DE3044793A1 - N-adamentansubstituierte tetrapeptidamide und deren pharmakologisch vertraegliche salze - Google Patents
N-adamentansubstituierte tetrapeptidamide und deren pharmakologisch vertraegliche salzeInfo
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Description
Unsere Nr. 23 175 Pr/Ec/br
G.D. Searle & Co.
Skokie, 111., V. St.A.
Skokie, 111., V. St.A.
N-adamantansubstituierte Tetrapeptidamide und
deren pharmakologisch verträgliche Salze
Die Erfindung betrifft N-adamantansubstituierte Tetrapeptidamide und deren pharmakologisch verträgliche Salze. Diese
Verbindungen sind Analoga von Enkephalin, worin das Methionin oder Leucin in 5-Stellung durch ein Ädamantylamid
und das Glycin in 2-Stellung durch verschiedene aminosäure
Reste substituiert sind. Gegebenenfalls kann das Tyrosin in 1-Stellung und das Phenylalanin in 4-Stellung ebenfalls
durch verschiedene Aminosäurereste substituiert sein. Enkephalin, ein natürlich vorkommendes Pentapeptid, wurde
isoliert und erwies sich als ein Gemisch von 2 Pentapeptiden,
die sich nur im fünften Aminosäurerest unterscheiden. Leucin -enkephalin besitzt folgende Formel
H Tyr— GIy— GIy—Phe— Leu OH
12 3 4 5
und Methionin -enkephalin besitzt folgende Formel
H Tyr GIy GIy Phe Met OH
12.3 4 5 I
worin die Tyr, Phe, Met und Leu-Reste alle L-stereochemische Konfiguration besitzen.
130025/0627
R.Tomatis, et al, Il Farmaco- Ed.Sc, 34 (6), S.496-506
(1979) beschreibt die Synthese von Leu-enkephalin-1-adamantylamid
und Leu-/D-Ala_/enkephalin-1-adamantylamid. Diese Verbindungen unterscheiden sich von den erfindungsgemäßen
Verbindungen strukturell dadurch, daß sie ein 1-Adamantylamid
zeigen, das an das gesamte Enkephalinmolekül gebunden ist, während die vorliegende Erfindung den Ersatz der
Aminosäure in 5-Stellung des Enkephalins durch Adamantylamid
lehrt.
K.Q.Do, et al., Helvetic Chimica Acta, 62 (4), S.956-964
(1979) beschreibt die Synthese von (S)-(+)-2-Amino-3-(1-adamanty1)-propionsäure,
eine Verbindung, in der der Phenylrest des Phenylalanins durch Adamantan substituiert
ist. Die vorliegende Erfindung beschreibt neue N-adamantansubstituierte Tetrapeptidamide. Diese Verbindungen sind
Analoga von Enkephalin, worin die 5-Stellung durch ein
Adamantylamid substituiert ist. Die Adamantylamidreste der erfindungsgemäßen Verbindung unterscheiden sich
strukturell von der (S) -( + )-2-Amino-3-(1-adamantyl)-propionsäure
dadurch, daß der Aminorest und der Carboxylrest, falls vorhanden, direkt an den Ädamantanrest gebunden
sind.
Die Erfindung betrifft neue N-adamantansubstituierte Tetrapeptidamide, Derivate davon und deren pharmakologisch
verträgliche Salze der Formel
13002S/0627
GIy-
worin W Tyrosin oder einen Rest der Formel
worin R^ , R2 und R-, jeweils unabhängig voneinander
Wasserstoff oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 C-Atomen
sind, X Methionin, Methioninsulfoxxd„ Dehydro·-^-
aminobuttersäure, I-Aminocyclopropancarbonsäure, Alanin,
O-Methylhomoserin, Prolin oder Norleucin,
Y Phenylalanin, Dehydrophenylalanin, Cyclohexylalanin oder einen Rest der Formel
worin R. Wasserstoff oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 C-Atomen und M Wasserstoff, Stickstoff oder Halogen
Z einen Rest der Formel
130025/0627
worin R5 Wasserstoff, Carboxyl, Methoxycarbonyl,
Carboxamid oder Hydroxymethyl und η 0, 1 oder 2 sind,
einen Rest der Formel
worin Rr und η vorstehende Bedeutung haben,
einen Rest der Formel
worin R1- und η vorstehende Bedeutung haben,
einen Rest der Formel-
-HN (CH0)
worin R1. und η vorstehende Bedeutung haben.
130025/0627 '
ORIGINAL INSPECTED
einen Rest der Formel
worin R1- und η vorstehende Bedeutung haben oder
einen Rest der Formel
.'.!■■■
-HN
worin R5 und η vorstehende Bedeutung haben, bedeuten,
wobei die stereochemische Konfiguration von jedem der
optisch aktiven Aminosäurereste unabhängig voneinander D, L oder DL sein kann, und deren pharmakologisch verträgliche
Salze.
Abkürzungen bezeichnen die Aminosäuren gemäß den Nomenklaturregeln,
veröffentlicht durch IUPAC-IUB Commission on Biochemical Nomenclature in Biochem. J. 126, S.773-780
(1972). Die Aminosäuren haben L-stereochemische Konfiguration
außer, wenn etwas anderes angegeben ist. Dem Fachmann dürfte klar sein, daß viele Variationen in der Substituentengruppe
(R5) am Adamantanrest möglich sind, ohne die pharmakologische
Wirksamkeit der vorliegenden Verbindungen zu beeinträchtigen und daß es möglich sein wird, mehr als eine Substituentengruppe
am Adamantanrest zu haben, die gleich oder verschieden sein kann, ohne die pharmakologische Wirkung zu
13002B/0627
beeinträchtigen. Eine Anzahl an möglichen Substituentengruppen werden im 1979 bis 1980 Aldrich-Katalog Handbook
of Fine Chemicals auf den Seiten 21 bis 22 beschrieben. Zu den möglichen Substituentengruppen gehören beispielsweise
Halogen, Nitro, Hydroxy, Tetrazol, Amino, Oxo, -CH2OB(OH2), -NHCOCH3, -(CH2)Q_4 NH3, -0(CH2) ^4 CH3,
-SO3CH3, - (CH2)0_4 CHO, - (CH2)o_4 CH3, - (CH2)o-4 CN,
~iCH2)o-4 COOH^-COCl, -COCH.,, -NHCONH9, -(CH-) . OH
und -N=C=S.
Äquivalente zu den angegebenen Verbindungen sind für die erfindungsgemäßen Zwecke deren Solvate, worin biologisch
unwesentliche Mengen des Lösungsmittels vorhanden sind.
Ebenfalls Äquivalente zu den Verbindungen der Formel (I) für die Zwecke der Erfindung sind deren pharmazeutisch
verträgliche Säureadditionssalze. Derartige Säureadditionssalze können von einer Vielzahl von anorganischen und
organischen Säuren stammen wie Schwefelsäure, Phosphorsäure, Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Iodwasserstoffsäure,
Salpetersäure, Sulfamidsäure, Zitronensäure, Milchsäure,
Brenztraubensäure, Oxalsäure, Maleinsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Zimtsäure, Essigsäure, Trifluoressigsäure,
Benzoesäure, Salicylsäure, Gluconsäure, Ascorbinsäure und verwandte Säuren.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen wertvolle pharmakologischeEigenschaften. Sie sind beispielsweise
Agonisten an Opiatrezeptorstellen und eignen sich als Analgetika.
Der Versuch, der zur Bestimmung der Agonistwirksamkeit an den Opiatrezeptorstellen verwendet wird, ist eine Modifikation
der Technik, die von Pert, Snowman und Snyder in Brain Research, 70, 184 (1974) beschrieben wird.
130025/0627
Einzelheiten dieses Versuchs sind folgende: Ein 300 bis 400 g schweres Albino-Meerschweinchen beliebigen Geschlechts
wird durch cervicale Dislokation getötet, das Gehirn entfernt und das Cerebellum verworfen. Das zurückbleibende
Gewebe wird gekühlt, gewogen und in 30 ml 0,32M Saccharose mit einem PTPE-Glas-Homogenisierer homogenisiert. Das
Homogenat wird 10 Minuten lang bei 4O0C bei 1000 g in
einer Sorvall RC-2B-Zentrifuge zentrifugiert. Der sich dabei bildende Überstand wird dekantiert und 30 Minuten
lang bei 40C bei 20 000 g zentrifugiert. Die dabei entstehenden
Pellets werden gewaschen, durch Wiedersuspension
in 0,05M Tris-HCl-Puffer (pH 7,4) und dann 30 Minuten lang
bei 4°C bei 20 000 g zentrifugiert. Die fertigen Pellets werden in 30 ml Puffer je Gehirn für den Versuch "suspendiert!
Für Versuche in Gegenwart von Natriumionen ist der Puffer Krebs-tris, pH 7,4, während in Abwesenheit von Natriumionen
der Puffer 0,05M tris-HCl, pH 7,4 ist. Levorphanol (10 M) und Dextrorphan (10 M) werden zur Bestimmung
von spezifischen Bindungen verwendet. Die Rezeptorbindungsaktivität
wirdy wie von Pert und Snyder beschrieben mit einigen Modifikationen bestimmt. H-(-)-naloxon
(19,985 Ci/mMol, Posten Nr. 887-201, New England Nuclear Corp., Boston, Mass.) wird als Radioligand verwendet. Die
gewaschene Membranfraktion wird 1:10 in einem geeigneten Puffer verdünnt,und es werden 2 ml je Rohr in dem Versuch
verwendet. Die Bindungsstudien werden eingeleitet durch 1Ominütige Vorinkubation des Homogenats, das unterschiedliche:
Konzentrationen (3-fach) der Testverbindung oder der Standardverbindung auf Eis (40C) enthält. Die Reaktion wird
eingeleitet durch Zugabe des H-naloxons (Endkonzentration 2,5 nM) zum Rohr und Inkubation auf Eis für weitere 30
Minuten. Die Proben werden schnell unter verringertem Druck auf Whatman GF/C-Glasfaserfilterscheiben filtriert. Die
Filter werden 2 χ mit 8 ml eiskaltem Puffer gewaschen und
TM
dann in 1 ml NCS -Gewebe solubilisxerungsmittel (Amersham/
dann in 1 ml NCS -Gewebe solubilisxerungsmittel (Amersham/
130025/0627
ORIGINAL INSPECTED
30U793
Searle Corp., Arlington, Heights, 111.) 1 Stunde lang
bei 550C solubilisiert. Nach dem Abkühlen werden die Proben
angesäuert und in einem Plüssigkeitsscintillationszähler (Mark II Nuclear Chicago) gezählt. Eine ID50-Konzentration
des Mittels, das die H-naloxon-bindung inhibiert, wird bestimmt aus Log-Probit-Kurven der prozentualen Hemmung
der H-naloxon-bindung gegenüber der Konzentration der Te s tverb indung.
Der beschriebene in vitro-Versuch ist weitgehend dafür bekannt,
daß er übereinstimmt mit entsprechenden Agonist-Antagönist-Eigenschaften in vivo (Nature, Bd. 247, 11. Jan.
1974). Als ein bekannter Agonist, Morphin, mit Hilfe dieses Versuches getestet wurde in Abwesenheit eines Natriumions,
hatte er eine IDj-0-Konzentration von 7Λ χ 10
Es ist außerdem bekannt, daß die Rezeptoraffinitäten im
Ileum in ihren Bindungseigenschaften gleich sind mit denjenigen
des Gehirns (Terenius, Acta. Pharmacol, et Toxicol., 37, 211-221 (1975)). Ein vorliegender Befund zeigt an, daß
die Arzneimittel die auf die Ileum-Opiat-RezeptQren wirken,
Constipation verursachen und somit geeignet sind als Antidiarrhömittel.
Die analgetische Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen kann durch Anwendung des Phenyl-p-benzochinoninduzierten
Zuck-Testes bei der Maus demonstriert werden. Dieser Test ist eine Modifikation des von L.C.Hendershot
und J„ Forsaith, in J.Pharmacol. Exp. Ther ., 125, S. 237
(1959) beschriebenen Verfahrens.
130025/0627
Einzelheiten dieses Tests sind folgende: Gruppen von 10 18 bis 25 g schweren CD-1 Mäusemännchen (Charles River)
werden subkutan (s.c.) oder intragastrisch (i.g.) mit dem
Kontrollvehikel oder der zu testenden Verbindung in einem Volumen von 10 ml/kg vorbehandelt. 2,5 mg/kg Phenyl-pbenzochinon
(PBC) werden intraüeritoneal (i.p.) 30 oder 60 Minuten später als 0,025%ige Lösung in 5 % Ethanol
verabreicht. 5 Minuten nach der PBC-Erregung wird jede Maus 10 Minuten lang beobachtet und während dieser Zeit
die Anzahl der Zuckungen gezählt. Eine Zuckung besteht aus einer Kombination oder Folge von Krümmen des Rückens,
Beckendrehung und Strecken der hinteren Gliedmaßen. Signifikante Analgesie wird angenommen, wenn dio Häufigkeit
der Zuckungen des Tieres >. 50 % des täglichen Durchschnitts
der Kontrollgruppe ist.
Die Bestimmung des ED^-Wertes, ausgedrückt als die Dosis
die das Zucken um > 50 % des Durchschnitts der Kontrollgruppe
bei 50 % der Mäuse herabsetzt, orfolgt nach der
Methode von J.T. Litchfield und F.Wilcoxon, J.Pharmacol.
Exp., Ther. 96, S. 99 (1949). Als Morphin im Mäusekrümmtest
s.c. getestet wurde, zeigte es einen EDrf.-Wert (95 %
Zuverlässigkeitsgrenze) nach 60 Minuten von 0,1 (0,3 bis 0,37) mpk. Als eine repräsentative erfindungsgemäße Verbindung,
Methyl-2,6 -dimethyl -DL-tyrosy.l-D-me thionylglycyl-L-phenylalanyl-3-amino-i
-adamant.ancarboxylat, s.c. getestet wurde, zeigte sie einen ED^^-Wert (95 %
Zuverlässigkeitsgrenze) nach 60 Minuten von 0,31 (0,13 bis
0,74) mpk.
130025/0627
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können mit verschiedenen typischen pharmazeutischen Trägern kombiniert werden, um
geeignete analgetische Mittel zu ergeben. Die Dosis dieser Verbindungen hängt von verschiedenen Faktoren ab, wie
von der jeweils verwendeten Verbindung und der jeweils erzielten Reaktion. Typische Dosen zur Verwendung als Analgetikum
können zwischen 0,3 bis 10 mg/kg je Tag parenteral verabreicht betragen.
Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen erfolgt
zweckmäßigerweise nach Verfahren, die zur Peptidsynthese bestimmt sind, d.h. sowohl Synthesen in Lösung als auch
Festphasenpeptidsynthesen. Im Falle der Lösungssynthese ist die Reihenfolge, in der die Aminosäuren verbunden werden,
nicht kritisch und das Tetrapeptidadamantylamid kann durch Verbinden irgendeiner geeigneten Einheit, die die gewünschten
Aminosäuren oder Adamantylamid enthält» hergestellt werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen lassen sich durch das von G.W.Anderson, et al., J.Am.Chem.Soc., 88, S.1338 (1966)
beschriebene gemischte Anhydridkupplungsverfahren herstellen. Dabei wird eine N-geschützte Aminosäure oder Peptid in
einem inerten Lösungsmittel gelöst. Zu den geeigneten Lösungsmitteln gehören beispielsweise Tetrahydrofuran, Dichlorethan
und Ethylacetat. Ein Äquivalent eines tertiären Amins wie N-Methylmorpholin wird zugesetzt und die Lösung auf
etwa -200C gekühlt. Ein Äquivalent Isobutylchlorformiat
oder Ethylchlorformiat wird tropfenweise unter Rühren zugesetzt, während die Temperatur unter -100C gehalten wird.
Nach etwa 5 Minuten wird die zu kuppelnde Verbindung, d.h. eine Aminosäure, Peptid oder Adamantylamid, als freie Base
(oder als ein Salz zusammenkit einem Äquivalent N-Methylmorpholin)
zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird bei Raum-
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temperatur gerührt, bis die Reaktion beendet ist. Die Reaktion ist normalerweise im wesentlichen nach 2 bis
Stunden beendet, kann jedoch langer durchgeführt werden, um die Beendigung sicherzustellen. Vom N-geschützten
Produkt wird dann auf übliche Weise die Schutzgruppe entfernt, wobei man das gewünschte Produkt erhält. Die
Reaktion wird durch folgendes Schema erläutert, worin W, X,
Y und Z vorstehende Bedeutung haben und CZJ eine
N-Schutzgruppe darstellt:
Schema 1
w χ HNCH2COOH + CICOCH^H(CH3) 2
(Isobutylchlorformiat)
N-Ke thy lraorpholin
il
w χ HN— CH2-C — 0— C OCH2CH(CH3J2
\S-
+ H Y Z
□ W-X-HN-CH2-C—Y-Z + HOCH2CHCCH3J2 + CO2
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Wahlweise können die erfindungsgemäßen Verbindungen durch
die wohlbekannte Festphasenpeptidsynthese, wie sie von Merrifield, J.Am.Chem.Soc., 85, S.2149 (1963) beschrieben
wird, hergestellt werden. Dieses Verfahren besteht darin, daß man zuerst die N-geschützte C-terminal-Aminosäure
an einen Polymerträger bindet, z.B. ein chlormethyliertes Copolymer, Styrol-1% Divinylbenzol und anschließend die
Schutzgruppe entfernt und in Gegenwart eines geeigneten Dehydratisierungsmittels, beispielsweise Dicyclohexylcarbodiimid,
hintereinander mit jeder der geeigneten N-geschützten Aminosäuren kuppelt.
