen. Wasser und Äthylacetat werden dem Rückstand zugesetzt und der pH wird au! 83 eingestellt. Die Schichten werden getrennt und die organische Schicht mit Wasser gewaschen, (über Na^SQ₄) getrocknet und

55

60

65

penicillanat-l.l-dioxid.

Hydrogenolyse der 6,6-DihalogenpenicilIansäureester-1.1-dioxide aus Beispiel 16 nach dieser Arbeitsweise liefert die folgenden Verbindungen:

3-Phtha!idyI-peniciHanat-l,l-dioxid,
4-CrotoπoιacίonyIpenidlIanat-ί,l-dioxid,
y-Butyrolacton^-yl-penicillanat-U-dioxid,
Acetoxymelhylpenicillanat-l.t-dioxid,
Pivaloyloxymethylpenicillanat-l,I-dioxid,
Hexanoyloxymethylpenicülanat-t.l-dioxid,
1 -(Acetoxylathylpenicillanat-l ,1 -dioxid,
!■(IsobutyryloxyJäthylpenScillanat-l,I-dioxid,
l-MethyKacetoxyJäthyJpenicillanat-lJ-dioxid,

l-Methyl-l-(hexanoyIoxy)äthyIpeniciIIanat-

1.1-dioxid,
Methoxycarbonyloxyrrethylpenicillanat-

1,1-dioxid,
Propoxycarbonyloxymethylp'Siicillanat-

y -dioxid,
l-(Athoxycarbonyloxy)äthyIpenicillanat-

1,1-dioxid.
!-{Butoxycarbonyljäthylpeniciilanat-

1,1-dioxid,
I -MethyJ-1 -(methoxycarbonyloxy)äthyl-

penicillanat-l,l-dioxid bzw.
1 -Methyl-1 -(isopropoxycafbonyloxyjäthyl-

penicillanat-1.1 -dioxid.

Beispiel 18
ö-ö-Dibrompenicillansäure-1.1 -dioxid

Zu einer Lösung von 359 mg 6.6-DibrompeniciIlansäure in 30 ml Methylenchlorid werden 380 mg 3-Chlorperbenzoesäure bei 0 bis 5' C gegeben. Das Reaktionsgemisch wird 30 min bei 0 vis 5" C und dann 24 h bei 25° C gerührt Das filtrierte Reaktionsgemisch wird im Vakuum zur Titel verbindung eingeengt

Beispiel 19
Penicillansäure-l.l -dioxid

Zu einer Lösung von 2,0 g Benzyl-ö.fe-dibrompenicil-Ianat-1.1 -dioxid in 50 ml Tetrahydrofuran wurde eine Lösung von 0,699 g Natriumbicarbonat in 50 ml Wasser, dann 2,0 g 5% Pd/C gegeben. Dieses Gemisch wurde unter einer Wasserstoffatmosphäre bei etwa 3.45 bar Oberdruck 70 min geschüttelt Das Tetrahydrofuran wurde abgedampft und der Rückstand zwischen Äthylacetat und Wasser bei pH 737 verteilt Die wäßrige Schicht wurde entfernt und frisches Äthylacetat zugesetzt Der pH wurde auf 1.17 gesenkt und das Äthylacetat entfernt und mit gesättigter Natriumcnioridlösung gewaschen. Verdampfen im Vakuum lieferte 423 mg der Titel verbindung.

Beispiel 20

^^-Trichloräthyl-e.ö-dibrompenicillanat-1.1-dioxid

Die Titeiverbindung wurde aus 6.6-Dibrompenicülansäure-l.l-dioxid und 2.2.2-TrichIoräthylchIorformiat im wesentlichen nach der Arbeitsweise der Herstellung !. hergestellt. Das Produkt wurde chromatographisch an Kieselgel gereinigt. Das NMR-Spektrum des Produktes (in CDCI₃) zeigte Absorptionen bei 4.85 (m, 2 H). 1.65 (s. 3H)undl,45(s.3H)TpM.

