DE2843016A1 - Neue phenylaethanolaminderivate, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung - Google Patents
Neue phenylaethanolaminderivate, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendungInfo
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Description
Neue Phenyläthanolaminderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung
Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd.
No. 5-1, Nihonbashi-Honcho 2-chome, Chuo-ku, Tokyo (Japan)
Me Erfindung bezieht sich auf neue Phenyläthanolaminderivate und ihre Säureadditionssalze und genauer bezeichnet bezieht sie
sich auf neue Phenyläthanolaminderivate und ihre Säureadditionssalze,
die (L- und ß-adrenergische Blockierungswirkungen auf-
weisen und vorteilhaft als antihypertonische Mittel mit geringen Nebenwirkungen verwendbar sind. Die Erfindung bezieht sich auch
auf ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen.
In der GB-PS 1 321 701 ist eine Reihe von Verbindungen mit der allgemeinen Formel
Ro OH R4
■ CH-CH-NR5R6
beschrieben, worin R^ die Bedeutung von RS, RSO oder RSO2 hat,
(worin R eine Alkylgruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen darstellt); R2 und R~ können jedes ein Wasserstoffatom, eine AIkoxygruppe
mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine Alkylthiogruppe
909817/0661
mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellen; R. ist ein Wasserstoffatom
oder eine Alkylgruppe mit 1 Ms 4 Kohlenstoffatomen; R^ und
Rg stellen jedes eine Alkylgruppe mit 1. "bis 16 Kohlenstoffatomen,
substituiert mit einer Phenylgruppe oder mit einer substituierten Phenylgruppe, dar. Nach der dortigen Beschreibimg sollen
jene Verbindungen ß-adrenergische Blockierungswirkungen, periphere
vasodilatatorische Effekte, antiarrhythmische Effekte und hypotonische Effekte aufweisen.
In der US-PS 3 860 647 ist eine Anzahl von Verbindungen mit der
allgemeinen Formel
H2NSO2
beschrieben, worin R ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet; R'" ist eine Alkylgruppe
mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalky!gruppe mit
3 bis 6 Kohlenstoffatomen, XC6H4(OH2)CH(CH5), XO6H4(OH2)2C(CH3)2,
XC6H4CH2CH(CH5) oder XC6H4CH2C(CH5)2, (worin X ein Wasserstoffatom,
eine Hydroxygruppe oder eine Methoxygruppe darstellt);
und Y stellt ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxylgruppe dar.
Es ist dort angegeben, daß diese Verbindungen ß-adrenergische Blockierungswirkung besitzen.
In der GB-PS 1 266 058 ist eine Reihe von Verbindungen mit der
folgenden Formel
H2NOC
CH-CH0-NHR,'
I 2
OH
beschrieben, worin R1 eine Aralkylgruppe oder Aryloxyalkylgruppe,
gegebenenfalls substituiert durch eine oder mehrere OH- oder
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0-Alkylgruppen im Arylrest, darstellt. Es ist dort beschrieben,
daß diese Verbindungen P^ - und ß-adrenergische Blockierungswirkungen
besitzen und als Arzneimittel für die Behandlung von Hypertonie und Angina pectoris verwendbar sind.
Auf dem Gebiet der Behandlung der Hypertonie bringt das Einsetzen von peripheren Vasodilatatoren für hypertonische Zwecke eine
Anzahl von beachtlichen Nachteilen mit sich, denn es bewirkt eine Reflextachykardie, hervorgerufen durch die Herabsetziing des Blutdrucks.
Kürzlich hat man sich bemüht, diese Schwierigkeit durch die Verwendung von peripheren Vasodilatatoren zusammen mit ßadrenergischen
Blockierungsmitteln, die eine Wirkung zur Steuerung der Reflextachykardie aufweisen, zu überwinden, Aber diese Behandlungsart
ist unbefriedigend, da zwei verschiedene Arten von Arzneimitteln erforderlich sind und sie separat eingenommen werden
müssen.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, pharmazeutisch verwendbare
Verbindungen zur Verfugung zu stellen, die einen hypotonischen Effekt infolge peripherer Vasodilatation (06-adrenergische
Blockierungswirkung) und ß-adrenergische Blockierungswirkung besitzen und die als antihypertonisches Mittel verwendet
werden können, ohne dabei die unerwünschte Nebenwirkung der Reflextachykardie hervorzurufen, wie dies jedoch im Falle der Verwendung
der herkömmlichen Vasodilatatoren der Fall ist.
Eine weitere Aufgabe der Erfindung ist es, ein Verfahren zur Herstellung
der vorstehend schon erläuterten neuen, pharmazeutisch wertvollen Verbindungen zur Verfügung zu stellen.
Gegenstand der Erfindung sind Phenyläthanolderivate mit der Formel
CHCHNHC(CH0) EK I
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worin R ein Wasserstoffatom, Halogenatom, eine Hydroxylgruppe,
eine niedere Alkylgruppe, eine niedere Alkoxygruppe, eine niedere
Alkylthiοgruppe, eine Aminogruppe, eine niedere Acylaminogruppe,
eine niedere Alkylsulfonylgruppe oder eine niedere Alkylsulfonylaminogruppe darstellt; R^, R2, R und R., die
gleich oder verschieden sein können, "bedeutet jedes ein Wasserstoff
atom oder eine niedere Alkylgruppe; R1- bedeutet eine Arylgruppe,
die einen Substituenten tragen kann, eine Benzodioxanringgruppe, die einen Substituenten aufweisen kann, eine Aryloxygruppe,
die einen Substituenten tragen kann, oder eine Arylthiogruppe, die einen Substituenten aufweisen kann; das genannte
Sr kann im Falle einer Benzodioxanringgruppe, die einen Substituenten
besitzen kann, eine Aryloxygruppe, die einen Substituenten tragen kann oder eine Arylthiοgruppe sein, die einen Substituenten
besitzen kann, wenn R eine Hydroxylgruppe ist; η bedeutet den Wert null oder einen Zahlenwert von 1 bis 3 sowie ihre
Säureadditionssalze.
Diese Verbindungen dieser Erfindung sind als antihypertonische Mittel geeignet.
Gemäß einer weiteren Ausführungsform dieser Erfindung wird ein Verfahren zur Herstellung der Phenyläthanolaminderivate mit der
schon genannten Formel I zur Verfügung gestellt, bei dem das Halogenhydrin mit der Formel
durch Umsetzen mit dem Amin mit der Formel
H2N-C-(CH2)nR5
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worin R, R^, R2, R~, R., R1- und η die gleiche Bedeutung wie in
der Formel I besitzen und X ein Halogenatom darstellt, oder bei dem das Epoxid mit der Formel
R1HNSO0VZr-Tv /v
7£> W-CH
CH-R0
und das Amin mit der Formel
worin R, R^, Rp, R*, R^, Rc und η die gleiche Bedeutung wie in
der Formel I haben, umgesetzt v/erden oder durch Reduktion des Aminoketons mit der Formel
Tt R
COCH-N-C-(CHo) „RfT
COCH-N-C-(CHo) „RfT
ι ι ■ ά n 5
Z R4
worin R, R^, R2, R^, R/, R5 und η die gleiche Bedeutung wie in
der Formel I haben und Z ein Wasserstoffatom oder eine Benzylgruppe
darstellen, und wenn Z eine Benzylgruppe darstellt, durch Entfernung der Gruppe aus 'dem Produkt erhalten werden.
