DE2818290A1

DE2818290A1 - Neue naphthyridine

Info

Publication number: DE2818290A1
Application number: DE19782818290
Authority: DE
Inventors: John James Baldwin; Gerald Salvatore Ponticello
Original assignee: Merck and Co Inc
Current assignee: Merck and Co Inc
Priority date: 1977-05-02
Filing date: 1978-04-26
Publication date: 1978-11-09
Also published as: IT7849081A0; NL7804168A; FR2389624B1; IT1107210B; SE7804318L; BE866544A; FR2389624A1; LU79551A1; CH634320A5; DK166478A; JPS6115875B2; IE46874B1; JPS53136000A; GB1566693A; IE780862L

Description

PR.-ING. WALTER ABITZ DR. DIETER F. MORF (ο _{Poitfach8eoioe},_{8OOOMÜnchen8e} DIPL.-PHYS. M. GRITSCHNEDER Postanschrift / Postal Address

Pienzanauerstrafie Telefon 68 32 22

Patentanwälte Telegramme: Chemindus München

Tel«: (O) 523892

15964

MERCK & CO., INC. Rahway, New Jersey 07065, V.St.A.

Neue Naphthyridine

809845/0817

Die Erfindung betrifft neue Naphthyridine mit einem 3-Amino-2-OR-propoxy-Substituenten. Die Verbindungen haben ß-adrenergische Blockierungs- und sofort einsetzende antihypertonische Aktivität.

Die Erfindung betrifft neue 3-Amino-2-OR-propoxy-subst.-naphthyridine mit nützlicher pharmakologischer Aktivität.

N-heteromonocyclische 3-Amino-2-hydroxypropoxy-substituierte Verbindungen mit ß-adrenergischer Blockierungsaktivität sind bekannt (US-PS 4 000 282; südafrikanische PS 74/01070). Mono-N-heterobicyclische 3-Amino-2-hydroxypropoxy-substituierte Verbindungen, die eine ß-adrenergische Blockierungswirksamkeit zeigen, sind bekannt [Crovrther et al, J.Med.Chem. Jj?, 260-266 (1972)].

Es wurden jetzt neue di-N-heterobicyclische Verbindungen, nämlich 3-Amino-2-0R-propoxynaphthyridine, gefunden. Diese Verbindungen zeigen eine ß-adrenergische Blockierungsaktivität und eine antihypertonische Aktivität mit unmittelbarem Beginn.

Die Erfindung betrifft Naphthyridinverbindungen mit 3-substituiertem Amino-2-OR-propoxy-Substituentem und ihre pharmazeutische Verwendung.

Gegenstand der Erfindung sind Naphthyridinverbindungen der Formeln

IV

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28 IB290

II

oder

III

VI

und ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze, worin

Z -CH₂-CHOR-CH₂NHR₁ bedeutet, wobei R für Wasserstoff oder C₂-C₁₂-Acyl und R₁ für C₁-C₁₂-AIkYl stehen,

und R₂ H, Cl, Br, F, -CN, -NH₂, CF₃, NO₂, -COOR₃, wobei

R₃ für H, C₁-Cg-AIkYl oder Cg-C₁₂-carbocyclisches

Aryl steht,

wobei R^ und Rc» wenn sie getrennt sind, für H oder C₁-Cg-AIkYl und, wenn sie verbunden sind, für -CHp"" νCHp/ «t"*CHp t —CHp-CHp-0—CHp-CHp, —CHp-CHp-NH-CH₂-CH₂- oder -CH₂-CH₂-N(CH₃)-CH₂-CH₂- stehen, -C₁ -Cx--Alkylthio, -C.-C/r-Alkylsulfinyl oder -C^-C^-Alkylsul-

IO IO ID

fonyl bedeutet.

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15 964 <J

Die Zahlen innerhalb der Naphthyridin-Formeln I-VI geben die Ringstellungen an.