Die Aminofunktionen dieser Zwischenprodukte kann durch üblicherweise
verwendete Aminoschutzgruppen wie Äryl-niederalkylgruppen,
geschützt werden. Derartige Gruppen können Diphenylmethyl-
oder Triphenylmethy!gruppen sein, die gegebenenfalls durch
Halogen, Stickstoff, Niederalkyl oder Niederalkoxy substituiert sind, wie beispielsweise Benzhydryl, Trityl
und Diparamethoxybenzhydryl; Acylgruppen wie Formyl, Trifluoracetyl, Phthaloyl, p-Toluolsulfonyl; Gruppen, die
von Carbonsäure oder Thiocarbonsäure stammen wie Carbobenζoxygruppen,
die gegebenenfalls im aromatischen Rest durch Halogen, Stickstoff gruppen oder Niederalkyl-,. Niederalkoxy-
oder Niedercarbalkoxygruppen substituiert sind, wie beispielsweise Carbobenzoxy (Cbz), p-Bromcarbobenzoxy oder
p-Chlorcarbobenzoxy, p-Nitrocarbobenzoxy und p-Methoxycarbobenzoxy;
gefärbte Benzyloxycarbonylgruppen wie p-Phenylazobenzyloxycarbonyl
und p-(p-Methoxyphenylazo)-benzyloxycarbonyl,
Tolyloxcarbonyl, 2-Phenyl-2-propoxycarbonyl, 2-Tolyl-2-propoxycarbonyl und 2-(Parabiphenylyl)-2-propoxycarbonyl
und aliphatische Oxycarbonylgruppen wie t-Butoxycarbonyl (Boc), AlIyIoxycarbonyl, Cyclopentyloxycarbonyl und
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t-Amyloxycarbonyl. Eine besonders bevorzugte N-Schutzgruppe
für die erfindungsgemäße Verwendung ist die t-Butoxycarbonyl-(Boc)gruppe.
Die Aminogruppen können außerdem durch Enaminbildung geschützt
werden, die durch Reaktion der Aminogruppen mit 1,3-Diketonen, beispielsweise Benzoylaceton oder Acetylaceton,
erhalten werden.
Schutzgruppen werden zweckmäßigerweise entfernt durch Reaktionen wie Reduktion mit Natrium in flüssigem Ammoniak,
Hydrogenolyse (beispielsweise in Gegenwart eines Palladiumschwarzkatalysators),
Behandlung mit einer Halogenwasserstoff säure (wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Fluorwasserstoffsäure
oder Iodwasserstoffsäure) in Essigsäure oder Behandlung mit Trifluoressigsäure.
Nachstehende Beispiele dienen der weiteren Erläuterung der
Erfindung. In den Beispielen sind die Temperaturen in °C und die relativen Mengen in g oder ml angegeben, außer
wenn etwas anderes vermerkt ist.
Man stellte 3-Aminc-1-adamantancarbonsäure nach dem Verfahren
von Loevens Kemiske Fabrik' Produktionsaktieselskab, Netherlands
Application 6 512 491, 29. März 1966, Chem. Abs. 65, 16975 (1966) her und setzte 3,90 g davon einer Lösung von
3,6 ml Thionylchlorid in 125 ml Methanol zu. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht unter Rückfluß erhitzt und das
Methanol unter Vakuum abdestilliert. Der Rückstand wurde mit Ether geschüttelt und ergab Methyl-3-amino-1 -adcimantancarboxylat-hydrochlorid,
das folgende Strukturformel aufwies:
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-304Λ793
COOCH3 .HCl
Man versetzte 30 ml einer 1N Natriumhydroxidlösung mit
4,95 g L-Phenylalanin. Die Lösung wurde gekühlt und gerührt
in einem Eisbad t und 5,4 ml.einer 6,1M Lösung von
Carbobenzoxychlorid wurde tropfenweise zusammen mit zusätzlicher 1N Natriumhydroxidlösung zugesetzt, so daß
der pH-Wert bei 11,0 bis 11,5 blieb. Das Reaktionsgemisch
wurde mit Ether gewaschen. Die wäßrige Schicht wurde auf einen pH-Wert von 1,0 mit 12N Salzsäure angesäuert und dann
die Lösung mit Ethylacetat extrahiert. Der Ethylacetatextrakt wurde abgetrennt und 3 χ mit Wasser gewaschen und
dann über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt. Der Rückstand kristallisierte
beim Reiben mit Wasser und ergab N-Carbobenzoxy-L-phenylalanin.
3,99 g Methyl-3-amino-i-adamantancarboxylathydrochlorid
und 4,78 g Carbobenzoxy-L-phenylalanin wurden
in 40 ml Methylenchlorid gelöst- Diese Lösung versetzte man mit 1,8 ml N-Methylmorpholin und anschließend unmittelbar
mit 2,19 g Dicyclohexylcarbodiimid, Das Reaktionsgemisch ließ man 24 Stunden lang bei Raumtemperatur stehen, wonach
die Behandlung mit Carbobenzoxy-L-phenylanalin und Dicyclohexylcarbodiimid wiederholt wurde. Man ließ das
Reaktionsgemisch nochmals 24 Stunden bei Raumtemperatur stehen. Der Dicyclohexylharnstoff wurde abfiltriert und
mit Methylenchlorid gewaschen. Die kombinierten Filtrate wurden 2 χ mit 0,5 M Kaliumbisulfat, Wasser und 1M
Lösung von Kaliumbicarbonat gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Dichlormethan wurde unter Vakuum
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entfernt und der Rückstand durch Niederdruckchromatographie an Silicagel gereinigt unter Verwendung eines Gemischs
aus Hexan und Chloroform als Eluierungsmittel, wobei sich Methylcarbobenzoxy-L-phenylalanyl-3-amino-i-adamantancarboxylat
bildete, das folgende Strukturformel aufwies
Cbz Phe—HN ~-Λ[ J— COOCH3 ' , j
worin Cbz Carbobenzoxy bedeutet-Beispiel 3
3,58 g Methyl-carbobenzoxy-L-phenylalanyl-3-amino-iadamantancarboxylat,
gelöst in 10 ml Essigsäure, wurde/? mit 15 ml einer 5M Lösung Bromwasserstoffsäure in Essigsäure
versetzt, und man ließ das Reaktionsgemisch 1 Stunde lang bei Raumtemperatur stehen. Das Lösungsmittel wurde durch
Vakuumdestillation entfernt und der Rückstand mit zwei 100 ml-Portionen Hexan und dann 100 ml Ether geschüttelt,
wobei man Methyl-L-phenylalanyl-3-amino-1-adamanbancarboxy I al;
hydrobromid folgender.Strukturformel
Phe—NH—JU J— COOCH3 .HBr
erhielt.
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Das rohe Methyl-L-phenylalanyl-3-amino-1-adamantancarboxylathydrobromid
von Beispiel 3 wurde in 15 ml Dimethylformamid
gelöst. Diese Lösung wurde mit 1,12 ml N-Methylmorpholin
und anschließend mit 2,18 g t-Butoxycarbonylglycin-N-hydroxysuccinimidester
versetzt. Man ließ das Reaktionsgemisch 24 Stunden lang bei Raumtemperatur stehen und verdünnte es
dann mit 300 ml Ethylacetat. Die Ethylacetatschicht wurde mit 0,5M Kaliumbisulfat und anschließend mit Wasser, 0f5M
Kaliumbicarbonat und Wasser gewaschen und über Magnesium" sulfat getrocknet. Die Lösung wurde zur Entfernung des Magnesiumsulfats
filtriert,und das Lösungsmittel wurde entfernt-Nach Reinigung des Rückstandes durch Niederdruckchromatographie
an Silicagel erhielt man Boc-glycyl-L-phenylalanyl-3-amino-1-adamantancarboxylat
der folgenden Formel
Boc—GIy—Phe — HN—^l J-— COOCH-
3,65 g Methyl-Boc-glycyl-L-phenylalanyl-3-amino-1-adamantancarboxylat,
gelöst in 20 ml Dioxan, wurde mit 10 ml einer 6M Lösung Salzsäure in Dioxan versetzt. Man ließ das Reaktionsgemisch 30 Minuten lang bei Raumtemperatur stehen, entfernte
das Lösungsmittel und schüttelte den Rest mit Ether. Nach Entfernen des Ethers erhielt man ein weißes Pulver, das
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Methyl-glycyl-L-phenylalanyl-3-amino-1-adamantancarboxylathydrochlorid
war und folgende Formel besaß
H-GIy HN-^, j_ C00CR
Ein gemischte s Anhydrid wurde hergestellt durch Umsetzung von 2,0 g Boc-D-methionin mit 0,90 ml N-Methylmorpholin und
1,06 ml Isobutylchlorformiat in 15 ml Tetrahydrofuran bei -2O0C. Eine Lösung von 2,84 g Methyl-glycy'1-I.-phenylalanyl-3-amino-i-adamantancarboxylat-hydrochlorid
in 15 ml Tetrahydrofuran wurde mit 0,78 ml N-Methylmorpholin neutralisiert
und dem vorstehenden gemischten Anhydridreaktionsgemisch zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 2 Stunden lang
bei Raumtemperatur gerührt und über Nacht stehengelassen. Das Reaktionsgemisch wurde mit 200 ml Ethylacetat verdünnt.
Die Ethylacetatschicht wurde gesammelt und mit Wasser und anschließend mit 0,2 M Kaliumbisulfat, Wasser und 1M Kaliumbicarbonat
gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Die Lösung wurde filtriert und das Lösungsmittel unter vermindertem
Druck entfernt. Nach Reinigung des Rückstandes durch Niederdruckchromatographie an Silicagel erhielt man
Methyl-Boc-D-methionyl-glycyl-L-phenylalanyl-3-amino-iadamantancarboxylat
der folgenden Formel
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ORIGINAL INSPECTED
Boc-(D)-Met-Gly-Phe-HN—7^ ^l— COOCH-,
Eine Lösung von 3,383 g Methyl-Boc-D-methionyl-glycyl-L-phenylalanyl-3-amino-1-adamantancarboxylat
in 15 ml Dioxan ließ man mit 10 ml einer 6M Lösung Chlorwasserstoff
in Dioxan 30 Minuten lang bei Raumtemperatur reagieren. Das Dioxan wurde entfernt und der Rückstand in einem
Vakuumexikator getrocknet, wobei man das schutzgruppenfreie
Peptid erhielt, das Methyl-D-methionyl-glycyl-L-phenylalanyl-3-amino-1-adamantancarboxylat-hydrochlorid
der folgenden Formel war
H-(D)-Met-Gly-Phe-
-HN-I. i-C
COOGH3 .HCl
Eine Lösung von 3,513 g Methyl-D-methionyl-glycyl-L-phenylalanyl-3-amino-i-adamantancarboxylat-hydrochlorid
in 30 ml Tetrahydrofuran wurde mit 3,17 g Boc-L-tyrosinpentachlorphenylester
und anschließend 1,12 ml N-Methylmorpholin
versetzt. Man ließ das Reaktionsgemisch 4 Stunden
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ORIGINAL INSPECTED
lang bei Raumtempteratur stehen und verdünnte es dann mit 200 ml Ethylacetat. Die Ethylacetatschicht wurde entfernt
und 3 χ mit 0,5M Lösung Kaliumbisulfat gewaschen und dann über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde
unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand durch Niederdruckchromatographie an Silicagel gereinigt, wobei
man Methyl-Boc-L-tyrosyl-D-methiony1-glycery1-L-phenylalanyl-3-amino-1-adamantancarboxylat
der folgenden Formel erhielt
Boc—Tyr— CPJf — Met—GIy—Phe
-HN JJ 'J-COOCH.,
Ein Gemisch aus 5,0 ml Essigsäure, 5,0 ml Dioxan und 10,0 ml
einer 6M Lösung Chlorwasserstoff in Dioxan wurde mit 1,0 g Methyl-Boc-L-tyrosyl-D-methionyl-glycyl-L-phenyl- ·
alanyl-3-amino-1-adamantancarboxylat versetzt. Man ließ das Reaktionsgemisch 30 Minuten bei Raumtemperatur stehen und
entfernte dann das Lösungsmittel durch Vakuumdestillation.
Der Rückstand wurde in einem Gemisch aus 2,0 ml Methanol und 20 ml Wasser gelöst und die Lösung lyophilisiert, wobei,
man Methyl-L-tyrosyl-D-methionyl-glycyl-L-phenylalanyl-3-amino-1-adamantancarboxylat-hydrochlorid
der folgenden Formel erhielt
130025/0627 ^n
EC— Tyr — CP).- Met— GIy- Phe — HN —^AjL JL. COOCH3
.HCl
0,285 g Methyl-L-tyrosyl-D-methionyl-glycyl-L-phenylalanyl-3-amino-1-adamantancart»oxylat-hydrochlorid
wurden in einem Gemisch aus 2,0 ml Methanol und 2,0 ml Wasser gelöst,
wonach 0,1 ml 30%iges Wasserstoffperoxid zugesetzt wurde. Man ließ das Reaktionsgemisch 1 Stunde lang bei Raumtemperatur
stehen, setzte dann 20 ml Wasser zu und lyophilisierte das Gemisch, wobei man Methyl-L-tyrosyl-D-methionyl-glycyl-L-phenylalanyl-3-amino-1-adamantancarboxylat-sulfoxidhydrochlorid
der folgenden Formel erhielt
..H-Tyr- CD) -Met-Gly-Phe-HN-y^ ^/-COOCH3 „HC1
Das Hydrochloridadditionssalz des Beispiels 9 kann in
ein anderes geeignetes Salz der freien Base durch übliche Verfahren wie Ionenaustauschmethoden umgewandelt werden.
Beispielsweise wird ein schwach basisches Ionenaustauscherharz wie 1R-45 in die Acetatform durch folgendes Verfahren
umgewandelt:
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ORIGINAL INSPECTED
a. Waschen mit 2N Natriumhydroxid,
b- Waschen bis zur Neutralität mit Wasser,
c. Waschen mit 50%iger wäßriger Essigsäure und
d. Waschen mit Wasser bis zur Neutralität.
1 g Methyl-L-tyrosyl-D-methionyl-glycyl-L-phenylalanyl-3~ämino-1-adamantancarboxylat-hydrochlorid
in 100 ml Wasser wurde durch diese Säule mit einer Geschwindigkeit von 1,0 ml/Min, geleitet und die Säule mit zusätzlichen 100 ml Wasser
gewaschen. Die kombinierten Eluate wurden lyophilisiert, wobei sich das Acetatsalz bildete, nämlich Methyl~L-tyrosyl-D-methionyl-glycyl-L-phenylalany1-3-amino-1-adamantancarboxylat-essigsäuresalz.
Wenn man das vorstehende Verfahren mit dem Harz in der HydroxLclform
wiederholt (nur Stufen a, und b. des Waschverfahrens werden wiederholt) erhält man die freie Base Methyl~I.--tyrosyl-D-methionyl-glycyl-L-phenylalanyl-B-amino-1
-adamantancarboxylat .
Verwendet man eine gleiche Menge L-p-Nitrophenylalanin oder
L-p-Chlorphenylalanin anstelle des L-Phenylalanins des
Beispiels 1 und wiederholt im wesentlichen das Verfahren der Beispiele 1 bis 9, erhält man Methyl-L-tyrosyl-D-methionylglycyl-L-p-nitrophenylalanyl-3-amino-1-adamantancarboxylathydrochlorid
oder L-Tyrosyl-D-methionyl-glycyl-L-p-chlorphenylalanyl-3-amino-1-adamantancarboxylat-hydrochlorid
der folgenden Formeln
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ORIGINAL INSPECTED
Η—Tyr—CD)—Met—GIy—HN -CH— C
OOCH.
HCl
H-Tyr—(.D)--Met--Gly-HN -CH- C
COOCH
.HCl
130025/0627 ORIGINAL INSPECTED
Beispiel 13
Man löste 5,09 g Boc-L-phenylalanin in 25 ml trockenem
Dimethylformamid und setzte 2,13 ml N-Methylmorpholin zu.