Hersiellung von Ausgangsverbindungen (II)

Herstellung A
ö-Chlor-o-jodpenicillansäure

Zu 338 g Jodmonochlorid in 30 ml Methylenchlorid wurden unter Rühren bei 0 bis 5°C 11,1ml 2,5 η Schwefelsäure, dann 1,92 g Natriumnitrit gegeben. Dann wurden 3,00 g 6-Aminopenicillansäure auf einmal zugesetzt, und es wurde 30 min bei 0 bis 5⁰C weitergerührt Dem Reaktionsgemisch wurden dann 22.8 ml 1 m Natriumsulfitlösung in Anteilen zugesetzt, und die Schichten wurden getrennt. Die wäßrige Schicht wurde mit weiterem Methylenchlorid gewaschen, und

dann wurden alle organischen Phasen mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Die Methylenchloridlösumg wurde (über Na2SO.s) getrocknet und im Vakuum zu 3,48 g der Titel verbindung eingeengt

Das obige Produkt \vurde in 30 ml Tetrahydrofuran gelöst, und dann warden 30 mi Wasser zugesetzt Der pH wurde mit verdünnter Natronlauge auf 6,8 eingestellt und das Tetrahydrofuran im Vakuum abgezogen. Die verbleibende wäßrige Phase wurde gefriergetrocknet und der Rückstand mit Diäthyläther gewaschen. Dies lieferte 3,67 g der Titelverbindung als Natriumsalz.

Herstellung B
e-ß-Chlorpenicillansäure

Eine 225-g-Probe von Namum-e-chlor-e-jodpenicillanat wurde in die freie Säure überführt und dann in 125 ml Benzol unter Stickstoff gelöst. Diese Lösung wurde mit 1.08 ml Triäthylamin versetzt, und das Geraisch wurde auf 0 bis 5° C gekühlt. Zu dem gekühlten Gemisch wurden dann 0577 ml Trimethylsilylchlorid gegeben, und das Reaktionsgemisch wurde 5 min bei 0 bis 5°C, 60 min bei 25°C und 30 min bei 50°C gerührt Das Reaktionsgemisch wurde auf 25° C gekühlt und das Triäthylamin-Hydrochlorid abfiltriert Das Filtrat wurde mit 15 mg Azobisisobutyronitril, dann mit Z02 ml Tri-n-butylzinnhydrid versetzt. Das Gemisch wurde dann mit UV-Licht 15 min unter Kühlen bestrahlt, um bei einer Temperatur von ca. 20⁰C zu halten. Das Lösungsmittel wurde dann im Vakuum abgezogen und der "ückstand in einem 1 :1 -Gemisch aus Tetrahydrofuran und Wasser gelöst Der pH wurde auf 7.0 eingestellt und das Tetrahydrofuran im Vakuum abgezogen. Die wäßrige Phase wurde mit Äther gewaschen, und dann wurde ein gleiches Volumen Äthylacetat zugesetzt. Der pH wurde auf 1,8 eingestellt, und die Äthylacetatschicht wurde entfernt Die wäßrige Phase wurde mit weiterem Äthylacetat extrahiert und dann wurden die vereinigten Äthylacetatlösungen getrocknet und im Vakuum eingeengt Dies lieferte 980 mge-ß-Chlorpenicillansäure.

Das obige Produkt wurde in Tetrahydrofuran geiöst und ein gleiches Volumen Wasser wurde zugesetzt Der pH wurde auf 6.8 eingestellt, und das Tetrahydrofuran wurde im Vakuum abgezogen. Die zurückbleibende wäßrige Phase wurde gefriergetrocknet, um 850 mg Natrium-ö-jS-chlorpenicülanat zu liefern. Das NMR-Spektrum {D/>) zeigte Absorprion bei 5.70 (d. 1 H, J =4 Hz), 5.50 (d. 1 H. J =4 Hz). 4,36 (s. 1 H), 1.60 (s. 3 H) und 133 (s. 3 H)TpM.