Die pharmazeutisch annehmbaren Salze sind die Säureadditionssalze der freien Naphthyridinbase. Geeignete Säuren umfassen organische wie auch anorganische Säuren. Beispiele nützlicher organischer Säuren sind Carbonsäuren, wie Essigsäure, Pamoasäure, Maleinsäure, Bernsteinsäure, Citronensäure, Weinsäure, Oxalsäure, Apfelsäure,Pivalinsäure, Heptansäure, Laurinsäure, Propansäure, Pelargonsäure, Ölsäure u.a., und die Nicht-Carbonsäuren, wie Isäthionsäure. Beispiele nützlicher anorganischer Säuren sind die Halogenwasserstoffsäuren, z.B. HCl, HBr, HJ, Phosphorsäure, Schwefelsäure u.a. Die Hydrohalogenidsalze, insbesondere die Hydrochloride, und Maleinsäuresalze, insbesondere Hydrogenmaleat, sind bevorzugt.

R kann Wasserstoff oder C₂_₁₂-Acyl ^Dedeuten. ^{Die C}2-i2"^Acyl" gruppen umfassen Alkanoylgruppen, wie Acetyl, Pivaloyl, Dodecanoyl, Hexanoyl, Succinoyl u.a., und carbocyclische Aroylgruppen, wie Benzoyl, 1- oder 2-Naphthoyl, p-Methylbenzoyl, p-Phenylbenzoyl u.a. Die C₂-Cg-Alkanoyl- und -Benzoylgruppen sind bevorzugte Acylgruppen. Wasserstoff ist die am meisten bevorzugte R-Gruppe.

Der R.j-Substituent umfaßt Cj-C^-Alkylgruppen und bevorzugt die Cj-Cg-Alkylgruppen. Beispiele für Alkylgruppen sind Methyl, C₁₂H₂₅, Hexyl, 2-Äthylhexyl, Isopropyl, sek.-Butyl, Heptyl u.a. C, Λ-verzweigte Alkylgruppen sind als R₁-Gruppen bevorzugter, wobei die t-Butylgruppe die am meisten bevorzugte Gruppe ist.

Der R₂-Substituent umfaßt Wasserstoff, Cl, Br, CF₅, NO₂, P, -CN,-NH₂, die Carboxygruppe und ihre Ester- und Amidderivate, die C₁-.,Cg-Alkyl-thio-, -sulfonyl- und -sulfonylgruppen und ihre Derivate. Die Estergruppen sind Cj-Cg-Alkylester, z.B. -COOCH₃, -COOC₆H₁₅, -COOCH(CH₅)₂, -COOC₂H₅ u.a., und C₅-C₁₂-

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15964 W

Arylester, vorzugsweise carbocyclisches Aryl, z.B. g₅ P-CH₃-C₆H₅-OOC-, C₆H₅-C₆H₅-OOC-, C₁₀H₈-OOC- u.a. Die Amidgruppen umfassen -CONHp, C₁-C₆-substituierte Amidgruppen, wie -C0N(CH,)₂, -CON(C₆H₁₅)₂, -CONHC₂H₅, -CON (sek.-Butyl)₂ u.a., und heterocyclische Carbonylgruppen, wie 0 O O

nFS , -C-NSNH(oder -CH₃) und -C-NSJ3 . Die ^-Cg

thio-, sulfinyl- und -sulfonylgruppen sind beispielsweise CH₃-S-, C₆H₁₃-S-, (CH₃J₃C-S-, (CH₃)₂CH-SO-, CH₃-SO₂-, C₂H₅-SO₂-, C₆H₁₃-SO-, C₅H₁₁-SO-, sek.-Butyl-S0₂- u.a. Von den R₂-Gruppen ist CN bevorzugt.

Die Naphthyridinverbindungen besitzen ein chirales Zentrum, das ihnen optische Aktivität verleiht. Die optischen Isomeren werden auf übliche Weise mit L und D, 1 und d, + und -, S und R oder durch Kombination dieser Symbole bezeichnet. Wenn die Formel oder der Name der Verbindungen, die in der vorliegenden Anmeldung aufgeführt werden, keine spezifische Bezeichnung trägt, umfaßt die Formel oder der Name die individuellen Isomeren, ihre Gemische und Racemate.

Bevorzugte Naphthyridine sind solche, die eine -OZ-Gruppe in einer Stellung ortho zu einem Ringstickstoff enthalten. Bei den am bevorzugteren Naphthyridinen steht der R₂-Substituent ebenfalls ortho zu der -OZ-Gruppe.

