DE2839989A1

DE2839989A1 - Substituierte bisbenzimidazolylverbindungen, ihre herstellung und ihre verwendung

Info

Publication number: DE2839989A1
Application number: DE19782839989
Authority: DE
Inventors: Wolfgang Dr Raether; Manfred Dipl Chem Dr Roesner
Original assignee: Hoechst AG
Current assignee: Hoechst AG
Priority date: 1978-09-14
Filing date: 1978-09-14
Publication date: 1980-04-03
Also published as: EP0009163B1; EP0009163A3; ES483990A1; ATE1285T1; ZA794864B; IL58237A0; AU5082779A; DE2963244D1; ES483994A1; JPS5540689A; EP0009163A2

Description

Substituierte Bisbenzimidazoly!verbindungen, ihre Herstellung und ihre Verwendung

Gegenstand der Erfindung sind substituierte Bisbenzimidazo-Iy!verbindungen der allgemeinen Formel I

(D

und deren physiologisch verträgliche Salze,
worin A 2,5-Thiophendiyl, 2,5-Furandiyl, p-Phenylen,
m-Phenylen oder 4,4'-Phenoxyphenylen bedeutet und
worin R durch eine der allgemeinen Formel Ha oder Hb
wiedergegeben wird,

- C

N-R

I₂:

R-

(Ha)

- C

(Hb)

0300U/0033

2 4

worin die Reste R bis R unabhängig voneinander Wasserstoff,

Alkyl mit 1-18, vorzugsweise 1-12 C-Atomen wie Methyl, Äthyl, n-, iso-Propyl, n-, iso-, tert.-Butyl, η- oder iso-Pentyl, -Hexyl, -Heptyl, -Octyl, -Nonyl, -Decyl, -Undecyl oder Cycloalkyl mit 5-8 C-Atomen wie Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclooctyl, Aminoalkyl, N-Alkylaminoalkyl, N,N-Dialkylaminoalkyl, wobei eine Alkylgruppe jeweils 1-4 C-Atome aufweist. wie Aminomethyl, Aminoäthyl,
N-Methylaminoäthyl,

Ν,Ν-Dimethylaminoäthyl, N,N-Dimethylaminopropyl, N,N-Dibutylaminoäthyl, Morpholinoäthyl, Alkoxyalkyl wie Methoxyäthyl, üthoxyäthyl, Phenylalkyl wie Benzyl, Phenäthyl oder Phenyl bedeuten,

2 3
oder worin die Rest R und R zusammen eine Alkylenbrücke mit 4, 5 oder 6 CH~-Gruppen bedeuten,

te

und worin Y 0, S, NH oder N-R^J bedeutet, wobei R⁵ für Alkyl mit 1 - 4 C-Atomen steht.

Unter den Verbindungen der allgemeinen Formel I sind diejenigen bevorzugt, in denen A 2,5-Thiophendiyl, 2,5-Furandiyl, p-Phenylen oder 4,4'-Phenoxyphenylen

2 4 bedeutet und die Substituenten R bis R der allgemeinen Formeln Ha oder Hb

Wasserstoff, Alkyl mit 1 - 12 C-Atomen, Cycloalkyl mit 5 8 C-Atomen, Alkoxyalkyl mit 2-6 C-Atomen, Phenylalkyl mit 1 - 2 C-Atomen im Alkylrest oder Phenyl bedeuten. 30

Besonders bevorzugt unter den Verbindungen der allgemeinen Formel I sind diejenigen, in denen A 2,5-Thiophendiyl, 2,5-Furandiyl oder p-Phenylen bedeutet,

2 4
R bis R Wasserstoff, Alkyl mit 1 - 12 C-Atomen, insbesondere Cycloalkyl mit 5-6 C-Atomen oder

Alkoxyalkyl mit 2-4 C-Atomen bedeuten, Lner ode
Wasserstoff sind.

2 4 und nur einer oder zwei der Reste R bis R ungleich

030014/0033

Gegenstand der Erfindung ist auch ein Verfahren zur
Herstellung von substituierten Bisbenzimidazolylverbindungen der Formel I, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man
a) eine Verbindung der Formel III,

R⁶ - A - R⁶ (III)

worin A die zur Formel I gegebenen Bedeutungen hat,

^NR⁴

6 <r

worin R -CN oder -C bedeutet,

\z-R⁷

worin Z 0 oder S

und R^ Alkyl oder Alkoxyalkyl mit jeweils 1 bis H C-Atomen pro Alkylrest, insbesondere Methyl, Äthyl,

n-Propyl, i-Propyl, η-Butyl oder 2-Methoxyäthyl bedeuten,
mit einer Verbindung der Formel IV,

(IV)

worin R die durch die Formel Ha oder Hb angegebene Bedeutung hat, umsetzt oder
25

b) eine Verbindung der allgemeinen Formel V,

I >A-^ (V)

worin A die zur Formel I angegebenen Bedeutungen hat

und worin R die zur Formel III unter a) angegebenen

Bedeutungen hat, mit einem Amin der Formeln VIa oder VIb,

0300U/0033

(Via) HN V (VIb)

2 "R

worin R , R und Y die zu Formel Ha oder Hb angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt,

und gegebenenfalls eine so erhaltene Verbindung der Formel durch Zugabe einer physiologisch verträglichen Säure KX in ihr Salz überführt, oder ein so erhaltenes Salz der Formel I durch Zugabe einer Base wie· Ammoniak oder Natronlauge in eine Verbindung der Formel I überführt.

