DE3000901A1 - Ergolinderivate, deren herstellung und verwendung - Google Patents
Ergolinderivate, deren herstellung und verwendungInfo
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Description
- Ergolinderivate, deren Herstellung und Verwendung.
- Die Erfindung bezieht sich auf Sj3-Acetylergolin-Derivate und ein Verfahren zu deren Herstellung.
- Die Erfindung schafft 8ß-Acetylergolin-Derivate der aligemeinen Formel I worin R ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe, R1 ein Wasserstoffatom oder eine Methoxygruppe und R2 eine Pyridyl-, Pyrazinyl- oder Pyridazinylgruppe, eine unsubstituierte oder substituierte Phenylgruppe, in welcher die Substituenten Chlor-, Brom- oder Fluoratome, Alkoxygruppen mit 1- 4 Kohlenstoffatomen und Methyl- und die Trifluormethylgruppe sein können, bedeuten,sowie deren pharmazeutisch verwendbaren Additionssalze (Säureadditionssalze).
- Substituent R2 als Alkoxy-substituierte Phenylgruppe kann also eine Phenylgruppe sein, die mit den Resten Methoxy, Athoxy, n-Propoxy, i-Propoxy, n-Butoxy und i-Butoxy substituiert sein.
- Die Erfindung schafft auch ein Verfahren zur Herstellung von 8ß-Acetylergolin-Derivaten der allgemeinen Formel I, wobei das Verfahren das Umsetzen eines 8ß-Bromacetyl-6-methylergolin (beschrieben in der belgischen PS 861480) mit einer nukleophilen Verbindung der allgemeinen Formel II umfaßt, worin R2 wie oben definiert ist. Die Reaktion kann sowohl in Anwesenheit einer Base wie Trimethylamin oder Kaliumcarbonat als auch in Abwesenheit einer Base erfolgen. Die Umsetzung erfolgt in einem Lösungsmittel, wie z. B. Methanol, Athanol, Aceton, Dimethylformamid oder Chloroform bei einer Temperatur von etwa 25 0C - 60 0C für eine Dauer von 1 - 4 Stunden.
- Die Produkte können mit bekannten Verfahren isoliert und gereinigt werden, z. B. mithilfe der Chromatographie und/oder Kristallisation als freie Basen oder als Salze der pharmazeutisch verwendbaren Säuren.
- Die erfindungsgemäßen Verbindungen und deren pharmazeutisch verwendbare Additionssalze finden Verwendung als anxiolytische und neurolytische Mittel.
- Die Wirkungsprofile der zentralen sedativen pharmakologischen Aktivität erhält man von Irwin's Beobachtungen des Verhaltens von Mäusen (Irwin S., Psychopharmacologia, Berl., 13, 222, 1968), wobei auch Angaben der orientativen akuten Toxizität nach 7 Tagen der Beobachtung erhalten werden, sowie durch Antagonismus hinsichtlich zentral Amphetamin-induzierter Hypothermia. Die Ergebnisse einiger erfindungsgemäßer Verbindungen werden in Tabelle 1 angegeben.
- Zur Feststellung des Antagonismus hinsichtlich der zentralen Amphetamin-induzierten Hypothermia (Janssen P.A.J. , Niemegeers C.J.E., Schellekens K.H.L. und Lenaerts F., Arzneimittelforsch. 17, (7) 841, 1967) wurden die Verbindungen männlichen Mäusen oral verabreicht und zwar in einer Dosis zwischen 1 -10 mg/kg, 30 Minuten vor der intraperitonealen Injektion von 10 mg/kg d-Amphetaminsulfat. Der Antagonismus hinsichtlich Hypothermia wurde 60 Minuten nach der Amphitamingabe ausgewertet.
- Die erfindungsgemäßen Verbindungen erwiesen sich auch bis zu einer oralen Dosis von 25 mg/kg als inaktiv bei der Induktion von Muskelrelaxation (Irwin's Versuch bei Mäusen) und motorischer 1 nkoord in at ion "Rotarod''-Versuch bei Ratten).
- Die Referenzzahlen der Verbindungen werden in den nachfolgenden Beispielen erklärt.