Nun soll der Ausdruck "niedere", der für die vorstehenden Formeln verwendet worden ist, erläutert werden, er bedeutet eine
geradkettige oder verzweigtkettige Kohlenstoffkette mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft umfaßt eine niedere Alkylgruppe
die Methylgruppe, Äthylgruppe, Propylgruppe, Butylgruppe, Pentylgruppe,
iso-Butylgruppe etc. und eine niedere Alkoxygruppe umfaßt
die Methoxygruppe, Äthoxygruppe, Propoxygruppe, Butoxygruppe etc.
Beispiele für die Arylgruppe, Aryloxygruppe und Arylthiogruppe,
dargestellt durch R1- in den vorstehend beschriebenen Formeln,
sind beispielsweise die Phenylgruppe, Naphthylgruppe, Phenyloxy-
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gruppe, Phenylthiogruppe etc. Diese Gruppen, dargestellt durch
Rt- oder die Benzodioxanringgruppe, die eine andere durch R^ dargestellte
Gruppe ist, können Substituenten tragen und Beispiele für solch einen Substituenten sind eine Hydroxylgruppe, eine niedere
Alkoxygruppe, eine niedere Alkylgruppe, Halogenatom, eine
Cyanogruppe, eine Carbamoylgruppe, eine Arylgruppe, eine Aryloxygruppe,
Eethylendioxygruppe (-0-GH2-O-),eine Äthylendioxygruppe
(-0-CH2-CH2-O-), eine niedere Acylgruppe etc. Auch kann in
den vorstehend beschriebenen Formeln die SuIf amoylgruppe(-sogNHR-,)
- und R, welches Substituenten des Benzolringes sind, in allen Stellungen, nämlich ortho, meta und para zu der Seitenkette angeordnet
sein. Da weiterhin die Verbindungen der Formel I dieser Erfindung leicht ihre Salze bilden können und diese mindestens
ein asymmetrisches Kohlenstoffatom enthalten und die Verbindungen dieser Erfindung auch ihre Salze umfassen, gehören hierzu ihre
Race'matverbindung, ein Gemisch der Racematverbindungen und jede der optisch aktiven Substanzen.
Wenn in der Beschreibung dieser Erfindung die Eohlenstoffatome durch *2. und *2 in Bezug auf die Isomeren in den folgenden Verbindungen
mit den Formeln (A), (B) und (C) bezeichnet werden, sind diese ein asymmetrisches Kohlenstoffatom, wobei die Racematverbindung
und das Racematgemisch als i.. und ip bezeichnet werden
und wenn die Kohlenstoff atome mit *^ vocla- *4 bezeichnet werden,
wird die Racematverbindung und das Racemat gemisch als i.. · und ip1
bezeichnet;
1 *2 13 ν 4
<Λ VCH-CH-N-C-(CH0) -RK (A)
r~-\—/ I I I I
R3
OH E2 Z
-CO-CH-N-C-(CH2) -RZ (B)
R-^C / III P
R2 Z R4
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E3
E4
worin Z ein Wasserstoffatom oder eine Benzylgruppe darstellt
und R, R.J, Rp, R~, R^, Rf- und η die gleiche Bedeutung wie in
der Formel I besitzen.
Die Verbindungen der Formel I und ihre Säureadditionssalze, die durch die vorliegende Erfindung zur Verfügung gestellt werden,
weisen sowohl cL- als auch ß-adrenergische Blockierungswirkungen
auf. Daher können sie für verschiedene Behandlungen verwendet werden. Beispielsweise können sie als antihypertonische Mittel
mit geringen ungünstigen Nebenwirkungen für die Behandlung der peripheren vaskulären Störung, wie einer Raynauds Erkrankung,
und für die Behandlung von Angina pectoris, Arrhythmie und Migräne verwendet werden.
Die pharmakologisehen Effekte der Verbindungen dieser Erfindung
wurden durch die folgenden Untersuchungen bestimmt. Die Effekte der typischen Verbindungen dieser Erfindung wurden verglichen
mit jenen von 5-£i-Hydroxy-2-(1-methyl-3-phenylpropyl)aminoäthyIj
salicylamid (allgemeine Bezeichnung: Labetalol), welches
■eine der typischen Verbindungen ist, die in der GB-PS 1 266 058
beschrieben ist.
Pharrnakologische Untersuchungen:
A. »j-Adrenergische Blockierungswirkung:
a) Der Blutdruck wurde an mit Urethan anästhesierten Ratten, die mit Pentolonium (freie internationale Kurzbezeichnung
für 1,5-(1,1'-Dimethyl-1,1t-dipyrrolidyl)-pentan behandelt
waren, gemessen. Die Effekte der Testproben (intravenöse Injektion), um die hypertonische Reaktion auf Phenylephrin
(freie, internationale Kurzbezeichnung für (-)-1-(3T-Hydroxyphenyl)-methylaminoäthanol)
(10 Jig/kg i.v.) zu antagonisieren, wurde gemessen'und die Ergebnisse sind in
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Tabelle I wiedergegeben.
b) ß-Adrenergische Blockierungswirkung:
b) ß-Adrenergische Blockierungswirkung:
Die ß-adrenergische Blockierungseigenschaft wurde gemäß
der Tachikawa, Takenaka et al-Methode £lakugaku-Zasshi,
(12), 1573 - 1580 (1973)1 ermittelt. Die Herzrate wurde an Ratten gemessen, die mit Reserpin (8 mg/kg i.p.) 18 Stunden
vor der Versuchsdurchführung vorbehandelt und mit Pentobarbital (55 mg/kg i.p.) anästhesiert waren. Bilaterale Vagotonie
wurde im Genick durchgeführt. Die Effekte der Testproben,
um die durch Isoproterenol (freie internationale Kurzbezeichnung für N-Isopropyl-nor-adrenalinsulfat)
(0,1 ^ug/kg i.v.) ausgelöste Tachykardie zu antagonisieren,
wurden gemessen und die erzielten Ergebnisse sind in der Tabelle I wiedergegeben.
B. Antihypertonische Effekte an hypertonischen Ratten mit vorhandenem
Überdruck:
Intravenöse Verabreichung: Der systolische Blutdruck und die Herzrate wurden durch direkte Aufzeichnung des Blutdrucks
an ausgewählten hypertonischen Ratten mit vorhandenem Überdruck und mit einem systolischen Blutdruck oberhalb von 150
mm Hg gemäß der Mizoguchi et al-Methode gemessen. ΓϊΤϊρροη
Taishitsugaku-Zasshi, 3£, 59 - 63 (1969)].
Orale Verabreichung: Der systolische Blutdruck wurde indirekt am Schwanz unter Verwendung eines programmierten Elektrospygmanometers
(Nacro Bio-Systems Inc., PE-300) an hypertonischen Ratten mit einem vorhandenen Überdruck und mit einem
systolischen Blutdruck oberhalb von 150 mm HG gemessen. Die Ergebnisse sind in der Tabelle II dargestellt.
