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DE2903997A1 - Verfahren zur herstellung von monorden und monordenderivaten - Google Patents

Verfahren zur herstellung von monorden und monordenderivaten

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Publication number
DE2903997A1
DE2903997A1 DE19792903997 DE2903997A DE2903997A1 DE 2903997 A1 DE2903997 A1 DE 2903997A1 DE 19792903997 DE19792903997 DE 19792903997 DE 2903997 A DE2903997 A DE 2903997A DE 2903997 A1 DE2903997 A1 DE 2903997A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
monorden
produced
dialkoxymonords
monordes
nutrient solution
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
DE19792903997
Other languages
English (en)
Inventor
Gary Jim Calton
Marlin Alwine Espenshade
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
WR Grace and Co
Original Assignee
WR Grace and Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from US05/874,207 external-priority patent/US4166764A/en
Priority claimed from US05/955,705 external-priority patent/US4228079A/en
Application filed by WR Grace and Co filed Critical WR Grace and Co
Publication of DE2903997A1 publication Critical patent/DE2903997A1/de
Withdrawn legal-status Critical Current

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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
    • C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D493/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
    • C12P17/00—Preparation of heterocyclic carbon compounds with only O, N, S, Se or Te as ring hetero atoms
    • C12P17/18—Preparation of heterocyclic carbon compounds with only O, N, S, Se or Te as ring hetero atoms containing at least two hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system, e.g. rifamycin
    • C12P17/181—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring heteroatoms in the condensed system, e.g. Salinomycin, Septamycin

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  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
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  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
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  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

