DE2926633C2 - Verfahren für die Filmbeschichtung eines teilchenförmigen, festen Arzneimittels und Emulsionen zur Durchführung des Verfahrens - Google Patents
Verfahren für die Filmbeschichtung eines teilchenförmigen, festen Arzneimittels und Emulsionen zur Durchführung des VerfahrensInfo
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Description
50
Die Erfindung betrifft ein Verfahren für die Filmbeschichtung eines teilchenförmigen, festen Arzneimittels
durch Beschichten des Arzneimittels mit einer einen Filmbildner enthaltenden Flüssigkeit und Verdämpfung
derselben, sowie eine Emulsiun zur Durchführung des Verfahrens, enthaltend ein lipophiles
Lösungsmittel, einen wasserlöslichen polymeren Filmbildner und übliche Zusatzstoffe.
Die Filmbeschichtung, die auch häufig als »Film-coa- w
ting« bezeichnet wird, ist ein relativ neues Verfahren, verglichen mil der üblichen Zuckerbeschichtiing.
Nach dem derzeitigen Stand der Technik (vgl. z. B. DF.-OS 16 17 412) werden polymere Filmbildner, insbesondere
die zur magensaftresistenten bzw. darmsaftlös- h5
liehen Umhüllung von festen Arzneiziibereitiingen, wie
beispielweise CAP (= CcHuloseacetatphthiilat) und
HPMCP {= Hydroxypropylmethylcellulosephthala'), in
geeigneten Umhüllungsgeräten oder Maschinen auf die festen Arzneimittelzubereitungen, z. B. Granulate, Pellets,
Tabletten, Kapseln usw., aufgebracht, z. B. durch
Aufsprühen oder Aufgießen. Die organischen Lösungsmittel werden anschließend, nachdem sich die Filmbildnerlösung
gleichmäßig über die festen Arzneiformkerne verteilt hat, durch Warmluft, Hitzestrahlung oder
ähnliche Energieeinwirkungen abgetrieben bzw. verdampft.
Diese bekannten Filmbeschichtungs- oder Filmcoatingverfahren besitzen den Nachteil, daß organische
Lösungsmittel verwendet werden müssen, da die polymeren Stoffe, die zum Beschichten der festen
Arzneimittelzubereitungen verwendet werden, wasserunlöslich sind. Die Verwendung organischer Lösungsmittel
ist jedoch wegen der Toxizität der Lösungsmittel, ihrer Entflammbarkeit, der Kosten und der Umweltbelastung
nachteilig. Häufig werden als organische Lösungsmittel chlorierte Lösungsmittel vi-wendet, und
dies stellt insbesondere eine starke Umweltbelastung dar.
Da Filmbildner, die für magensaftresistente und darmsaftlösliche Umhüllungen verwendet werden, in
der Regel saure Gruppen im Molekül enthalten, damit sie sich im schwach alkalisch rengierenden Darmsaft
leicht und rasch auflösen können, wurde auch schon versucht, diese Filmbildner in Form ihrer Ammoniumsalze
in wäßrige Applikationslösungen zu bekommen. Auf diese Art gelang die Herstellung einer wäßrigen
Lösung und ebenso die Umhüllung von festen Zubereitungen.
Die hierbei erhaltenen Umhüllungen waren jedoch nicht pharmakopöekonform magensaftresistent, da die
Ammoniumsalze sehr stabil sind und sich der Ammoniak beim Trocknen nicht oder zumindest nicht
quantitativ entfernen läßt. Die nach diesem bekannten Verfahren hergestellten Überzüge zeigen eine gewisse
Löslichkeit und weisen nicht die vom Arzneibuch geforderte Magensaftresistenz auf. Sie lösen sich daher
entweder beim Magensafttest auf, oder sie quellen so weit, daß der Magensaft imstande ist, die Arzneikerne
zu beeinträchtigen
Der vorliegenden Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, Beschichtungsverfahren für teilchenförmige
Arzneimittel zur Verfügung zu stellen, bei denen so wenig wie möglich umweltbelastende Lösungsmittel
verwendet werden. Erfindungsgemäß sollen weiterhin Mittel zur Durchführung des Verfahrens zur Verfügung
gestellt werden.