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- Ί4- -
-f ß-Bloclcierungs-Aktivität
| Probe | ,^-Blockierung (Rat) | ß-Blockicrung (Rat) |
| ED50(mg/kg) i.v. | ED50 (rag/kg)"i.v. | |
| Verbindungen die | ||
| ser Erfindung | ||
| (Beispiel Nr.) | ||
| 9 | 0,89 | 0,26 |
| 13 | 0,23 | 0,014 |
| 15 | 0,13 | 0,15 |
| 25 | 1,3 | 0,035 |
| 28 | 1,1 | 0,42 |
| 30 | 1,8 | 0,052 |
| 34 | 0,068 | 0,28 |
| 36(I1+:^) | 0,43 | 0,095 |
| 36(i ) | 1,2 | 0,071 |
| 36(i2) | 0,093 | 0,41 |
| 39 | 0,066 | 0,27 |
| 41 | 0,66 | 0,044 |
| 43 | 0,0091 | 0,53 |
| 4 > | 0,86 | 0,013 |
| 47 | 0,034 | 0,16 |
| 50 | 0,30 | 0,049 |
| 52 | 1Tl | 0,022 |
| 63 | 0,27 | 0,080 |
| 69(X1+X2) | 0,27 | 0,083 |
| 69(X1) | 0,24 | 0,057 |
| 69(X2) | 0,054 | 0,47 |
| Bekannte Verbin | ||
| dung | ||
| labetalol | 1I1 | 0,11 |
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Antihypertonischer Effekt
| Probe | Änderung im | systolischen Blutdruck |
| Verbindungen diese Erfindung (Beispiel Nr.) |
r(mmHg) bei | 10 mg/kg p.o. |
| 9 | -25±4-,2 | |
| 15 | -ll±4-,3 | |
| 18 | -34-+ 5,2 | |
| 24- | -27+6,1 | |
| ^■O V —*1 J 34- |
-20+4-, 3 | |
| 36(i.+i2) | -4-0±6,6 | |
| 36(X1) | -18+O1I | |
| 36(X2) | -33+5,7 | |
| 39 | -11+5»5 | |
| 4-1 | -3Ο±4·,9 | |
| 4-3 | -33+6,9 | |
| 4-6 | -20 + 4-^5 | |
| 4-7 | -35±6,4- | |
| 4-8 | -4-9±4-,9 | |
| 60 | -31 + 2,8 | |
| 61 | ||
| 62 | -4-7·+6,6 | |
| '69(X1Hi2) | -4-3 + 5,8 | |
| 69(X1) | -28±7,7 | |
| 69(i2) | -32 + 6,7 | |
| 70(X1') | -27±6T1 | |
| 71 | -27 + 6,2 | |
| 72(X1') | -30 ±4,3 | |
| Bekannte Verbin dung |
||
| Labetalol | -10 + 3,6 |
Die Werte sind Mittelwerte von 5 bis 10 Tieren
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Die klinische Verabreichung der Verbindungen dieser Erfindung wird gewöhnlich durch intravenöse Injektion ausgeführt oder
durch orale Verabreichung als freie Basen oder durch ihre Säureadditionssalze (z.B. Hydrochloride, Sulfate, Maleate, Acetate,
Pumarate, Lactate, Citrate etc.). Es ist üblich, 10 bis 50 mg
als jeweilige Dosis der Verbindungen zur mehrmaligen Verabreichung pro Tag bei der intravenösen Verabreichung zu verwenden.
Im Falle der oralen Verabreichung ist es üblich, bei dreimaliger Verabreichung innerhalb eines Tages 50 bis 300 mg der Verbindungen
zu verwenden.
Die Verbindungen dieser Erfindung können in der üblichen Dosierungsform
formuliert werden beispielsweise als Tabletten, Kapseln, Pillen, Lösungen und dgl.; in diesen Fällen können die
Arzneimittel nach üblichen Herstellungsverfahren unter Verwendung üblicher Trägerstoffe, Verdünnungsmittel und Hilfsmittel
hergestellt v/erden.
Die Verbindungen dieser Erfindung mit der Formel I können durch die folgenden Verfahren hergestellt werden:
Verfahren 1
| V R4 HNSO- ,—ν R |
-CH Ah |
f2 CH-X |
| H2N-C(CH, | >>nR | 5 |
| R4 | III | 1 "» |
II.
R1HNSO2
R2 R3
I I
CHCHlIHC ( CH9 )_R
I I 2
II
H5NC(CH9)^Rt-
2I 2 n 5 R4 III,
OH
R„
worin X ein Halogenatom darstellt und R, R1, R2, R^, R,,
die gleiche schon früher genannte Bedeutung besitzen.
und η
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28Λ3016
In dem Verfahren, bei dem die gewünschte Verbindung der Formel I durch Aminieren des Halogenhydrins der Formel II,· oder des Epoxids
der Formel H2 mit dem Amin der Formel HL hergestellt
wird, können diese Umsetzungen unter nahezu den gleichen Bedingungen erfolgen.
Die Umsetzung wird gewöhnlich durch Umsetzen des Halogenhydrins der Formel II.. oder des Epoxids der Formel H2 mit einer äquimolaren
oder überschüssigen Menge des Amins mit der Formel IIL in einem organischen Lösungsmittel durchgeführt. Als organisches
Lösungsmittel können bei der Umsetzung Äthanol, Toluol, Methy1-äthylketon,
Acetonitril, Tetrahydrofuran etc. verwendet werden. Die Reaktion ist bei Zimmertemperatur oder unter Erhitzen durchführbar.
Jedoch wird die Umsetzung gewöhnlich unter Erhitzen zum Rückfluß durchgeführt, um den Ablauf der Reaktion zu beschleunigen.
Das gebildete Reaktionsprodukt kann durch eine Extraktion mit Lösungsmittel, Säulenchromatographie-Trennung, Kristallisation
isoliert und gereinigt werden.
Verfahren 2
Verfahren 2
| Ro R, I I |
CH2 | R5 | |
| R1HNSO2-^ZTTa | -COCHN-C-(CH | ||
| ι i | |||
| R HNSO | f2 \3 | >nE | |
| 1 R 2£> | - CH-CH-NHC-( OH R, |
||
worin Z ein Wasserstoffatom oder eine Benzylgruppe als Schutzgruppe
darstellt und R, R^, R2, R^, R4, Rc und η die gleiche
schon vorstehend erläuterte Bedeutung haben.
In dem Verfahren, bei dem die gewünschte Verbindung der Formel I durch Reduktion des Aminoketons der Formel II·* hergestellt wird,
wird
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(1) die gewünschte Verbindung der Formel I durch Reduzieren der
Ketongruppe (-C0-) in der Seitenkette des Aminoketons der
Formel II, in die -CHOH-Gruppe unter Verwendung eines geeigneten Reduktionsmittels, wie z.B. einer komplexen metallischen
Hydridverbindung, z.B. Fatriumborhydrid, Diboran, hergestellt. Die Reduktion wird in einem organischen Lösungsmittel
unter Kühlen oder bei Raumtemperatur durchgeführt. Wenn Z eine Benzylgruppe ist und als Schutzgruppe fungiert, wird die
Benzylgruppe bei der Reduktion des Aminoketons unter Verwendung der vorstehend genannten Reduktionsmittel nicht beeinflußt
und um die Abspaltung der Benzylgruppe sicherzustellen wird die katalytische Hydrierung in herkömmlicher Weise unter
Verwendung von Palladium-Kohle als Katalysator nach der Reduktion durchgeführt.