Herstellung C
6-0-Brofnpenicillansäure

Ein Gemisch aus 5.0g W-Dibrompenicillansäure. !34 ml Triäthylamin und 100 ml Benzol wurde unter Stickstoff gerührt bis Lösung erzielt war. Die Lösung wurde auf 0 bis 5° C gekühlt, und 1,78 ml Trimethylsilylchlorid wurden zugesetzt Das Reaktionsgemisch wurde 2 bis 3 min bei 0 bis 5⁰Cund dann 35 min bei 50"C gerührt. Das gekühlte Reaktionsgemisch wurde filtriert, und das Filtrat wurde auf 0 bis 5°C gekühlt Eine geringe Menge Azobisisobutyronitril wurde zugesetzt, dann 3,68 ml Tri-n-bulylzinnhydrid. Der Reaktionskolben wurde mit UV-Licht 15 min bestrahlt, und dann wurde das Reaktionsgemisch bei ca. 25°C 1,75 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde wieder 15 min bestrahlt und

dann weitere 23 h gerührt Darauf wurde eine kleine Menge Azobisisobutyronitril zugesetzt, dann 0,6 ml Tri-n-butylzinnhydrid (0,6 ml) zugegeben und das Gemisch wieder 30 min bestrahlt Das Lösungsmittel wurde nun im Vakuum abgezogen, und dem Rückstand wurde 5%ige Natriumbicarbonatiösung und Diäthyläther zugesetzt Das Zweiphasensystem wurde 10 min kräftig geschüttelt, und dann wurde der pH auf 2,0 eingestellt Die Ätherschicht wurde entfernt getrocknet und im Vakuum zu 233 g eines Öls "ingeengt Das Öl wurde in das Natriumsalz durch Zugabe von Wasser mit 1 Äquivalent Natriumbicarbonat und anschließendes Gefriertrocknen der so erhaltenen Lösung überführt Dies lieferte Natrium-6-ß-brompeniciIIanat, verunreinigt mit einer geringen Menge des a-lsomef-n.

Das Natriumsalz wurde chromatographi&ch an einem vernetzten Dextrangel (Sephadex LH-20), kombiniert mit etwas weiterem Material gleicher Qualität Chromatographie« und darin noch einmal Chromatographien. Das NMR-Spektrum (D₂O) des so erhaltenen Produktes zeigte Absorptionen bei 536 (s. 2 H). 4,25 (s. 1 H). 1,60 (s. 3H)undl30(s.3H)TpM.

Herstellung D
6-/3-JodpeniciIIansäure

Die Titelverbindung wird durch Reduktion von 6,6-DijodpeniciIlansäure mit Tri-n-butylzinnhydrid nach der Arbeitsweise der Herstellung B hergestellt

Herstellung E
Pivaloyloxymethyl-6-rtc-brompeniciIlanat

Zu einer Lösung von 280 mg 6-a-BrompeniciiIansäure in 2 ml N.N-Dimethylformamid werden 260 mg Diisopropyiäthylamin. dann 155 mg Chlormethylpivaiat und 115 mg Natriumjodid gegeben. Das Reaktionsgemisch wird bei Raumtempratur 24 h gerührt und dann mit Äthylacetat und Wasser verdünnt Der pH wird auf 73 eingestellt, und dann wird die Äthylacetatschicht äbgeirenm und dreimal mit Wasser und einma! mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Die Äthylacetatlösung wird dann mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Titelverbindung eingeengt

Herstellung F
C.f'-Dijodpenicillansäure

Ein Gemisch aus 15,23 g Jod, 10 mi 23 η Schwefelsäu-

ΐΎάίΓίτιϊϊϊΓΐΐτιΐί

wurde bei 5°C gerührt, und 432 g 6-Aminopenicillansäure wurden über 15 min zugesetzt Bei 5 bis 10° C wurde weitere 45 min nach beendeter Zugabe gerührt, und dann wurden 100 ml 10%ige Natriumbisulfitlösung zugetropft Die Schichten wurden getrennt, und die wäßrige Schicht wurde mit Methylenchlorid weiter extrahiert. Die vereinigten Methylenchloridschichten wurden mit Salzlösung gewaschen, (über MgSCt) getrocknet und im Vakuum eingeengt. Dies lieferte 1,4 g der Titelverbindung, verunreinigt mit etwas 6-Jodpenicillansäure. Das Produkt hatte einen Schmelzpunkt von 58 bis 64°C. Das NMR-Spektrum (CDCIj) zeigte Absorptionen bei 5,77 (s, 1 H), 4,60 (s, 1 H), 1,17 (s, 3 H) und 1,54 (s, 3 H)TpM.