Beschreibung
Die Erfindung betrifft die Herstellung von Monorden und Monordenderivaten. Monorden ist auch bekannt als Radicicol und ist unter Verwendung beider Namen von R.N. Mirrington, E. Ritchie, C.W. Shoppee, W.C. Taylor in Tetrahedron Letters Nr. 7, Seite 365, 1963, und F. McCapra, A.I. Scott in Tetrahydron Letters Nr. 15, Seite 869, 1964, beschrieben worden. Die Herstellung von Monorden unter Verwendung neuer Arten des Pilzes Humicola gresea Traaen (fungi imperfecti, Minoliales) ist ebenfalls in der US-PS 3 428 526 beschrieben.
Die vorliegende Erfindung liefert ein Verfahren zur Herstellung von Monorden, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man Diheterospora chiamydosporia in herkömmlichem Nährmedium züchtet und Monorden aus diesem Kulturmedium auf herkömmliche Weise, z.B. durch Adsorption oder Extraktion isoliert. Eine Kultur der erfindungsgemäß verwendbaren Diheterospora chlamydosporia ist unter der Registrier-Nr. NRRL 11178 beim US-Landwirtschaftsministerium (Northern Utilization Research and Development Division) in Peoria, Illinois, USA, hinterlegt. Der Mikroorganismus wurde ferner am 3. Januar 1979 unter der Registrier-Nr. ATCC 20537 bei der American Type Culture Collection hinterlegt. Diese Hinterlegung ist öffentlich zugänglich. Diheterospora chlamydosporia ist ein allgemein erhältlicher Schimmelpilz
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mit einem flockigen hyphalen Erscheinungsbild (floccose hyphal morphology), das wie folgt zu charakterisieren ist:
Aleurosporen:
Phialosporen:
Hyphen:
Kultureigenschaften:
Sporenaufbau auffallend groß (10 bis 25 ,um im Durchmesser), muriform und subglobal (muriform and sub-globose) im Umriß. Diese Spore ist am Anfang ein Bläschen ohne Zwischenwände; beim Wachsen entstehen rechtwinklig zueinander stehende Wände, und schließlich bildet sich eine große Spore mit sich überkreuzenden Wänden (criss-cross walled spore).
Klein, 1,5 bis 2,5 ,um, subglobal (sub-globose) bis ellipsenförmig im Umriß. Durchsichtig bei mikroskopischen Präparaten.
1 bis 2 ,um breit, durchsichtig; und erscheinen in Kolonien weiß.
Weiß und flockig, nach 3 Tagen auf Kartoffeldextrosenährboden oder auf Czapek's synthetischem Nährboden ungefähr 4 cm im Durchmesser.
Beim erfindungsgemäßen Verfahren können auch Mutanten von Diheterospora chlamydosporia eingesetzt werden, die durch Bestrahlung mit ultravioletter oder Röntgenstrahlung oder durch chemische Mittel, z.B. Behandlung von Laborkulturen mit geeigneten Chemikalien, erhalten werden. D. chlamydosporia wird auf verschiedenen Nährmedien gezüchtet, die herkömmliche Nährstoffe enthalten. So können beispielsweise Nährstoffe verwendet werden, die sich für kohlenstoff-heterotrophische Organismen eignen;
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spezielle Beispiele für die Kohlenstoffquelle sind Glucose, Stärke, Dextrin, Lactose und Rohrzucker; als Stickstoffquelle können organische oder anorganische, Stickstoff enthaltende Verbindungen verwendet werden, wobei spezielle Beispiele Peptone, Hefe und Fleischextrakte (z.B. Kartoffeldextrosenährboden oder trypticase Sojabohnennährboden (trypticase soy agar)), Ammoniumsulfat, Ammoniumnitrat und Aminosäuren sind; übliche Mineralsalze und Spurenelemente sind ebenfalls zur Verwendung im Nährmedium geeignet.