Die Erfindung betrifft die Einarbeitung möglichst großer Wassermengen in Lösungen, welche aus
polymeren wasserunlöslichen Filmbildnern gelöst in geeigneten organischen Lösungsmitteln bestehen, ohne
daß die gelösten Filmbildner dabei koagulieren oder ausfallen. Die Einarbeitung möglichst großer Wassermengen
in flüssige Zubereitungen, die zum Umhüllen von festen Arzneimittelzubereitungen bestimmt sind,
verfolgt den Zweck, so weit als möglich umweltbelastende Lösungsmittel einzusparen Erschwert wird
dieses Vorhaben durch die starke Neigung der Filmbildner, schon bei geringsten Wasserzusätzen zu
den organischen Lösungen klebrig auszufallen. Eine völlige oder teilweise Ausfällung ist aber stets mit einer
Beeinträchtigung oder sogar ι,,ί: dem Verlust der
filmbildenden Eigenschaften verbunden.
Es wurde nun gefunden, daß durch die Formulierung einer Emulsion ein beträchtlicher Teil der organischen
Lösungsmittel durch Wasser ersetzt werden kann, ohne
daß die filmbildenden Eigenschaften des Filmbildners
durch Koagulation oder Aufquellung beeinträchtigt werden.
Das erfindungsgemäBe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet,
daß man das Arzneimittel mit einer lösungsmittelarmen Emulsion beschichtet, die mindestens
zwei fein ineinander dispergierte Phasen enthält, von denen die eine den gelösten Filmbildner und den
größten Teil eines vorwiegend lipophilen Lösungsmittels und die andere den größten Teil eines vorwiegend
hydrophilen Lösungsmittels und Wasser enthälL
Gegenstand der Erfindung ist weiterhin eine Emulsion
zur Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens, die dadurch gekennzeichnet ist, daß sie zusätzlich
Wasser sowie ggf. oberflächenaktive amphiphile Stoffe für die Filmbeschichtung enthält.
Die besagte Emulsion wird auf der Basis eines Lösungsmittelgemisches aufgebaut, welches sich durch
ein bestimmtes Verhältnis zn^chen hydrophilen und
lipophilen Lösungsmitteln auszeichnet. Halogenhaltige Lösungsmittel werden nicht eingesetzt. Die Emulsion
besteht im End£i«tand aus mindestens zwei fein ineinander dispergierten Phasen, von denen die eine den
gelösten Filmbildner und den größten Teil der vorwiegend lipophilen Lösungsmittel enthält, die
andere den Hauptteil der vorwiegend hydrophilen Lösungsmittel und das Wasser. Erforderlichenfalls kann
eine dritte, z. B. feste. Phase, beispielsweise aus Farbpigmenten oder ähnlichen festen Hilfsstoffen,
eingearbeitet werden.
Erfindungsgemäß können nichtenterische und enterische Überzüge hergestellt werden. Bevorzugt werden
jedoch magensaftrebistente Überzüge erfindungsgemäß hergestellt.
Als wasserunlöslichen polymeren Filmbildner verwendet
man bevorzugt Celluloseacetj phthalat (CAP), ÄthylcelluloseundHydroxypropylmethylcellulosephihalat
(HPMCP). Die Emulsionen enthalten als hydrophiles Lösungsmittel vorzugsweise aliphatische Alkohole mit 1
bis 5 Kohlenstoffatomen, wie Methanol, Äthanol, Propanol oder Isopropanol oder die verschiedenen
isomeren Butanole, niedere aliphatische Ketone mit I bis 6 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise Aceton oder
Methylisopropylketon, Mono- oder Diäther des Äthylenglykols mit aliphatischen Ci-Cs-Alkoholen, wie
Äthylenglykoldimethyläther, Äthyienglykolmonoälhyläther oder Äthylenglykolmonobutyläther.
Als lipophiles Lösungsmittel enthalten die erfindungsgemäßen
Emulsionen vorzugsweise Ci — Cs-Alkylester
oder Essigsäure, wie die Methyl-, Äthyl·, Propyl-, Isopropyl- oder Butylester.