(2) In einem anderen Verfahren wird die Reduktion durchgeführt, indem das Aminoketon der Formel H0, einer katalytischen
Hydrierung in Gegenwart eines herkömmlichen Hydrierungskatalysators, wie Palladium-Holzkohle, unterworfen wird, wobei
die Reduktion der Carbonylgruppe in der Seitenkette und die
Abspaltung der Benzylgruppe gleichzeitig durchgeführt wird, selbst wenn Z eine Benzylgruppe ist und als Schutzgruppe vorhanden
ist.
Die gewünschte, so gebildete Verbindung der Formel I besitzt mindestens
ein asymmetrisches Kohlenstoffatom oder im Maximalfall vier asymmetrische Kohlenstoffatome (z.B. in dem Fall, wenn die
Kohlenstoff atome, bezeichnet durch l>
*2» *3 unci */ alles
asymmetrische Kohlenstoffatome sind) und damit sind ihre Isomeren
eingeschlossen. In den Isomeren der Formel I wird die Trennung der Racematverbindungen oder Racematgemische (I1, i9) durchgeführt,
wenn die Kohlenstoff atome von 1 und 3 asymmetrische Kohlenstoffatome
sind, und die Trennung der Racematgemische (i.., ip) wird durchgeführt, wenn die Kohlenstoff atome von *^ und * ^, asymmetrische
Kohlenstoffatome sind, nach herkömmlichen Methoden wie
fraktionierte Kristallisation oder es kann leicht ein anderes Verfahren durchgeführt werden durch Trennen der Benzylderivate der
Formel I unter Verwendung einer Silikagelsäulenchromatographie,
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wonach die Benzylderivate einer Benzylabspaltung unterv/orf en
werden. Auch kann die Trennung des Racematgemisches der gewünschten
Verbindung dieser Erfindung durch vorherige Auswahl eine der Isomeren i.,' und ip' für das Ausgangsmaterial der Formel HL
bewirkt werden.
Das Herstellungsverfahren für die Verbindungen dieser Erfindung mit der Eormel I wurde vorstehend erläutert und typische Beispiele
der durch das Verfahren erhaltenen Verbindungen sind die folgenden:
5- T1 -Hydroxy-2- [2- (2-methoxyphenoxy) -1 -methyläthylaminoj äthyji-2-methylbenzolsulfonamid.
5- £i -Hydroxy-2- [2- (2-methoxyphenoxy) -1 -methyläthylaminoj äthyl*-
2-methoxybenzolsulfonamid.
2-Hydroxy-5- (i-hydroxy-2-Γ2-(2-methoxyphenoxy)-1-methyläthylamino"]
äthyll benz ο lsulf onamid.
5-11 -Hydroxy-2- j_2- (2-methoxyphenoxy) äthylaminoj äthylt -2-methylbenzolsulfonamid.
5- γ\ -Hydroxy- 2- jjj - (2-methoxyphenyl) -1 -methylpropylaminojäthy]^·
2-methylbenzolsulfonamid.
2-Hydroxy-5- ?1 -hydroxy-2-[]2-(2-methoxyphenoxy)äthylaminoj ä
b en^fo 1 sulf onami d.
5- $1 -Hydroxy-2-£2-(2-hydroxyphenoxy)-1 -methyläthylaminojäthy3
2-methylbenzolsulfonamid.
5- [1 -Hydroxy-2- Ϊ2-(2-äthoxyphenoxy) -1 -methyläthylaminoj äthylj -2-methylbenzolsulfonamid.
5-£i-Hydroxy-2-^2-(2-äthoxyphenoxy)äthylamino] äthylj -2-methylbenzolsulf
onamid * 5-£i-Hydroxy-2-£2-(2-äthoxyphenoxy)äthylaminoj äthylj-2-methoxybenzolsulfonamid.
5-^1-Hydroxy-2-L2-(2-hydroxymethylphenoxy)äthylaminojäthylj-2-me
thylb enz ο1sulfonamid·
2-Hydroxy-5- ^1 -hydroxy-2-["2- (2-äthoxyphenoxy) äthylaminoj äthylj benzο1sulfonamid.
5- \\ -Hydroxy-2-|2-(2-methoxyphenoxy)äthylaminoj äthylj -2-methoxybenzolsulfonamid,
5-ii-Hydroxy-2-£2-(2-äthoxy-4-hydroxymethylphenoxy)äthylaminojäthylj-2-methylbenzolsulfonamid.
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-20-" . 2843Q16
5-π-Hydroxy-2-^2-(2-hydroxyphenoxy)äthylaminoj äthylj-2-methylbenzolsulfonamid.
Nun wird das Herstellungsverfahren dieser Erfindung in den folgenden
Beispielen näher praktisch beschrieben. Zusätzlich werden die Ausgangsmaterialien der Formel IH1 für das Verfahren dieser
Erfindung, die neue Verbindungen beinhalten,und deren Herstellung
in den folgenden Referenzbeispielen beschrieben:
Referenzbeispiel 1:
COCH2Br
(1) Zu 400 ml eines Gemisches aus Essigsäure und konzentrierter
Chlorwasserstoffsäure im Volumenverhältnis 1:1 wurden 54 g
3-Amino-4-methylacetophenon hinzugefügt. Nach dem Abkühlen des
Gemisches auf 0° C wurde eine Lösung von 42 g Natriumnitrit in 100 ml Wasser tropfenweise zu dem Gemisch bei 0 - 20C hinzugefügt.
Danach wurde das Gemisch 20 Minuten bei O0C durchgerührt
und auf -10 C bis -5°C abgekühlt. Dann wurde eine kalte Lösung von 20 g Cuprichlorid-Dihydrat und 120 g Schwefeldioxid in 300 ml
Essigsäure aufgelöst und schnell zu dem Gemisch hinzugefügt.
Dann wurde nach dem Durchrühren des erhaltenen Gemisches für 3 Stunden bei Zimmertemperatur 250 ml Wasser zu dem Gemisch gegeben,
und das Reaktionsprodukt wurde mit 800 ml Benzol extrahiert.
Die abgetrennte Benzolschicht wurde mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und nach Entfernen des
Magnesiumsulfats wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert, wodurch ein brauner öliger Rückstand erhalten wurde.
Zu dem öligen Rückstand wurden 250 ml wässeriges Ammoniak unter Kühlung hinzugegeben. Das Gemisch wurde über Nacht bei Zimmertemperatur durchgerührt, um Kristalle abzuscheiden. Die Kristelle
wurden durch Filtration abgetrennt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Es wurden 61 g rohes 5-Acetyl-2-methy!benzol-
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sulfonamid erhalten. Das rohe Produkt wurde aus iso-Propanol
umkristallisiert. Der Schmelzpunkt des so erhaltenen Produktes lag bei 144 - 1460O.