Bei einem Verfahren zur Herstellung von Monorden wird ein flüssiges Nährstoffmedium mit einer Kultur von D. chlamydosporia (gezüchtet auf Kartoffeldextrosenährboden oder trypticase Sojabohnennährboden) geimpft. Das Nährmedium wird über einen Zeitraum von etwa 2 bis 15 Tagen auf einer Temperatur von etwa 2O bis 35 C gehalten. Wenn die Züchtungsdauer weniger als etwa 2 Tage beträgt, sind die Ausbeuten an Monorden für praktische Zwecke zu gering, und wenn die Züchtungsdauer 15 Tage überschreitet, wird das Verfahren hinsichtlich des Zeit- und Energieverbrauchs unattraktiv. Vorzugsweise liegt die verwendete Temperatur bei etwa 24 bis 3O°C.
Die Kultivierung kann unter Verwendung einer statischen Oberflächenkultur oder in einer eingetauchten Kultur unter Schütteln oder in Fermentern unter Belüften mit Luft oder Sauerstoff erfolgen. Im Anschluß an die Züchtungsperiode wird die
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Brühe gefiltert und das Monorden nach herkömmlichen Extraktionsoder Adsorptionsverfahren isoliert. Ein besonders geeignetes Verfahren zur Isolation von Monorden ist die Lösungsmittelextraktion aus der Fermentationsbrühe unter Verwendung von Methylenchlorid als Lösungsmittel. Es können jedoch auch andere Lösungsmittel wie Benzol, Butylacetat, Methylacetat, Chloroform oder Butanol verwendet werden. Anschließend werden die Extrakte vom Lösungsmittel getrennt, z.B. durch Verdampfung oder Destillation, und der Rückstand wird chromatographisch durch Adsorptionsmittel, z.B. aktiviertes Aluminiumoxid, Silicagel oder Magnesiumsilikat oder mittels Gegenstromverteilung, gereinigt. Bei dieser Verfahrensweise wird Monorden isoliert, das die in der Literatur angegebenen physikalischen Eigenschaften besitzt: Z.B. Schmelzpunkt 195°C, UV-Spektrum-Maximum bei 265,Um; Infrarotbanden bei 3100, 2980, 1655, 1572, 1430, 1352, 1310, 1245, 1110, 1045, 983, 925, 845 cm"1 (KBr) und unter anderen Linien im magnetischen Kernresonanzspektrum bei ($ 1,52 (Dublette) und bei J" 6,68 (Singulett) mit einer Summenformel von C1OH17OgCl.
Erfindungsgemäß kann das in der beschriebenen Weise hergestellte Monorden durch Alkylierung in neue Monordenderivate mit folgender Formel umgewandelt werden:
OR
RO
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in der R eine Alkylgruppe mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen ist und die zwei R-Gruppen gleich oder verschieden sind. Aufgrund der verwendete Synthesemethoden sind die beiden R-Gruppen gewöhnlich identisch. Die R-Gruppen können entweder geradkettig oder yerzweigtkettig sein und besitzen vorzugsweise jeweils 2 bis 4 Kohlenstoffatome. Beispiele für derartige Derivate sind Diethoxymonorden, Dipropoxymonorden, Diisopropoxymonorden, Dibutoxymonorden, Diisobutoxymonorden und Dioctylmonorden.
Unter Verwendung von Monorden als Ausgangsmaterial werden die neuen Dialkoxyderivate durch Alkylierung vorzugsweise nach der Williamson-Synthese hergestellt. Bei diesem Verfahren wird Monorden mit einem Alkylhalogenid der Formel R-HaI in Gegenwart eines säurebindenden Mittels umgesetzt. Es kann auch ein Verfahren entsprechend dem von Mirrington et al für die Herstellung von Dimethoxyderivaten beschriebenen verwendet werden. Im einzelnen werden die erfindungsgemäßen Derivate durch Umsetzen von Monorden mit Kaliumcarbonat und dem passenden Alkyliodid in einem organischen Material hergestellt, das ein Lösungsmittel für die Reaktanten ist, aber nicht mit diesen reagiert. Im allgemeinen beträgt das molare Verhältnis von Monorden zu Alkyliodid etwa 1 bis 1,5. Geeignete Lösungsmittel sind u.a. Aceton und andere Ketone, wie Heptanon, Hexanon und Methylethylketon. Lösungsmittel wie Alkohole oder Säuren werden wegen der Möglichkeit, daß diese reaktiv sein könnten, nicht verwendet. Ether (z.B. Diethylether und Dioxan) können ebenfalls verwendet