Durch Durchführung des Verfahrens a) wird eine Verbindung der Formel III mit einer Verbindung der Formel IV umgesetzt.

a..) Wenn in der Formel III R -CN bedeutet, erfolgt die Umsetzung zweckmäßig unter Zusatz von Schwefel oder schwefelhaltigen Verbindungen wie z.B. Schwefelwasserstoff, Alkali(poly)sulfiden oder Ammonium(poly)sulfiden, entweder ohne Lösungsmittel oder in einem inerten Lösungsmittel wie Benzol, Toluol, Xylol, Petroläther, Ligroin, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Dioxan oder Tetrahydrofuran. Die Reaktionstemperatüren liegen zwischen 60 und 18O°C, vorzugsweise zwischen 80 und 1MO°C. Die Reaktionszeit beträgt je nach den angewendeten Reaktionstemperaturen 1-10 Stunden.

a_o) Wenn in der Formel III R,- - C bedeutet,

erfolgt die Umsetzung zweckmäßig in einem polaren Lösungsmittel in Gegenwart einer zweckmäßig physiologisch verträglichen Säure HX.

Die Reaktionstemperaturen können zwischen 0 und 18O°C, bevorzugt zwischen 20 und 120°c liegen. Man arbeitet

03001 /h/0033

im allgemeinen bei der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels.

Die'Reaktionszeiten liegen je nach den gegebenen Verhältnissen zwischen 30 Minuten und 5 Stunden. Als polare Lösungsmittel kommen bevorzugt Alkohole wie Methanol, Äthanol, Isopropanol, n-Propanol, n-Butanol, iso-Butanol oder Carbonsäuren wie Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure zur Verwendung. 10

Als Säure HX kommen anorganische oder organische Säuren in Betracht wie

Chlor-, Brom-, Jod-Wasserstoffsäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Propionsäure, Benzoesäure, Citronensäure, Maleinsäure, Malonsäure, Milchsäure, Weinsäure, Embonsäure, Oxalsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, 2-Hydroxyäthansuifonsäure, Acetylglycin.

Nach einer bevorzugten Ausführunsform der Verfahrensvarianten a_?) arbeitet man mit Hydrochloride!! von Imidsäureestern, wobei in der allgemeinen Formel III

R° - C

^Z - R⁷

bedeutet, worin Z für Sauerstoff steht und

h γ
R und R die zur Formel II a/b bzw. III angegebenen Bedeutungen haben. In diesem Fall sind als Lösungsmittel die unter a~) angegebenen Alkohole bevorzugt.

Zur Durchführung des Verfahrens b) wird eine Verbindung der Formel V mit einer Verbindung der Formel Via oder VIb umgesetzt. Die Reaktionsbedingungen entsprechen insbesondere hinsichtlich der Tempeaturen, An- oder Abwesenheit von Lösungsmitteln und Reaktionszeiten den zur Durchführung des Verfahrens a) angegebenen Bedingungen, d.h. man

Bedeutung des Re

OSOOU/0033

arbeitet je nach der Bedeutung des Restes R in der Formel

V entsprechend der Verfahrensvariante a.) oder a~).

Die aromatischen Diamine der Formel IV können nach bekannten Verfahren (vgl. Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Band 11/1, S.-360 ff) durch Reduktion entsprechend substituierter Nitroverbindungen der Formel VII,

R¹

(VII)

NH₂

worin R die in den Formeln Ha - Hb angegebenen Bedeutungen hat, dargestellt werden, z.B. durch katalytische Hydrierung mit Raney-Nickel.

Die Nitroverbindungen der Formel VII werden dadurch hergestellt, daß man eine Verbindung der Formel VIII,

1_SJJ NH₂

worin R die zur Formel IH gegebene Bedeutung hat, mit einem Amin der Formel VIa oder VIb umsetzt. Die Reaktionsbedingungen entsprechen den zur Durchführung des Verfahrens a) angegebenen Bedingungen.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel IH, V und VIII werden dadurch hergestellt, daß man die jeweilige Verbindung der Formel IH mit R gleich -CN mit einem Alkohol R-OH und Chlorwasserstoff (vgl. A.Pinner. "Die Iminoäther und ihre Derivate", Berlin 1892) .zum Imidsäureesterhydrochlorid umsetzt.
.. ■

H . HCl

R⁶ gleich -C

0 - R⁷

Aus den Imidsäureester-hydrochloriden werden durch Umsetzung mit Verbindungen der Formel IX

R⁷ - Z - H (IX)