Besonders bevorzugte Naphthyridine sind solche der Formeln I, II und III. Besonders bevorzugt sind solche Naphthyrine, worin die -OZ-Gruppe ortho zum N-Atom steht, und insbesondere solche, worin die R₂-Gruppe ortho zu der -OZ-Gruppe steht.

Besonders bevorzugte Naphthyridine besitzen die Formeln

- 4 809845/0817

15964

oder

Bevorzugtere Naphthyridine besitzen die Formeln

Bei den am meisten bevorzugten Naphthyridinen bedeuten Rp Cyano und Z -CH₂-CHOH-CH₂-NR₁, worin R₁ für C₁-Cg-AIlCyI steht, wobei C^-C^-verzweigtes Alkyl eine bevorzugte Gruppe und t-Butyl die am meisten bevorzugte Gruppe sind.

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Die Naphthyridine umfassen alle optischen Isomeren und ihre Gemische, das S-Isomer ist jedoch bevorzugt.

Die erfindungsgemäßen Naphthyridine können nach irgendeinem geeigneten Verfahren hergestellt werden.

Bei einem solchen Verfahren wird das Halonaphthyiidin mit
einem geeigneten substituierten Oxazolidin gekuppelt und das erhaltene Reaktionsprodukt wird hydrolysiert. Das Verfahren wird durch das folgende Schema aus Reaktionsgleichungen dargestellt:

alo

MO-CH

Base

Hydrolyse'

VII

VIII

O-CH,

IX i

Halo kann Cl, Br und J sein, wobei Cl bevorzugt ist. M bedeutet ein Alkalimetall, vorzugsweise Kalium oder Natrium. R₂ steht für Wasserstoff oder den Alkyl- oder Arylrest irgendeines ge-

eigneten Aldehyds R'-Cζ

, z.B. eines Cg-C^₂-Arylaldehyds, wie

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Benzaldehyd, Naphthaldehyd, m-NC^-Benzaldehyd, p-Phenylbenzaldehyd, Tolualdehyd u.a., Furfural oder Cg-C₁, p-Alkanyl, wie

Acetaldehyd, Butyraldehyd, C₁₁H_0xC^ , 2-Äthylhexanol u.a.

-π ο \_H

Das Verfahren zur Herstellung von Oxazolidinen, worin M Wasserstoff bedeutet, (und die verwandte Kupplungsreaktion) wird in den US-PSen 3 718 447 und 3 657 237 beschrieben, und auf diese Literaturstellen werden expressis verbis verwiesen. Das Alkalimetallsalz von Oxazolidin wird nach einem an sich bekannten Verfahren durch Umsetzung des entsprechenden Hydroxymethyloxazolidins mit einer geeigneten Menge an alkalischem basischem Reaktionsteilnehmer hergestellt. Diese Reaktion wird jedoch zweckdienlicher mit in-situ-Bildung des Alkalimetall-oxazolidinsalzes (Formel VIII) durch Umsetzung des Oxazolidins

mit dem Naphthyridin der Formel VII in Anwesenheit einer geeigneten Base, wie KgCO,, einem Alkalimetallalkylat [z.B. K-O-CfCIT)I Natriumhydrid, einem Organolithium, z.B. Phenyllithium, n-Butyllithium, Lithiumdiisopropylamid u.a., durchgeführt.

Die Kupplungsreaktion kann bei Temperaturen im Bereich von etwa 0 bis etwa 100°C durchgeführt werden. Ein Temperaturbereich von etwa 10 bis etwa 50°C ist bevorzugt. Die Reaktion wird geeigneterweise in einem Lösungsmittel durchgeführt. Irgendein geeignetes Lösungsmittel kann verwendet werden. Beispiele geeigneter Lösungsmittel sind Dioxan, Toluol, Tetrahydrofuran, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Hexamethylphosphoramid, tert.-Butanol, Aceton, Alkanole u.a. Die Hydrolyse wird unter Verwendung eines üblichen sauren Hydrolysereagens und üblicher

- 7 309845/0817

Verfahren, z.B. Behandlung mit einer Lösung aus irgendeiner geeigneten Säure, wie CH,COOH, HCl oder H₂SO^, durchgeführt. Das Hydrolyseprodukt kann direkt als Salz der bei der Hydrolyse verwendeten Säure erhalten werden. Normalerweise wird das Produkt als freie Base nach der an sich bekannten Neutralisation des Salzes gewonnen.