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werden. Die Reaktion wird im allgemeinen über einen Zeitraum von etwa 2 bis 10 Stunden bei einer Temperatur von etwa 30 bis 120 C durchgeführt. Die Variablen wie Zeit, Temperatur, Druck, Verhältnis der Reaktanten und Lösungsmittel können zur Maximierung der Ausbeute verändert werden. Es wird nicht angenommen, daß irgendeine dieser Variablen in der Hinsicht von kritischer Bedeutung ist, daß ein bestimmter präziser Wert eingehalten werden muß, um eine Reaktion zu erhalten. Es wird angenommen, daß Reaktionsbedingungen ausreichend sind, die den o.a. in etwa entsprechen. Bei Verwendung eines Alkyliodids (wie oben beschrieben) kann der Fortgang der Reaktion gegebenenfalls colorimetrisch aufgezeichnet und verfolgt werden.
Im Anschluß an die Reaktion wird die Reaktxonsmischung aufgearbeitet und das Dialkoxyderivat nach herkömmlichen Verfahren isoliert. Beispielsweise wird das Lösungsmittel (z.B. Aceton) durch Destillation entfernt, und der trockene Rückstand wird in einem weniger polaren Lösungsmittel (z.B. Chloroform) aufgenommen, wodurch im Rückstand befindliches K3CO3 entfernt wird. Das Volumen der Chloroformlösung wird auf eine einfach handhabbare-Menge verringert (z.B. etwa 25 mg Produkt je ml), und die resultierende Lösung wird auf einem geeigneten Substrat, z.B. Siliciumdioxid oder Aluminiumoxid, chromatographiert. Das Derivat kann mit Chloroform oder Mischungen von Chloroform/Hexan eluiert werden. Das Eluat wird kontrolliert (kontinuierliche Aufzeichnung), um die Fraktion zu isolieren, aus der die maxi-
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male Ausbeute an dem Dialkoxyderivat erhältlich ist.
Es wurde gefunden, daß wie beschrieben hergestellte Monordenderivate das Wachstum von kanzerösen menschlichen Nasenrachenraumzellen (KB) in vitro inhibieren. Dies ist ein anerkannter Test für die Antitumoraktivitat, vergl. z.B. Cancer Chem. Rpts., 25, 52 (1962). Die Monordenderivate sind außerdem aktiv gegen lymphocytische Leukämiezellen in vitro (P. 388). Dies ist ebenfalls ein anerkannter Test für die Antitumoraktivitat, vergl. z.B. National Cancer Institute protocol, Drug Screening Section.
Die erfindungsgemäßen Monordenderivate sind außerdem Nematocide.
Die Erfindung wird anhand der folgenden Beispiele näher erläutert werden.
Beispiel 1
Diheterospora chlamydosporia wurde auf Kartoffeldextrosenährboden gehalten, und es wurde eine Sporensuspension (etwa 1 ml -
fi Q
10 bis 10 Sporen je 100 ml) hergestellt, indem zu dem Schrägnährboden steriles destilliertes Wasser gegeben wurde. Die Suspension wurde zum Impfen von 100 ml Medium einem 250 ml Erlenmeyer-Kolben verwendet. Das Medium hatte die folgende Zusammensetzung :
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Gew.%
Glukose 4
Baumwollsamenmehl 0,3
Maiskeimmehl 0,1
Sojabohnenölmehl 0,1
K2HPO4 0,1
MgSO4.7H2O 0,1
FeSO4.7H2O 0,001
CaCO3 1
NaCl 0,5
und entmineralisiertes Wasser zum Auffüllen auf 100 ml. Das Wasser enthielt etwa einen Tropfen eines Antischaummittels (Hodag FD-62 Antifoam - 10 %-ige wäßrige Emulsion von Methylpolysiloxan).
Zahlreiche weitere Kolben wurden in entsprechender Weise präpariert und auf einem rotierenden Schüttelgerät bei 150 U/Min. Tage lang auf 25 C gehalten. Die Kolbeninhalte wurden vereinigt und filtriert. 8 1 gefilterte Fermentationsbrühe wurden mit Methylenchlorid extrahiert (1:4, Vol/Vol). Diese Extraktion wurde dreimal durchgeführt, und die erhaltenen Methylenextrakte wurden miteinander vereinigt. CH2Cl2 wurde dann unter verringertem Druck entfernt. Es wurde ein Sirup erhalten, der auf einer 8 χ 20 cm-Säule von Silicagel (0,063 bis 0,2 mm) durch Elutionschromatographie unter Verwendung von Chloroform als Eluiermittel chromatographiert wurde. Das Monorden bildete