Ö300U/0033

7
worin R und Z die zur Formel III genannten Bedeutungen

haben, die übrigen Verbindungen der Formel III hergestellt werden, zweckmäßig bei der Siedetemperatur eines in der Verfahrensvariante a~) genannten Alkohole. 5

Als Amine der Formel VIa und VIb bekommen z.B. in Betracht:

Ammoniak, Methylamin, Äthylamin, n-Propylamin, i-Propylamin, n-Butylamin, i-Butylamin, t-Butylamin, Pentylamin, Cyclopentylamin, Hexylamin, Cyclohexylamin, Dodecylamin, Benzylamin, Anilin, Methoxyäthylamin, Äthoxyäthylamin, Ν,Ν-Dimethylaminoäthylamin, N,N-Dimethylaminopropylamin, N,N-Diäthylaminoäthylamin, Piperidinoäthylamin, Morpholinoäthylamin, Dimethylamin, Diäthylamin, Di-n-propylamin, Di-iso-propylamin, Dibutylamin, Dicyclohexylamin, Pyrrolidin, Piperidin, Morpholin, Thiomorpholin, Piperazin, N-Methylpiperazin, N-Äthylpiperazin.

Bei der Umsetzung der aromatischen Diamine der Formel IV mit Verbindungen der allgemeinen Formel III kann der Substituent R im Verfahrensprodukt der allgemeinen Formel I in der 5- oder 6-Position des Benzimidazols stehen. Wegen der Tautomerie des Imidazolrings und der freien Drehbarkeit zwischen Imidazol- und Brückenteil A wird jedoch jeweils nur eine einzige substituierte Bisbenzimidazolylverbindung erhalten. Die mit der Formel I beanspruchten Verbindungen umfassen deshalb alle Tautomeren und deren Gemische.

Das gleiche gilt sinngemäß für die Amidintautomerie und

2 4
die Substituenten R bis R in den Formeln Ha bis Hb,

wenn R gleich Wasserstoff und mindestens einer der Reste R oder R ungleich Wasserstoff ist.

Die substituierten Bisbenzimidazolylverbindungen gemäß der Erfindung sind Chemotherapeutika und eignen sich zur Bekämpfung von parasitären Erkrankungen, insbesondere von Protozoen- und Viruserkrankungen bei Mensch und Tier.

Ö3 00U/0033

Dabei sind sie besonders wirksam gegen Erkrankungen, die durch Trypanosomenarten, wie Trypanosoma brucei, T. rhodesiense, T. gambiense, T. evansi, T. equinum, T. equiperdum, T. congolense, T. vivax, hervorgerufen werden. 5

Die Verbindungen der Formel I können in Arzneimittel für Menschen und Tiere verwendet werden. Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeichnen sich durch ein breites Wirkungsspektrum, insbesondere auch gegen arzneimittel-· resistente Stämme der obengenannten'Erreger, eine .niedrige Dosis curativa minima und eine gute Vertäglichkeit aus.

Die Wirkstoffe werden zusammen mit geeigneten pharrnazeutischen Lösungsmitteln bzw. Trägerstoffen oral oder

parenteral appliziert, wobei je nach den Umständen die eine oder andere Applikationsform bevorzugt wird. Hierfür kommen z.B. Tabletten, Kapseln, Lösungen oder Suspensionen in Betracht.
20

Die Dosierungen können je nach Art der Krankheitserreger in weiten Grenzen variiert werden. Eine wirksame Dosis kann so zwischen 0,1 und 300 mg pro Kilogramm Körpergewicht liegen.

030014/0033

- sr-

Herstellung der Ausgangsstoffe

Thxophen-2, 5-dicarboximidsaurediathylester-dihydrochlox-id = TDD

(Formel III)

30 g Thxophen-2,5-dicarbonsäurenitril werden in 160 ml Dioxan gelöst. Nach Zugabe von 30 tnl Äthanol leitet

man Chlorwasserstoff-Gas bis zur Sättigung ein und 5

hält dabei die Temperatur der Lösung unter 20 C.

Die entstehende Suspension wird nach 2.h Stunden mit Äther verrührt, abgesaugt, mit Äther gewaschen und im Exsiccator über KOH getrocknet, Fp. ) 3OO C

In analoger Verfahrensweise wird hergestellt:

Puran-2,S-dicarboxiraidsäurediäthylester-dihydrochlorid

= FDD

(Formel III), Fp. 126 - 12.-(C Zers. , aus Furan-2,5-di c arb ons äureni t ri1.

Terephthalimidsäure-bis(2-methoxyäthyl)-ester-dihydro-Chlorid = TIB

(Formel Hl)

50 g Terephthalsäuredinitril werden in 500 ml Methylglykol gelöst. Man leitet HCl-Gas bis zur Sättigung

ein und hä^.t dabei die Temperatur der Lösung unter 20 C. Die entstehende Suspension wird mit Äther verrührt, abgesaugt, mit Äther gewaschen und im Exsiccator über KOH getrocknet, Fp. ) 300°C.