DI© Kupplungsreaktion wird normalerweise bei atmosphärischem Druck durchgeführt. Höhere Drücke können gegebenenfalls verwendet werden.

Wenn ein racemisches Oxazolidin (Formel VII oder X) als Reaktionsteilnehmer verwendet wird, ist das erhaltene Produkt ein Racemat. Das Racemat kann in die einzelnen Enantiomeren nach an sich bekannten Abspaltungsverfahren getrennt werden.

Wenn R¹ bei dem Oxazolidin (z.B. Formel VIII, IX oder X) eine andere Bedeutung als Wasserstoff hat, ist zusätzlich zu dem chiralen Zentrum an der Oxazolidinstellung 5 ein zweites chirales Zentrum an der Stellung 2 vorhanden. Wenn jedoch das Oxazolidin als z.B. (S), (R) oder (R,S) bezeichnet wird, betrifft diese Bezeichnung nur die optische Konfiguration um das Kohlenstoffatom in der 5-Stellung.

Unter Verwendung eines einziges optischen Isomeren des Oxazolidine der Formel VII oder X bei den obigen Reaktionen kann das Naphthyridinprodukt direkt als einziges Enantiomer erhalten werden. Wenn daher das S-Isomer des Oxazolidins verwendet wird, wird das erhaltene Produkt das S-Isomer sein. Dies ermöglicht einen zweckdienlichen Weg zur direkten Herstellung einzelner Isomerer der erfindungsgemäßen Naphthyridine.

Die erfindungsgemäßen Naphthyridine, worin R eine andere Bedeutung als Wasserstoff besitzt, werden zweckdienlich durch Behandlung der entsprechenden Verbindung, worin R Wasserstoff

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bedeutet, mit einem geeigneten Acylierungsmittel, wie Acylhalogenid, z.B. Undecanoylchlorid, Pivaloylchlorid, Benzoylchlorid, p-Methoxybenzoylchlorid, einem Anhydrid, z.B. Essigsäureanhydrid, u.a. hergestellt. Die Reaktion wird durch die folgenden Gleichungen erläutert:

0 CH₃-C-Cl

Die erfindungsgemäßen Verbindungen umfassen ebenfalls die pharmazeutisch annehmbaren Salze der neuen Naphthyridine. Diese Salze werden zweckdienlich, z. B. durch Behandlung des Naphthyridins mit einer geeigneten Menge einer nützlichen Säure, im allgemeinen in einem geeigneten Lösungsmittel, hergestellt.

Weitere Verfahren zur Herstellung von Naphthyridine^ mit bestimmten anderen Substituenten werden durch die folgenden Reaktionsgleichungen dargestellt. An sich bekannte Reaktionsbedingungen werden verwendet. Der gewünschte andere Substituent ist unterstrichen.

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15964 Schema 1

/fc

Hydrolyse

COOR,

Schema 2

COOR,

atm

1 atm

CONH.

Hydrolyse COOH

-CH.

Die Naphthyridine mit einem Alkylsulfinyl- oder Alkylsulfonylsubstituenten werden durch Oxydation der entsprechenden, C^-Cg-Alkylthio enthaltenden Verbindung hergestellt. Irgendein geeignetes Oxydationsmittel, z.B. H₂O₂* kann verwendet werden. Die
folgende Gleichung erläutert die Reaktion:

SOC₃H₇ (or

- 10 -

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Bestimmte Naphifoyridin-Zwischenprodukte werden tinter Verwendung der im folgenden Reaktionsschema dargestellten Verfahren erhalten. Übliche Verfahren und Reagentien werden verwendet.