Das Reaktionsgemisch wurde auf -500C gekühlt, und es wurden
2,51 ml Isobutylchlorformiat zugesetzt. Das Reaktionsgeinisch
wurde 15 Minuten lang gerührt, anschließend 1,77 ml N-Methylmorpholin
und 3,93 g Methyl-3-amino-1-adamantancarboxylat-hydrochlorid
zugesetzt und das Reaktionsgemisch gerührt, bis sich alles Methyl-3-amino-i-adamantancarboxylat gelöst
hatte und dann 3 Tage lang bei 50C stehengelassen. Das
Reaktionsgemisch wurde in 100 ml Wasser gegossen und 2 χ mit
50 ml Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatfraktionen wurden 2 χ mit 50 ml Wasser, 50 ml einer 0,5M Lösung Kaliumbisulfat,
50 ml Wasser, 50 ml einer 0,5M Lösung Kaliumbicarbonat und 50 ml Wasser gewaschen und dann über Magnesiumsulfat
getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand in 150 ml lOolgom Chloroform
in Hexan gelöst und durch Niederdruckchromatographie an Silicagel gereinigt unter Verwendung einer sich von 10%
auf 50% steigernden Lösung aus Chloroform in Hexan als Eluierungsitiittel. Nach Entfernen des Lösungsmittels unter
Vakuum erhielt man als Produkt Methyl-Boc-L-phenylalanyl-3-amino-1-adamantancarboxylat
der folgenden Formel
Boc Phe— HN —4J J— COOCH
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Beispiel 14
5,48 g Methyl-Boc-phenylalanyl-S-amino-i-adaraantancarboxylat
lösung wurden in 15 ml Dioxan gelöst und 20ml einer 5,9MYChlorwasserstoff
in Dioxan wurde zugesetzt. Nach 1Ominütigem Stehen bei Raumtemperatur wurde das Lösungsmittel unter vermindertem
Druck entfernt und der Rückstand mit Diethylether gerührt. Das kristalline Produkt wurde durch Filtration
gesammelt, mit Diethylether gewaschen und im Vakuumofen 16 Stunden lang bei 500C und 0,1mm Druck getrocknet, wobei
man Methyl-L-phenylalanyl-3-amino-1-adamantancarboxylathydrochlorid
der folgenden Formel erhielt
H Phe—HN —3JLI J-- COOCH .Hcl
Eine Lösung von 16,0 g Methyl-Boc-D-methionyl-glycinat in
50 ml Dioxan wurde mit 50 ml einer Lösung von 5,6M Chlorwasserstoff
in Dioxan versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 30 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt und das Lösungsmittel
unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde mit Diethylether unter Bildung eines Gummis gerührt. Der Ether
wurde dekantiert und das Produkt unter Hochvakuum getrocknet,
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INSPECTED
wobei man Methyl-D-methionyl-glycinat-hydrochlorid der
folgenden Formel erhielt
H-(D)— Met GIy
OCH3 .HCl
Eine Lösung aus 16,88 g Boc-L-tyrosin in 50 ml trockenem
Dimethylformamid wurde mit 6,65 ml N-Methylmorpholin versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf -400C gekühlt und
7,84 ml Isobutylchlorformiat wurden zugesetzt. Man ließ das Reaktionsgemisch sich auf 00C binnen 15 Minuten erwärmen
und setzte dann 13,32 g Methyl-D-methionyl-glycinat-hydrochlorid,
gelöst in 50 ml Dimethylformamid und unmittelbar danach 5,2 ml N-Methylmorpholin zu. Das Reaktionsgemisch
wurde 30 Minuten lang bei 00C gerührt. Nach Stehenlassen
über Nacht bei 5°C wurden 3 ml Ν,Ν-Dimethylo.thylendiamin
zugesetzt und das Reaktionsgemisch 15 Minuten lang bei Kaumtemperatur
gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum bei 35°C und 1 mm Druck entfernt und der ölige Rückstand
in einem Gemisch aus 100 ml Wasser und 700 ml Ethylacetat gelöst. Die Ethylacetatschicht wurde abgetrennt und 3 χ mit
80 ml einer 0,5M Lösung Kaliumbisulfat„ 2 χ mit 80 ml
Wasser, 2 χ mit 80 ml einer 0,5M Lösung Kaliumcarbonat und 3 χ mit 100 ml einer 10%igen Lösung Natriumsulfat
gewaschen und dann über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter Druck entfernt. Der Rückstand
wurde in 1,2 1 5%igem Ethylacetat in Chloroform gelöst und durch Niederdruckchromatographie an Silicagel gereinigt,
dann unter vermindertem Druck zur Trockne eingeengt und aus Ethylacetat umkristallisiert, wobei man Methyl-Boc-L-
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cn
tyrosyl-D-methionyl-glycinat der folgenden Formel erhielt
Boc Tyr (D) Met GIy
OCH
6,02 g Methyl-Boc-L-tyrosyl-D-methionyl-glycinat wurden in
30 ml Methylalkohol gelöst, wonach Wasser zugesetzt wurde, bis die Lösung trüb wurde. Eine 4M Lösung Kaiiumhydroxid
wurde zugesetzt, um den pH-Wert bei 12 bis 13 zu halten.
Als der pH-Wert von 13 30 Minuten lang stabil war, wurde das Methanol unter vermindertem Druck entfernt. Die wäßrige
Lösung wurde filtriert und mit konzentrierter Salzsäure auf einen pH-Wert von 3 eingestellt. Das Produkt kristallisierte
und wurde abfiltriert und mit Wasser gewaschen, wobei man Boc-L-tyrosyl-D-methionyl-glycin der folgenden
Formel erhielt
Boc Tyr (D) Met
GIy
5,06-g Boc-L-tyrosyl-D-itiethionyl-glycin wurden in 40 ml
Dimethylformamid gelöst, worauf 1,28 ml N-Methylmorpholin
der Lösung zugesetzt wurden. Das Reaktionsgemisch wurde auf -500C gekühlt und es wurden 1,51 ml Isobutylchlorformiat
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zugesetzt, wobei sich ein Niederschlag bildete. Man ließ das Reaktionsgemische sich auf -200C binnen 15 Minuten
erwärmen und setzte 4,45 g Methyl-L-phenylalanyl-3-amino-1-adamantancarboxylat-hydrochlorid
und unmittelbar danach 1,25 ml N-Methylmorpholin zu. Der sich bildende Gummi
löste sich während des Erwärmens auf Raumtemperatur binnen etwa 45 Minuten auf. Man ließ das Reaktionsgemisch 1,5 Stunden
bei Raumtemperatur und dann 3 Tage bei 50C stehen.
Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur erwärmt,
worauf 1,0 ml N,N-Dimethy!ethylendiamin zugesetzt und
das Reaktionsgemisch 10 Minuten lang gerührt wurde. Das Dimethylformamid wurde unter verminde.rtem Druck bei
320C entfernt und der Rückstand in einem Gemisch aus
70 ml Wasser und 100 ml Ethylacetat gelöst. Die wäßrige Schicht wurde abgetrennt und 1 χ mit Ethylacetat extrahiert
und die kombinierten Ethylacetatlösungen 3 χ mit 70 ml einer 0,5M Lösung Kaliumbisulfat, 1 χ mit 70 ml Wasser,
2 χ mit einer 0,5M Lösung Kaliumcarbonat und 3 χ mit 70 ml einer 10%igen Natriumsulfatlösung gewaschen und anschließend
über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt, wobei man das Rohprodukt
erhielt, das dann durch Niederdruckchromatographie an Silicagel gereinigt wurde, worauf man Methyl-Boc-L-tyrosyl-D-methionyl-glycyl-L-phenylalanyl-3-amino-1~
adamantancarboxylat der folgenden Formel erhielt
Boc Tyr (D) Met— GIy— Phe— HN ^J J_ COOCEL
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ORIGINAL
Beispiel 19
Eine Lösung aus 1,1 g Methyl-Boc-L-tyrosyl-methionyl-glycyl-L-phenylalanyl-3-amino-i-adamantancarboxylat
in 10 ml Methanol wurde mit 10 ml Wasser versetzt. Der pH-Wert wurde
mit einer 4M Lösung Kaliumhydroxid auf 13 eingestellt und 2,5 Stunden zwischen 13 und 13,5 gehalten. Danach wurde
der pH-Wert mit 12N Salzsäure auf 11,0 eingestellt und
das Methanol unter Vakuum entfernt. Die rückständige wäßrige Lösung wurde durch langsame Zugabe von Salzsäure
auf pH 2,0 eingestellt, wobei das Produkt kristallisierte. Das Produkt wurde abfiltriert und mit Wasser gewaschen und
dann 2 Stunden lang bei 500C und 0,1 mm Druck getrocknet.
Der Rückstand wurde in einer 6N Lösung Ammoniak gelöst, überschüssiges Ammoniak wurde unter Vakuum entfernt und
die zurückbleibende wäßrige Lösung mit 1N Essigsäure auf einen pH-Wert von 4r0 eingestellt- Das Produkt kristallisierte
und wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und 16 Stunden lang bei 500C und 0,1 mm Druck getrocknet, wo rauf
man Boc-L-tyrosyl-D-methionyl-glycyl-L-phenylalanyl-S-amino-1
-adamantancarbonsaure der folgenden Formel erhielt
Boc — Tyr— (D)—Met—GIy- Phe—HN -~Λί jL_ COOH
Eine Lösung von 0,94 g Boc-L-tyrosyl-D-methionyl-glycyl-L-phenylalanyl-3-amino-1-adamantancarbonsaure
in 20 ml Dioxan wurde mit 10 ml einer 5,7N Lösung Chlorwasserstoff in Dioxan
130025/0627
ORIGINAL INSPECTED
versetzt. Man ließ das Reaktionsgemisch 30 Minuten lang
bei Raumtemperatur stehen. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt und der Rückstand'in Wasser gelöst. Die
trübe Lösung wurde mit einer kleinen Menge Supercel-HyfIo
30 Minuten lang gerührt, dann filtriert und unter Bildung eines weißen Pulvers lyophilisiert. Das Pulver wurde 2 Stunden
lang bei 500C und 0,1 mm Druck getrocknet, wobei man L-Tyrosyl-D-methionyl-glycyl-L-phenylalany1-3-amino-1 adamantancarbonsäure-hydrochlorid
der folgenden Formel erhielt
H —Tyr (D) —Met — GIy —Phe HW '
Eine Lösung von 0,266 g Ammoniak in 9,007 g Dimethylformamid wurde hergestellt und in einem fest verschlossenen Behälter
bis zum Verbrauch aufbewahrt. Eine Lösung von 1,434 g Boc-L~tyrosyl-D-methionyl-glycyl-L-phenylalanyl-3-amino-1-adamantancarbonsäure
in 10 ml Dimethylformamid wurde hergestellt
und mit 0,200 ml N-Methylmorpholin versetzt, Das Reaktionsgemisch wurde auf -600C abgekühlt,und es wurden 0,237 ml
Isobutylchlorformiat zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde gerührt und man ließ es sich auf -100C binnen 20 Minuten
erwärmen, dann setzte man nacheinander zwei 1,04 g-Portionen der Lösung aus Ammoniak in Dimethylformamid zu und bewahrte
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ORIGINAL INSPECTED
das Reaktionsgemisch 2,5 Stunden bei 00C auf. Weitere
1,04 g der Ammoniaklösung wurden zugesetzt und das Reaktionsgemisch, danach 1 Stunde lang bei '00C aufbewahrt. Das Dimethylformamid
wurde abdestilliert bei 350C. Der Rückstand
wurde in Wasser und Ethylacetat aufgenommen. Die Ethylacetatfraktion
wurde abgetrennt und 2 χ mit einer 0,5M Lösung Kaliumcarbonat und 2 χ mit Wasser gewaschen und
anschließend über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert und der Rückstand unter vermindertem
Druck getrocknet, wobei man Boc-L-tyrosyl-D-methionyl-glycyl-L-phenylalanyl-3-amino-1-adamantancarboxamid
der folgenden Formel erhielt
Boc-Tyr- (D) -Met-Gly-Phe-HN
Eine Lösung aus 1,0g Boc-L-tyrosyl-D-methionyl-glycyl-L-phenylalanyl-3-amino-1-adamantancarboxamid
in 5,0 ml Eisr essig wurde mit 5,0 ml einer 6N Lösung Chlorwasserstoff in
Dioxan versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 20 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter
vermindertem Druck entfernt und der Rückstand in 125 ml Wasser gelöst. Die Lösung wurde lyophilisiert und ergab
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ORIGINAL INSPECTED
30U793
L-Tyrosyl-D-methionyl-glycyl-L-phenylalanyl-S-amino-1-adamantancarboxamid-hydrochlorid
der folgenden Formel
H-Tyr- (D) -Met-Gly-Phe-HN _JJ J CNH2 .HCl
Eine Lösung aus 14,05 g Boc-L-tyrosin und 5,55 ml N-Methylmorpholin
in 150 ml Tetrahydrofuran, getrocknet über 5A-Sieben,
wurde unter Stickstoff gerührt und auf -500C gekühlt. Die
gekühlte Lösung wurde mit 6,5 ml Isobutylchlorformiat versetzt,
Binnen 30 Minuten wurde die Lösung auf -100C erwärmt, dann wieder auf -400C gekühlt und mit 6,65 g L-Threonlnmethylester
versetzt. Man ließ die Reaktion bei Raumtemperatur über Nacht fortschreiten. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum
entfernt und der Rückstand zwischen 100ml Ethylacetat
und nacheinander 20 ml-Portionen kaltem 0,5M Kaliumbisulfat, gesättigtem Natriumbicarbonat und gesättigter Natriumchloridlösung
aufgeteilt und dann über Natriumsulfat getrocknet. Die Lösung wurde filtriert und das Lösungsmittel entfernt,
worauf man Boc-L-tyrosyl-L-threonin-methylester erhielt.
19,6 g Boc-L-tyrosyl-L-threonin-methylester wurden in 75 ml
einer 2M Kaliumhydroxidlösung bei Raumtemperatur gelöst.
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ORIGINAL INSPECTED
Nach 30 Minuten wurde die wäßrige Lösung mit 20 ml Ethylacetat
extrahiert, mit kaltem 1M Kaliumbisulfat angesäuert und mit 4 25-ml Portionen Ethylacetat extrahiert. Die
vereinigten Extrakte wurden mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und filtriert.
Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt,
worauf man Boc-L-tyrosyl-L-threonin erhielt,
A. Ein ungesättigtes Azlacton-Zwischenprodukt wurde hergestellt
durch Rühren von 3,82 g Boc-L-tyrosyl-L-threonin mit 0,82 g einer wäßrigen Natriumacetatlösung und 5,67 ml
Essigsäureanhydrid unter einer Stickstoffatmosphäre bei Raumtemperatur über Nacht. Das Lösungsmittel wurde unter
•vermindertem Druck bei 400C entfernt und der Rückstand mit
Hexan trituriert. Das Hexan wurde dekantiert und der Rückstand
über Nacht unter vermindertem Druck über Kaliumhydroxidpellets getrocknet. Der Rückstand wurde in 20 ml Chloroform suspendiert
und weiter durch Zugabe von 5A-Sieben getrocknet. Die Lösung wurde filtriert und mit einer Lösung von 5 g Methylglycinat
in 100 ml Chloroform vereinigt. Das Volumen wurde unter vermindertem Druck auf etwa 50 ml eingeengt,und man ließ
das Reaktionsgemisch bei Raumtemperatur über Nacht stehen. Das Reaktionsgemisch wurde mit 50 ml Chloroform verdünnt und
mit 20 ml Portionen kalter 1M Kaliumbisulfatlösung, 2M Kalxumcarbonatlosung und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen.
Das Reaktionsgemisch wurde über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingeengt,
wobei man den gewünschten ungesättigten Tripeptidester als
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ein Gemisch aus Methyl-Boc-tyrosyl-dehydro-cC-aminobutyrylglycinat
und Methyl-Boc-O-acetyltyrosyl-dehydro-Oi^
aminobutyryl-glycinat erhielt. Dieser Tripeptidester
kann weiter durch Chromatographie an Silicagel gereinigt werden, wobei man Boc-O-acetyltyrosyl-dehydro-Q/-aminobutyryl-glycinat-glycinmethylester
der folgenden Formel erhält
Boc-
COHN--CH
'COOCH,
B. Der Tripeptidester von A. wurde unter einer Stickstoffatmosphäre
in 30 ml einer 1N Kaliumhydroxidlösung gelöst und 2 Stunden lang bei Raumtemperatur gehalten» Nach dem Ansäuern
mit 3,0 ml Eisessig wurde das Reaktionsgemisch mit einer 20 ml Portion Chloroform und 4 25 ml Portionen Ethylacetat
extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit 20 ml einer gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen,
über Natriumsulfat getrocknet, filtriex-fc und unter
vermindertem Druck eingeengt, wobei man die ungesättigte Tripeptidsäure, Boc-L-tyrosyl-dehydro-oC-aminobutyryl-glycin
der folgenden Formel erhielt
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INSPECTED
Boc Tyr HN— C — CO — GIy— OH
H CH 3
6,5 ml Isobutylchlorformiat wurden unter einer Stickstoffatmosphäre
und unter Rühren bei -500C 100 ml einer Methylenchloridlösung
zugesetzt, die 2g 5A-Siebe, 13,26 g Bocphenylalanin und 5,5 ml N-Methylmorpholin enthielt. Binnen
30 Minuten wurde das Reaktionsgemisch auf -1O0C erwärmt und
dann auf -4 00C wieder abgekühltf worauf 7,94 g 1-Aminoadamantan
zugesetzt wurden. Das Kühlbad wurde entfernt und das Reaktionsgemisch bei Raumtemperatur über Nacht gerührt.
Die Lösung wurde filtriert und mit 50 ml einer kalten 1M
Kaliumbisulfatlösung und anschließend mit 20 ml Portionen einer 2M Kaliumcarbonatlösung und gesättigter Natriumchloridlösung
gewaschen. Die Lösung wurde dann über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und zur Trockne eingeengt, worauf
man Boc-L-phenylalanyl-i-aminoadamantan der folgenden
Formel erhielt
Boc Phe HN
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ORIGINAL INSPECTED
Beispiel 25
Eine Lösung von 9,5 g Boc-L-phenylalanyl-1-arainoadamantan
in 25 ml kaltem, trockenem Dichlormethan wurde unter einer
Stickstoffatmosphäre mit 25 ml Trifluoressigsäure verdünnt.