OSOO U/0033

In analoger Verfahrensweise wird hergestellt: 2839989

Isophthalimidsäure-bis-(2-methoxyäthyl)-ester-dihydro-

chlorid = HB

—

(Formel III)

ι Ο

Fp. 141 C Zers., aus Isophthalsäuredinitril.

h_Tk"~Bis-(2-methoxyäthoxycarbonimidoyl)-diphenylätherdihydrochlorid = BMD

(Formel III)

50 g h,h'-Dicyanodxphenyläther werden in 500 ml Methylglykol suspendiert. Man leitet HCl-Gas ein, läßt die Temperatur der Lösung dabei bis auf 70 C ansteigen und hält durch Kühlen solange bei dieser Temperatur, bis sie von selbst wieder sinkt. Man läßt über Nacht stehen, engt die Lösung im Vakuum bei maximal ^5 C

ein und versetzt mit Aceton. Der Niederschlag wird

abgesaugt, mit Aceton gewaschen und im Exsiccator über KOH getrocknet, Fp. 101 - 103°C.

4~Amino-3-nitrobenzimidsäure-(2-methoxyäthyl)-esterhydrochlorid = ANB

(Formel VIII)

100 g 4~Amino-3-nitrobenzonitril werden in 500 ml Methylglykol suspendiert. Man leitet HCl-Gas ein, läßt die Temperatur der Lösung dabei bis auf 70 C steigen und hält durch Kühlen solange bei dieser Temperatur, bis sie von selbst wieder sinkt. Man

kühlt schließlich bis auf 0 - 5°C ab, sättigt mit HCl-Gas und läßt über Nacht stehen. Anschließend wird der Niederschlag abgesaugt, mit Isopropanol gewaschen und im Exsiccator über KOH getrocknet,

Fp. 220°C.

03D0U/0033

Beispiele:

Herstellung der Zwischenprodukte der Formel "VII:

1. 1-Amino-^-butylamidino^-nitrobenzol-hydrochlorid

(Formel VIl)
5

14,6 g· n-Butylamin und 55 >1 S 4-Amino-3=nitrobenzimidsäure-(2-methoxyäthyl) -ester-hydrochlorid (ANB) werden in 200 ml Äthanol zwei Stunden unter Rückfluß g-erührt. Der entstandene Niederschlag wird abgesaugt, mit Essigester gewaschen und getrocknet, Fp. 265°C.

In analoger Verfahrensweise werden hergestellt:

Aus ANB und

2. Ammoniak:

4-Amidino-i-amino-2-nitrobenzol-hydrochlorid

3. Methylamin:

1-Amino-^-methylamidino-^-nitrobenzol-hydrochlorid

U. Äthylamin:

4-Äthylamidino-1-amino-2-nitrobenzol-hydrochlorid

5· Propylamin:

1-Amino-^-nitro-^-propylamidinobenzol-hydrochlorid

6. Isopropylamin:

1-Amino-h-±sopropylamidino-2-nitrobenzöl-hydrochlorid

7· Isobutylamin:

1-Amino-4—isobutylamidino-2-nitrobenzol-hydro-Chlorid

030014/0033

1-Amino-2-nitrp~4-tert.butylamidino-benzol-hydrochlorid

9. Pentylamin:

1 -Amino-S-nitro-^-pentylamidinobenzol-hydrocJalorid

10. Hexylamin:

1 -Amino-4-liexylamidino-2-nitrobenzol-tL3^rdrocJilorid

11« Cyclohexylamin:

1 -Amino-^-cyclofrexylamidino^-nitrobenzol-laydrochlorid

12. Dodecylamini

1 ~Amin.o-4-dodecylarnidino-2-nitrobenzol-h.ydroch.lorid

13. 2-Methoxyäthylamin:

1 -Amino-4- ( 2-methoxyäth.ylamidino ) ~2-nitrobenzolliydroclalorid

1,4: Benzylamin:

1 -Amino~4-benzylamJ.dino-2-nitrobenzol-hydrochlorid

15. Anilin:

1 -Amino^-nitro-^phenylamidinobenzol-hydrochlorid

16. 2-Dimethylamino-äthylamin:

1-A.raino-4-(2-dimethylamino-äthylamidino)-2-nitrobenzol-hydrochloi-id

17· 3-Dinietliy\an)ino-propylaniin:

1 -Amino-4-(3-dimethylarnino-prop3^rlamidino)-2-nitrobenzol-hydrochlorid

030014/0033

18. 2-Morpholino-äthylamin: 2839989

1 -Amino-4-(2-morph.olino-ätliylamidino) -2-nitrobenzolhydrochlorid

19· Pyrrolidin:

1 -Amino-2-nitro-4«.(i -pyrrolidinylcarbonimidoyl) benzol-hydrochlorid

20. Piperidin:

1 -Amiiio-2-nitro-4-( piperidinocarbonimidoyl) benzo1-hydroohlorid

21. Morpholin:

1-Amino-^-morpholinocarbonimidoyl-^-nitrobenzolhydrochlorid

22. N-Methylpiperazin:

1-Amino-4-(^-methylpiperazinylcarbonimidoyl)-2-nitrobenzol-hydrochlorid
20

Herstellung· der Zwischenprodukte der Formel IV: 23· 1,2-Diamino-4—butylamidinobenzol-hydrochlcrid

(Formel IV)

^^•»5 S 1-Amino-4-butylamidino-2~nitrobenzol«-h.ydro· Chlorid (Beispiel 1) werden in 500 ml Methanol mit einer katalytischen Menge Raney-Nickel bei

Räumtenperatur hydriert. Nach beendeter Wasserstoff aufnahme saugt man vom Katalysator· ab, engt die Lösung unter vermindertem Druck etwa zur Hälfte ein und fällt das Produkt mit Essigester aus. Der Niederschlag wird abgesaugt, mit Essig-

OK O

^JJ ester gewaschen und getrocknet, Fp. 170 C.