Herstellung G
PivaloyIoxymethyI-6-Ä-brompenicifIanat

Zu einem gerührten Gemisch von 11,2 g 6-<x-Brompenicillansäure, 3,7 g Natriumbicarbonat und 44 ml NJsI-Dimethyiformamid wurden 6,16 g Chiormethyipivaiat über 5 min bei Raumtemperatur zugetropft. Es wurde 66 h weiter gerührt, und dann wurde das Reaktionsgemisch mit 100 ml Äthylacetat und 100 ml Wasser verdünnt. Die Schichten wurden getrennt, und die Äthylacetatschicht wurde nacheinander mit Wasser, gesättigter Natriumchloridlosung, gesättigter Natriumbicarbonatlösung. Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Die entfärbte Äthylacetatlösung wurde (über MgSOi) getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingeengt Dies lieferte 12.8 g (80% Ausbeute) der Titelverbindung.

Herstellung H
BenzyI-6-«-brompenici!Ianat

Die Titelverbindung wurde durch Verestern von 6-a-Brompenicillansäure mit Benzylbromid praktisch nach der Arbeitsweise der Herstellung G hergestellt (Ausbeute 83%). Das NMR-Spektrum (in CDCI₃) zeigte Absorptionen bei 735 (s. 5 H). 535 m. 1 H), 5,15 (s. 2 H). 4.70 (m. 1 H). 4.60 (s. 1 H). 1.55 (s, 3 H) und U5 (s. 3 H) TpM.

Herstellung I
2,2.2 -Trichloräthylpenicii; _nat

Zu einer gerührten Lösung von 11₁^ g 6-a-Brompenicillansäure in 50 ml Tetrahydrofuran bei 0⁰C wurden 3,48 g Pyridin während 1 h gegeben. Zu der so erhaltenen trüben Lösung wurden in 10 min 8,47 g 2,2,2-Trichloräthylchlorformiat gegeben, wobei die Temperatur zwischen 0 und 2° C gehalten wurde. Es wurde weitere 30 min gerührt, und dann wurde das Kühlbad entfernt. Über Nacht wurde bei Raumtemperatur weitergerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann 5 min auf 35°C erwärmt, und dann wurde filtirert. Das Fiiirat wurde eingeengt und der Rückstand in 100 mi Äthylacetat gelöst. Die Äthylacetatlösung wurde dann nacheinander mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung. Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Die Äthylacetatlösung wurde dann entfärbt und getrocknet und auf ein kleines Volumen eingeengt Zu dem erhaltenen Gemisch wurden 100 m! Hexan gegeben, und die Feststoffe v/urden abfiltriert und lieferten 10,5 g der Titelverbindung, Schmp. 105-110⁰C. Das NMR-Spektrum (in CDCI₃) zeigte Absorptionen bei 5,50 (d, 1 H), 4,95 (d. 1 H), 4,90 (s, 2 H),

iif, i,7v^a,3 Γτ/uiiu

, J rjj

Herstellung J
6,6- Dibrompenicillansäure

Zu 500 ml Methylenchlqrid, auf 5°C gekühlt, wurden 119,9 g Brom, 200 ml 2,5 η Schwefelsäure und 34,5 g Natriumnitrit gegeben. Dieses gerührte Gemisch wurde dann mit 54,0 g 6-Aminopenicillansäure portionsweise über 30 min versetzt, wobei die Temperatur bei 4 bis 1O⁰C gehalten wurde. Es wurde 30 min bei 5°C weitergerührt, und dann wurden 410 ml einer 1,0 m Natriumbisulfitlösung über 20min bei 5—1O⁰C zugetropft. Die Schichten wurden getrennt, und die wäßrige Schicht wurde zweimal mit 150 ml Methylenchlorid extrahiert Die ursprüngliche Methylenchloridschicht wurde mit den zwei Extrakten zu einer Lösung der 6,6-DibrompeniciIIansäure vereinigt. Diese Lösung wurde direkt in Beispiel 12 eingesetzt