(2) Zu 480 ml Essigsäure wurden 50 g 5-Acetyl-2-methylbenzolsulfonamid
hinzugefügt. Das Gemisch wurde unter Rühren erhitzt bis das Sulfonamid vollständig aufgelöst wurde. Dann wurde das
Erhitzen beendet. Es wurden 38 g Brom tropfenweise zu dem Gemisch hinzugegeben, das Gemisch wurde noch 20 Minuten durchgerührt.
Dann wurde Essigsäure unter vermindertem Druck abdestilliert. Danach wurden Kristalle ausgefällt und nach fast vollständigem Abdestillier
en der Essigsäure wurden 50 ml Äther zugegeben.
Nach gutem Waschen der Kristalle wurden diese durch Filtrieren abgetrennt. Die Kristalle wurden danach mit Äther gewaschen und
getrocknet. Es wurden 52 g farblose Kristalle von 5-Bromacetyl-2-methylbenzolsulfonamid
mit einem Schmelzpunkt bei 144,5 146,50C erhalten.
Referenzbeispiel 2:
SO2NH,
In 200 ml Methanol wurden 10 g 5-Bromacetyl~2-methylbenzolsulfonamid
aufgelöst. Dann wurde in kleinen Anteilen insgesamt 6,5 g Natriumborhydrid zu der Lösung gegeben. Das Gemisch wurde 2,5
Stunden bei Zimmertemperatur durchgerührt. Dann wurde Methanol unter vermindertem Druck abdestilliert. Zu dem erhaltenen Rückstand
wurden 100 ml Wasser gegeben, das Reaktionsprodukt wurde dreimal mit je 100 ml Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetatschichten
wurden abgetrennt, vereinigt und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, Äthylacetat wurde dann unter verminder
tem Druck abdestilliert. Es wurden 6,2 g schwach gelbe Kristalle von 5-Epoxyäthyl-2~methylbenzolsulfonamid mit einem Schmelzpunkt
von 151 - 1530C erhalten.
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Referenzbeispiel 3:
Isomere von
CH-NH2 CH
(1) In 100 ml iso-Propanol wurden 35,4 g (0,02 Mole) von 2-Acetyl-1,4-benzodioxan
und 25,6 g (0,024 Mole) Benzylamin aufgelöst. Nach Zugabe von 0,02 g Platinoxid zu der Lösung wurde
die Hydrierung durch eine katalytisch^ Reduktion bei Normaldruck bis zur Beendigung der Absorption durchgeführt. Das Platinoxid
wurde abfiltriert, das Filtrat wurde unter vermindertem Druck abdestilliert. Es wurde 37,0 g rohes N-Benzyl-1-(1,4-benzodioxan-2-yl)äthylamin
mit einem Siedepunkt von 150 - 165 C/ 0,7 mm Hg erhalten.
(2) In 200 ml Äther wurden 13,5 g rohes N-Benzyl-1-(1,4-bensodioxan-2-yl)äthylamin
aufgelöst. Dann wurden 100 ml 1 normale Chlorwasserstoffsäure zu der Lösung hinzugefügt. Anschließend
wurde durchgeschüttelt. Dann wurde die Ätherschicht sofort entfernt,
100 ml Äther wurden zu der Lösung hinzugefügt und bei Zimmertemperatur wurde bis zur farblosen Kristallbildung durchgerührt.
Das Gemisch wurde 3 Tage im Eisschrank stehen gelassen und die Kristalle dann durch Filtration abgetrennt. Es wurde
rohes N-Bensyl-1-(1,4-benzodioxan-2-yl)äthylamin-Hydrochlorid
(Isomeres i-i1) erhalten. Durch Umkristallisieren des rohen Produktes
aus 20 ml V/asser wurden 4,5 g reines N-Benzyl-1-(1,4-benzodioxan-2-yl)äthylamin-Hydrochlorid
mit einem Schmelzpunkt von 178 - 1800C erhalten. Das Produkt wurde in eine Base in üblicher
V/eise überführt und anschließend destilliert. Es wurden 3 g reines U-Benzyl-1-(1,4-benzodioxan-2-yl)äthylamin (Isomeres
i-i ') Base erhalten.
Ferner wurde die wässerige Schicht aus dem vorstehend genannten Filtrat abgetrennt. Das darin befindliche Produkt wurde in die
Base in üblicher V/eise überführt. Die Lösung wurde einer SiIikagelsäulenchromatographie
mit einer Packung von 200 ml Silika-
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kagel unter Verwendung eines Gemisches aus Chloroform und Äthylacetat
im Volumenverhältnis 3:1 als Eluiermittel unterworfen. Die restliehe Base i.. ' wurde vollständig eluiert, dann wurde rohes
N-Benzyl-1-(1,4~benzodioxan-2-yl)äthylamin (Isomeres i?1)
Base eluiert. Die Fraktionen, die das Isomere ip1 enthielten,
wurden gesammelt, und das Lösungsmittel wurde a"bdestilliert. Dex·
erhaltene Rückstand wurde unter vermindertem Druck destilliert. Es wurden 2,5 g reines N-Benzyl-1-(1,4-benzodioxan-2-yl)äthylamin
(Isomeres i2 !) Base mit einem Siedepunkt bei 165 - 1680C/
0,8 mm Hg erhalten.
(3) In 50 ml Methanol."wurden 7 g reines N-Benzyl-1-(1,4-benzodioxan-2-yl)äthylamin
(i-i') aufgelöst. Nach Zugabe eines Tropfens
Äthanol-Chlorwasserstoff-Lösung und 0,5 g 10biger Palladium-Holzkohle
zu der Lösung wurde die katalytische Reduktion unter Formaldruck ausgeführt bis die Absorption des Wasserstoffgases
beendet war. Dann wurde die Palladium-Holzkohls abfiltriert. Das
Filtrat wurde angesäuert durch Zugabe von Äthanol-Chlorwasserstoff-Lösung,
und das Lösungsmittel wurde abdestilliert. Dann wurden 20 ml iso-Propanol zu dem Rückstand gegeben, das gebildete
Produkt wurde durch Eiltration abgetrennt. Es wurden 4,4 g (75,7%) 1-(1,4-Benzodioxan-2-yl)äthylamin (^1')-Hydrochlorid mit
einem Schmelzpunkt von 234 - 235°C erhalten. Das Produkt wurde dann in üblicher Weise in die Base überführt und unter vermindertem
Druck destilliert. Es wurden 2,9g (62,3%) 1-(I,4-Benzodioxan-2-yl)äthylamin
(i-j') mit einem Siedepunkt von 88 - 90°C/0,1 mm Hg
erhalten.
Referenzbeispiel 4:
-CH2OH
OC2H5
(1) Unter Rühren eines Gemisches aus 30 g 3-Äthoxy-4-hydroxyben zylalkohol, 125 g wasserfreiem Kaliumcarbonat, 600 ml Methyläthylketon
wurden 168 g 1,2-Dibromäthan zu dem Gemisch gegeben.