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weiße Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 191,5 bis 192°C (nicht korrigiert) und mit den oben beschriebenen UV-, IR- und NMR (CDCl3)-Spektren. Die Ausbeute an Monorden betrug etwa 45 mg/1 der filtrierten Fermentationsbrühe.
Das Mycelium wurde in einem Verhältnis von 1:1 (Vol/Vol) mit CH3Cl2 gemischt und 10 Minuten lang intensiv gerührt (in einem Waring-Mischer). Das Lösungsmittel wurde abgetrennt, und das Verfahren wurde 3-mal wiederholt. Die Extrakte wurden vereinigt, und das Methylenchlorid wurde durch Destillation entfernt. Dann wurde wie oben beschrieben chromatographiert. Die Ausbeute an Monorden betrug 60 mg/1.
Beispiel 2 Diethoxymonorden
200 mg Monorden (0,0055 Mol) wurden in 8,3 ml trockenem Aceton (über Kaliumcarbonat destilliert) gelöst. Zu dieser Mischung wurden 0,7746 g (0,0055 Mol) wasserfreies Kaliumcarbonat und 0,652 ml (0,0082 Mol) Ethyliodid gegeben. Die Mischung wurde dann 6 Stunden lang auf einem Wasserbad bei 56 C am Rückfluß gekocht. Das in Aceton Lösliche wurde abpipettiert und zu 357,2 mg Produkt getrocknet. Das getrocknete Material wurde zur Entfernung von Kaliumcarbonat mit Chloroform extrahiert. Das in Chloroform Lösliche betrug 199,6 mg. Dünnschichtchro-
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matogramme des Extraktes wurden in Chloroform/Methanol 9:1, Methanol und Chloroform hergestellt. Es wurde gefunden, daß die beste Trennung bei Verwendung von Chloroform erhalten wurde. Unreines Diethoxymonorden (199,6 mg) wurde dann auf eine 134 cm Silicagelsäule gegeben und mit Chloroform eluiert. Diethoxymonorden wurde als Hauptkomponente eluiert und aus Methanol umkristallisiert. Es wurden feine, leicht gelbe, nadeiförmige Kristalle erhalten.
Die als Diethoxymonorden identifizierten gelben Kristalle hatten die in Tabelle I angegebenen Eigenschaften.
Beispiel 3 Di-n-propoxymonorden
Di-n-propoxymonorden wurde entsprechend der Beschreibung in Beispiel 2 hergestellt, indem 200 mg Monorden (0,0055 Mol) in 8,3 ml trockenem Aceton gelöst wurden. Zu dieser Mischung wurden 774,6 mg (0,0055 Mol) wasserfreies Kaliumcarbonat und anschließend 0,796 ml (0,0082 Mol) 1-Propyliodid gegeben. Die Mischung wurde bei 60 bis 70°C am Rückfluß gekocht. Erforderlichenfalls wurde Aceton zugesetzt, um die Mischung in Lösung zu halten. Nach 6 Stunden wurde das in Aceton Lösliche abpipettiert und unter verringertem Druck in einem Rotationsverdampfer getrocknet. Zur Entfernung des Kaliumcarbonats wurde dann, wie oben beschrieben, mit CHCl3 extrahiert. Das in CHCl3-
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Lösliche wurde auf einer Porasil A (Water's Fabrikbezeichnung für eine Hochdruckligandenchromatographiesäule) unter Verwendung von CHCl3:Hexan (1:1) chromatographiert. Die Chloroform/ Hexan-Extrakte wurden zur Trockne eingedampft, und das getrocknete Material wurde aus Hexan umkristallisiert. Das erhaltene Produkt hatte die in Tabelle I angegebenen Eigenschaften.
Beispiel 4 D i i s opropoxymonorden
200 mg Monorden (0,0055 Mol) wurden in 8,3 ml trockenem Aceton (destilliert über Kaliumcarbonat) gelöst, und es wurden 0,7746 g (0,0055 Mol) wasserfreies Kaliumcarbonat zugesetzt. Anschließend wurden 0,815 ml (0,0082 Mol) 2-Propyliodid zugegeben. Die Mischung wurde dann 6 Stunden lang bei 56 C am Rückfluß gekocht. Falls erforderlich, wurde Aceton zugesetzt, um die Mischung in Lösung zu halten. Das in Aceton Lösliche wurde dekantiert, und das Aceton wurde unter verringertem Druck entfernt. Die resultierenden Feststoffe wurden mit Chloroform extrahiert. Diisopropoxymonorden wurde durch Kristallisation aus Methanol isoliert. Die physikalischen Eigenschaften von Diisopropoxymonorden sind in Tabelle I wiedergegeben.