Die erfindungsgemäßen Emulsionen können weiterhin übliche Zusatzstoffe für die Filmbeschichtung
enthalten, wie Weichmacher. Farbstoffe, Gleit- oder Glättmittel, usw. Für Einzelheiten für die Durchführung
des Filmbeschichtungsverfahrens und die Bestandteile wird auf die Zusammenfassung in »The Theory and
Practice of Industrial Phaimacy«, Second Edition. Lea & Fcbiger. Philadelphia 1976. Herausgeber Leon
Lachman, Ph. D.. Herbert A. Liebermann, Ph. D. und loseph L. Kanig, Ph. D. Seite 368 ff verwiesen.
Die erfindungsgemä'ßen Emulsionen können Emulgatorzusätze
zur Emulsionsstabilisierung enthalten. Durch solche Zusätze kann die Emulsionsqualität verbessert
werden. Beispiele solcher Emulgatoren sind Polyoxyäthylenfettsäureester,
Polyoxy äthylenfettalkohola't her. Glycerinmono- und -difettsäureester, Dioctylsulfosuccinat-Natrium.
Natriumlaurylsulfat, Poloxalcol und Poly-
oxyäthylen-Sorbitan-Fettsäureester.
Weitere Zusätze, die bei der Filmbeschichtung verwendet werden können, sind Antikleb- bzw.
Gegenklebmittel, Netzmittel oder Dispergierhilfsmittel,
Aromen und Süßmittel.
Die Zusammensetzung der erfindungsgemäßen Emulsionen kann stark variieren und hängt von den
besonderen Bedingungen der zu beschichtenden Materialien ab. Im allgemeinen können die erfindungsgemäßen
Emulsionen
10 bis 70 Gew.-%, vorzugsweise 15 bis 30 Gew.-°/o,
und am meisten bevorzugt 20 bis 30Gew.-% lipophiles Lösungsmittel,
5 bis 40Gew.-%, vorzugsweise 10 bis 20Gew.-%,
und am meisten bevorzugt 15 bis 20Gew.-% hydrophiles Lösungsmittel und
20 bis 70 Gew.-%, vorzugsweise 40 bis 70 Gew.-%, und am meisten bevorzugt 45 bis 60Gew.-%,
Wasser als Lösungsmittelsystem
enthalten.
Normalerweise löst man bei der Herstellung der erfindungsgemäßen Emulsion den organischen Filmbildner
und erforderlichenfalls den oberflächenakti /en amphiphilen Stoff in einem Gemisch aus lipophilen und
hydrophilen Lösungsmitteln, gibt dann gegebenenfalls die anderen Bestandteil, wie Weichmacher, Farbstoffe
usw, hinzu, sodann gibt man zu diesem Gemisch Wasser und dispergiert mit einer Homogenisiervorrichtung
oder mit einer sonstigen Hochgeschwindigkeitsrührvorrichtung. Die erhaltene Emulsion wird anschließend zum
Beschichten der festen teilchenförmigen Arzneimittel verwendet. Das Beschichten erfolgt in an sich bekannter
Weise im allgemeinen so, daß das beschichtete Gut 2 bis 10, vorzugsweise 3 bis 7 Gew.-% Überzug aufnimmt.
Erfindungsgemäß können jegliche Arten von teilchenförmigen,
festen Arzneimitteln beschichtet werden, wie beispielsweise Tabletten, Pillen, Kapseln, Pellets.
Körnchen, Granulat oder Pulver,
Mit der erfindungsgemäßen Emulsion können überraschenderweise feste Arzneimittelzuberüitungen qualitativ
und quantitativ genau so gut mit den üblichen apparativen Einrichtungen umhüllt werden, wie dies bis
heute mit den rein organischen Lösungen der Filmbildner geschieht. Es wurde zum ersten Mal
gefunden, daß Überzüge aus Celluloseacetatphthalat. Äthylcellulose und Hydroxypropylmethylcellulosephthalat.