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Das erhaltene Gemisch wurde 48 Stunden unter Rühren durch Erhitzen
unter Rückfluß gehalten. Nach dem Abkühlen wurde das Reaktonsgemisch unter Absaugen filtriert, das Piltrat wurde dann unter
vermindertem Druck destilliert, wodurch ein schwach gelber öliger Rückstand erhalten wurde. Das Produkt wurde in 300 ml
Ä'ther aufgelöst und die Lösung zweimal mit je 50 ml einer wässerigen
5%igen Natriumhydroxidlösung gewaschen. Dann wurde mit 50 ml Wasser nachgewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet
und unter vermindertem Druck destilliert. Es wurde ein gelber öliger Rückstand erhalten. Zu dem Rückstand wurden 100 ml
eines Gemisches aus Äther und Petroleumäther im Volumenverhältnis
1:1 hinzugefügt, um Kristalle zu bilden. Die Kristalle wurden durch Piltrat ion unter Absaugen abgetrennt. Es wurden 39 S
3-Äthoxy-4-(2-bromäthoxybenzylalkohol mit einem Schmelzpunkt
bei 51 - 530C erhalten.
(2) Ein Gemisch aus 27,5 g 3-Äthoxy-4-(2-bromäthoxy)benzylalkohol
und 5315 g Benzylamin wurden auf 130 - 135°C 1,5 Stunden
unter Rühren erhitzt. Nach dem Abkühlen des Reaktionsgemisches wurden 300 ml A'thylacetat dazugegeben. Das Gemisch wurde zweimal
mit je 50 ml Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat
getrocknet und unter vermindertem Druck destilliert. Es wurde ein orange-öliger Rückstand erhalten. Zu dem Rückstand wurden
50 ml Aceton zur Bildung von Kristallen zugefügt. Die Kristalle wurden durch Piltration unter Absaugen abgetrennt. Es
wurden 22,5 g N-Benzyl-2-(2-äthoxy-4-hydroxymethylphenoxy)äthylamin
mit einem Schmelzpunkt von 164 - 167°C erhalten.
Referenzbeispiel 5:
Nach dem Abkühlen von 200 g Chlorsulfonsäure auf 0 - 5°C wurden
30 g 4-Methoxyacetophenon in kleinen Anteilen zu der Säure unter Rühren zugefügt. Das Gemisch wurde über Nacht bei Zimmertemperatur
durchgerührt und dann drei Stunden auf 50 - 60 C erhitzt.
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Nach dem Abkühlen des Reaktionsgemisches wurde dies auf Eisstükke
gegossen und die dadurch gebildeten Kristalle wurden, mit ·
500 ml Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetatschicht wurde mit
Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nach dem Entfernen des Magnesiumsulfates wurde das Lösungsmittel
unter vermindertem Druck abdestilliert. Es wurden 37,1 g eines schwach-gelben festen Produktes erhalten. Das Produkt wurde
in 150 ml Tetrahydrofuran aufgelöst, nach Zugabe von 300 ml
wässerigem Ammoniak unter Kühlung wurde das Gemisch über Nacht zur Bildung von Kristallen durchgerührt. Die Kristalle wurden
durch Filtration abgetrennt, mit V/asser gewaschen und getrocknet.
Es wurden 25 g 5-Acetyl-2-methoxybenzolsulfonamid mit einem
Schmelzpunkt von 207 - 209°0 erhalten.
Beispiel 1
SO2NH2 . .
SO2NH2 . .
Ein Gemisch aus 3,3 g i-Methyl-3-phenylpropylamin, 50 ml Äthanol
und 2,5 g 3-(2-Brom-1-hydroxyäthyl)benzolsulfonamid wurde 4 Stunden
unter Rühren durch Erhitzen unter Rückfluß gehalten. Nach dem Abkühlen des Reaktionsgemisches wurde Äthanol unter vermindertem
Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde in 50 ml Benzol aufgelöst und nach dem Abfiltrieren der abgeschiedenen Kristalle
wurde Benzol unter vermindertem Druck abdestilliert.
Dann wurde der so erhaltene viskose ölige Rückstand einer SiIikagelsäulenchromatographie
unterworfen und mit einem Gemisch aus Chloroform und Methanol im Volumenverhältnis 8,5 : 1,5 eluiert.
Es wurde 1,1 g viskoser öliger Rückstand erhalten.
Der ölige Rückstand wurde erneut einer Silikagelsäulenchromatographie
unterworfen. Eluiert wurde mit einem Gemisch aus Äthylacetat und Methanol im Volumenverhältnis 9 : 1.Es wurden 0,4 g
amorphes Pulver aus 3-£i-Hydroxy-2-(1-methyl-3-phenylpropyl-
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amino)äthyljbenzolsulfonamid erhalten. Das Produkt hatte die
folgenden physikalischen und chemischen Eigenschaften:
1) Amorphe Form
2) Elementaranalyse für G18H2/F2O5S:
Berechnet: 62,04 6,94 8,04 Gefunden: 62,13 6,88 8,06 3) Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDCl*)ppm:
1,03 (3H, d, CHCH3)
4,66 (1H, m, CHOH).
Beispiel 2 SO2NH2
CHCH9NHCH-1 I I
In 20 ml Äthanol wurden das Isomere (i') von 2,1 g (0,012 Mole)
1-0,4-Benzodioxan-2-yl)äthylamin und 1,4 g (0,006 Mole) 2-Chlor-5-epoxyäthylbenzolsulfonamid
aufgelöst. Die Lösung wurde 3 Stunden durch Erhitzen unter Rückfluß und Rühren gehalten. Dann wurde
Äthanol unter vermindertem Druck abdestilliert. Es wurde ein viskoses öliges Produkt erhalten. Das Produkt wurde einer SiIikagelsäulenchromatographie
unterworf en und unter Verwendung von Äthylacetat als Eluierlösungsmittel gereinigt. Dann wurde Äthylacetat
vollständig unter vermindertem Druck abdestilliert, Es wurden 1,1 g des karamelartigen Isomeren (I1') von 2-Chlor-5-
£i-hydroxy-2-|j ,4-benzodioxan-2-yl)äthylaminoJäthylJbenzolsulfonamid
erhalten. Das Produkt hat die folgenden physikalischen und chemischen Eigenschaften:
| D | Amorphe Form | c(sQ | I21N2O5SCl: | N(0Z) |
| 2) | Elementaranalyse für C18I | 52,36 | H(tf) | 6,78 |
| 52,09 | 5,13 | 6,52 | ||
| Berechnet: | 5,21 | |||
| Gefunden: | ||||
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3) Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDCl^) ppm:
1,12 (3H, d, CHCH5)
4,67 (1H, q, CHOHj
4) Massenspektrum: 412 (M ).
Bei der gleichen Arbeitsweise wie im Beispiel 2 angegeben, wurden
die Verbindungen der folgenden Beispiele 3 bis 9 hergestellt. Die Abkürzung IiMR bedeutet kernmagnetisches Resonanzspektrum und Mass
bedeutet Massenspektrum.
MiCHCH9 CH OH
2-Chlor-5- [1-hydroxy-2-(1-methy1-3-phenylpropylamino)äthyljbenzol-
sulfonamid .