Man ließ die Umsetzung 45 Minuten lang ablaufen, konzentrierte anschießend die Lösung und versetzte das Konzentrat mit
50 ml Methylenchlorid. Dann wurde die Lösung mit jeweils 25 ml eiskaltem Wasser r 2 M Kalxumcarbonatlosung sowie gesättigter
Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck konzentriert.
Der Rückstand wurde mit Ethylether gerieben, und der erhaltene Feststoff wurde isoliert und über Kaliumhydroxid
unter vermindertem Druck getrocknet, wobei L-Phenylalanyl-'l aminoadamantan
der folgenden Formel
H Phe-
erhalten wurde.
Beispiel 26
Beispiel 26
Eine getrocknete (Siebe)Lösung von 4,21 g Boc-L-tyrosyldehydro-Oi-aminobutyryl-glycin
und 1,11 ml N-Methylmorpholrn
in 20 ml Tetrahydrofuran wurde unter Stickstoff gerührt und auf -500C gekühlt. Diese Lösung wurde mit 1,30 ml Chlorameisensäureisobutylester.
versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde
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dann im Verlauf von 30 Minuten auf -100C erwärmt und
sodann auf -400C gekühlt, während es mit 3,13 g trockenem
L-Phenylalanyl-1-aminoadamantan versetzt wurde. Anschließend
wurde das Kühlbad entfernt, und das Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und dann filtriert und
mit Tetrahydrofuran gewaschen. Die vereinigten Filtrate wurden unter vermindertem Druck eingeengt, und der Rückstand
wurde in 50 ml Methylenchlorid gelöst und nacheinander mit jeweils 20 ml gesättigter Natrxumbicarbonatlosung, kalter
1M Kaliumbisulfatlösung und gesättigter Natriumchloridlösung
gewaschenjund anschließend über Natriumsulfat getrocknet. Die getrocknete Lösung wurde anschließend filtriert und unter
Vakuum konzentriert und sodann durch Chromatographie über Silikagel mit Stufeneluierung mittels Chloroform und Methanol
gereinigt, wobei das Boc-L-tyrosyl-dehydro-«t-aminobutyrylglycyl-L-phenylalanyl-1-aminoadamantan
erhalten wurde. Eine Lösung von 3,51 g dieses Produktes in 10 ml Eisessig
wurde unter einer Stickstoffatmosphäre mit 10 ml einer
5N Lösung von Chlorwasserstoff in Dioxan verdünnt. Man ließ die Umsetzung 1 Stunde- lang ablaufen und entfernte dann
das Lösungsmitte^unter vermindertem Druck. Der Rückstand wurde lyophilisiert, wobei das L-Tyrosyl-dehydro-oC-aminobutyryl-glycyl-L-phenylalanyl-i-aminoadamantan-hydrochlorid
der folgenden Formel
H-Tyr-AAbu-Gly-Phe-HN_JI J -HCl
erhalten wurde.
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Eine kalte, trockene Lösung von 26,3 g Boc-methionin in
20 ml Methylenchlorid wurde unter Stickstoff tropfenweise unter Rühren mit 16,4 g Methyl-trifluormethansulfonat versetzt.
Die Lösung wurde filtriert und zu 200 ml rasch gerührtem Diethylether gegeben. Der erhaltene Feststoff wurde
gesammelt, erneut in Diethylether suspendiert und wiederum gesammelt, worauf er über Kaliumhydroxid unter vermindertem
Druck getrocknet wurde, wobei das SulfoniumsaLz, d.h.
Boc-S-methylmethionin-trifluormethansulfonat, erhalten wurde.
Unter Anwendung besonders getrockneter Einrichtungen wurde eine trockene Lösung von 17g des vorstehenden Sulfoniumsalzes
und 14,34 g trockenem Calciumcarbonat in 4 0 ml Dimethylformamid, die über Sieben getrocknet worden war,
4 Stunden lang unter einer Stickstoffatmosphäre auf 60 bis 700C erhitzt. Der größte Teil des Dimetnyliiormamids wurde
unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde mit 50 ml 2N Essigsäure angesäuert, und die Lösung wurde mit
mehreren Anteilen von jeweils 50 ml Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten Ethylacetatschichten wurden nacheinander mit
jeweils 20 ml kalter 1M Kaliumbisulfatlösung, gesättigter Natriumbicarbonatlösung und gesättigter Natriumchloridlösung
gewaschen und anschließend über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt,
und der Rückstand wurde durch Chromatographie über Silicagel gereinigt. Das Produkt, d.h. Boc-i-aminocyclopropan-i-carbonsäur
e-methylester, wurde als kristallines Material eius den
Fraktionen, die aus jeweils 50 % Hexan und Chloroform bestanden, erhalten. Es hatte einen Schmelzpunkt von etwa 800C und
entsprach der folgenden Formel
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JSZL
Boc HN —V— COOCH3
Eine Lösung von 3,91 g Boc-i-aminocyclopropan-i-carbonsäuremethylester
in 15 ml Methylenchlorid wurde über Sieben getrocknet und filtriert.. Anschließend setzte man 10 ml Trifluoressigsäure
zu und ließ die Umsetzung 20 Minuten ablaufen. Die Lösung wurde dann unter vermindertem Druck konzentriert
und anschließend mit Ethylether verdünnt, wobei das 1-Aminocyclopropan-1-carbonsäure-methylester-trifluoracetat
erhalten wurde. Ein Gemisch aus 2,29 g dieses Trifluoracetatsalzes,
10,9 g N-t-Butoxycarbonyltyrosin-pentachlorphenylester und
1,11 ml N-Methylmorpholin in 15 ml Dimethylformamid wurde
unter einer Stickstoffatmosphäre 3 Tage bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurde das Gemisch unter vermindertem
Druck konzentriert und mit 100 ml Methylenchlorid und 0,74 g Dimethylaminoethylamin versetzt. Nach 5 Minuten wurde die
Lösung 2 χ mit jeweils 20 ml kalter 2M Kaliumbisulfatlösung extrahiert. Die Methylenchloridlösung wurde über Natriumsulfat
getrocknet, und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt, wobei der Boc-L-tyrosyl-1-aminocyclopropan-1-carbonsäure~methy!ester
erhalten wurde. 3,5 g dieses Esters wurden unter einer Stickstoffatmosphäre
2 Stunden bei Raumtemperatur mit 10 ml 3M Kaliumhydroxidlösung
gerührt. Die Lösung wurde mit 10 ml Ethylacetat
extrahiert. Die wäßrige Schicht wurde zu 15 ml kalter,
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rasch gerührter 2M Kaliumbisulfatlösung gegeben. Es bildete sich ein feiner Niederschlag, der durch Filtration gesammelt,
mit Wasser gewaschen und getrocknet wurde, wobei die Boc-L-tyrosyl-1-aminocyclopropan-1-carbonsäure der folgenden
Formel
Bo c Ty r HN —*■— COOH
erhalten wurde.
Beispiel 29
Beispiel 29
Eine Lösung von 1,42 g Boc-glycin und 0,90 ml N-Methylmorpholin
in 10 ml trockenem Methylenchlorid wurde unter Stickstoff bei -45°C mit 1,05 ml Chlorameisensäure-isobutylester
umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf -200C erwärmt und dann erneut auf -400C gekühlt. Diese Lösung
wurde mit 2,38 g L-Phenylalanyl-1-aminoadamantan versetzt.
Das Kühlbad wurde entfernt, und das Reaktionsgemisch wurde
über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen. Dann wurde das Reaktionsgemisch filtriert, mit 20 ml Methylenchlorid
verdünnt und sodann nacheinander mit 10 ml kalter 1M Kaliumbisulfatlösung, 10 ml kalter 2M Kaliumcarbonatlösung
und mit 10 ml gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen.
Das Reaktionsgemisch wurde dann über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und konzentriert. Das Produkt trennte sich bei
Zugabe von Ether in Form von Kristallen ab. Das kristalline Material wurde gesammelt, wobei das Boc-glycyl-L-phenylalanyl-1-aminoadamantan
erhalten wurde. Eine trockene Lösung von 2,8 g Boc-glycyl-L-phenylalanyl-1-aminoadamantan
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ORIGINAL INSPECTED
in 15 ml Methylenchlorid wurde unter einer Stickstoffatmosphäre
bei 5°C mit 10 ml Trifluoressigsaure umgesetzt. Man ließ das Reaktionsgemisch 30 Minuten bei Raumtemperatur
stehen. Die Lösung wurde unter vermindertem Druck konzentriert/ anschließend mit 10 ml 5M Kaliumcarbonatlosung verdünnt und
mit Methylenchlorid extrahiert. Das Reaktionsgemisch wurde über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem
Druck zur Trockene eingedampft, wobei das Glycyl-L-phenylalanyl-1-aminoadamantan
der folgenden Formel
H. GIy Phe
erhalten wurde,
Beispiel 30
Beispiel 30
Eine gerührte Suspension des trockenen Natriumsalzes von Boc-L-tyrosyl-1-amino-cyclopropan-1-carbonsäure (hergestellt
aus 1,82 g Boc-L-tyrosyl-2-amino-cyclopropan"I-carbonsäure)
in 20 ml Dimethylformamid wurde unter einer Stickstoffatmosphäre bei -700C mit 0,65 ml Chlorameisensäureisobutylester
umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde im Verlauf von 30 Minuten auf -100C erwärmt und sodann erneut auf -400C
gekühlt. Diese Lösung wurde mit 1,78 g Glycyl~L-phenylalanyl-1-aminoadamantan
versetzt. Das Kühlbad wurde entfernt, und das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur über Nacht
gerührt und anschließend unter vermindertem Druck konzentriert.
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ORIGINAL INSPECTED
Der Rückstand wurde zwischen 20 ml 2M Kaiiumcarbonatlösung
und 50 ml Ethylacetat verteilt. Die organische Schicht wurde mit 10 ml kalter 1M Kaliumb^isulfatlösung und anschließend
mit 10 ml gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, sodann
über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde durch
Chromatographie über Silicagel gereinigt, wobei das Boc-L-tyrosy1-1-aminocyclopropan-1-carboxyl-glycy1-L-phenylalany1-1-aminoadamantan
erhalten wurde. Eine Lösung von 2,80 g dieses Produktes in 5 ml Eisessig wurde mit 15 ml einer
5N Lösung von Chlorwasserstoff in Essigsäure verdünnt. Das Reaktionsgemisch wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur stehengelassen,
und dann wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde in 20 ml einer 10%igen
wäßrigen Essigsäurelösung gelöst und lyophilisiert, wobei
das Hydrachloridsalz, d.h. L-Tyrosyl-1-aminocyclopropan-1
-carboxyl-glycyl-L-phenylalanyl-1~aminoadaroanl:an--hydrochlor ul,
der folgenden Formel
H—Tyr—HN C—Gly— Phe—HN—U J -HCl
erhalten wurde.
Beispiel 31
Beispiel 31
Eine Lösung von 1,88 g Boc-L-tyrosyl-D-methionyl-glycin und
0,45 ml N-Methylmorpholin in 25 ml trockenem Tetrahydrofuran
wurde unterStickstoff und unter Rühren auf -450C gekühlt.
Die gekühlte Lösung wurde mit 0,52 ml Chlorameisensäure-
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ORIGINAL INSPECTED
isobutylester versetzt. Das Reaktionsgemxsch wurde im Verlauf
von 10 Minuten auf -200C erwärmt und sodann erneut auf -350C gekühlt. Nach der Zugabe von 1,9 g L-Phenylalanyl-1-aminoadamantan
wurde das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur erwärmt und über Nacht stehengelassen. Anschließend wurde
das Reaktionsgemisch filtriert, und das Tetrahydrofuran wurde unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand
wurde in Methylenchlorid gelöst und nacheinander mit kalter 1M Kaliumbisulfatlösung und gesättigter Natriumchloridlösung
gewaschen. Nach Entfernung des- Lösungsmittels und Reinigung durch Chromatographie über Silicagel wurde das Boc-tyrosyl-D-methionyl-glycyl-phenylalanyl-1-aminoadamantan
der folgenden Formel
Boc -Tyr—(D)—Met—GIy—Phe—HN
erhalten. Beispiel 32
Eine Lösung von 1,58 g Boc-L-tyrosyl-D-methionyl-glycyl-L-phenylalanyl-1-aminoadamantan
in 10 ml Dioxan wurde 1 Stunde lang mit 30 ml einer 5N Lösung von Chlorwasserstoff
in Dioxan umgesetzt. Das Lösungsmittel wurde unter einem Stickstoffstrom entfernt. Der Rückstand wurde mit Diethylether
zerrieben. Nach Entfernung des Diethylethers wurde
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das L-Tyrosyl-D-methionyl-glycyl-L-phenylalanyl-i-aitiinoadamantan-hydrochlorid
der folgenden Formel
-Tyr—. (D)_Met—Gly—Phe—HN
HCl.
erhalten.
Nach den Arbeitsweisen der Beispiele 24 und 25, wobei jedoch anstelle des dort verwendeten 1-Aminoadamantans eine äquivalente
Menge 2-Aminoadamantan eingesetzt: wurde, wurde
das L-Phenylalanyl-2-aminoadamantan erhalten. Nach den
Arbeitsweisen der Beispiele 31 und 32, wobei jedoch anstelle des in Beispiel 31 verwendeten L~Phenylalanyl-1-aminoadamantans
eine äquivalente Menge an L-Phenylalanyl-2-aminoadamantan
eingesetzt wurde, wurde das L-Tyrosyl-D-methionylglycyl-L-phenylalanyl-2-aminoadamantan-hydrochlorid
der folgenden Formel
H Tyr (D) Met— GIy Phe
.HCl
erhalten.
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ORIGINAL INSPECTED
Eine Lösung von 15,0 ml Dioxan und 15,6 ml 4M Natriumhydroxidlösung
wurde hergestellt, und in dieser Lösung wurden 6,18 g DL-2,6-Dimethyltyrosin-hydrochlorid gelöst, worauf diese
Lösung mit 9,23 g 2-(t-Butoxycarbonyl-oxyimino)-2-phenylacetonitril
versetzt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und anschließend mit
100 ml Wasser verdünnt. Dann wurde das Reaktionsgemisch 2x mit jeweils 50 ml Ethylacetat extrahiert. Der wäßrige
Extrakt wurde mit einer 5%igen Lösung von Kaliumbisulfat ■ auf einen pH-Wert von 2 eingestellt, wobei ein öliger Feststoff
erhalten wurde. Das Produkt wurde filtriert, mit Wasser gewaschen und unter vermindertem Druck getrocknet.
Das rohe Produkt wurde in einem Gemisch aus Chloroform zu Wasser zu Essigsäure zu Methanol im Verhältnis 97,8 : 0,1 ;
01 : 2,0 gelöst und durch Niederdruckchromatographie gereinigt, wobei das Boc-DL-2,6-dimethyltyrpsin erhalten wurde.
Eine Lösung von 5,34 g Boc-DL-2,6-dimethyl-tyrosin und 2,0 ml N-Methylmorpholin wurde auf -200C gekühlt. Die
Temperatur wurde bei -17 bis -200C gehalten, während 2,4 ml
Chlorameisensäure-isobutylester tropfenweise zugesetzt wurden. Das Reaktionsgemisch wurde 5 Minuten gerührt und
dann mit einer Lösung von 2,1 ml N-Methylmorpholin und 3,63 g Methyl-D-methioninat—hydrochlorid in 10 ml Dimethylformamid
versetzt, während die Temperatur bei etwa -200C gehalten wurde. Das Reaktionsgemisch wurde 30 Minuten bei
-200C gerührt, anschließend auf Raumtemperatur erwärmt und
über Nacht stehengelassen. Das Reaktionsgemisch wurde zu
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3QU793
600 ml einer kalten, 5%igen Lösung von Kaliumbisulfat gegeben-
Der gummiartige Niederschlag, der sich bildete, wurde filtriert, 4 χ mit jeweils 100 ml kaltem Wasser gewaschen
und unter vermindertem Druck getrocknet. Nach Reinigung durch Niederdruckchromatographie über Silicagel
unter Verwendung eines Gemisches aus Chloroform : Methanol : Essigsäure : Wasser im Verhältnis 98:1,8:0,1:01 als
Eluierungsmittel wurde das Methyl-Boc-2,6-dimethyl-DL-tyrosyl-D-methioninat
erhalten.
Eine Lösung von 4,27 g Methyl-Boc-2,6-dimethyl-DL-tyrosyl-D-methioninat
in 14 ml Methanol wurde mit einer Lösung von 1,18 g Lithiumhydroxid-hydrat in 14 ml Wasser versetzt.
Das Reaktionsgemisch wurde 3 Stunden in der Kälte gerührt, worauf 100 ml einer 5%igen Lösung von Kaliumbisulf at. zugesetzt
wurden, um den pH-Wert auf 2,5 zu bringen. Da« gummiartige
Produkt, das sich bildete, wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatschichten wurden gesammelt und vereinigt,
anschließend mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet- Die Lösung wurde filtriert, um das Magnesiumsulfat
zu entfernen,und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt, wobei das Boc-2,6-dimet.hyl-DL-tyrosyl-D-methionin
erhalten wurde.