Äthylcellulose und Hydroxypropylmethylcellulosephthalat,
die magerisaftresistent sind, unter Verwendung von Wasser als Lösungsmittel hergestellt werden
können.
Das erfindungsgemäße Verfahren hat für einen Durchschnittsfachmann nicht ohne weiteres nahegelegen.
Einmal, weil es sich nicht um übliche Emulsionen von Ölen oder Fetten mit Wasser handelt, sondern um
solche von Harzen oder harzähnlichen Stoffen in Wasser. Zweitens werden diese Harzemulsionen nichi
unter Zuhilfenahme von Emulgatoren hergestellt, sondern mit den genannten Lösungsmittelgemischen,
die jedoch in etwa Emulgatorfunktion ausüben sollen und dies auch überraschenderweise tun, obwohl sie
keine Emulgatoren sind.
leder Fachmann, der mit Lacken und Filmen umgeht,
weiß, daß diese mehr oder weniger porös sein können (Ritschcl. Die Tablette, S. 366. 10.3.4.. Zeile 6). Bei
pharmazeutischen Tabletten kann dies die Wirkslolfabgabe
und damit die Wirksamkeit beträchtlich beeinflus-
sen. Lösungen. Suspensionen oder Emulsionen sind bekanntlich unterschiedliche physikalische Sjiteme mit
stark differenzierenden Viskositäten (Newtonsche und Nicht-Newtonsche Körper), Oberflächeneigenschaften
(Spreitbarkeit, Benetzbarkeit) und andere wicn'i^/n
Eigenschaften.
Es war daher für den Fachmann überraschend, da? nach dem erfindunftsgcmäßen Verfahren überzüge
hergestellt werden können, die gleiche Eigenschaften aufweisen wie die Überzüge, die nach dem bekannten
Lösungsmi'ielverfahren erhalten werden.
Von. registrierungstechnischer Bedeutung ist, daß sich
die derart aufgezogenen Umhüllungen hinsichtlich ihrer
Zusammensetzung nicht von den Überzügen unterscheiden,
die aus organischen Lösungen aufgebracht werden.
Erfindungsgemäß erhält man die folgenden Vorteile:
1. Die Emulsion erlaubt eine doppelte Konzentration des Filmbildners, ohne daß die Viskosität ansteigt
und ohne daß die Applikation erschwert oder unmöglich wird.
2. Die Emulsion enthält keine chlorierten Kohlenwasserstoffe,
sondern nur die Umwel! relativ wenig belastende Alkohole, Ester und/oder Äther.
3. Gegenüber den heute üblichen organischen Überzugslösungen können durch die Konzentrationserhöhung
und durch den Wasserzusatz insgesamt rund 75 Lösungsmittel eingespart und von der
Umweltbelastung ausgeschlossen werden.
4. Wie entsprechende Versuche ergaben, liegt die Entzündungs- bzw. Explosionsgefahr der Dampfgemische,
welche beim Antrocknen der Filmhüllen abgetrieben werden, weit unter der Gefährdungsgrenze.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.
Beispiel 1
Filmcoating mit einer CAP-Dragieremulsion
Filmcoating mit einer CAP-Dragieremulsion
In eii.jm Gemisch aus 250 g Essigester, 80 g eines
niedrigen Alkohols und 90 g eines Äthers aus Äthylenglykol mit niedrigen Alkoholen werden 77 g CAP, 11 g
Diäthylphtalat und 25 g eines höheren Polyäthylenglykols oder Glyzerinpolyäthylenglykolrizinoleat gelöst.
Zu dieser Lösung werden 450 g Wasser gegeben, dann wird mit dem Magnetrühier dispergiert und mit
einem Homogenisator (z. B. HO »Erweka«) homogenisiert. Diese Emulsion wird anschließend im Dragierkessel
mit einer Luftdruckspritzpistole (Zweistoffdüse) auf Placebos aufgetragen, bis die Gewichtszunahme 7%
vom Kerngewicht beträgt. Es werden farblose, glänzende und magensaftresisiente Filmtabletten erhalten.