03 0 0 14/ 0 033

In analoger Verfahrensweise werden aus den in den Beispielen 2. bis 22. aufgeführten Zwischenprodukten hergestellt?

2h .' aus 2 . :

4-Amidino-i,2-diaminobenzol-hydrochlorid

25· aus 3 · t

1,2-Diamino-4-methylamidinobenzol-hydrochlorid 10

26. aus k .i

4-Äthylamidino-i ,2-diaminobenzol hydrochlorid

27. aus 5·s

1 ,2-Diamino-4-pi"opylamidinobenzol-hydrochlorid

28. aus 6.ί

1 ,2-Diamino-4-isopropylamidinobenzol-'hydrochlorid

29. aus 7 .:

1,2-Diamino-4-isobutylamidinobenzol-hydrochlorid

30. aus 8.:

1,2-Diamino~4-tert.butylamidinobenzol-hydroohlorid

31 . aus 9.:

1,S-Diamino-^-pentylamidinobenzol-hydrochlorid

32. aus 10.:

¹ , Z-Diaraino-^-h.exylamidinobenzol-h.ydrochlorid

33. aus 11.:

1 _f 2-Diamino-4-cyclohexylamidinobenzol-hydrochlor.id

ok 3^. aus 12.:

1,2-Diamino-4-dodecylamidinobenzol-hydrochlorid

35· aus 13.:

1 ,2-Diamino-4-i (2-methoxyäthylamidino)-benzol-hydrochlorid

030014/0033

- ' : 2-539989

- Φ- Λ%

36. aus 14.:

1,2-Diamino-4~benzylamidinobenzol-hydrochlorid

37. aus 15·:

1 12-Di'amino-^-phenylamidinobenzol-hydrochlorid

38. aus 16.:

1,2-Diamino-4-(2-diraethylamino-äthylamidino)-benzol» hydroclilorid 10

39 · aus 17.:

1 , 2-Diamino-4- ( 3-dimetliylamino-propylamidino) -benzolhydro ch.1 ο rid

hO. aus 18.:

1 ,2-Diamino~4-(2-morpb.olino~ä.thylamidino)-benzolhydrochlorid

41. aus 19.:

1,2~Diamino-4-(i-pyrrolidinylcarbonimidoyl)-benzolhydrochlorid

42. aus 20.:

1 , S-Diaraino-^-piperidinocarbonimidoyl-'benzolhydrochlorid

43. aus 21,:

1 ,2-Diamino-4-morph.olinocarbonimidoyl-t>enzol-

hydrochlorid 30

44. aus 22.:

1 ,2-Diamino-4- (4-methylpiperazinylcarboniniidoyl)-benzolhydrochlorid

0300U/0033

Herstellung der Endprodukte der Formel I:

45· 1 · 4-Bis-(5-£>utylamidino-2-benzimidazolyl) -benzol-

tetrahydrochlorid

(Formel i)

9,7 S 1 ,2~Diamino-4-butylamidinobenzol-hydi^>ochlorid (Beispiel 23.) und 7,1 g TIB werden in 100 ml _o Methanol zwei Stunden unter Rückfluß gerührt und anschließend unter -vermindertem Druck zur Trockne eingeengt»

Der Rückstand wird in Wasser heiß gelöst, filtriert und mit überschüssiger Salzsäure stark sauer gestellt .

Nach dem Erkalten wird der Niederschlag abgesaugt, mit Aceton gewaschen und getrocknet.

Das Tetrahydrochlorid hat einen Festpunkt von

) 300°C.

Zur Herstellung der freien Base wird das Hydro-

chlorid in Wasser gelöst und in der Siedehitze mit wässriger Ammoniaklösung versetzt. Die ausfallende freie Base schmilzt oberhalb 300 C.

Durch Zusatz mindestens äquimolarer Mengen physiologisch verträglicher Säuren werden daraus das Acetat, Maleinat und Aceturat hergestellt.

In analoger Verfahrensweise werden aus den in den Beispielen 23· bis 44. aufgeführten Zwischenprodukten hergestellt:

46. aus 23. und TDD:

2,5-Bis-(5-butylamidino-2-benzimidazolyl)-thiophen-

-^ ο

dihydrochlorid, Fp. 175 C Zers.

47. aus 24. und TDD:

2,5-Bis~( 5-amidiiio-2-benzimidazolyX)-thiöphen-tetra-

^₀ hydrochlorid, Fp. ) 300°C

0300 1 A/0033

48. aus 2k. und FDD:

2,5—Bis-(5—amidino-2-benzimidazoIyI)-furan-tetrahydrochlorid, Fp. > 300°C

h9. aus 2k. und TIB:

1,4-Bis-(5-amidino-2-benzimidazolyl)-benzol-tetrahydrochlorid, Fp. ) 300°C

50. aus 2k . und HB:

1 , 3"Bis-(5-s.midino-2-benzimidazolyl)-benzol~teti'ahydroclilorid, Fp. ) 300°C

51. aus 2k. und BMD:

k,k'-Bis-(5-amidino-2-benzimidazoryl)-diphenyläthertetrahydrochlorid, Fp₀ ) 300°C

52. aus 25. und TDD:

2, 5"Bis- (5-methylamidino-2-benziinidazolyl) -thiophen-

tetrahydrochlorid, Fp.)300°C 20

53· aus 25. und TIB:

1,4-Bis-(5-methylamidino-2-benzimidazolyl)-benzoltetrahydrochlorid, Fp. ) 300 C

5k. aus 26. und TDD:

2,5-Bis-(5-äthylamidino-2-benzimidazolyl)-thiophendihydrochlorid, Fp. 165 C Zers.

55♦ aus 26. und TIB: 30

1 , 4-Bis- ( 5-äthylamidino-2-berizimidazolyl) -benzol· tetrahydrochlorid, Fp". ) 300°C

56. aus 27. und TDD:

2,5-Bis-(5-propylamidino-2-benzimidazolyl)-thiophentetrahydrojodid, Fp. 244°C Zers.

OSOOU/0033

57· aus 27. TIH:

1 , 4-Bis-(5~propylam:i.dino-2-benzimidazolyl) -benzoltetrahydrochlorid, Fp.)3OO°C

58. aus 28. und TDD:

2,5-Bis-(5-isopropylamidino-2-benzimidazolyl)-thiophentrihydrojodid, Fp. 203°C Zers.

59· aus 28. und TIB:

1,4-Bis-(5-χsopropy!amidino-2-benzimidazolyl)-benzoltetrahydrochlorid, Fp. ) 300°C

60. aus 29. und TDD:

2, 5-Bis- ( 5-isobutylamidino-2-benziinidazolyi) -thiophentetrahydrochlorid, Fp. ) 300⁰C

61. aus 29. und TIB:

1,4-Bis-(5-isobutylamidino-2-benzimidazolyl)-benzölte trahydrochlorid, Fp. ) 300°C

62. aus 30. und TDD:

2, 5-Bis-(5-tert.butylamidino-2-benzimidazolyl)-thiophentetrahydrochlorid, Fp. ) 300°C 25

63. aus 30. und TIB:

1,4-Bis-(5-tert.butylamidino-2-benzimidazolyl)-benzoltetrahydrochlorid, Fp. ) 300°C

,.,

64. aus 31. und TDD:

2,5-Bis-(5-pentylamidino-2-benzimidazolyl)-thiophentetrahydrochlorid, Fp. ) 3OO C

65. aus 31. und TIB:

^J 1,4-Bis-(5-pentylamidino-2-benzimidazolyl)-benzoltetrahydrochlorid* Fp. ) 300°C

0300U/0033

66. aus 32. und TDD:

2,5-Bis-(5-hexylamidino-2-benzimidazolyl)-thiophentetrahydrochlorid, Fp. ) 300°C

67. aus 32. und TIB:

1 ,4-Bis-(5-iiexylamidin.o-2-benzimidazolyl)-benzoltetrahydrochlorid, Fp. ) 3OQ⁰C

68. aus 33. und TDD:

2, 5-Bis-(5-cyclolaexylaraidino-2-benziraidazolyl)-thioplientetrahydrochlorid, Fp. ) 300°C

69. aus 33. und TIB:

1_T4-Bis-(5~cyclohexylamidino-2-benzimidazolyl)-benzol-¹^ tetrahydrochlorid, Fp. ) 300°C

70. aus 34. und TDD:

2,5-Bis-(5-dodecylamidino-2-benzimidazoIyI)-thiophentetraliydrochlorid, Fp. ) 3C)O⁰C

71. aus 3h. und TIB;

1,4-Bis-(5-dodecylamidino-2-benziraidazolyl)-benzoltetrahydroclilorid, Fp. } 3Q0°C

72. aus 35- und TDD:

2,5-Bis~[ 5-(2-methoxyätlxylamidino)-2-benzimidazoiyl]-tliiophen-tetrahydrochlorid, Fp. } 300°C

73- aus 35- und TIB:

1 , 4-Bis-[ 5- (2-ine tlioxyäthylamidino ) -2-benzimidazolyl] benzol-tetrahydrochlorid, Fp. } 300°C

Th. aus 36. und TDD:

2, 5-Bis~( 5~benzylainidino-2-benzimidazolyl) -thiophen« dihydrochlorid, Fp. 21O°C Zers.