- Tabelle 1
Verbindungen Amphetamin-Antagonismus Orientative akute Toxizität (ED50, mg/kg p. o.) (LD50, mg/kg p. o.) 355/1083 4,2 600 355/1084 5,8 >800 355/1087 3,0 >800 - Beispiel 1 6-Methyl-8ß-(4'-phenylpiperazin)-acetylergolin (355/1083) Eine Lösung von 2,5 g 88-Bromacetyl-6-methylergolin und 2,34 g N-Phenylpiperazin in 30 ml Äthanol ließ man 4 Stunden bei Raumtemperatur stehen. Die Lösung wurde dann im Vakuum verdampft und der Rückstand mit Chlorofrom aufgenommen und mit Wasser gewaschen. Nach Verdampfen des Lösungsmittels im Vakuum wurde der Rückstand chromatographisch an einer Silikagel-Säule mithilfe einer Mischung von Chloroform : Methanol (99 : 1 Volumenverhältnis) als Eluent untersucht. Die Fraktionen, die das gleiche Produkt enthielten, wurden kombiniert und mit 2 Mole Methansulfonsäure behandelt. Das erhaltene Salz wurde aus Äthanol umkristallisiert und ergab 3 g 6-Methyl-8ß-(4'-phenylpiperazin)-acetylergolin-bis-methansulfonat, Kp. 219 - 221 OC Beispiel 2 6-Methyl-8ß-t4'-(p.chlorphenyl)-piperazi7-acetylergolin (355/1084) Man verfuhr wie in Beispiel 1, jedoch wurde N-(p.Chlorphenyl) piperazin verwendet. Man erhielt das Bis-Methansulfonat der Titelverbindung in 60 %iger Ausbeute; Schmelzpunkt: 242 -2440 C.
- Beispiel 3 6-Methyl-8f3-£4'-(p.methoxyphenyl)-piperazin7-acetylergolin (355/1087) Es wurde wie in Beispiel 1 verfahren, jedoch wurde N-(p.Methoxyphenyl)-piperazin verwendet; man erhielt das Bis-Methansulfonat der Titelverbindung in 65 %iger Ausbeute; Schmelzpunkt: 216 - 2180 C.
- Beispiel 4 1g6-Dimethyl-8ß-/4'(p.chlorphenyl)-piperazin7-acetylergolin Man arbeitete wie in Beispiel 2, jedoch wurde 8ß-Bromacetyl-1,6-dimethylergolin verwendet. Man erhielt das Bis-Methansulfonat der Titelverbindung in 60 %iger Ausbeute; Schmelzpunkt: 256 - 2580 C.
- Beispiel 5 6-Methyl-10-methoxy-8ß-(4'-phenylpiperazin)-acetylergolin Man verfuhr wie in Beispiel 1, verwendete jedoch 8ß-Bromacetyl-6-methyl-10-methoxyergolin und erhielt das Bis-Methansulfonat der Titelverbindung in 70 %iger Ausbeute.
- Beispiel 6 1,6-Dimethyl-10-methoxy-8ß-(4'-phenylpiperazin)-acetylergolin Es wurde wie in Beispiel 1 verfahren, jedoch wurde 8ß-Bromacetyl-1,6-dimethyl-10-methoxyergolin verwendet. Man erhielt das Bis-Methansulfonat der Titelverbindung in 67 %iger Ausbeute.
- Beispiel 7 6-Methyl -8ß-[4'-(2'-pyridyl)-piperazin]-actylergolin Man arb-eitete wie in Beispiel 1, verwendete jedoch N-(2-Pyridyl)-ei perazin und erhielt das Bis-Methansulfonat der Titelverbindung in 60 %iger Ausbeute,
Claims (4)
- Patentansprüche 1. 8ß-Acetylergolin-Derivat der allgemeinen Formel worin R ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe, R1 ein Wasserstoffatom oder eine Methoxygruppe und R2 eine Pyridil-, Parazinyl- oder Pyridazinylgruppe, eine unsubstituierte oder substituierte Phenylgruppe, in welcher die Substituenten Chlor-, Brom- oder Fluoratome, Alkoxygruppen mit 1 - 4 Kohlenstoffatomen, Methyl- und die Trifluormethylgruppe sein können, bedeuten, bzw. deren pharmazeutisch verwendbare Additionssalze.
- 2. Verfahren zur Herstellung von 8ß-Acetylergolin-Derivaten der Formel (I) nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß ein 8ß-Bromacetylergolin mit einer nukleophilen Verbindung der aSlgemeinen Formel worin R2 wie oben definiert ist, umgesetzt wird, wobei diese Reaktion in einem protischen oder aprotischen Lösungsmittel bei einer Temperatur von Raumtemperatur bis 600 C über einen Zeitraum von 1 bis 6 Stunden erfolgt.
- 3 Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Reaktion in Anwesenheit einer Base durchgeführt wird.
- 4. Pharmazeutische Präparate, dadurch gekennzeichnet, daß sie mindestens eine Verbindung nach Anspruch 1, gegebenenfalls zusammen mit üblichen Trägern, Hilfs- bzw.Verdünnungsmitteln, enthalten.
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