Eine Lösung von 1,0 g L-Phenylalanyl-3-amino-i-adamantancarbonsäure-methylester
und 1,03 g 2,4,5-Trichlorphenyl-Bocglycinat
in 5 ml Dimethylformamid wurde mit 0,3 ml N-Methylmorpholin versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 3,5 Stunden
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30U793
lang gerührt und anschließend über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen- Das Reaktionsgemisch wurde dann zu 75 ml
eine-r kalten, 5%igen wäßrigen Lösung von Kaliumbisulfat gegeben. Der sich bildende gummiartige Niederschlag wurde
3 χ mit jeweils 25 ml Ethylacetat extrahiert- Die vereinigten Ethylacetatextrakte wurden mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat
getrocknet und filtriert. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt, wobei ein glasartiger
Schaumstoff gebildet wurde. Das rohe Produkt wurde in Chloroform gelöst und durch Niederdruckchromatographie über
Silicagel unter Verwendung von Ethylacetat und Chloroform als Eluierungsmittel gereinigt. Nach Entfernung des Lösungsmittels
wurde der Boc-glycyl-L-phenylalanyl-3-amino-iadamantancarbonsäure-methylester
als weißes kristallines Produkt erhalten.
1,21 g Boc-glycyl-L-phenylalanyl-S-amino-i-adamantancarbonsäure-methylester
wurden in 8 ml Essigsäure gelöst und mit 4,0 ml einer 6,OM Lösung von Chlorwasserstoff in Dioxan
versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 15 Minuten bei Raumtemperatur stehengelassen, worauf die Lösungsmittel unter
vermindertem Druck entfernt wurden. Nach Zugabe von Diethylether zu dem Rückstand wurde ein weißer Niederschlag erhalten,
der durch Filtration gesammelt, mit Diethylether gewaschen und unter vermindertem Druck bei 600C für eine
Dauer von 2,5 Stunden getrocknet wurde, wobei das Glycyl-L-phenylalanyl-S-amino-i-adamantancarbonsäure-methylesterhydrochlorid
erhalten wurde.
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Nach der Arbeitsweise von Beispiel 35, wobei jedoch anstelle
des dort verwendeten Boc-2/6-dimethyl-DL-tyrosin und
Methyl-D-methioninat-hydrochlorid äquivalente Mengen an Boc-2,6-dimethyl-DL-tyrosyl-D-methionin
und Glycl-L-phenylalanyl-3-amino-Ir-adamantancarbonsäure-methylester-hydrochlorid
eingesetzt wurden, wurde der Boc-2,6-dimethyl-DL-tyrosyl-D-methionyl-glycyl-L-phenylalanyl-S-amino-l-adamantancarbonsäure-methylester
erhalten. Nach der Arbeitsweise von Beispiel 38, wobei jedoch anstelle des dort verwendeten
Boc-glycyl-L-phenylalanyl-S-amino-i-adaittantancarbonsäuremethylesters
der Boc-2,6-dimethyl-DL-tyrosyl-D-mehhionylglycyl-L-phenylalanyl-3-amino-1-adamantancarbonsäure-methy
L-ester eingesetzt wurde, wurde das 2,6-Dimethyl-DL-tyrosyl-D-methionyl-glycyl-L-phenylalanyl-3-amino-1
--adamantancarbonsäure-methylester-hydrochlorid
der folgenden Formel
,CH
Δ O
HO—(' *> CH0-CH-C- (D) -Met-Gly-Phe-H
V- ""2 ' ^^ .HCl
CH3
erhalten, Beispiel 40
Nach den Arbeitsweisen der Beispiele 34, 35, 36, 37 und 39,
wobei jedoch anstelle des in Beispiel 34 eingesetzten Boc-2,6-dimethyl-DL-tyrosin das Boc-ß , ß--dimel:hyl-DL~tyrosin
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INSPECTED
eingesetzt wurde, wurden zwei Diastereoisomere erhalten,
die durch Niederdruckchromatographie über Silicagel getrennt wurden, wobei eine stufenweise Eluierung mit einem
Gemisch aus Chloroform : Hexan : Methanol im Verhältnis 85:5:0,5 bis zu einem Gemisch aus Methanol : Chloroform
im Verhältnis 5:95 vorgenommen wurde und der Methylester der Boc-ß,ß-dimethyltyrosyl-D-methionyl-glycyl-L-phenylalanyl-3-amino-1-adamantancarbonsäure
(Isomeres I) mit einem R^ = 0,48 in einem Gemisch"aus 5 % Methanol und 95 %
Chloroform und der Methylester der Boc-ß,ß-dimethyltyrosyl-D-methionyl-glycyl-L-phenylalanyl-3-amino-i-adamantancarbonsäure
(Isomeres II) mit einem R^ = o,37 in einem Gemisch
aus 5 % Methanol und 95 % Chloroform erhalten wurden.
Diese isomeren Produkte wurden nach der Arbeitsweise von Beispiel 38 entblockiert. Die Verbindungen wurden in Essigsäure
gelöst und dann 15 Minuten bei Raumtemperatur mit einer 6M Lösung von Chlorwasserstoff in Dioxan umgesetzt.
Die Lösungsmittel wurden unter vermindertem Druck entfernt, und Diethylether wurde zugesetzt. Die erhaltenen Niederschläge
wurden durch Filtration gesammelt, mit Diethylether gewaschen und unter vermindertem Druck getrocknet, wobei das
ß,ß-Dimethyltyrosyl-D-methionyl-glycyl-L-phenylalanyl-S-amino-1-adamantancarbonsäure-methylester-hydrochlorid
(Isomeres I) mit einer /^/D von -14° (c 1, Essigsäure)
und das ß,ß-Dimethyltyrosyl-D-methionyl-glycyl-L-phenylalanyl-3-amino-1-adamantancarbonsäure-methyles
ter-hydro-
25
chlorid (Isomeres II) mit einer /CCZ1-. von +19,5°
(c 1, Essigsäure) mit der folgenden Formel
130025/0627
.. .304A793
ο
-C-Met-Gly-Phe-HN—JLJ J— COOCH3
D
/^Zj
.HCl
erhalten wurden. Beispiel 41
18,9 g Boc-D-alanin wurden in 100 ml Methylenchlorid gelöst
und mit 22,0 ml N-Methylmorpholin versetzt. Die Lösung
wurde auf -700C gekühlt und mit 13,0 ml Chlorameisensäureisobutylester
versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf -15°C erwärmt und erneut auf -700C gekühlt und mit 12,6 g Methylglycinat-hydrochlorid
versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann 3 χ mit
einer 1,0M Lösung von Kaliumbisulfat, gesättigter Kaliumbicarbonatlösung
und einer gesättigten Natriumchloridlösunq
extrahiert. Die Methylenchlorid-lösung wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und vom Lösungsmittel
befreit. Das Produkt wurde durch Chromatographie über Silicagel unter Verwendung eines Gemisches aus Methanol
und Chloroform als Eluierungsmittel gereinigt. Nach Entfernung des Lösungsmittels wurde das Methyl-Boc-D-alanylglycinat
erhalten.
26,0 g Methyl-Boc-D-alanylglycinat wurden in 340 ml Essigsäure
gelöst, und die Lösung wurde mit 170 ml einer 6N Lösung von Chlorwasserstoff in Dioxan versetzt. Man ließ
das Reaktionsgemisch 10 Minuten lang stehen und entfernte
dann das Lösungsmittel unter Vakuum. Der Rückstand wurde
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ORIGINAL INSPECTED
30U793
mit Diethylether zerrieben- Der erhaltene weiße Niederschlag wurde filtriert und mit Diethylether gewaschen,
wobei das Methyl-D-alanylglycinat-hydrochlorid erhalten
wurde.
Nach der Arbeitsweise von Beispiel 41, wobei jedoch anstelle
des dort verwendeten Boc-D-alanins und Methyl-glycinathydrochlorids
das Boc-L-tyrosin und Methyl-D-alanylglycinathydrochlorid
eingesetzt wurden,- wurden das Methyl-Boc-L-tyrosyl-D-alanylglycinat
erhalten.
42,3 g Methyl-Boc-L-tyrosyl-D-alanylglycinat wurden in
200 rnl Methanol gelöst und mit 200 ml einer IN Lösung von
Natriumhydroxid versetzt. Das Reaktionsgemisch, wurde
30 Minuten stehengelassen und anschließend mit einer 1M Lösung von Kaliumbisulfat auf einen pH-Wert von 3 eingestellt.
Der auf diese Weise erhaltene Niederschlag wurde durch Filtration gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet,
wobei das Boc-L-tyrosyl-D-alanylglycin erhalten wurde.
Nach der Arbeitsweise von Beispiel 41, wobei jedoch das dort verwendete Boc-D-alanin und Methyl-glycinat-hydrochlorid
durch Boc-L-tyrosyl-D-alanylglycin und L-Phenylalanyl-3-amino-1-adamantancarbonsäure-methylester-hydrochlorid
ersetzt wurden, wurde der Boc-L-tyrosyl-D-alanylglycyl-L-phenylalanyl-3-amino-1-adamantancarbonsäure-methylester
erhalten.
130025/0627
Nach der Arbeitsweise von Beispiel 42, wobei jedoch das dort verwendete Methyl-Boc-D-alanylglycinat durch
den Boc-L-tyrosyl-D-alanylglycyl-L-phenylalanyl-3-amino-1-adamantancarbonsäure-methylester
ersetzt wurde, wurde das L-Tyrosyl-D-alanyl-glycyl-L~phenylalanyl-3-amino-1 -adamantancarbonsäure-methylester-hydrochlorid der
folgenden Formel
H—Tyr—(D)-Ala—GIy—Phe—HN —S J—COOCH3 .HCl
erhalten,
Beispiel 47
Beispiel 47
Eine Lösung von 100 ml 2-Hydroxyadamanta.n in 250 ml
Pyridin wurde tropfenweise mit 137,9 g Trifluoressigsäureanhydrid
versetzt, worauf das Reaktionsgemisch über Nacht gerührt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde dann auf Eis
gegossen, mit Wasser auf 1,0 Liter verdünnt und 3 χ mit jeweils 500 ml Diethylether extrahiert. Die vereinigten
Diethyletherextrakte wurden mit 5%iger Chlorwasserstoffsäure
gewaschen, bis die Waschflüssigkeit sauer war,
anschließend 1 χ mit 5%iger Natriumbicarbonatlösung gewaschen
und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt, wobei
das 2-Adamantyl-trifluoracetat als Öl erhalten wurde.
130025/0627
30U793
50 g 2-Adamantyl-trifluoracetat wurden in 500 ml Hexan
gelöst und 4 Tage lang photolysiert (254 nm). Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt, und der
ölige Rückstand wurde in eine Niederdrucksäule gebracht und mit Dichlorethan eluiert. Der erste Hauptbestandteil,
der eluiert wurde, war das Ausgangsmaterial. Der zweite
Hauptbestandteil war das Produkt, d.h. 1-Trifluoracetyl-2-hydroxyadamantan,
das aus Pentan kristallisiert wurde. 100 ml einer 10%igen Natriumhydroxidlösung wurden mit
13,0 g i-Trifluoracetyl-2-hydroxyadamantan versetzt.
Das Reaktionsgemisch wurde 15 Minuten auf einem Dampfbad erhitzt, anschließend mit Wasser auf 200 ml verdünnt und
2 χ mit jeweils 150 ml Diethylether gewaschen. Die wäßrige Lösung wurde mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure
angesäuert. Der auf diese Weise erhaltene Niederschlag wurde durch Filtration gesammelt.,· mit Wasser gewaschen und
in einer Dampfkammer getrocknet, wobei die 2-Hydroxy-1-adamantancarbonsäure
erhalten wurde. 6/7 g 2-Hydroxy-1-adamantancarbonsäure wurden in 50 ml Aceton gelöst und
mit soviel 8N Jones-Reagens (Chromsäureanhydrid in verdünnter Schwefelsäure) versetzt,- daß 1 Minute lang eine
rote Farbe gehalten wurde. Anschließend wurde Isopropylalkohol zugesetzt, um etwaiges überschüssiges Jones-Reagens
zu zerstören, und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde mit Wasser gewaschen,
durch Filtration gesammelt und erneut mit Wasser gewaschen und im Saugtrockner getrocknet, wobei die 2~Keto-1~
adamantancarbonsaure erhalten wurde. 4,7 g 2-Keto-'i~
adamantancarbonsaure wurden in 75 ml Ethanol gelöst und über Platinoxid in Gegenwart von Ammoniakgas unter einem
Druck von 4,14 bar bei Raumtemperatur hydriert. Das
130025/0627
ORIGINAL INSPECTED
Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt.
Der Rückstand wurde mit 15 ml Wasser versetzt/ die sodann
wieder unter vermindertem Druck entfernt wurden. Diese Stufe wurde mit weiteren 15 ml Wasser wiederholt, worauf
der Rückstand unter vermindertem Druck I Stunde bei 1000C
getrocknet wurde, wobei die 2-Amino-1-adamantancarbonsäure
der folgenden Formel
COOH
erhalten wurde.
Beispiel 48
Beispiel 48
Eine Lösung von 4,4 g 2-Amino-1-adamantancarbonsäure in
100 ml trockenem Methanol wurde unter Rühren bei -700C
mit 3,21 ml Thionylchlorid versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen. Nach
Entfernung des Lösungsmittels unter vermindertem Druck wurde das 2-Amino-i-adamantancarbonsäure-methylester-hydrochlorid
der folgenden Formel
-HCl
130025/06 27
ORIGINAL INSPECTED
erhalten. Der das 2-Amino-i-adamantancarbonsäure-methylester-hydrochlorid
enthaltende Rückstand wurde in 150 ml Chloroform gelöst, durch eine Filterhilfe (Filter CeI)
filtriert, mit 10 ml einer 5M Kaliumcarbonatlösung gewaschen, abgetrennt und dann mit einem zweiten Chloroformextrakt
der wäßrigen Phase vereinigt. Der Chloroformextrakt wurde über Natriumsulfat getrocknet, durch eine Filterhilfe
(Filter CeI) filtriert und im Vakuum konzentriert. Der auf diese Weise erhaltene sirupartige Rückstand wurde in
10 ml Tetrahydrofuran gelöst und über Sieben 30 Minuten
lang getrocknet, bevor er in der nachstehenden Umsetzung mit dem gemischten Anhydrid eingesetzt wurde, Eine
(über Sieben) getrocknete Lösung von 6,37 g Boc-L-phenylalanin
und 2,66 ml N-Methylmorpholin wurde unter einer
Stickstoffatmosphäre bei -6O0C gerührt. Diese Lösung wurde
mit 2f12 ml Chlorameisensäure-isobutyiaster versetzt.
Die Lösung wurde auf -1O0C erwärmt und dann erneut im Verlauf
von 10 Minuten auf -400C gekühlt, und dann wurde die vorstehende Tetrahydrofuran-lösung von 2-Amino-1-adamantancarbonsäure-methylester
zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur erwärmt und über Nacht gerührt.
Anschließend wurden 150 ml Chloroform zugesetzt, und die Chloroform-lösung wurde 2 χ mit jeweils 10 ml einer 2M
Kaliumcarbonatlösung und 1 χ mit 20 ml einer IM Kaliumbisulfatlösung
gewaschen. Die Chloroformschicht wurde gesammelt,, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem
Druck konzentriert, wobei ein öliger Rückstand erhalten wurde. Durch Dünnschichtchromatographie unter Verwendung
von 2,5 % Methanol in Chloroform als Eluierungsmittel und ein NMR-Spektrum (CDCl3, 60 MHz, Tetramethylsilan
als interner Standard) des öligen Rückstandes wurde angezeigt, daß zwei Diastereoisomere, A und B, des Methylesters
13 0025/0627
ORIGINAL INSPECTED
der Boc-L-phenylalanyl-2-amino-1-adamantancarbonsaure
erhalten wurden. Isomer A (Rf = 0,41, Methylester bei 216 cps bzw. 216 c/s.) wurde aus Ether als kristalliner
Feststoff mit einem Schmelzpunkt von 153 bis 158°C erhalten. Isomer B (R,- = 0,46, Methylester bei 212 cps bzw. bei
212 c/s.) und weiteres Isomer A wurden durch chromatographische Trennung über Silicagel unter Anwendung einer
stufenweisen Eluierung in Hexan und Chloroform erhalten.
A. Eine Lösung von 1,862 g Boc-L-phenylalanyl-2-amino-iadamantancarbonsäure-methylester
(Isomer A) in 10 ml Methylenchlorid wurde mit 5 ml Trifluoressigsäure versetzt»
Nach 15 Minuten bei Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch
auf ein kleines Volumen eingeengt und mit 5 ml einer kalten Kaliumcarbonatlösung versetzt. Das Gemisch wurde
2 χ mit jeweils 20 ml Chloroform extrahiert. Die vereinigten Chloroformextrakte wurden über Natriumsulfat getrocknet,
wobei der L-Phenylalanyl-2-amino-i-adamantancarbonsäuremethylester
(Isomer A) als kristalliner Feststoff mit einem Schmelzpunkt von 160 bis 167°C erhalten wurde. Unter einer
Stickstoffatmosphäre bei -500C wurde eine trockene
(1 g 4A-Siebe) Lösung von 1,878 g Boc-L-tyrosyl-D-methionylglycin
und 0,444 ml N-Methylmorpholin in 25 ml Tetrahydrofuran
unter Rühren mit 0,52 ml Chlorameisensäure-· isobutyl-·
ester versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 10 Minuten auf
-100C erwärmt und dann auf -400C gekühlt und mit 1,24 g
L-Phenylalanyl-2~amino-1-adamantancarbonsäure-methylester versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur
gerührt. Nach Zusatz von Wasser trennte sich
130025/0627
ein Feststoff ab, der durch Filtration gesammelt, gewaschen
und getrocknet wurde. Der Rückstand wurde in Methanol gelöst, durch eine Filterhilfe (Filter CeI) filtriert, konzentriert
und mit gleichen Volumina Ethylacetat und Ether verdünnt. Der Feststoff, der ausfiel, wurde durch Filtration gesammelt,
mit Ether gewaschen und getrocknet, wobei der Boc-L-tyrosyl-D-methionyl-glycyl-L-phenylalanyl-2-amino-1-adamantancarbonsäure-methylester
(Isomer A) erhalten wurde. 2,34 g dieser Verbindung wurden in 10 ml Essigsäure gelöst
und mit 20 ml einer 5N Lösung von Chlorwasserstoff in Dioxan versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde unter einem
Stickstoffstrom 1,5 Stunden konzentriert und dann mit
150 ml Ether verdünnt. Der sich bildende Feststoff wurde gesammelt, in Methanol gelöst, auf etwa 10 ml konzentriert
und mit 40 ml Wasser verdünnt, worauf das Gemisch über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen wurde. Anschließend
wurde die Lösung filtriert und lyophilisiertr wobei das
L-Tyrosyl-D-methionyl-glycyl-L-phenylalanyl-2-amino-1-adamantancarbonsäure-methylester-hydrochlorid
(Isomer A) der folgenden Formel
-HCl
H—Tyr—(D)-Met—Gly—Phe—HN /i^"l\/ (Isomer A)
COOCH3
erhalten wurde.