Schema A

HNO₂/H₂SO₄

pci₅/poci₃

NaNO₂/H
Cu CN

Sn Cl ₂ZHCl γ

- 11 -

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15964 Schema B

Schema C

Hydrolyse

Cl

SFj/HF

Cl

NaNO₂ZH

HBF./EtO

^^ NaNO₂/H

J NaSr-CH-

Schema D

Halogenierung^- mittel 7

X (Cl

oder Br)

Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen eine antihypertonische Aktivität mit schnellem Beginn, und sie sind ebenfalls ß-adrenergische Blockierungsmittel. Man nimmt an, daß diese antihypertonische Aktivität auf die periphere Vasodilatation über einen Mechanismus zurückzuführen ist, der nicht direkt mit der ß-adrenergischen Blockierung in Beziehung steht. Ein Vorteil der erfindungsgemäßen Naphthyridine gegenüber gewöhnlichen ß-adrenergischen Mitteln ist der, daß die antihypertonische Wirkung unmittelbar einsetzt und im allgemeinen eine ausgedehnte Dauer aufweist.

Dieser schnelle Beginn der antihypertonischen Aktivität wird durch Verabreichung einer beispielhaften erfindungsgemäßen Verbindung an spontan hypertonische (SH) Ratten und Messen der Wirkung auf den Blutdruck bestimmt. Unter Verwendung dieses Testverfahrens wird festgestellt, daß eine beispielhafte erfindungsgemäße Verbindung diese antihypertonische Aktivität mit sofortigem Beginn bei der oralen Verabreichung zeigt.

Die ß-adrenergische Blockierungsaktivität der erfindungsgemäßen Naphthyridine wird bestimmt, indem man die Fähigkeit einer beispielhaften Verbindung mißt, die durch Isoproterenol induzierte ß-adrenergische stimulierende Wirkung, wie Erhöhung der Herzrate, Unterdruck und Bronchodilatation, in vivo zu blockieren. Es wurde gezeigt, daß ein beispielhaftes Naphthyridin eine ß-adrenergische Blockierungsaktivität unter Verwendung dieses in-vivo-Testverfahrens aufweist.

Die Fähigkeit der erfindungsgemäßen Naphthyridine, den Blutdruck bei einer SH Ratte schnell zu reduzieren, zeigt, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung des Überdrucks bei Menschen geeignet sind. Ähnlich läßt die beobachtete ß-adrenergische Blockierungsaktivität dieser Verbindungen den Schluß zu, daß sie für Menschen als ß-adrenergische Blockierungsmittel für die therapeutische Behandlung cardiovaskulärer Zustände, wie Angina pectoris, Arrhythmie usw., nützlich sind.

809845/0

Für die Verwendung als antihypertonische Mittel und/oder ß-adrenergische Blockierungsmittel können die erfindungsgemäßen Verbindungen oral oder parenteral, d.h. intravenös, intraperitoneal usw., in irgendeiner geeigneten Dosisform verabreicht werden. Die Verbindungen können angeboten werden in einer Form (1) für die orale Verabreichung, z.B. als Tabletten zusammen mit anderen Verarbeitungsbestandteilen (Verdünnungsmittel oder Träger), die üblicherweise verwendet werden, wie Talk, Pflanzenöle, Polyole, Benzylalkohol, Stärken, Glycerin u.a., oder gelöst, dispergiert oder emulgiert in einem geeigneten flüssigen Träger, oder in Kapseln oder eingekapselt in einem geeigneten Einkapselungsmaterial; oder (2) für die parenterale Verabreichung, gelöst, dispergiert oder emulgiert in einem geeigneten flüssigen Träger oder Verdünnungsmitteln. Das Verhältnis von aktivem Bestandteil (erfindungsgemäßes Naphthyridin) zu Verarbeitungsbestandteil(en) wird entsprechend der Dosisform und der erforderlichen pharmakologischen Wirkung variieren. Bekannte Verfahren können zur Herstellung der pharmazeutischen Zubereitungen verwendet werden.

Der tägliche Dosisgehalt für die erfindungsgemäßen Verbindungen kann von etwa 0,02 mg bis etwa 50 mg/kg Körpergewicht variieren. Tägliche Dosismengen im Bereich von etwa 0,05 bis etwa 25 mg/kg sind bevorzugt, wobei etwa 0,1 bis etwa 15 mg/kg ein bevorzugterer Bereich ist. Die orale Verabreichung ist bevorzugt. Abhängig von der Einheitsdosis, können einfache oder mehrfache tägliche Dosen verabreicht werden.