Filmcoating mit einer
HPMCP-Dragieremulsion
HPMCP-Dragieremulsion
In einem Gemisch aus 240 g Essigester, 65 g Aceton und 105 g Äthylenglykolmonoäthyläther werden 95 g
HPMCP sowie 40 g eines Emulgators aus Äthylenoxid und höheren Fetialkohoien oucr Ftiu«ureri ge·;;.·,' Zu
dieser Lösung gibt man 440 g Wasser -Hispßrgiert und
homogenisiert mi«. UStWfhal! Οίο·;η Emulsion wird
anschließend im Dr^icrR*. .se! ·*.. Γj!':"nsauitri.(;ever-ί
fahren oder im Sprühverfahren auf Dragsek·-·· Γι«:
üj,gebr?cht. bis ihr Gewidiiszuwachs 4% beträgt.
Dadurch erhält man glänzende, farblose und mageni>aitresistente
Filmtabletten.
ίο Beispiel 3
Filmcoating mit einer gefärbten
HPMCP-DragiersuspensionseiTiul.sloii
HPMCP-DragiersuspensionseiTiul.sloii
In 436 g Wasser werden 22 g einer Mischung aus Titandioxid und einer wasserlöslichen oder wasserunlöslichen
Farbe mit dem Ulira-Turrax dispergiert und anschließend in einer Kugelmühle zerkleinert. Diese
Pigmentsuspension gibt man unter Rühren mit dem Magnetrührer zu einer Lösung von 100 g HPMCP, 20 g
Polyäthylenglykol-400-stearat. Tween SO oder anderen
amphiohilen Verbindungen in 240 g Essigester, 60 g sekundäres Butanol sowie 110 g ^.thylenglykolmonobutyläther.
Nach dem Auftragen zuf Tabletten bis zu
einem Gewichtszuwachs von mindestens 3% erhält man glänzende, gefärbte, magensaftresistente und im Darmsaft
schnell zerfallende Filmtabletten.
Filmcoating mit einer
Äthylcellulose-Umhüllungsemulsion
Äthylcellulose-Umhüllungsemulsion
In einem Gemisch aus 60 g Essigsäureäthylester, 16 g
eines niedrigen Alkohols, z. B. Isopropylalkohol, und 25 g eines Äthylenglykoläthers, z. B. Äthylenglykolmo-
J5 noäthyläther, löst man 23 g Athylcellulose 20 cP und 6 g
Polyäthylenglykol-400-Monostearat unter Erwärmen.
In dieser Lösung dispergiert man 240 g Wasser. Nach dem Auftragen auf Tabletten in bekannter Weise, bis zu
einem Gewichtszuwachs von mindestens 3%, erhält man einen glatten und glänzenden Überzug eines als
Diffusionsmembran funktionierenden Filmes.
Filmcoating mit einer gefärbten
Äthylcellulosedragieremulsion
unter Zusatz von Hydroxypropylmethylcellulose
In einem Gemisch aus 140 g Essigsäureäthylester, 38 g sekundärem Butanol und 60 g Äthylenglykolmono-
butyläther löst man 45 g Athylcellulose, 10,5 g Polyäthylenglykol-(8)-stearat
und 2,5 g Polyäthylenglykol-(IOO)-stearat. Zu dieser Lösung gibt man unter Rühren mit
dem Magnetrünrer eine Dispersion von 3,0 g Titandioxid, 1,0 g Aluminiumlack eines Lebensmittelfarbstoffes
in 450 g Wasser, in dem außerdem noch 4,0 g Hydroxypropylmethyiceilulose gelöst wurde. Nach dem
Auftragen auf Tabletten in bekannter Weise, bis zu einem Gewichtszuwachs von mindestens 3%, erhält
man glänzende, gefärbte Filmtabletten mit einem
Überzug, der in physiologischen Flüssigkeiten als stark
quellende Dif'jsiorismembran anzusehen ist.