130025/0627
B. Eine Lösung von 1,7 g Boc-L-phenylalanyl-2-amino-iadamantancarbonsäure-methylester
(Isomer B) in 10 ml Methylenchlorid wurde mit 5 ml Trifluoressigsäure versetzt.
Nach 15 Minuten wurde das Reaktionsgemisch unter einem Stickstoffstrom auf ein geringes Volumen eingeengt und
dann zwischen 25 ml Methylenchlorid und 5 ml 5M Kaliumcarbonatlösung verteilt. Die Methylenchloridschicht wurde
gesammelt, und die wäßrige Phase wurde mit weiteren 25 ml Methylenchlorid extrahiert. Die Methylenchloridextrakte
wurden vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet und auf ein kleines Volumen eingeengt, worauf sie mit Hexan verdünnt
wurden. Das sich bildende kristalline Produkt wurde durch Filtration gesammelt,, wobei der L-PhenylaJ.anyl-2-amino-1-adamantancarbonsäure-methylester
(Isomer B) mit einem Schmelzpunkt von 88 bis 900C erhalten wurde.
Das gemischte Anhydrid aus 1,65 g Boc-L-tyrosyl-D-methionylglycin wurde wie im vorstehenden Teil. Λ hergestellt.
Dazu wurden 1,256 g L-Phenylalanyl-2-amino-i-adamantancarbonsäure-methylester
(Isomer B) gegeben. Man ließ die umsetzung 1 Stunde bei Raumtemperatur ablaufen und versetzte
das Reaktionsgemisch dann mit 50 ml Methylenchlorid.
Das Reaktionsgemisch wurde filtriert, mit jeweils 10 ml
einer 2M Kaliumcarbonatlösung und einer IM Kaliumbisulfatlösung
gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und filtriert Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt, wobei
ein glasartiges Material erhalten wurde, das aus dem Methylester der Boc-L-tyrosyl-D-methionyl-glycyl-L-phenylalanyl-2-amino-1-adamantancarbonsaure
bestand. Dieses Produkt wurde in 10 ml Eisessig gelöst und mit 20 ml
einer 5N Lösung von Chlorwasserstoff in Dioxan versetzt.
130025/0627
ORIGINAL INSPECTED
Man ließ die Umsetzung 45 Minuten ablaufen und konzentrierte
dann das Reaktionsgemisch, unter vermindertem Druck. Der Rückstand wurde in wäßrigem Methanol gelöst und
durch eine Filterhilfe (Filter CeI) filtriert, anschließend
6 χ mit jeweils 10 ml Methylenchlorid und Ethylacetat
extrahiert. Die Ethylacetatextrakte wurden vereinigt, und das Lösungsmittel wurde durch Eindampfen entfernt.
Der auf diese Weise erhaltene Rückstand wurde in 40 ml Wasser gelöst, durch eine Filterhilfe (Filter CeI) filtriert
und lyophilisiert, wobei das Produkt, d.h. L-Tyrosyl-D-methionyl-glycyl-L-phenylalanyl-2-amino-iadamantancarbonsäure-methylester-hydrochlorid
der folgenden Formel
,HCl H—Tyr — (D) — Met— GIy — Phe~HH—/^h^/ (Isomer B )
COOCH
erhalten wurde.
Beispiel 49
Beispiel 49
A. Eine Lösung von 0,798 g L-Tyrosyl-D-methionyl-glycyl-L-phenylalanyl-2-amino-1-adamantancarbonsäure-methylesterhydrochlorid
(Isomer A) in 10 ml 10%igem wäßrigen Methanol
wurde mit 2 ml einer 30%igen Wasserstoffperoxidlösung versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde unter vermindertem
Druck konzentriert, und der Rückstand wurde in Wasser
130025/oea?
ORIGINAL INSPECTED
gelöst und lyophilisiert, wobei das L-Tyrosyl-D-methionylglycyl-L-phenylalanyl-2-amino-i-adamantancarbonsäuremethylester-sulfoxid-hydrochlorid
der folgenden Formel
H.—Tyr;—CP). —Met—GIy —Phe— HN
.HCl
(Isomer Λ)
(Isomer Λ)
erhalten wurde.
B. Nach der Arbeitsweise von Teil A, wobei jedoch das dort verwendete Isomer A durch eine äquivalente Menge an
Isomer B von L-Tyrosyl-D-methionyl-glycyl-L-phenylalanyl-2-amino-i-adamantancarbonsäure-methylester-hydrochlorid
ersetzt wurde, wurde das L-Tyrosyl-D-methionyl-glycyl-L-phenylalanyl-2-amino-i-adamantancarbonsäure-methylestersulfoxid-hydrochlorid
der folgenden Formel
H —-Tyr— {D) — Met—GIy— Phe—HN
-HCl
(Isomer B)
(Isomer B)
erhalten.
130026/0627
Eine Lösung von 13,3 g O-Methyl-homoserin in 370 ml Methanol
und 180 ml einer 6N Lösung von Chlorwasserstoff in Dioxan
wurde 3 bis 4 Tage bei Raumtemperatur stehengelassen. Anschließend wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck
entfernt, und der Rückstand wurde lyophilisiert, wobei das O-Methyl-homoserin-methylester-hydrochlorid der folgenden
Formel
H0N
HCl
COOCH3
erhalten wurde. Nach den Arbeitsweisen der Beispiele 35 bis 39, wobei jedoch das in Beispiel 35. eingesetzte Methyl-D-methioninat-hydrochlorid
durch eine äquivalente Menge an O-Methyl-homoserin-methylester-hydrochlorid ersetzt wurder
wurde das DL-2,6-Dimethyltyrosyl-DL-0-methylhomoserylglycyl-L-phenylalanyl-3-amino-1-adamantancarbonsäuremethylester-hydrochlorid
der folgenden Formel
CH2OCH3
erhalten.
13 0025/0627
ORIGINAL INSPECTED
Eine Lösung von 13,7 g Thionylchlorid in 100 ml Methanol wurde bei -200C unter Rühren mit 5 g D-Norleucin (Nie)
versetzt. Man ließ das Reaktionsgemisch 16 Stunden bei Raumtemperatur
stehen. Anschließend wurde das Methanol unter vermindertem Druck entfernt, und der Rückstand wurde mit
Diethylether geschüttelt, wobei das Methyl-D-norleucinathydrochlorid
als kristallines Produkt der folgenden Formel
H2N — CH — COOCH3 . HCl
CH2 CH2 CH2 CH3
erhalten wurde.
Eine Lösung von 12,4 g Boc-L-tyrosin in 100 ml Dimethylformamid wurde auf -2O0C gekühlt und durch Zusatz von
1 Äquivalent N-Methylmorpholin und 1 Äquivalent Chlorameisensäure-isobutylester
in ein gemischtes Anhydrid umgewandelt. Das Reaktionsgemisch wurde auf -300C gekühlt und nacheinander
mit 4,48 ml N-Methylmorpholin und 6,65 g Methyl-D-norleucinathydrochlorid
versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann weitere 16 Stunden
stehengelassen. Das Dimethylformamid wurde unter hohem Vakuum bei 400C abdestilliert, und der Rückstand wurde
mit Ethylacetat und Wasser geschüttelt. Die Ethylacetat-Fraktion wurde abgetrennt und nacheinander mit 0,5M
Kaliumbisulfatlösung, Wasser und einer 1M Kaliumbicarbonatlösung
gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt,
130025/0627
ORIGINAL INSPECTED
und das Produkt wurde aus 50 ml Isopropanol und 40 ml
Wasser kristallisiert, wobei das Methyl-Boc-L-tyrosyl-D-norleucinat
erhalten wurde. 4,06 g Methyl-Boc-L-tyrosyl-D-norleucinat
wurden in 40 ml einer 1M Kaliumhydroxidlösung suspendiert, und das Gemisch wurde 1 Stunde
bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurde 2M Kaliumbisulfatlösung im Überschuß zugesetzt, und das
Produkt wurde in Ethylacetat aufgenommen. Die Ethylacetatlösung wurde nacheinander mit einer 0,5M Kaliumbisulfatlösung
und Wasser gewaschen und dann über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem
Druck entfernt, wobei das Boc-L-tyrosyl-D-norleucin erhalten wurde. Eine Lösung von 1,42g Boc-L-tyrosyl-D-norleucin
in 15 ml Tetrahydrofuran wurde auf -200C gekühlt und durch
Zusatz von 1 Äquivalent N-Methylmorpholin und 1 Äquivalent
Chlorameisensäure-isobutylester in das gemischte Anhydrid · umgewandelt. Dieses Reäktionsgemisch wurde mit 1,24 g
Glycyl-L-phenylalanyl—3-amxno-l-adamantancarbonsäure-methylester
versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann weitere 16 Stunden bei
Raumtemperatur stehengelassen. Das Reaktionsgemisch wurde mit 200 ml Ethylacetat verdünnt,- und die Ethylacetatlösung
wurde nacheinander mit einer 0,5M Kaliumbisfulfatlösung, Wasser und einer 1M Kaliumbicarbonatlösung gewaschen
und dann über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt,
und das Produkt wurde durch Niederdruckchromatographie über Silicagel (Woelm) unter Anwendung einer Stufeneluierung
mit 100 % Chloroform bis 5 % Methanol und 95 % Chloroform gereinigt, wobei der Boc-L-tyrosyl-D-norleucyl-glycyl-L-phenylalanyl-3-amino-1-adamantancarbonsäure-methylester
erhalten wurde.
130025/0627
Eine Lösung von 0,896 g Boc-L-tyrosyl-D-norleucyl-glycylphenylalanyl-3-amino-1-adamantancarbonsäure-methylester
in 10 ml Methylacetat wurde mit 10 ml einer 6M Lösung
von Chlorwasserstoff in Dioxan versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur stehengelassen,
und anschließend wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt- Der Rückstand wurde mit Ethylacetat extrahiert.
Nach Entfernung des Lösungsmittels wurde das L-Tyrosyl-D-norleucyl-glycyl-L-phenylalanyl-S-amino-iadamantancarbonsäure-methylester-hydrochlorid
der folgenden Formel
H _Tyr — D — Nie — GIy Phe ΝΗ--^ J— COOCH3 . HCl
erhalten.
Beispiel 52
Beispiel 52
500 ml Methanol wurden bei -200C nacheinander mit 180 ml
Thionylchlorid und 91,3 g ß-Hydroxyphenylalanin (ß-OH-Phe)
versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde. 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, worauf das Lösungsmittel unter vermindertem
Druck entfernt wurde. Der Rückstand wurde mit Diethylether geschüttelt. Nach Entfernung des Lösungsmittels
wurde das DL-ß-Hydroxyphenylalanin-methylester-hydrochlorid
der folgenden Formel
130025/0627
ORIGINAL INSPECTED
jN CHCOOCH3
CHOH ' .HCl
erhalten.
23,1 g DL-ß-Hydroxyphenylalanin-methylester-hydrochlorid
wurden feinpulverisiert und in 230 ml Methylenchlorid suspendiert. Die Suspension wurde mit 19,3 g Boc-glycin
und 11,2 ml N-Methylmorpholin versetzt. Das Reaktionsgemisch
wurde 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und anschließend auf 00C gekühlt und dann auf einmal mit
einer Lösung von 23,7 g Dicyclohexylcarbodiimid in 100 ml Methylenchlorid versetzt. Das Gemisch wurde 4 Stunden
bei Raumtemperatur gerührt und dann filtriert, um den Dicyclohexylharnstoff, der sich während der Umsetzung
bildete, zu entfernen. Das Methylenchlorid-Filtrat wurde
unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft, und der Rückstand wurde mit Ethylacetat geschüttelt und filtriert,
um das N-Methylmorpholin-hydrochlorid zu entfernen.
Das Filtrat wurde nacheinander mit 0,5M Kaliumbisulfitlösung,
Wasser und 1M Kaliumbicarbonatlösung gewaschen und anschließend über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel
wurde unter vermindertem Druck entfernt, wobei der Boc-glycyl-DL-ß-hydroxyphenylalanin-methylester erhalten
wurde. 7,03 g dieses Dipeptids wurden in 40 ml Dioxan gelöst,und 20ml / 6M Lösung von Chlorwasserstoff in Dioxan
wurden zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen, und anschließend wurde
das Lösungsmittel unter Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde mit Diethylether zerrieben, wobei ein Pulver erhalten
wurde, das aus dem Glycyl-DL-ß-hydroxyphenylalanin-methyl-
13ÖÖ2S/0627
ORIGINAL INSPECTED
ester-hydrochlorid bestand. 5,17 g dieses Dipeptids und
5,23 g Boc-D-methionin wurden in 20 ml Dimethylformamid gelöst, und die Lösung wurde auf -100C gekühlt. Diese
Lösung wurde rasch nacheinander mit 1 Äquivalent N-Methylmorpholin
und 4,32 g Dicyclohexylcarbodiimid in 20 ml Methylenchlorid versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 4 Stunden
bei Raumtemperatur gerührt und anschließend filtriert. Das Filtrat wurde mit 300 ml Ethylacetat verdünnt, und die
Ethylacetatlösung wurde nacheinander mit 0,5M Kaliumbisulfatlösung, Wasser und 1M Kaliumbicarbonatlösung gewaschen und
dann über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde, unter vermindertem Druck entfernt, wobei ein roher glasarticjer
Feststoff erhalten wurde, der durch Niederdruckchromatographie
über Silicagel (Woelm) gereinigt wurde, wobei eine Stufeneluierung
von einem Gemisch aus 50 % Chloroform und 50 % Hexan bis 100 % Chloroform und eine zweite Stufeneluierung
von 100 % Chloroform bis zu einem Gemisch aus 50 % Methanol und 50 % Chloroform angewendet wurden, um den Boc-D-methionylglycyl-DL-ß-hydroxyphenylalanin-methylester
zu erhalten. 5,95 g dieses Tripeptidesters wurden in 50 ml Methanol gelöst.
Die Lösung wurde auf 100C gekühlt und unter Rühren mit 50 ml
einer 1M Kaliumhydroxidlösung versetzt. Die Umsetzung war rasch abgeschlossen. Das Reaktionsgemisch wurde mit 3,0 ml
Essigsäure versetzt, und das Methanol wurde unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde mit Ethylacetat extrahiert.
Die Ethylacetatlösung wurde mit 0,5M Kaliumbisulfatlösung
und Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck
abgedampft, wobei das Boc-D-methionyl-glycyl-DL-ß-hydroxyphenylalanin
erhalten wurde. 4,69 g dieses Tripeptids wurden in 10 ml Essigsäureanhydrid gelöst und mit 0,82 g wasserfreiem
Natriumacetat versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde
130025/0627
ORlGJNAL INSPECTED
16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurde
das Reaktionsgemisch 2 χ mit jeweils 25 ml Hexan gerührt, um den größten Teil des Essigsäureanhydrids zu entfernen.
Die Hexan-Waschflüssigkeiten wurden verworfen. Der gummiartige
Rückstand wurde mit 25 ml Wasser gerührt, worauf ein körniger Niederschlag gebildet wurde. Der Niederschlag
wurde durch Filtration gesammelt und mit einem großen Volumen Wasser gewaschen, um das Azlacton, d.h. 2-Boc-D-methionylaminomethyl-4-benzylidenoxazolin-5-on
der folgenden Formel
BOC-
(D)
MET-
NH-
•CH-
zu erhalten.
3,38 g dieses Produktes imd 1,67 g 3-Amino-1~adamantancarbonsäure-methylester
wurden in 15 ml Ethylacetat gelöst, und die Lösung wurde 2 Stunden auf 600C erhitzt. Das Reaktionsgemisch
wurde mit 150 ml Ethylacetat verdünnt, und die Ethylacetatlösung
wurde nacheinander mit 0,5M Kaliumbisulfatlösung r
Wasser und 1M Kaliumbicarbonatlösung gewaschen und anschließend über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde
unter vermindertem Druck entfernt, und der Rückstand wurde durch Niederdruckchromatographie über Silicagel (Woelm)
gereinigt, wobei eine Stufeneluierung von 100 % Chloroform
bis zu einem Gemisch von 5 % Methanol und 95 % Chloroform angewendet wurde, um den Boc~D-methionyl-glycyl-dehydrophenylalanyl-3-amino-i-adamantancarbonsäure-methylester
zu erhalten.