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Tabelle I
Di-ethoxymonorden Dipropoxymonorden Dxisopropoxy-
monorden
Schmelz 142-144°C 136-139°C
punkt 280 nm 280 nm 140-1410C
UV-Peak 1750 1705 280 nm
IR-Peaks 1690 1690 1705
(Nujol) 1670 1662 1688
1610 1608 1662
1595 159 3 1605
1460 1570 1590
1440 1468 1568
1425 1460 1468
1400 1425 146O
1388 1408 1422
1380 1380 1403
1355 1353 1379
1330 1332 1368
1305 1318 1350
1290 1300 1330
1280 1278 1315
1260 1260 1297
1250 1247 1272
1200 1230 1258
1180 1190 1240
1152 1145 1277
1140 1130 1190
1120 1115 1140
1112 1098 1125
1078 1070 1110
1032 1048 1092
950 1035 1068
930 1000 1042
870 985 1030
860 978 1007
825 950 994
800 920 980
740 903 972
720 860 962
830 943
820 912
745 900
720 890
856
825
818
740
715
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Beispiel 5 Aktivität gegenüber Tumorzellen
Es wurden menschliche Tumorzellen aus dem Nasenrachenraum (auch als KB-Zellen bekannt) verwendet. Gemäß dem in Cancer Chem. Rpts. 25, 52 (1962) beschriebenen Verfahren wurden die KB-Zellen kultiviert (cultured) und mit verschiedenen Mengen an Diethoxymonorden geimpft. Es wurde gefunden, daß der ED^q-Wert dieser Verbindung 3,1 ,ug beträgt. Bei der beschriebenen Testweise zeigten Mengen von 4 ,ug/ml oder weniger eine signifikante Aktivität gegenüber Tumorzellen. Die ED5 -Werte für Di-n-propoxymonorden und Diisopropoxymonorden betrugen 3,1 ,ug bzw. 3,9,ug. Dimethoxymonorden, eine bekannte Verbindung, besitzt einen ED5 -Wert von 1,9 ,ug.
Beispiel 6 Nematocid-Aktivität
Es wurden Suspensionen von Diethoxymonorden (DEM) in Wasser hergestellt, indem 2 mg DEM in 200 ,ug Dimethylsulfoxid (DMSO) gelöst wurden. Anschließend wurde die DMSO-Lösung schnell in 1,8 ml entionisiertem Wasser dispergiert, so daß eine Suspension von mikrokristallinem DEM erhalten wurde. Die DEM-Suspension wurde hintereinander in drei aufeinanderfolgenden Stufen verdünnt und in 13 χ 100 mm-Standardteströhrchen gegeben. Jedes Röhrchen enthielt 1 ml verdünnte DEM-Suspension. Die Mengen an
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verwendetem DEM (in mg/ml) betrugen 0,0005, 0,0015, 0,0045, 0,0135, 0,0405, 0,1100 und 0,3300 und 1,0.
1 ml Wasser, der etwa 20 Nematoden in Suspension enthielt, wurde in jedes Röhrchen gegeben und mit der DEM-Suspension vermischt. Die Nematodes waren zuvor aus einer Bodenprobe gewonnen worden, indem die Bodenprobe in Wasser eingetaucht worden war und anschließend die Nematodes durch Filtration konzentriert worden waren. Nach 16 Stunden wurde die Lebensfähigkeit der Nematoden durch mikroskopische Prüfung bestimmt. Keine Bewegung wurde als tot bewertet. Als Kontrolle wurde 1 ml Wasser mit etwa 20 darin suspendierten Nematoden mit einer 100 ,ug DMSO (die höchste vorhandene Menge an DMSO in den DEM-Suspensionen) enthaltenden wäßrigen Lösung vermischt. Nach 16 Stunden betrug die Sterberate bei der Kontrollprobe etwa 20 %. Nachdem von Reed and Muench (Am. J. Hygiene 27: 493-497, 1938) beschriebenen Verfahren wurde die zu einer 50 %-igen Sterberate führende Menge an DEM (d.h. der "LC50-Wert") nach 16 Stunden bestimmt. Für DEM betrug der LC50-Wert 0,2 mg/ml, was klar zeigt, daß DEM ein wirksames Nematocid ist.
In entsprechender Weise wurde der LC5Q-Wert für Diisopropoxymonorden (DPM) zu 0,8 mg/ml bestimmt, was zeigt, daß auch DPM ein wirksames Nematocid ist.
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Claims (12)