Gegenstand der Erfindung sind auch pharmazeutische Zubereitungen, die eine therapeutisch wirksame Menge einer erfindungsgemäßen Verbindung enthalten.

Die folgenden Beispiele erläutern die Herstellung der erfindungsgemäßen Naphthyridine. Alle Teile sind, sofern nicht anders angegeben, durch das Gewicht ausgedrückt. Alle Tempera-

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türen sind in ⁰C angegeben. Einige zur Herstellung der erfindungsgemäßen Naphthyridine geeignete Zwischenprodukte werden von Hawes et al, J.Med.Chem., 16, 849-853 (1973), beschrieben.

Beispiel 1

A. 2-Hvdroxy-3-cvano-1.8-naphthvridin

Ein Gemisch aus 2,44 g (0,02 Mol) 2-Aminonicotinaldehyd, 4,52 g (0,04 Mol) Äthyl-a-cyanoacetat, 50 ml absolutem Äthanol und 0,5 ml Piperidin wird unter Rückfluß gerührt. Nach 1 h wird die Lösung auf 0 bis 4⁰C abgekühlt. Der gelbe Feststoff wird abfiltriert und getrocknet; man erhält 2,5 g (73%) 2-Hydroxy-3-cyano-1,8-naphthyridin; Fp. 300°C.

B. 2-Chlor-3-cyano-1»8-naphthyridin

Ein Gemisch aus 12,2 g (O;O59 Mol) Phosphorpentachlorid, 44 ml Phosphoroxychlorid und 2,3 g (0,013 Mol) 2-Hydroxy-3-cyano-1,8-naphthyridin wird unter Rückfluß gerührt. Nach 1 h wird überschüssiges Phosphoroxychlorid bei vermindertem Druck (20 bis 30 mm) abdestilliert. Der Rückstand wird mit Eis behandelt, und die Lösung wird mit festem Na₂CO^ neutralisiert. Die wäßrige Lösung wird mit 3 χ 100 ml CHCl₅ extrahiert. Die organischen Extrakte werden über Na₂SO^ getrocknet, filtriert und zur Trockene konzentriert. Der Rückstand wird bei 140 bis 150⁰C und 0,3 mm sublimiert; man erhält 1,2 g (81%) 2-Chlor-3-cyano-1,8-naphthyridin; Fp. 273⁰C

C. (S)-3-Cyano-2-(3-tert.-butylamino-2-hydroxypropoxy)-1,8-naphthyridin

In einen trockenen Kolben gibt man unter N₂ 2,4 g (0,01 Mol) (S)-2-Phenyl-3-tert.-butylamino-5-hydroxymethyloxazolidin, 15 ml Dimethylformamid und 0,5 g (0,01 Mol; 50% Mineralöl) NaH und erhitzt das Gemisch 5 min auf einem Dampfbad. Nach dem Abkühlen auf Zimmertemperatur werden 1,89 g (0,01 Mol) 2-Chlor-3-cyano-1,8-naphthyridin zugegeben und die Lösung wird

- 15 809845/081 7

bei Zimmertemperatur gerührt. Nach dem Rühren über Nacht wird das Gemisch in 200 ml Wasser gegossen und mit 4 χ 100 ml Äther extrahiert. Die organische Schicht wird mit 2 χ 50 ml Wasser gewaschen und dann mit 2 χ 100 ml kalter 1N HCl gewaschen. Die saure Schicht wird in 17 g (0,2 Mol) NaOAc.3H₂O gegossen und die Lösung wird bei Zimmertemperatur gerührt. Nach 5 h wird die Lösung mit 2 χ 75 ml Äther extrahiert. Die wäßrige Schicht wird mit gesättigtem Na₂CO.* neutralisiert und mit 3 x 100 ml CHCl, extrahiert. Die organische Schicht wird über Na₂SO^ getrocknet, filtriert und zur Trockene konzentriert. Der Rückstand wird aus CH^CN kristallisiert; man erhält 0,85 g (20%). (S)-3-Cyano-2-(3-tert.-butylamino-2-hydroxypropoxy)-1,8-naphthyridin; Fp. 152 bis 153⁰C.