130025/0627
ORIGINAL INSPECTED
3,21 g dieses Produktes wurden in 30 ml Dioxan gelöst und
mit 30 ml einer 6N Lösung von Chlorwasserstoff in Dioxan
versetzt- Das Reaktionsgemisch wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur stehengelassen, und anschließend wurde das Lösungsmittel
unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde mit Diethylether geschüttelt. Nach Entfernung des Lösungsmittels
wurde ein Pulver erhalten, das aus D-Methionylglycyl-dehydrophenylalanyl-S-amino-i-adamantancarbonsäuremethylester-hydrochlorid
bestand. Nun wurde ein gemischtes Anhydrid hergestellt, indem man eine Lösung von Boc-L-tyrosin
in 17 ml Dimethylformamid bei -200C mit 1 Äquivalent N-Methylmorpholin und 1 Äquivalent Chlorameisensäure-isobutylester
versetzte. Das Reaktionsgemisch wurde mit 2,9 g D-Methionyl-glycyl-dehydrophenylalanyl-S-amino-iadamantancarbonsäure-methylester-hydrochlorid
und 1 Äquivalent N-Methylmorpholin versetzt. Das Gemisch wurde über Nacht bei
Raumtemperatur stehengelassen. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt, und der Rückstand wurde mit
Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatlösung wurde nacheinander mit 0,5M Kaliumbisulfatlösung, Wasser und IM
Kaliumbicarbonatlosung gewaschen und anschließend über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter
vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde durch Niederdruckchromatographie
über Silicagel (Woelm) gereinigt, wobei eine Stufeneluierung von einem Gemisch aus 80 %
Chloroform und 20 % Hexan bis 100 % Chloroform und anschließend eine zweite Stufeneluierung von 100 % Chloroform bis zu
einem Gemisch aus 50 % Methanol und 50 % Chloroform angewendet wurde, um den Boc-L-tyrosyl-D-methionyl-glycyl-dehydrophenylalanyl-3-amino-1-adamantancarbonsäure-methylester
zu erhalten„ 0,805 g dieses geschützten Peptids wurden in 10 ml Methyl-
130025/0627
ORIGINAL INSPECTED
acetat gelöst und mit 1O ml einer 6M Lösung von Chlorwasserstoff
in Dioxan versetzt. Die Lösung wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur stehengelassen, und anschließend wurde das
Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde mit Ethylacetat geschüttelt, wobei ein Pulver
erhalten wurde, das durch Filtration gesammelt wurde und aus dem L-Tyrosyl-D-methionyl-glycyl-dehydrophenylalanyl-3-amino-1-adamantancarbonsäure-methylester-hydrochlorid
der folgenden Formel
Ii
H—Tyr—D—Met—GIy—HN—C-C—HN
CH
bestand.
Beispiel 53
Beispiel 53
3,35 g Boc-N-methyl-L-pheny!alanin, die nach dem Verfahren von
S.T.Cheung und N ..L. Benoiton, CAN. J.CHEM-, 55 (1977), S.906?
hergestellt worden waren, wurden in 35 ml Dimethylformamid gelöst und in das gemischte Anhydrid umgewandelt, indem man
1 Äquivalent N-Methylmorpholin zusetzte, anschließend auf
-200C kühlte und sodann tropfenweise unter Rühren 1 Äquivalent
Chlorameisensäure-isobutylester zusetzte, während die Temperatur unterhalb -100C gehalten wurde. Das Reaktionsgemisch wurde
mit 2,46 g 3-Amino-i-adamantancarbonsäure-methylester-hydrochlorid
und anschließend mit 1,1 ml N-Methylmorpholin versetzt.
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ORiGiNAL INSPECTED
Nachdem das Gemisch 24 Stunden bei Raumtemperatur gestanden hatte, wurde das Dimethylformamid unter Hochvakuum abdestilliert.
Der Rückstand wurde in Ethylacetat aufgenommen, und die Lösung wurde nacheinander mit 0,5M Kaliumbisulfatlösung,
Wasser und 1M Kaliumbicarbonatlösung gewaschen und anschließend über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel
wurde unter vermindertem Druck entfernt und das rohe Produkt wurde durch Niederdruckchromatographie über
Silicagel (Woelm) gereinigt, wobei eine Stufeneluierung von
einem Gemisch aus 20 % Chloroform und 80 % Hexan bis zu 100 % Chloroform angewendet wurde, um den Boc-N-methyl-L-phenylalanyl-3-amino-1-adamantancarbonsäure-methylester
zu erhalten. 2,87 g dieses Produktes wurden in 25 ml Dioxan gelöst und mit 25 ml einer 6M Lösung von Chlorwasserstoff
in Dioxan versetzt, worauf die Lösung 1 Stunde bei Raumtemperatur stehengelassen wurde. Das Lösungsmittel wurde
unter vermindertem Druck entfernt,und der Rückstand wurde unter Hochvakuum getrocknet, um das N-Methyl~L-phenyl.alany.l~
3-amino-i-adamantancarbonsäure-methylester-hydrochlorid
zu erhalten. 0,006 Mol dieses Produktes wurden in 10 ml Methylenchlorid gelöst und mit 0,78 ml N-Methylmorpholin
versetzt.
Das Reaktionsgemisch wurde mit 1,58 g Boc-glycin versetzt,
anschließend auf -1O0C gekühlt und dann mit 1,86 g Dicyclohexylcarbodiimid
in 10 ml Methylenchlorid versetzt. Nach 2 Stunden bei Raumtemperatur wurde das Gemisch filtriert,
und das Filtrat wurde unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde in Ethylacetat aufgenommen^,
und die Ethylacetatlösung wurde nacheinander mit 0,5M Kaliumbisulfatlösung, Wasser und 1M Kaliumbicarbonatlösung
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ORIGINAL INSPECTED
gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel
wurde unter vermindertem Druck entfernt, und der Rückstand wurde durch Niederdruckchromatographie gereinigt,
wobei eine Stufeneluierung von einem Gemisch aus 10 % Chloroform
und 90 % Hexan bis zu 100 % Chloroform angewendet wurde, um einen glasartigen Feststoff, der aus Boc-glycyl-N-methyl-L-phenylalanyl-3-amino~1~adamantancarbonsäure~
methylester bestand, zu erhalten. 2,5 g dieses Produktes wurden in 10 ml Dioxan gelöst und mit 20 ml einer 6M Lösung von
Chlorwasserstoff in Dioxan versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur stehengelassen und dann
unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft, wobei das Glycyl-N-methyl-L-phenylalanyl-3-amino-1-adamantancarbonsäure-methylester-hydrochlorid
der folgenden Formel
H — GIy— N —CH — C — HN —^ J—COOCH3 .HCl
erhalten wurde.
1,50 g Boc-D-methionin wurden in 10 ml Tetrahydrofuran gelöst
und in das gemischte Anhydrid umgewandelt, indem man 1 Äquivalent N-Methylmorpholin zusetzte, auf -20°C kühlte und
sodann 1 Äquivalent Chlorameisensäure-isobutylester zusetzte, während die Temperatur unter -100C gehalten wurde. 2,18 g
des vorstehend erhaltenen Glycyl-N-methyl-L-phenylalanyl~3-amino-1-adamantancarbonsäure-methylester-hydrochlorids
wurden in 10 ml Tetrahydrofuran gelöst, durch Zusatz von 0,56 ml N-Methylmorpholin neutralisiert und sodann bei -300C zu dem
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vorstehenden gemischten Anhydrid gegeben. Man ließ das Reaktionsgemisch 2 Stunden bei Raumtemperatur stehen und
entfernte dann das Lösungsmittel unter vermindertem Druck. Der erhaltene Rückstand wurde in Ethylacetat aufgenommen.
Die Ethylacetatlösung wurde nacheinander mit 0,5M Kaliumbisulfatlösung,
Wasser und 1M Kaliumbicarbonatlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel
wurde unter vermindertem Druck entfernt, wobei der Boc-D-methionyl-glycyl-N-methyl-L-phenylalanyl-S-amino-1-adamantancarbonsäure-methylester
erhalten wurde. Dieses Produkt wurde entblockiert, indem man 3,0 cj dieses Produktes
in 20 ml Dioxan löste und mit 30 ml einer 6M Lösung von Chlorwasserstoff in Dioxan versetzte. Das Reaktionsgemisch
wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur stehengelassen, worauf das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt wurde,
um das D-Methionyl-glycyl-N-methyl-L-phenylalanyl-3-amino-1-adamantancarbonsäure-methylester-hydrochlorid
zu erhalten. 1,31 g dieses Produktes wurden in 30 ml Tetrahydrofuran gelöst.
Diese Lösung wurde mit 0,49 ml N-MethyImorpholin
und anschließend mit 2,33 g Boc-L-tyrosin-pentachlorphenylester
versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde eine Zeitlang bei Raumtemperatur stehengelassen und dann mit Ethylacetat extrahiert. Der Ethylacetatextrakt wurde nacheinander mit
0,4M Kaliumbisulfatlösung, Wasser und 1,0M Kaliumbicarbonatlösung gewaschen und dann über Magnesiumsulfat getrocknet .
Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt, und der Rückstand wurde durch Niederdruckchromatographie
über Silicagel (Woelm) gereinigt, wobei eine Stufeneluierung von 100 % Chloroform bis zu einem Gemisch aus 5 % Methanol
und 95 % Chloroform angewendet wurde, um den Boc-L-tyrosyl-D-methionyl-glycyl-N-methyl-L-phenylalanyl~3-amino-1-adamantancarbonsäure-methylester
zu erhalten. 0,5 g dieses
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ORIGINAL INSPECTED
N-geschützten Peptids wurden in 5,0 ml Dioxan gelöst. Die
Lösung wurde· mit 5,0 ml einer 6M Lösung von Chlorwasserstoff in Dioxan versetzt, und das Reaktionsgemisch wurde 1 Stunde
bei Raumtemperatur stehengelassen. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde mit
Diethylether geschüttelt, wobei ein Pulver erhalten wurde. Nach Entfernung des Diethylethers durch Filtration wurde
das Produkt, d.h. das L-Tyrosyl-D-methionyl-glycyl-N-methyl-L-phenylalanyl-S-amino-i-adamantancarbonsäure-methylesterhydrochlorid
der folgenden Formel
H—Tyr—(D)—Met—Gly—N
COOCH3 -HCl
erhalten.
Die vorstehende Arbeitsweise wurde wiederholt, wobei jedoch anstelle des dort verwendeten Boc-L-tyrosin-pentachlorphenylesters
1,73 g Boc-N-methyl-L-tyrosin-hydroxy-succinimidester eingesetzt wurden. Auf diese Weise wurde das Boc-N-methyl-L-tyrosyl-D-methionyl-glycyl-N-methyl-L-phenylalany1-3-amino-1-adamantancarbonsäure-methylester-hydrochlorid
erhalten. Dieses Produkt wurde durch Niederdruckchromatographie über
Silicagel (Woelm) gereinigt, wobei eine Stufeneluierung von
einem Gemisch aus 60 % Chloroform und 40 % Hexan bis zu 100 % Chloroform und anschließend eine zweite Stufeneluierung
von 100 % Chloroform bis zu einem Gemisch aus 5 % Methanol und 95 % Chloroform angewendet wurden. 0,55 g des Produktes
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wurden wie vorstehend beschrieben entblockiert, wobei das N-Methyl-L-tyrosyl-D-methionyl-glycyl-N-methyl-L-phenylalanyl-S-amino-i-adamantancarbonsäure-methylesterhydrochlorid
der folgenden Formel
CIL
CH2-CH-C-(D)-Met-Gly-N-CH-C-HN
NHCH.
erhalten wurde. Beispiel 54
116g L-Phenylalanin wurden in 1000 ml 90%iger Essigsäure
gelöst und über 23 g eines Katalysators aus 5 % .Rhodiumauf-Kohlenstoff
bei einem Druck von 2/76 bar und 37°C für die Dauer von 24 Stunden hydriert. Anschließend wurde der
Katalysator durch Filtration entfernt, das Filtrat unter Hochvakuum zur Trockene konzentriert und der Rückstand aus
2 1 15%iger Essigsäure kristallisiert, wobei L-ß-Cyclohexylalanin
der folgenden Formel
COOH
erhalten wurde.
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ORIGINAL INSPECTED
Nach der Arbeitsweise der Beispiele 1 bis 9, wobei jedoch
anstelle des in Beispiel 1 eingesetzten L-Phenylalanins
1 Äquivalent L-ß-Cyclohexylalanin verwendet wurde, wurde
das L-Tyrosyl-D-methionyl-glycyl-L-ß-cyclohexylalanyl^-
amino-1-adamantancarbonsäure-methylester-hydrochlorid der
folgenden Formel
H—Tyr—(D)—Met— Gly—HN- CH- C
COOCH
.HCl
erhalten.
Beispiel 55
Beispiel 55
Nach dem von H.T.Nogasawa u.a. in J.MED.CHEM., Bd. 16 (1973),
S. 823 beschriebenen Verfahren wurde 2-Amino-2-adamantancarbonsäure
hergestellt. Nach den Arbeitsweisen der Beispiele 1 bis 9, wobei jedoch anstelle der in Beispiel 1
eingesetzten 3-Amino-1-adamantancarbonsäure die 2-Amino-2-adamantancarbonsäure
verwendet wurde, wurde das L-Tyrosyl-D-methionyl-glycyl-L-phenylalanyl^-amino-^-adamantancarbonsäure-methylester-hydrochlorid
der folgenden Formel
— Tyr— (D) ·— Met—Gly— Phe HN
.HCl
COOCH.
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erhalten.
Beispiel 56
Beispiel 56
4,7 g 4-Oxo-2-adamantancarbonsäure (hergestellt nach dem
von G.Snatzke u.a. in CHEM.BER., Bd. 100 (1967), S.1710-1724
beschriebenen Verfahren) wurden in 75 ml Ethanol über 0,47 g Platinoxid in Gegenwart von Ammoniakgas unter einem Druck
von 4,14 bar bei Raumtemperatur hydriert. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt, und 15 ml Wasser
wurden zugesetzt, die anschließend unter vermindertem Druck entfernt wurden. Weitere 15 ml Wasser wurden zugesetzt und
erneut· unter vermindertem Druck entfernte worauf der Rückstand
1 Stunde in einem Vakuumtrockenschrank bei 1000C getrocknet
wurde, um die 4-Amino-2-adamantancarbonsäure der folgenden Formel
COOCH
NH2
zu erhalten.
Nach den Arbeitsweisen der Beispiele 1 bis 9, wobei jodoch
anstelle der in Beispiel 1 verwendeten 3-Amino-1-adamantancarbonsäure
1 Äquivalent 4-Amino-2-adamantancarbonsäure eingesetzt wurde, wurde das L~Tyrosyl-D-methionyl-glycyl-L-phenylalanyl^-amino^-adamantancarbonsäure-methylesterhydrochlorid
der folgenden Formel .
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ORIGINAL INSPECTED
.HCl Η— Tyr— CD).—Met—Gis—Phe—HN
COOCH3
erhalten.
Beispiel 57
Beispiel 57
19,4 g 2-0x0-1-adamantancarbonsäure wurden 1 Stunde mit
25 ml Thionylchlorid am Rückfluß erhitzt. Anschließend wurde das überschüssige Thionylchlorid unter vermindertem
Druck entfernt, und es wurde Toluol zugesetzt, das anschließend unter vermindertem Druck entfernt wurde, um
irgendwelches überschüssiges Thionylchlorid zu entfernen. Der Rückstand wurde in Diethylether gelöst, und es wurde
Ammoniakgas über die Lösung geleitet, bis die exotherme Reaktion beendet war. Der auf diese Weise .erhaltene Feststoff
wurde durch Filtration gesammelt und mit Diethylether gewaschen, wobei das 2-Oxoadamantan-i-carboxamid der folgenden
Formel
erhalten wurde.
Eine Lösung von 19,3 g 2-0xoadamantan-1-carboxamid und 10,9 g Natriummethoxid in 100 ml Methanol wurde bei 100C tropfen-
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weise mit einer Lösung von 23,97 g Brom in 25 ml Methanol versetzt, während die Temperatur bei 100C gehalten wurde.
Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur erwärmt und
über Nacht gerührt, anschließend in Wasser gegossen und zwischen Methylenchlorid und Wasser verteilt. Die organische
Schicht wurde abgetrennt, mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter
vermindertem Druck entfernt, wobei der 2-0xoadamantan-1-carbaminsäure-methylester
erhalten wurde. 22,3 g dieser Verbindung wurden in 100. ml Diethylether gelöst. Diese
Lösung wurde tropfenweise zu einem Gemisch aus 86,9 g n-Butyllithium und 61,7 g Methoxymethyl-triphenyl-phosphonium··
chlorid in 1,0 1 Diethylether gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht gerührt und mit 40,88 g Zinkchlorid versetzt,
worauf das Gemisch 1 Stunde gerührt und anschließend filtriert wurde. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck
entfernt, und der Rückstand wurde in 90%iger Essigsäure, gclösl·..