Physikalische und chemische Eigenschaften:
1) Amorphe Form ' " ■
2) Elementaranalyse für C^8H25N2O
| C (o/o) | H(%) | N(JO | |
| Berechnet: | 56,46 | 6,05 | 7,32 |
| Gefunden: | 56,67 | 6,18 | 7,29 |
3) MMR (CDCl5) ppm:
1,05 (3H,d, CHCH5, 4,60 (1H, q, CHOH)
4) Mass : 382 (M+)
-HCl
3-Chlor-5- [j-hydroxy-2-(1-methyl-3-phenylpropylamino)äthyljbenzolsulfonamid-Hydrochlorid
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Physikalische und chemische Eigenschaften:
1) Amorphe Form
2) Elementar analyse für C18H25I
0(96)
Berechnet: 51,55 5,77 6,68 Gefunden: 51,35 5,74 6,41
3) KMR (CDCl5 + D2O + Na2CO5) ppm:
1,09 (3H, d, CHCH5, 4,72 (1H, m, CHOH).
5-[1-Hydroxy-2-(1-methyl-3-phenylpropylamino)äthylj-2-methylthiobenzolsulfonamid
Physikalische und chemische Eigenschaften:
1) Schmelzpunkt: 109 - 1100C
2) Elementaranalyse für C, 0H2^N2O5S2
0(96) H(90 K(°/0
Berechnet: 57,84 6,64 7,10
Gefunden: 57,54 6,77 6,93
3) NMR (CDCl7) ppm:
1,12 (3H, d, CHCH5), 2,53 (3H, s, SCH5),
4,70 (1H, m, CHOH).
Beispiel 6 SO2IiH
CHCH0NHCHCh0O
I ά I l
OH CH,
5- ii-IIydroxy-2-[2-(2-chlorphenoxy)-1-methyläthylaraino| äthylj-2·
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methylbenzolsulfonamid
Physikalische und chemische Eigenschaften:
1) Amorphe Form
2) Elementaranalyse für Cj8H23N2O^SCl
C(S'o) H(90 N(°/o)
Berechnet: 54,20 5,81 7,02
Gefunden: 54,02 5,67 6,66
3) MMR (GOCl3) ppm:
1,15 (3H, d, CHCH3), 2,60 (3H, s, 4,70 (IH, m, CHOH).
CHCH9mCHCH2CH2-vJy
z=J I 2I
OH CH5
5-ρ-Hydroxy-2-(1-methyl-3-phenylpropylamino)äthyl] -2-methylsulfony
Vo enzοlsulfonamid
Physikalische und chemische Eigenschaften:
1) Schmelzpunkt: 136 - 145°C
2) Element ar analyse für C1QH9Z-IT9Of-Sp
Berechnet: 53,50 6,14 6,54
Gefunden: 53,61 5,94 6,63 3) MMR (d6-BMS0) ppm:
1,00 (3H, d, CHCH3), 3,92 (3H, s, CH3SO2),
4,87 (3H, m, CHOH).
1N/C00H
HJLCOQH
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2-Brom-5-fi -hydroxy-2- (1 -methyl-5-phenylpropylaTni.no ) äthylj ·
benz olsulf onamid-JFumarat
Physikalische und chemische Eigenschaften:
1) Amorphe Form
2) Element ar analyse für C20H2 [-NpOf-BrS
C(%) H(JO
Berechnet: 49,49 5,19
Gefunden: 49,76 5,28
3) NMR (d6-DMSO) ppm:
1,29 (3H, m, CHCH5), 5,02 (1H, m, CHOH).
5,77 5,51
SO2NH2
CH,
CH,-V Τ" CHCHpIiHCCH0O
OH CH,
5- ji -Hydroxy-2-[_2-(2-methoxyphenoxy-1,1 -dimethyläthylaminoj«
äthylj-2-methylbenzolsulfonamid
Physikalische und chemische Eigenschaften:
1) Schmelzpunkt: 161 - 1620C
2) Elementaranalyse für C20H28NpOf-S
C(JO H(JO N0O
Berechnet: 58,80 6,91 6,86
Gefunden: 58,52 7,11 6,67
3) NMR (CDCl5 + d6-DMSO) ppm:
1,17 (6H, s, C(CH5)2 ), 2,64 (3H, s, GE^@ ),
3,79 (3H, s, OCH5), 4,64 (1H, q, CHOH).
O2NH2
CHCH0NHCH0CH0S-V V
. 2 2 2 \__/
OH
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In 70 ml Äthanol wurden 2,26 g 2-Phenylthioäthylamin aufgelöst.
Es wurden 3 g 5-Epoxyäthyl-2-methylbenzolsulfonamid zu der Lösung
gegeben. Das Gemisch wurde durch Erhitzen 6 Stunden unter Rückfluß gehalten. Nach dem Abkühlen des Reaktionsgemisches
wurde Äthanol unter vermindertem Druck abdestilliert. Es wurde ein schwach-gelber öliger Rückstand erhalten. Der Rückstand wurde
einer Silikagelsäulenchromatographie unterworfen und nacheinander
unter Verwendung eines Gemisches aus Benzol und Äthylacetat
im Volumenverhältnis 1:1, dann mit Äthylacetat allein und darauffolgend mit einem Gemisch aus Äthylacetat und Methanol
im Volume: lverhältnis 9 : 1 eluiert. Es wurden 850 mg schwach gelbes
viskoses öliges Produkt erhalten. Das Produkt wurde aus einer kleinen Menge iso-Propanol kristallisiert. Die Kristalle
wurden durch Abfiltrieren unter Absaugen abgetrennt und mit Äther gewaschen. Es wurden 385 mg farblose Kristalle aus 5-jJ-Hydroxy-2-(2-phenylthioäthylamino)äthylj-2-methylbenzolsolfonamid
erhalten. Das Produkt hatte die folgenden physikalischen und chemischen Eigenschaften:
1) Schmelzpunkt: 100,5 - 103,5°C
2) Elementaranalyse für C^HpoNpO^Sp
000 Η0Ό) N(%) S(°/0
Berechnet: 55,71 6,05 7,64 17,50
Gefunden: 55,46 6,12 7,62 17,22
3) Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDCl.* + dg-DMSO) ppm:
2,64 (3H, s, CH3-@ ),
4,69 (1H, m, CHOH).
4,69 (1H, m, CHOH).
Durch das gleiche Verfahren wie im Beispiel 10 .angegeben, wurden
die Verbindungen der folgenden Beispiele 11 bis 23 hergestellt.
O2NH2
CHCH9NHCHp CHp S -\'_7 ' HCl
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2-Chlor-5- £i-hydroxy-2-( 2-phenyl thioäthylainino )äthy:U-benzolsulfonamid-Hydrochlorid
Physikalische und chemische Eigenschaften:
1) Amorphe Form
2) Elementaranalyse für C16H1
| cOO | 2 | H( | %) | ) ppm: | N(0Z) | |
| Berechnet: | 45,39 | ί 2^-22 OH |
4, | 76 | 6,62 | |
| Gefunden: | 45,26 | 4, | 79 | 6,54 | ||
| 3) NMR (dg-DMSO | + CDCl.* + D0O + 3 d |
Na | 2C03 | |||
| 4,62 (111, α, | CHOH). | |||||
| Beispiel 12 | ||||||
| SO2HH | /f | "Vl | ||||
| =/ | ||||||
5- ^1 -Hydroxy-2- [_2-(4-chlorphenoxy)äthylaminoJäthyl| -2-methyl-■benzolsulfonamid-Hydrochlorid
Physikalische und chemische Eigenschaften:
1) Schmelzpunkt : 169 - 1720C
2) Elementaranalyse für CjyHg.jNgO
Berechnet: 48,46 5,26 6,65 Gefunden: 48,37 5,23 6,51 3) MMR (dg-DMSO + D£0 + Na2CO3) ppm:
2,64 (311, s, CH3-<J3>
), 4,80 (1H, m, CHOiI).