UEXKÜLL & SVOLdERG BESELERSTRA3SE 4 2000 HAMBURG 52 29039S7 PATENTANWÄLTE OR. J.-D. FRHR. von UEXKÜLL OR. ULRICH GRAF STOLBERG D1PL.-ING. JÜRGEN SUCHANTKE W.R. Grace & Co. Avenue of the Americas New York, N.Y. 10036 / V.St.A. (Prio: 1. Februar 1978 US 874 207 und 874 348 30. Oktober 1978 US 955 705 - 15493) Hamburg, 30. Januar 1979 Verfahren zur Herstellung von Monorden und Monordenderivaten Patentansprüche
1. Verfahren zur Herstellung von Monorden, dadurch gekennzeichnet, daß man Diheterospora chlamydosporia oder eine Mutante derselben in einer Nährlösung kultiviert, die eine Quelle für Kohlenstoff, Stickstoff und Mineralsalze enthält, und aus dieser Nährlösung Monorden isoliert.
2. Verfahren?nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Nährlösung auf einer Temperatur von etwa 20 bis 35°C half.
3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß man etwa 2 bis 15 Tage lang kultiviert.
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4. Verfahren nach Anspruch 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß man Monorden durch Lösungsmittelextraktion von der Nährlösung abtrennt.
5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß man Monorden aus dem Lösungsmittelextrakt isoliert.
6. Verfahren nach Anspruch 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß man das hergestellte Monorden alkyliert zu Dialkoxy-
monorden der Formel OR 0
RO
0
Cl
in der R eine Alkylgruppe mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen ist, wobei die beiden R-Gruppen gleich oder verschieden sein können.
7. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß man Dialkoxymonorden mit gleichen R-Gruppen herstellt.
8. Verfahren nach Anspruch 6 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß man Dialkoxymonorden mit R-Gruppen herstellt, die jeweils 2 bis 4 Kohlenstoffatome enthalten.
9. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß man Dialkoxymonorden herstellt, in dem R ein Ethylrest ist· 909836/0520
10. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß man Dialkoxymonorden herstellt, in dem R ein Propylrest ist.
11. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß man Dialkoxymonorden herstellt, in dem R ein Isopropylrest ist.
12. Verfahren nach Anspruch 6 bis 11, dadurch gekennzeichnet, daß man das Monorden durch Umsetzung mit einem Alkylhalogenid der Formel R-HaI in Gegenwart eines säurebindenden Mittels alkyliert.
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DE19792903997 1978-02-01 1979-01-31 Verfahren zur herstellung von monorden und monordenderivaten Withdrawn DE2903997A1 (de)

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Application Number Priority Date Filing Date Title
US87434878A 1978-02-01 1978-02-01
US05/874,207 US4166764A (en) 1978-02-01 1978-02-01 Production of monorden
US05/955,705 US4228079A (en) 1978-10-30 1978-10-30 Dialkoxy monorden derivatives

Publications (1)

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DE2903997A1 true DE2903997A1 (de) 1979-09-06

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DE19792903997 Withdrawn DE2903997A1 (de) 1978-02-01 1979-01-31 Verfahren zur herstellung von monorden und monordenderivaten

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GB (1) GB2013672B (de)
NL (1) NL7900817A (de)
SE (1) SE7900855L (de)

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Publication number Priority date Publication date Assignee Title
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US5650430A (en) * 1990-06-06 1997-07-22 Sankyo Company, Limited Radicicol derivatives, their preparation and their anti-tumor activity

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