Unter Verwendung von 2-Chlor-3-cyano-1,6-naphthyridin anstelle von 2-Chlor-3-cyano-1,8-naphthyridin in Beispiel 1, Stufe C, erhält man (S)-3-Cyano-2-(3-tert.-butylamino-2-hydroxypropoxy)-1,6-naphthyridin.

Beispiel 2

(S)-3-Cyano-2-(3-tert.-butylamino-2-hydroxypropoxy)-1,6-naphthyridin-dihydrochlorid

In einen trockenen Kolben gibt man unter N₂ 4 g (0,07 Mol) (S)-2-Phenyl-3-tert,-butylamino-5-hydroxymethyloxazolidin, 25 ml DMF und 0,85 g (0,018 Mol) NaH (50% Mineralöl) und erhitzt 5 min auf einem Dampfbad. Nach dem Abkühlen auf Zimmertemperatur werden 3,3 g (0,017 Mol) 2-Chlor-3-cyano-1,6-naphthyridin zugegeben und das Gemisch wird bei Zimmertemperatur gerührt. Nach dem Rühren über Nacht wird das Gemisch in 200 ml Wasser gegossen und mit 4 χ 100 ml Äther extrahiert. Die organische Schicht wird mit 2 χ 50 ml Wasser und 2 χ 100 ml kalter 1N HCl gewaschen. Die saure Schicht wird in 27 g (0,2 Mol) NaOAc.3H₂O gegossen und die Lösung wird mit 2 χ 75 ml Äther extrahiert. Die wäßrige Schicht wird gesättigtem Na₂CO, neutralisiert und mit 3 χ 100 ml CHCl-* extrahiert. Die wäßrige

- 16 809845/0817

Schicht wird über Na₂SO^ getrocknet, filtriert und zur Trockene konzentriert. Der Rückstand wird an Silikagel 60 chromatographiert und das Produkt wird mit CHCl·*, gesättigt mit wäßrigem NH,, eluiert. Das Rohprodukt wird aus methanolischer HCl und Isopropanol (IPA) kristallisiert; man erhält 0,32 g (5%) (S)-3-Cyano-2-(3-tert.-butylamino-Zhydroxypropoxy)-1,6-naphthyridindihydrochlorid; Fp.215 Ms 217⁰C.

Unter Verwendung von (R,S)-2-Methyl-3-isopropylamino-5-hydroxymethyloxazolidin anstelle von (S)-2-Phenyl-3-tert.-butylamino-5-hydroxymethyloxazolidin in Beispiel 2 erhält man das Dihydrochlorid von (R,S)-3-Cyano-2-(3-isopropylamino-2-hydroxypropoxy)-1,6-naphthyridin.

Beispiel 3

(S)-1-(3-tert.-Butylamino-2-hydroxypropoxy)-2,7-naphthyridinhydrogen-maleatsalz

In einen trockenen Kolben gibt man unter N₂ 2,5 g (0,01 Mol) (S)-2-Phenyl-3-tert.-butylamino-5-hydroxymethyloxazolidin, 50 ml tert.-Butanol, 1,3 g (0,011 Mol) Kalium-tert.-butylat und 1,67 g (0,01 Mol) 1-Chlor-2,7-naphthyridin und erhitzt unter Rühren bei 40⁰C. Nach 15 h wird die Lösung zur Trockene konzentriert. 7,2 g (0,12 Mol) Essigsäure und 120 ml Wasser werden zu dem Rückstand zugegeben und die Lösung wird bei Zimmertemperatur gerührt. Nach 5 h wird die Lösung mit 2 χ 100 ml Äther extrahiert. Die wäßrige Schicht wird mit gesättigtem Na₂CO* neutralisiert und mit 3 χ 100 ml CHCl, extrahiert. Die organische Schicht wird über Na₂SO. getrocknet, filtriert und zur Trockene konzentriert. Der Rückstand wird an Silikagel 60 chromatographiert und das Produkt wird mit 20% MeOH-CHCl₃ eluiert. Das Rohprodukt wird mit Maleinsäure in IPA kristallisiert; man erhält 0,4 g (10%) (S)-1-(3-tert.-Butylamino-2-hydroxypropoxy)-2,7-naphthyridin-hydrogen-maleatsalz; Pp. 177 bis 179°C.
Ende der Beschreibung. y · ^