Nachdem das Reaktionsgemisch 18 Stunden gerührt worden war, wurde es in Wasser gegossen und 3 χ mit jeweils 150 ml
Diethylether extrahiert. Die vereinigten Etherschichten wurden
mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung gewaschen, bis sie neutral waren, und anschließend über Magnesiumsulfat getrockneI:
Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt, und der Rückstand wurde in Aceton gelöst. Dann wurde soviel
Jones-Reagens zugesetzt, daß für 1 Minute eine rote Farbe aufrechterhalten wurde, worauf Isopropylalkohol zugesetzt
wurde, um überschüssiges Jones-Reagens zu zersetzen. Das Aceton wurde unter vermindertem Druck entfernt, und 150 ml
Wasser wurden zugesetzt. Der Feststoff wurde filtriert, mit Wasser gewaschen, in 100 ml 5%iger Chlorwasserstoffsäure
gelöst und 1/2 Stunde auf dem Dampfbad erwärmt. Der pH-Wert
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ORIGINAL INSPECTED
wurde mit Natriumhydroxid auf 7 eingestellt, und das Produkt wurde durch Filtration gesammelt und getrocknet, um die
1-Amino-2-adamantancarbonsäure der folgenden Formel.
.COOH
zu erhalten.
Nach den Arbeitsweisen der Beispiele 1 bis 9, wobei jedoch anstelle der in Beispiel 1 eingesetzten 3-Amino-1-adamantancarbonsäure
1 Äquivalent i-Amino-2-adamantancarhonsäure verwendet
wurde r wurde das L-Tyrosyl-D-methionyl-glycyl-L-phenylalanyl-1-amino~2-adamantancarbonsäure-methylester-hydrochlorid
der folgenden Formel
H Tyr CD) Met— GIy.— Phe HN COOCH . HCl
erhalten.
Beispiel 58
Beispiel 58
Einje Lösung von 1,2g Nitrxltetrafluorborat in 15 ml Acetonitril
wurde auf 00C gekühlt und mit einer Lösung von 2,17 g
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5-Brom-2-oxoadamantan (hergestellt nach dem von H.W.Geluk
in SYNTHESIS (1972), S. 374 beschriebenen Verfahren) in 15 ml Acetonitril unter raschem Rühren und Kühlen versetzt.
£)as Reaktionsgemisch wurde 30 Minuten gerührt, anschließend
in Wasser gegossen und mit Diethylether extrahiert. Der Diethyletherextrakt wurde mit 5 %iger Natriurabicarbonatlösung
und mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt,
um das N-(2-Oxoadamantan-5-yl)-acetamid zu erhalten. Nach der Arbeitsweise von Beispiel 57, wobei jedoch anstelle des
dort verwendeten 2-Oxoadamantan-1-carbaminsäure-methylesters
1 Äquivalent an N-(2-Oxoadamantan-5-yl)-acetamid verwendet
wurde, wurde das L-Tyrosyl-D-methiohyl-glycyl-L-phenylalanyl-5~amino-2-adamantancarbonsäure-methylester~hYdrochlorid
der folgenden Formel
COOCH-
H—Tyr—(D)-Met—Gly—Phe—HN , ^ ^,
. HCl
erhalten.
Beispiel 59
Beispiel 59
Eine Lösung von 5,98 g 3-Amino-1-adamantancarbonsäure in 40 ml
trockenem Tetrahydrofuran wurde unter einer Stickstoffatmosphäre und unter Rühren mit 6,5 ml Bortrifluorid-etherat
versetzt. Das Rühren wurde fortgesetzt, während 35 ml einer
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ORIGINAL INSPECTED
1M Lösung von Boran in Tetrahydrofuran mit solcher Geschwindigkeit
zugesetzt wurde, daß der Rückfluß erhalten blieb. Das Reaktionsgemisch wuree 4,5 Stunden am Rückfluß erhitzt
und anschließend abgekühlt, worauf 20 ml einer 4N Lösung von Natriumhydroxid tropfenweise zugesetzt wurden. Die
obere Phase, die das Tetrahydrofuran und den Borsäureester des Produktes enthielt, wurde abgetrennt. Das Tetrahydrofuran wurde unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand
wurde mit 40 ml einer 4N Natrxumhydroxidlösung 24 Stunden bei 1000C erhitzt. Die Lösung wurde 3 χ mit jeweils 200 ml
Chloroform extrahiert. Die vereinigten Chloroformextrakte wurden über Kaliumcarbonat getrocknet,, und das Lösungsmittel
wurde unter vermindertem Druck entfernt- Der Rückstand wurde mit Diethylether gerührt, wobei das 3-Amino-1-adamantanmethanol
der folgenden Formel
CH2OH
als kristallines Produkt erhalten wurde»
Eine Lösung von 1,83 g Boc-L-phenylalanin in 15 ml Dimethylformamid
wurde mit 0,76 ml N-Methylmorpholin versetzt. Das
Reaktionsgemisch wurde auf -400C gekühlt und unter Rühren
mit 0,90 ml Chlorameisensäure-isobutylester versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 15 Minuten bei einer Temperatur
unter -100C gerührt und dann mit 1,04 g 3~Amino-1-adamantanmethanol
versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 15 Minuten
bei -200C gerührt und dann über Nacht bei 50C abgestellt.
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Das Dimethylformamid wurde unter vermindertem Druck entfernt,
und der Rückstand wurde in Methylenchlorid und Wasser gelöst. Die Methylenchloridphase wurde abgetrennt und 2 χ mit jeweils
35 ml Wasser, 3 χ mit jeweils 35 ml einer 0,5M Kaliumbisulfatlösung
und 2 χ mit jeweils 35 ml Wasser gewaschen und anschließend über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel
wurde unter vermindertem Druck entfernt, und der Rückstand wurde durch Chromatographie über Silicagel (Whatman 10 μΐη).
gereinigt, wobei eine Stufeneluierung von einem Gemisch aus Hexan und Chloroform 1:1 bis zu 100 % Chloroform angewendet
wurde, um das Boc-L-phenylalanyl-3-amino-adamantanmethanol
zu erhalten. 2,0 g dieses Produktes wurden in 5 ml einer 6N Lösung von Chlorwasserstoff in Dioxan gelöst. Das Reaktionsgemisch wurde 20 Minuten bei Raumtemperatur stehengelassen,
anschließend wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck bei 3O0C entfernt, und der Rückstand wurde mit Diethylether
gerührt, um das Produkt in Form eines Fettstoffes zu erhalten.
Das feste Produkt wurde durch Filtration gesammelt und unter vermindertem Druck getrocknet, wobei L-Phenylalanyl-3-amino-1-adamantanmethanol-hydrochlorid
der folgenden Formel
H Phe HN—J^l J___ CH2OH .HCl
erhalten wurde.
Nach den Arbeitsweisen der Beispiele 4 bis 9, wobei jedoch anstelle des in Beispiel 4 eingesetzten I.-Phenylalanyl-3-amino-1-adamantancarbonsäure-methylester-hydrochlorids
,30025/0627 0R1GlNAL ,NSPEO7ED
30U793
1 Äquivalent L-Phenylalanyl-3-amino-i-adamantanmethänolhydrochlorid
verwendet wurde, wurde das L-Tyrosyl-D-methionyl-glycyl-E-phenylalanyl-S-amino-i-adamantanmethanolhydrochlorid
der folgenden Formel
H Tyr (D) Met— GIy— Phe — HN
CH2OH
.HCl
erhalten.
Beispiel 60
Beispiel 60
Nach den Arbeitsweisen der Beispiele 41 bis 48, wobei jedoch
anstelle des in Beispiel Hi eingesetzten Boc-D-alanins eine
äquivalente Menge an Boc-D-prolin oder Boc-L-prolin eingesetzt
wurde/ wurde das L-Tyrosyl-D-prolyl-glycyl-L-phenylalanyl-3-amino-i-adamantanearbonsäure-methylester-hydrochlorid
oder das L-Tyrosyl-L-prolyl-glycyl-L-phenylalanyl-3-amino-iadamantancarbonsäure-methylester-hydrochlorid
der folgenden Formeln
H —Tyr- (M— Pro—GIy—Phe—HN
COOCH,
.HCl
130025/0627
H-Tyr— (Li - Pro--Gly-Phe- HN --£[ jL COOCH3 .HCl
erhalten.
Beispiel 61
Beispiel 61
Nach den Arbeitsweisen der Beispiele 24 und 25, wobei jedoch
anstelle des in Beispiel 24 eingesetzten 1-Ämino-adainantans
eine äquivalente Menge an 1-(Aminomethyl)-adamantan eingesetzt wurde, wurde das L-Phenylalanyl-1-feminomethyl) -adamantan
erhalten. Nach den Arbeitsweisen der Beispiele 31 und 32, wobei jedoch anstelle des in Beispiel 31 eingesetzten L-Phenylalanyl-1-aminoadamantans
das L-Phenylalanyl-1-(aminomethyl) adamantan
eingesetzt wurde, wurde das L-Tyrosyl-D-methionylglycyl-L-phenylalanyl-1-(aminomethyl)-adamantan-hydrochlorid
der folgenden Formel
H—-Tyr— (DJ—Met—Gly—Phe—HN-CH
.HCl
erhalten.
Für: G. D. Searle & Co., Skokie, 111., V.St.A.
Dr.H.Chr.Beil Rechtsanwalt
13ÖÖ2B/0627
Claims (17)
- Patentansp r ü c heW— X GIy— Y — Zworin W Tyrosin oder einen Rest der Formelworin R-, R^ und R-. jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff oder einen Alkylrest mit I bis 4 C-Atomen sind, X Methionin, Methioninsulfoxid, Dehydro-^ aminobuttersäure, 1-Aminocyclopropancarbonsäure, Alanin, O-Methylhomoserin, Prolin oder Norleucin, Y Phenylalanin, Dehydrophenylalanin, Cyclohexylalanin oder einen Rest der Formelworin R. Wasserstoff oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 C-Atomen und M Wasserstoff, Stickstoff oder Halogensind,Z einen Rest der Formel130025/0627ORlGfNAL INSPECTEDHN (CH,) ·30A4793worin R,- Wasserstoff, Carboxyl, Methoxycarbonyl, Carboxamid oder Hydroxymethyl und η 0, 1 oder 2 sind, einen Rest der FormelHN (CH^)
- 2. ηworin R5 und η vorstehende Bedeutung haben, einen Rest der Formelworin Rj. und η vorstehende Bedeutung haben, einen Rest der Formelworin R1- und η vorstehende Bedeutung haben,130025/0827einen Rest der Formelworin Rj- und η vorstehende Bedeutung haben oder einen Rest der Formel-HNworin R^ und η vorstehende Bedeutung haben, bedeuten, wobei die stereochemische Konfiguration von jedem der optisch aktiven Aminosäurereste unabhängig voneinander D, L oder DL sein kann, und deren pharmakologisch verträgliche Salze.2. Verbindung nach Anspruch 1, worin W, X und Y vorstehende Bedeutung haben und Z einen Rest der FormelHN-(CH2>nbedeutet, worin R5 Wasserstoff, Carboxyl, Methoxycarbonyl, Carboxamid oder Hydroxymethyl und η 0, 1 oder 2 bedeuten, wobei die stereochemische Konfiguration von jedem der optiych aktiven Aminosäurereste unabhängig voneinander D, L oder DL sein kann, und deren pharmakologisch verträgliche Salze.130025/0827ORIGINAL INSPECTED
- 3. Verbindung nach Anspruch 2 der FormelW X — GIy Y— HNworin W, X und Y vorstehende Bedeutung haben und R^ Wasserstoff oder Methoxycarbonyl bedeutet, wobei die stereochemische Konfiguration von jedem der optisch aktiven Aminosäurereste unabhängig voneinander D, L oder DL sein kann und deren pharmakologisch verträgliche Salze,
- 4. Verbindung nach Anspruch 2 der FormelW — X — GIy — Y—HNworin W Tyrosin, 2,6-Dimethyltyrosin, ß,ß-Dimethyltyrosinoder N-MethyItyrosin,X Methionin, Methxonxnsulfoxxd, 1-Aminocyclopropancarbonsäure, Alanin, Prolin oder Norleucin, Y Phenylalanin, N-Methylphenylalanin oder p-Nitrophenyl-alanin,R5 Wasserstoff, Carboxyl, Methoxycarbonyl, Carboxamidoder Hydroxymethyl und η 0 oder 1 bedeuten, wobei die stereochemische Konfiguration von jedem der optisch aktiven Aminosäurereste unabhängig voneinander D, L oder DL sein kann, und deren pharmakologisch verträgliche Salze.130025/0627
- 5. Verbindung nach Anspruch 2 der FormelW X GIy Y HNworin W Tyrosin, 2,6-Dimethyltyrosin, β,β-Dimethyltyrosinoder N-MethyItyrosin,X Methionin, Methioninsulfoxid/ 1-Aminocyclopropancarbonsäure, Alanin, Prolin oder Norleucin, Υ Phenylalanin, N-Methylphenylalanin oder p-Nitrophenyl-alanin undRr Wasserstoff oder Methoxycarbonyl bedeuten, wobei die stereochemische Konfiguration von jedem der optisch aktiven Aminosäurereste unabhängig voneinander D, L oder DL sein kann, und deren pharmakologisch verträgliche Salze.
- 6. Verbindung nach Anspruch 4 der FormelH—Tyr— (D) — Met—Gly—Phe—HN-(CH2>nworin R5 Wasserstoff, Carboxyl, Methoxycarbonyl, Carboxamid oder Hydroxymethyl und η 0 oder 1 bedeuten, wobei die stereochemische Konfiguration von jedem der optisch aktiven Aminosäurereste unabhängig voneinander D, L oder DL sein kann, und deren pharmakologisch verträgliche Salze.
- 7. Verbindung nach Anspruch 1, worin W, X und Y die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben und Z einen Rest130026/0627der Formelbedeutet, worin R Wasserstoff, Carboxyl, Methoxycarbonyl, Carboxamid oder Hydroxymethyl und η 0, 1 oder 2 bedeuten, wobei die stereochemische Konfiguration von jedem der optisch aktiven Aminosäurereste unabhängig voneinander D, L oder DL sein kann, und deren pharmakoigisch verträglicheSalze.
- 8. Verbindung nach Anspruch 7 der Formelw-X-■Gly—worin W, X und Y die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben und R5 Wasserstoff oder Methoxycarbonyl bedeutet, wobei die stereochemische Konfiguration von jedem der optisch aktiven Aminosäurereste unabhängig voneinander D, L oder DL sein kann, und deren pharmakologisch verträgliche Salze.
- 9. Verbindung nach Anspruch 7 der FormelW X GIy Y HNζ η130025/Q627worin W Tyrosin, 2,6-Dimethy!tyrosin, ß,ß-Dimethyltyrosin oder N-Methyltyrosin,X Methionin, Methioninsulfoxid, 1-Aminocyclopropancarbonsäure, Alanin, Prolin oder Norleucin, Y Phenylalanin, N-Methylphenylalanin oder p-Nitrophenylalanin,R5 Wasserstoff, Carboxyl, Methoxycarbonyl, Carboxamidoder Hydroxymethyl und η 0 oder 1 bedeuten, wobei die stereochemische Konfiguration von jedem der optisch aktiven Aminosäurereste unabhängig voneinander D, L oder DL sein kann, und deren pharmakologisch verträgliche Salze.
- 10. Verbindung nach Anspruch 7 der Formelworin W Tyrosin, 2,6-Dimethyltyrosin, ß,ß-Dimethyltyrosin oder N-Methyltyrosin,X Methionin, Methioninsulfoxid, 1-Aminocyclopropancarbonsäure, Alanin, Prolin oder Norleucin, Y Phenylalanin, N-Methylphenylalanin oder p-Nitrophenylalanin, undRc Wasserstoff oder Methoxycarbonyl bedeuten,, wobei die stereochemische Konfiguration von jedem der optisch aktiven Aminosäurereste unabhängig voneinander D, L oder DL sein kann, und deren pharmakologisch verträgliche Salze.130025/0627
- 11. Verbindung nach Anspruch 7 der FormelH Tyr (D) Met GIy Phe—HN (CH )2 ηworin R5Wasserstoff, Carboxyl, Methoxycarbonyl, Carboxamid oder Hydroxymethyl und η 0 oder 1 bedeuten, wobei die stereochemische Konfiguration von jedem der optisch aktiven Aminosäurereste unabhängig voneinander D, L oder DL sein kann, und deren pharmakologisch verträgliche Salze.
- 12. Methyl-L-tyrosyl-D-methionyl-glycyl-L-phenylalanyl-S-amino-1-adamantancarboxylatsulfoxid.
- 13. L-Tyrosyl-D-methionyl-glycyl-L-phenylalanyl-i-aminoadamantan.
- 14. Methyl-2,6-dimethyl-DL-tyrosyl-D-methionyl-glycyl-L-phenylalanyl-3-amino-1-adamantancarboxylat.
- 15. Methyl-L-tyrosyl-D-norleucyl-glycyl-L-phenylalanyl-S-amino-1-adamantancarboxylat.
- 16. Methyl-L-tyrosyl-D-methionyl-glycyl-N-methyl-L-phenylalanyl-3~amino-1-adamantancarboxylat.
- 17. Methyl-N-methyl-L-tyrosyl-D-methionyl-glycyl-N-methyl-L-phenylalanyl-3-amino-1-adamantancarboxylat,130025/0627
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US06/099,765 US4273704A (en) | 1979-12-03 | 1979-12-03 | N-Adamantane-substituted tetrapeptide amides |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
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