Claims (7)
1. Verfahren für die Filmbeschichtung eines
teilchenförmigen, festen Arzneimittels durch Beschichten des Arzneimittels mit einer einen Filmbildner
enthaltenden Flüssigkeit und Verdampfung derselben, dadurch gekennzeichnet, daß man das Arzneimittel mit einer lösungsmittelarmen
Emulsion beschichtet, die n-.inJeücns zwei fein
ineinander dispergierte Phasen enthält, von denen die eine den gelösten Filmbildner und den größten
Teil eines vorwiegend lipophilen Lösungsmittels und die andere den größten Teil eines vorwiegend
hydrophilen Lösungsmittels und Wasser enthält.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man das Arzneimittel mit einer
Emulsion beschichtet, die eine dritte Phase, z. B. eine feste Phase, enthält.
3. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß man als teilchenförmi- -?o
ges Arzneimittel Tabletten, Pillen, Kapseln, Peeleis,
Körnchen, Granulat oder Pulver beschichtet.
4. Emulsion zur Durchführung des Verfahrens nach einem der Ansprüche 1,2 oder 3, enthaltend ein
lipophiles Lösungsmittel, ein hydrophiles Lösungsmittel, einen wasserunlöslichen polymeren Filmbildner
und übliche Zusatzstoffe, dadurch gekennzeichnet, daß sie zusätzlich Wasser sowie gegebenenfalls
oberflächenaktive amphiphile Stoffe für die Filmbeschichtung enthält.
5. Emulsion nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß sie eine dritte Phase, z. B. eine feste
Phase, enthält.
6. Emulsion nach einem der Ansprüche 4 oder 5, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Filmbildner a
Celluloseacetatphthalat, Hydroxypropylmethylcellulosephtalat oder Äthylcellulose enthält.
7. Emulsion nach einem der Ansprüche 4 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß sie als hydrophiles
Lösungsmittel aliphatische Alkohole mit I bis 5 Kohlenstoffatomen, niedere aliphatische Ketone mit
1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Mono- oder Diäther des Äthylenglykols mit aliphatischen Ci — Cs-Alkoholen,
wie Äthylenglykoldimethyläther, Äthylenglykolmonoüthyläther
oder Äthylenglykolmonobutyläther, -»5 und als lipophiles Lösungsmittel Ci — C>-Alkylester
der Essigsäure enthält.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19792926633 DE2926633C2 (de) | 1979-07-02 | 1979-07-02 | Verfahren für die Filmbeschichtung eines teilchenförmigen, festen Arzneimittels und Emulsionen zur Durchführung des Verfahrens |
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| DE19792926633 DE2926633C2 (de) | 1979-07-02 | 1979-07-02 | Verfahren für die Filmbeschichtung eines teilchenförmigen, festen Arzneimittels und Emulsionen zur Durchführung des Verfahrens |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE2926633A1 DE2926633A1 (de) | 1981-01-08 |
| DE2926633C2 true DE2926633C2 (de) | 1982-11-25 |
Family
ID=6074690
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
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| DE19792926633 Expired DE2926633C2 (de) | 1979-07-02 | 1979-07-02 | Verfahren für die Filmbeschichtung eines teilchenförmigen, festen Arzneimittels und Emulsionen zur Durchführung des Verfahrens |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| DE (1) | DE2926633C2 (de) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE19530509A1 (de) * | 1994-08-19 | 1996-02-22 | Shinetsu Chemical Co | Verfahren zur Herstellung eines festen, magensaftresistenten pharmazeutischen Präparats |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4377568A (en) * | 1981-08-12 | 1983-03-22 | Merck Sharp & Dohme (I.A.) Corp. | Preparation of aqueous alcoholic dispersions of pH sensitive polymers and plasticizing agents and a method of enteric coating dosage forms using same |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CH490467A (de) * | 1966-09-09 | 1970-05-15 | Ciba Geigy | Neue Pigment-Lack-Trockenpräparate und ein Verfahren zur Herstellung solcher |
-
1979
- 1979-07-02 DE DE19792926633 patent/DE2926633C2/de not_active Expired
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE19530509A1 (de) * | 1994-08-19 | 1996-02-22 | Shinetsu Chemical Co | Verfahren zur Herstellung eines festen, magensaftresistenten pharmazeutischen Präparats |
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|---|---|
| DE2926633A1 (de) | 1981-01-08 |
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