Herstellung K
ö-Chlor-ö-Jodpenicillansäure

Zu 100 ml Methylenchlorid, auf 3°C gekühlt wurden

ίο 4,87 g Jodchlorid, 10 ml 23 η Schwefelsäure und 2,76 g Natriumnitrit gegeben. Dieses gerührte Gemisch wurde dann mit 432 g 6-Aminopenicillansäure portionsweise üher 15 min versetzt Es wurde 20 min bei 0 bis 5° C weitergerührt und dann wurden 100 ml 10%ige Natriumbisulfitlösung bei ca. 4° C zugetropft Es wurde weitere 5 min gerührt und dann wurden die Schichten getrennt Die wäßrige Schicht warde mit Methylenchtorid (2 χ 50 ml) extrahiert, und die vereinigten Methy-Ienchloridlösungen wurden mit Salzlösung gewaschen, (über MgSO«) getrocknet und im Vakuum zur Titelverbindung als einem gelbbraunen Feststoff, Schmp. 148-152°C. eingeengt Das NMR-Spektrum des Produktes (CDCIj) zeigte Absorptionen bei 5,40 (s, 1 H), 4,56 (s, 1 H), 1,67 (s, 3 H) und UO (s, 3 H) TpM. Das SR-Spektrum (KBr-Preßling) zeigte Absorptionen bei 1780 und 1715 cm '.

Herstellung L

ö-Brom-ö-jodpenicillansäure

Zu 100 ml Methylenchlorid, auf 5°C gekühlt, wurden 10 ml 2J η Schwefelsäure, 6,21 g Jodbromid und 2,76 g Natriumnitrit gegeben. Dieses Gemisch wurde unter kräftigem Rühren bei 0 bis 5° C in 15 min mit 432 g 6-Aminopenicillansäure versetzt Es wurde v/eifere 20 min bei 0 bis 5° C gerührt, dann wurden 100 ml 10°/oige Natriumbisulfitlösung zwischen 0 und 10⁰C zugetropft. Darauf wurden die Schichten getrennt und die wäßrige Schichf wurde mit (3 χ 50 ml) Methylenchlorid extrahiert Die vereinigten Methylenchloridschichten wurden mit Salzlösung gewaschen, (über MgSO-s) getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand 'wümjc unter ι iGCuVSKüünr 30 ΐΰΐη gctrOCiCiici üüu lieferte 6,0 g (72% Ausbeute) der Titelverbindung, Schmp. 144-147°C. Das NMR-Spektrum (CDCl₃) zeigte Absorptionen bei 5,50 (s, 1 H), 433 (s, 1 H), 1,70 (s, 3H) und 133 (s, 3 H) TpM. Das IR-Spektrum (KBr-Preßling) zeigte Absorptionen bei 1785 und 17i0cm-'. Das Massenspektrum zeigte ein herausragendeslonbei/n/e=406.

Herstellung M
Pivaloyloxymethyl-ö.o-dibrompenicillanat

Zu einer gerührten Lösung von 3,59 g 6,t>-Dibrompenicillansäure in 20 ml N₁N-Dimethylformamid werden 130 g Diisopropyläthylamin. dann 130 g Chlormethylpivalat bei ca. 0⁰C gegeben. Das Reaktionsgemisch wird bei ca. O⁰C 30 min und dann bei Raumtemperatur 24 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wird darauf mit Äthylacetat und Wassfir verdünnt und der pH der wäßrigen Phase auf 73 eingestellt. Die Äthylacetatschicht wird abgetrennt und dreimal mit Wasser und einmal mit gesättigter Natriumchloridlösung gewa-

sehen. Die Äthylacetatlösung wird dann mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Titelverbindung eingeengt.

Claims

Patentansprüche:

1. Verfahren zur Herstellung von Penicillansäure-1,1-dioxid und dessen Estern der allgemeinen Formel;

(D

oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes hiervon, worin R¹ Wasserstoff, eine übliche Penicillincaiboxy-Schutzgruppe oder ein esterbildender, in vivo leicht hydrolysierbarer Rest ist, ausgehend von einer Verbindung der allgemeinen Formel: