DE2819859C2

DE2819859C2 -

Info

Publication number: DE2819859C2
Application number: DE19782819859
Authority: DE
Inventors: Alan Joshua Haveringham Nottingham Gb Griffiths; Richard George Burton Joyce Nottingham Gb Towlerton; Michel Ecully Fr Lapras
Original assignee: Fisons Ltd
Current assignee: Fisons Ltd
Priority date: 1977-05-06
Filing date: 1978-05-05
Publication date: 1989-08-31
Also published as: IE46952B1; AU3584278A; IE780908L; FR2389376A1; DE2819859A1; AU522209B2; FR2389376B1; NZ187192A

Description

Durch die vorliegende Erfindung wird eine Möglichkeit zur prophylaktischen oder therapeutischen Behandlung von aller gischen Erkrankungen, insbesondere Atemstörungen geschaffen.

Verbindungen mit Natriumcromoglycat-ähnlicher Wirkung können die Freisetzung von pharmakologischen Mediatoren inhibieren, die durch die in-vivo-Kombination bestimmter Arten von Anti körpern und spezifischen Antigenen entstehen, z. B. durh die Kombination reaginischer Antikörper mit spezifischem Antigen (siehe Beispiel 27 von GB-PS 12 92 601 - passiver cutaner Anaphylaxie-Test mit Ratten).

Die DE-OS 26 34 908 beschreibt die äußere Anwendung von Natriumcromoglycat und dessen Derivaten auf der Haut (ein schließlich am Auge) von Säugetieren, speziell Menschen, Katzen und Hunden.

Die DE-OS 25 00 656 betrifft die Behandlung von Erkrankungen des Magen-Darm-Traktes, speziell bei Menschen durch orale Ver abreichung.

Diese Druckschriften enthalten keinerlei Hinweise auf die Behandlung spezieller Krankheiten bei Pferden durch Inhalation von Natriumcromoglycat.

In der DE-OS 15 43 579 wird sehr allgemein und ungenau die Verwendung von Natriumcromoglycat und einer ungeheuren Anzahl von analogen Verbindungen zur Behandlung von Tieren, die an allergisch bedingten Krankheiten leiden, erwähnt. Es findet sich jedoch keine Lehre oder kein Hinweis auf die Verwendung derartiger Verbindungen zur Behandlung spezieller Krankheiten bei einem speziellen Tier, wie dem Pferd.

Natriumcromoglycat ist das Dinatriumsalz von 1,3-Bis-(2-carb oxychromon-5-yloxy)-propanon-2-ol; es wird auch als Cromolyn natrium bezeichnet. Es eignet sich zur Behandlung von Erkrankun gen, insbesondere Lungenerkrankungen, bei denen allergische Reaktionen oder Immunreaktionen eine Rolle spielen, wie z. B. bei bestimmten Störungen der Atmungswege und der Lunge. Beson ders erwähnenswert sind Erkrankungen, die durch Antigene hervorgerufen werden und bei denen eine Schockreaktion eintritt und langsam reagierende Anaphylaxie-Substanz (SRS-A) freige setzt wird. Bei Pferden sind dies z. B. Atmungsstörungen (broken wind), Pferdeasthma (Lungenkrankheit, begleitet von schwerem Atem und starkem Heben und Senken der Flanken), chronische Lungenobstruktion (chronic obstructive pulmonary disease). Atmungsstörungen bei Pferden treten besonders häufig in feuchtem Klima auf, oder wenn schimmelndes Heu gefüttert wird oder anwesend ist.

Die erforderliche Dosis an Natriumcromoglycat ist artabhängig. Beim Menschen sind häufige Dosen im Abstand von wenigen Stunden erforderlich, um einen angemessenen Schutz zu erreichen, wie z. B. aus der Druckschrift DE-OS 05 15 43 579, insbesondere Seite 9 und 10, hervorgeht. Eine so häufige Behandlung von Tieren, wie Pferden, ist jedoch in der Praxis kaum möglich.

In überraschender und völlig unvorhersehbarer Weise hat es sich gezeigt, daß die Wirkungsdauer von Natriumcromoglycat bei Pfer den wesentlich länger ist als bei Menschen. Zum Beispiel besteht der folgende Zusammenhang zwischen der Anzahl der täglichen ver abreichten Dosen und der mittleren Schutzdauer in Tagen.

Anzahl von aufeinander folgenden täglichen Dosen
mittlere Dauer der Schutzwirkung in Tagen
1
3
2	8
3	14
4	23

Daß eine gute Schutzwirkung bei Pferden erreicht werden kann durch eine so verhältnismäßig seltene Verabreichung des Mittels war keinesfalls zu erwarten. Diese überraschend lange Wirkungs dauer erlaubt es, Natriumcromoglycat auch in der Praxis zur be handlung von Pferden anzuwenden.

Man kann das Natriumcromoglycat unmittelbar in die Atmungswege bringen, indem man das Pferd z. B. eine sehr fein zerstäubte Lösung oder ein pulverförmiges Aerosol inhalieren läßt, und zwar entweder durch Maul oder Nase. Um den Lösungsnebel zu erzeugen, kann man einen üblichen Zerstäuber verwenden. Ein solcher Zerstäuber kann z. B. aus einer Luftdüse bestehen, die einen Luftstrahl über das offene Ende eines Rohrs bläst, dessen anderes Ende in die zu zerstäubende Lösung ragt, und außerdem eine Fläche aufweisen, auf der die größeren Tropfen der zerstäubten Lösung gesammelt werden. Der Zerstäuber kann mit Druckluft oder komprimiertem Stickstoff oder Sauerstoff be trieben werden, oder man verwendet eine handbetriebene, mechanische oder vorzugsweise eine elektrische Pumpe.

Der oder die Zerstäuber sind vorzugsweise in einem Gerät montiert, das eine, über Maul und Nase des Tieres passende Inhalationskammer aufweist. Vorzugsweise ist dieses Gerät zylindrisch oder beutelförmig und besteht vorzugsweise aus einem verhältnismäßig steifen Material. Vorzugsweise sind auch noch Mittel vorgesehen, um das Gerät über Nase und Maul des Pferdes zu befestigen. Zur Erzeugung von Pulver-Aerosolen kann man den Wirkstoff in einen Druckbehälter geben oder die Vorrichtung der britischen Patentschrift 11 82 779 anwenden. Falls erwünscht, kann das erfindungsgemäß zu verabreichende Natriumcromoglycat mit einer oder mehreren anderen Verbindungen vermischt werden; für Inhalationszwecke eignen sich z. B. Wasser und grobe Lactose oder, bei Aerosolen, geeignete Treibmittel und oberflächenaktive Mittel. Das Natriumcromo glycat kann auch mit einer Verbindung vermischt werden, die die Freisetzung von SRS-A (langsam reagierende Anaphylaxie-Sub stanz) verhindert oder als Antagonist für bereits festgesetzte SRS-A wirkt. Ein Beispiel für solche Anti-SRS-A-Verbindungen ist Diäthylcarbamazin. Solche Mischungen können erfindungsgemäß angewendet werden. Man kann jedoch auch den Wirkstoff kurz nach oder gleichzeitig mit der Anti-SRS-A-Verbindung verabreichen. Wird Diäthylcarbamazin verwendet, so empfiehlt sich eine Dosierung von etwa 15 bis 25 mg, z. B. 20 mg, pro kg Körper gewicht des Tieres.

Das Natriumcromoglycat kann als Aerosol-Packung, die Wirkstoff, oberflächenaktives Mittel, Treibmittel und gegebenenfalls Wasse enthält, konfektioniert werden. Es kann in Behältern geliefert werden, die eine abgemessene Dosis austreten lassen, wie Flaschen, Pistolen und Behälter, die mit einem, den Wirk stoff enthaltenden, Präparat gefüllt sind.

Falls erwünscht, können Aerosol-Präparate einen geeigneten Aromastoff enthalten, damit sie von den Tiere williger ange nommen werden. Die erforderliche Dosierung des Natriumcromo glycats hängt natürlich ab von der Art und Schwere der zu be handelnden Erkrankung. Wird das Natriumcromoglycat z. B. in Form einer fein zerstäubten Lösung inhaliert, so beträgt die tägliche Dosis im allgemeinen bis zu 160 mg, vorzugsweise etwa 40 bis 160 mg und insbesondere 40 bis 80 mg pro Tier.

Die oben genannten Dosierungen können aufgeteilt und pro Tag 2- bis 4mal, vorzugsweise 1- bis 2mal, eingegeben werden.

Erfindungsgemäß behandelte Pferde zeigen eine größere Gewichts zunahme als unbehandelte Tiere. Das nachstehende Beispiel er läutert die vorliegende Erfindung:

Beispiel Chronische Lungenobstruktion bei Pferden

Es wurden zwei, gegenüber M. faeni sensibilisierte Pferde verwen det. Die M. faeni-Sensibilisierung erfolgte, indem man eine Sporen suspension in einem Wright-Zerstäuber zerstäubte, den mit Sporen beladenen Nebel durch einen Gummischlauch in einen, am Maul des Pferdes befestigten Eimer leitete und ihn von dem Pferd normal in die Atmungswege einatmen ließ.

Zerstäubtes Dinatriumcromoglycat wurde von den Pferden mit Hilfe einer Maske inhaliert, die an ihrem Maul befestigt und abgedichtet wurde. Diese Maske bestand aus einem Kunststoffeimer, in dessen Seitenwände 4 Zerstäubereinheiten eingeschweißt worden waren. Diese Zerstäuber waren gegenüber den Nüstern des Pferdes und etwa 8 bis 10 cm vom Boden des Eimers entfernt angeordnet. Im Boden des Eimers befand sich ein Einweg-Ventil, das ein Ausatmen gestattete. Die Zerstäubereinheiten waren so angebracht, daß sie sich bei der Verwendung in horizontaler Lage befanden. Jede Einheit wurde mit 2 ccm einer 1%igen wäßrigen Dinatriumcromo glycat-Lösung beschickt und mit einer Wright-Pumpe betrieben, wobei die Fließgeschwindigkeit mit Hilfe eines Ablaßventils auf 9 l/Min reduziert wurde.

Bei dem anfänglichen Versuch wurde das Pferd vier Tage lang mit jeweils einer Dosis von 80 mg Dinatriumcromoglycat behandelt. Dann wurde es in bestimmten Abständen nach dieser Behandlungszeit mit M. faeni sensibilisiert, wobei klinisches Aussehen, Auskultation des Brustkorbs und Änderungen im intra-thorokalen Druck und arteriellen Sauerstoffdruck als Haupt-Indikatoren für das An sprechen auf die Reizung dienten.

Bis zu 7 Tage lang zeigte das Pferd keine Reaktion auf die Sen sibilisierung, war jedoch 4 Wochen nach der anfänglichen Behand lung nicht mehr geschützt.

Bei einem zweiten Versuch schützte die 4tägige Behandlungszeit mit gleichen Mengen an Dinatriumcromoglycat das Pferd 10 Tage lang vor der M. faeni-Sensibilisierung, war jedoch nach 17tägiger Nachbehandlung nicht mehr wirksam.

Bei den abschließenden Versuchen sollte die Schutzdauer einer einzigen Dinatriumcromoglycat-Behandlung ermittelt werden.

Beim ersten Versuch mit einer einzigen Dosis von 80 mg Dinatrium cromoglycat dauerte der Schutz 2 Tage, war jedoch nach 4tägiger Nachbehandlung nicht mehr festzustellen. Bei dem zweiten Versuch konnte der Schutz durch eine einzige Dosis von 160 mg Dinatrium cromoglycat eine 4tägige Nachbehandlung nicht überdauern.

Ein zweites Pferd wurde durch die oben beschriebene 4tägige Behandlung mit Dinatriumcromoglycat 10 Tage lang geschützt.

Claims

Verwendung von Natriumcromoglycat zur inhalativen Be handlung von Atmungsstörungen bei Pferden.