Ö300U/0031

75· aus 36. und TIB:

1 ,4-Bis-( 5-t>enzylamidino-2-benzimidazolyl)-benzo.ltetrahydrochlorid, Fp. ) 30O⁰C

* 76. aus 37. und TDD:

2,5-Bis-(5-phenylamidino-2-benzimidazolyl)-thiophsntetrahydrochlorid, Fp. ) 300°C

77. aus 37. und TIB:

1_f4-Bis-(5-phenylamidino-2-benzimidazolyl)-benzoltetrahydrochlorid, Fp. ) 300°C

78. aus 38. und TDD:

2, 5-Bis-[ 5~(2-dimethylamino-äth.ylamidino)-2-benzimidazolylj-thiophen-tetrahydrojodid, Fp. 276⁰C Zers.

79. aus 39. und TIB:

1 ,4-Bis-[ 5-(3-<iiniethylamino-propylamidino)-2-benzimidazolyl]-benzol-tetrahydrojodid, Fp. 263 - 26k°C Zers.

80. aus hO. und TIB:

V,4-Bis"-[ S^CS-morpholino-äthylamidino) ~2-benzimidazolyl] - '-* benzol-tetrahydrojodid, Fp. 258 C Zers.

81 . aus ¹H . und TDD:

2,5-Bis-[5-( 1 -pyrrolidinylcarbonimidoyl)-2-benzimidazοIyl]· thiophen-dihydrojodid, Fp. ) 300°G

82. aus 41. und FDD:

2, 5-Bis-[ 5-( 1 -pyrrolidinylcarbonimidoyl)-2-benziniidazolyl] ■ furan-tetrahydrojodid, Fp. ) 300°C

0300U/0033

83· aus 4i. und TIB:

1,4-Bis-[5-(1-pyrrolidinylcarbonimidoyl)-2-benzimidazolyl]~ benzol-tetrahydrochlorid, Fp. ) 300 C

84. aus 41. und BMDi 4,4-Bis-[5-(1-pyrrolidinylcarbonimidoyl)-2-benzimidazolyl]-diphenyläther-diacetat, Fp. 151 C Zers.

85· aus 42. und TDD:

2,5-Bis-(5-piperidinocarbonimidoyl~2-benzimidazolyl)-thiophen-dihydrojodid, Fp. 260 C Zers.

86. aus 43. und TDD:

2,5-Bis-(5-morpholinocarbonimidoyl-2-benzimidazolyl)-thiophen-dihydrojodid, Fp. 260 C Zers.

87. aus 43. und FDD:

2, 5-Bis- ( 5-πlorpholinocarboniπlidoyl-2-benzimidazolyl) -

furan-dihydrojodid, Fp. 270 C Zers.

88. aus 43. und TIB ϊ 1 ,4-Bis~(5-niorpholinocarbonimidoyl-2-benzimidazolyl) benzol-dihydrochlorid, Fp. 283 C Zers.

89. aus 43. und BMD:

4_f 4 '-Bis-( 5-uiorpholinocarbonimidoyl-2-benziinidazοIyI) diphenylätlier-tetraacetat, Fp. 158 C Zers.

90.aus 44. und TDD:

2, 5-Bis-[ 5-(4-meth.ylpiperazinylcarbonimidoyl) -2-benzimidazolyl] »thiophen-diliydr ο jodid, Fp. 233 C Zers.

030014/0033

Verfahren b

Herstellung der Ausgangsstoffe

2,5-Bis-(5-cyano-2-benzimidazolyl)-thiophen

(Formel v)

30 g Tb.iophen-2 , 5-dicarboximidsäurediäthylesterdihydrochlorid werden in 250 ml Methanol mit 26,7 P>

3f4-Diaminobenzonitril k Stunden unter Rückfluß gekocht Die entstehende Fällung wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und aus 800 ml Methylglykol umkristallisiert, Fp. > 300⁰C. 15

2,5-Bis-[ 5-(2-methoxyäthoxycarbon.imidoyl)-2-benzimidazolylj-thiophen-tetrahydrochlorid = BBT

(Formel V) 20

15*5 S 2,5~Bis-(5-cyano-2-benzimidazolyl)-thiophen werden in 155 ml Methylglykol suspendiert. Man leitet HCl-Gas bis zur Sättigung ein und hält dabei die

°C Temperatur der Lösung unter

Die entstehende Suspension wird nach 2k Stunden mit Äther verrührt, abgesaugt, mit Äther gewaschen und im Exsiccator über KOH getrocknet, Fp. 273°C (Zers.)·

In analoger Verfahrensweise wird hergestellt:

2 , 5-Bis-[ 5-(2-methoxyäth.oxycarboniraidoyl) -2-benzimidazolyl]-furan-tetrahydrochlorid = BBF

1,4-Bis-[5-(2-methoxyäthoxycarbonimidoyl)-2-benzimidazolylj-benzol-tetrahydrochlorid = PBB

Ö 3 0014/00 3

1,3-Bis- [ 5- ( 2-meth.oxyath.oxycarbonimidoy 1) -2-benzimidazolylj-benzol-tetrahydrochlorid = MBB

'•f, k '-Bis-[5~(2-methoxyäth.oxycarbonimidoyl) -2-benzimidazolyl]-diphenyläther-tetrahydrochlorid = BBD

Durch. Umsetzung dieser Imidsäureester mit entsprechenden Aminen werden die gleichen Endprodukte der Formel I wie in den Beispielen 4 5. bis 90. des Verfahrens a erhalten.