- 17 809845/0817

Claims

DR.-ING. WALTER ABITZ DR. DIETER F. MORF DIPL.-PHYS. M. GRITSCHNEDER Patentanwälte München, Postanschrift / Postal Address Postfach 860109, 80OO München Pienzenaueratraße 28 Telefon 983323 Telegramme: Chemlndus München Telex: (OJ 533993 Merck & Co., Inc. 15964 Patentansprüche

1.

Verbindungen der Formel

OZ,

OZ oder

und ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze, worin

809845/0317 ORIGINAL INSPECTED

und

15964 *

Z -CH₂-CHOR-CH₂-NHR₁ bedeutet, worin
R Wasserstoff oder C₂-C₁₂-Acyl und
R₁ C₁-C₁₂-AIkYl bedeuten,

R₂ H, Cl, Br, F, CN, -NH₂, NO₂, CF₅, -COOR^, worin
R^ für H, C₁-Cg-AIkYl oder Cg-C₁₂-carbocyclisches

Aryl steht;
Rg, worin

R₅ und Rg, wenn sie getrennt sind, für H oder
C₁-Cg-AIkYl und, wenn sie verbunden sind, für
-CH₂-(CH₂)^-CH₂, - CH₂-CH₂-O-CH₂-CH₂-, -CH₂-CH₂-NH-CH₂-CH₂- oder -CH₂-CH₂-N(CH₃)-CH₂-CH₂ stehen;
-C-I -C/r-Alkylthio, -C, -Cc-Alkylsulfinyl oder -C^-C^-Alkylsulfo-

IO IO IO

nyl bedeutet.

2. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R für H steht.

3. Verbindungen nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß -OZ in einer Stellung ortho zu einem N-Atom steht.

4. Verbindungen nach Anspruch 3» dadurch gekennzeichnet, daß R₂ ortho zu der -OZ-Gruppe steht.

5. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie die Formel

OZ,

oder

besitzen.

6. Verbindungen nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß R Wasserstoff bedeutet.

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15964 3

7· Verbindungen nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß R₁ für C^-C^-verzweigtes Alkyl steht.

8. Verbindungen nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß R₁ t-Butyl bedeutet.

9. Verbindungen nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß sie S-Isomer-Konfiguration besitzen.

10. Verbindungen nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß sie die Formel

besitzen.

11. Verbindungen nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß R für H, R₁ für C₃-C₄-AIkYl und R₂ für -CN stehen.

12. Verbindungen nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß R₁ t-Butyl bedeutet.

13. Verbindungen nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß sie S-Isomer-Konfiguration besitzen.

14. Verbindungen nach Anspruch 5_r dadurch gekennzeichnet, daß sie die Formel

besitzen.

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15964 ^

15. Verbindungen nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, daß R für Wasserstoff, R₁ für C₃^-Alkyl und R₂ für -CN stehen.

16. Verbindungen nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, daß R₁ t-Butyl bedeutet.

17. Verbindungen nach Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, daß sie S-Isomerkonfiguration besitzen.

18. Verbindungen nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß sie die Formel

besitzen.

19. Verbindungen nach Anspruch 18, dadurch gekennzeichnet, daß R für H steht.

20. Verbindungen nach Anspruch 19, dadurch gekennzeichnet, daß R₁ t-Butyl bedeutet.

21. Verbindungen der Formel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß Z eine Oxazolidingruppe der Formel

-CH

•ο ι Γ

* O N-R.

bedeutet, worin R₁ für Cj-C^-Alkyl und R» für H,
Alkyl oder Cg-C₁₂-Aryl stehen.

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15964 ⁵

22. Pharmazeutische Zubereitung, die für die Erzeugung einer ß-adrenergischen Blockierung oder für die Behandlung von Hypertonie geeignet ist, dadurch gekennzeichnet, daß sie eine wirksame Menge einer Verbindung nach Anspruch 1 enthält.

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