Beispiele;
15

. 2,5-Bis-(5-amidino-2-benzimidazolyl)-thiophentetrahydrochlorid

(Formel l)

6,6 g 2 , 5-Bis-5-(2-meth.oxyäthoxycarbonimidoyl) »2-benzimidazolyl-thiophen-tetrahydrochlorid (BBT) werden in 100 ml Methanol suspendiert. Unter Rühren leitet man fünf Stunden lang trockenen Ammoniak ein und bringt anschließend unter vermindertem Druck zur Trockne. Der Rückstand wird in !fässer heiß gelöst, filtriert und mit überschüssiger Salzsäure stark sauer gestellt. Nach dem Erkalten wird der Niederschlag abgesaugt, mit Aceton gewaschen und getrocknet, Fp. } 3OO C.

In analoger Verfahrensweise v/erden z.B. hergestellt:

92. aus Ammoniak und BBF:

2,5-Bis-(5-amidino-2-benzimidazolyl)-furantetrahydrochlorid, Fp. ) 300°C

93· aus Ammoniak und PBB:

1 , 4-Bis- ( 5~amidiiiO"2-benzimidazoJ.yl) -benzoltetrahydrochlorid, Fp. ) 300°C

9h. aus Ammoniak und MBB:

1,3-Bis-(5-amidino-2-benzimidazolyl)-benzoltetrahydrochlorid, Fp. ) 300°C

95· aus Ammoniak und BBD:

k , h '-Bis-( 5-aniidin.o-2~benziniidazolyl) -diphenyläther-tetrahydroclilorid j Fp.^300 C

Ö800U/0033

Claims

PATENTANSPRÜCHE: ?8^QQ8Q

(D

und deren physiologisch verträgliche Salze, worin A 2,5-Thiophendiyl, 2,5-Furandiyl, p-Phenylen, m-Phenylen oder 4,4'-Phenoxyphenylen bedeutet und worin R durch eine der allgemeinen Formel Ha oder Hb wiedergegeben wird,

15 ^

(Ha) - C

N-R³

2 ü

worin die Reste R bis R ' unabhängig voneinander Wasserstoff,

Alkyl mit 1 - 18,
Cycloalkyl mit 5-8 C-Atomen,
Aminoalkyl, N-Alkylaminoalkyl, N,N-Dialkylaminoalkyl wobei eine Alkylgruppe jeweils 1-4 C-Atome aufweist,

AIkoxyalkyl,
Phenylalkyl wie Benzyl, Phenäthyl oder Phenyl bedeuten,

2 ?
oder worin die Rest R und R- zusammen eine Alkylenbrücke mit 4, 5 oder 6 CH_?-Gruppen bedeuten, und worin Y O, S, NH oder N-R^J bedeutet, wobei R für Alkyl mit 1 - 4 C-Atomen steht.

Q300U/0033 ORIGINAL INSPECTED

- 2 - HOE.78/F
2. Verfahren zur Herstellung von substituierten Bisbenzimidazoly!verbindungen der Formel I, dadurch gekennzeichnet, daß man a) eine Verbindung der Formel III

R⁶ - A - R⁶

(III)

worin A die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen

hat, und worin R -CN oder -C' bedeutet,

\z - R⁷

worin Z 0 oder S

γ und R Alkyl oder Alkoxyalkyl mit jeweils 1 bis 4 C-Atomen pro Alkylrest bedeuten, mit einer Verbindung der Formel IV,

,1

(IV)

worin R die in den Formeln Ha oder Hb angegebenen Bedeutungen hat, umsetzt oder

b) eine Verbindung der allgemeinen Formel V,

(V)

worin A die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen hat, und worin R die zur Formel III unter a) angegebenen Bedeutungen hat, mit einem Amin der Formel Via oder VIb,

-HN

(VIa)

(VIb)

0300U/0033

- 3 - HOE 78/F 181

2 ^

worin R , R^J und Y die zu den Formeln Ha oder Hb angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt, und gegebenenfalls eine so erhaltene Verbindung der Formel I durch Zugabe einer physiologisch verträg-liehen Säure HX in ihr Salz überführt, oder ein so erhaltenes Salz der Formel I durch Zugabe einer Base in eine Verbindung der Formel I überführt.
3. Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt einer Verbindung der Formel I in Anspruch 1, in Mischung mit einem pharmazeutisch üblichen" Trägerstoff und/oder Konstituens.
4. Verwendung einer Verbindung der Formel I in Anspruch 1 zur Bekämpfung von Protozoen- und Viruserkrankungen.

030014/0033