SO2NH2
CHCH2IIHCH2Ch2O
OH
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5- £i -Hydroxy-2-£2-(4-hydroxy-2-niethoxyphenoxy) äthylamino] äthylj
2-methylbenzolsulfonamid physikalische \ind chemische Eigen-.
1) Schmelzpunkt: 189 - 191 C schäften:
| 2) | Elementaranalyse für C18H, | SO2KH2 | >4N; | ?°6 | 10 | N(%) |
| C(0Zo) | I | 19 | 7,07 | |||
| Berechnet: 54,53 | H(Ji) | 7,13 | ||||
| Gefunden: 54,46 | 6, | 68 (3H, s, | ||||
| 3) | NMR.(dg-DMSO) ppm: | 6, | OCH3) | |||
| 2,58 (3H, s, CH3-C^. | )· | |||||
| 4,92 (IH, m, CHOH). ■ ' | 3, | |||||
| Beispiel | 14 | |||||
CH, -ZVCHCH0IiHCH0CH0O —^~\-CH9CH=CH.
3 \_/ ,2 2 2 V_/ 2
0H OCH3 '
5-22-[2-(4-Allyl-2-methoxyphenoxy)äthylaminoJ-1-hydroxyäthyl7·
2-methyIbenzο1sulfonamid
Physikalische und chemische Eigenschaften:
1) Schmelzpunkt: 152 - 154°C
2) Element ar analyse für C21H28NpOf-S
C(Ji)
Berechnet: 59,98 Gefunden: 59,88
3) NMR (dg-DMSO) ppm:
2,60 (3H, s, CH3-O >» 3,76 (3H, s, OCH3),
4,76 (-1H, t, CHOH).
| H(Ji) | TO) |
| 6,71 | 6,66 |
| 6,79 | 6,74 |
SO2IJH2
CH3 -V_/~ CHCH2NHCH2CH2O
OH
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5- i1-Hydroxy-2-[2-(2-hydroxymethylphenoxy)äthylaminoj äthylf -
2-methyrbenzolsulfonamid
Physikalische und chemische Eigenschaften:
1) Schmelzpunkt: 129 - 15O0C
2) Element ar analyse für C-JgH2 ^N2 Or S
H(90 MW 6,56 7,56
6,45 7,44
(2H, t, CH2CH2O),
4,68 (1H, t, CHOH).
| Berechnet: | 56, | 83 | ), 4 ,'05 |
| Gefunden: | 56, | 69 | H), 4,68 |
| 5) NMR (d6-DMSO) | ppm | • • |
C Beispiel 16 |
| 2,56(5H,s,CH5- | ■Ο | ||
| 4,51 (2H, s, C | irr r\ | ||
| " S,°2 | NH2 |
Cl-V V-CHCH9IiHCHCH9O
N=/ ι ^ ι
OH CH5
2-Chlor-5-2i-hy(iroxy-2-[2-(2-methoxyphenoxy)-1-methyläthylaniinq|-
äthylr benzolsulf onamid
Physikalische und chemische Eigenschaften:
1) Schmelzpunkt: 176 - 179°C
2) Elementaranalyse für C^gH2
0(90
Berechnet: 52,11 5,59 6,27 Gefunden: 52,19 5,66 6,09 5) NMR (dg-EMSO + CDCl^ ) ppm:
1,15 (5H, d, CHCH5), 5,82 (5H, s, OCH5),
4,75 (1H, m, CHOH).
Beispiel • S02m2 CH5
CH, —fV CHCHpHHCCHpO —({J/
OH CH5
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2-Methyl-5-f2-(1,1-dimethyl-2-phenoxyäthylamino)-1-hydroxyäthylj ■
"benzolsulf onamid
Physikalische und chemische Eigenschaften:
1) Schmelzpunkt: 184 - 185°C
2) Elementaranalyse für C1QH26N2O^S
C(%) H(SO Ή(%)
Berechnet: 60,30 6,92 7,40
Gefunden: 60,36 7,04 7,45
3) NMR (dg-DMSO) ppm:
1,12 (6H, s, C(CH^)2 ), 2,62 (3H, s, CH5-^O ),
3,76 (Zd9 s, CCH2O), 4,68 (1H, t, CHOH).
CHCH0MCH0CH0O
OH
'HCl
OCH2CH=CH2
5- ^2-|_2-(2-Allyloxyphenoxy)äthylaminoJ-1 -hydroxyäthylj-2-methylbenzolsulfonamid-Hydrochlorid
Physikalische und chemische Eigenschaften:
1) Schmelzpunkt: 14-1 - 1420C
2) Elementaranalyse für C20II26N2O5S
Berechnet: 54,23 6,14 6,32
Gefunden: 53,98 6,17 6,48
3) NMR. (dg-DMSO + D2O + ITa2CO5) ppm:
2,64 (3H, s, GII5-<Q>
), 4,78 (ΊΗ, m, CHOH),
6^,08 (1H, m, OCH2CH=CH2).
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5-fi-Hydroxy-2-£2-(4-chlor-2-methoxyphenoxy)äthylaminoJäthylj-2-methylbenzolsulfonamid
Physikalische und chemische Eigenschaften:
1) Schmelzpunkt: 124 - 1260C
2) Elementaranalyse für CJgH2^N2OcSCl
0(50 E(%) N(?0
Berechnet: 52,11 5,59 6,75
Gefunden: 52,24 5,48 6,69
3) NMR (d6-DMS0) ppm:
2,57 (3H, s, CH3-@ ), 3,77 (3H, s, OCH3),
4,68 (1H, m, CHOH).
CE —/Ty- CHCH2MCH2CH2O
COCH3
5-^2-£2-(2-Acetylphenoxy)äthylaminqJ-1-hydroxyäthylj-2-methyl-
"benzolsulfonamid
Physikalische und chemische Eigenschaften:
1) Schmelzpunkt: 104 - 1O6°C
2) Elementaranalyse für C1qH2,N2O^S
C (50 ü(%) KW
Berechnet: 58,15 6,16 7,14
Gefunden": 57,99 6,07 7,11
3) HMR ((I6-DMSO) ppm:
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2,48 (6H1 s, CH
4,66 (1H, m, CHOH)
4,66 (1H, m, CHOH)
Γ ,
SO2MH2
CHCH9IIHCH9Ch9O
I C- <-■ έ-
OH
COSH« "HCl
5—\2- Γ*2- (4-Carbamoylphenoxy) äthylaminoj -1 -hydroxyäthylj -2-
methylbenzolsulfonamid-Hydrochlorid
Physikalische und chemische Eigenschaften:
1) Schmelzpunkt: 180 - 182°C
2) Elementaranalyse für C18H25N
Berechnet: 50,29 5,63 9,77 Gefunden: 50,11 5,78 9,51
3) HMR (dg-DMSO + D2O + Na2CO5) ppm:
2,58 (3H, s, CH3'-^- ), 2,95 (2H, t, NCH2C
4,08 (2H, "t, CH2CH2O), 4,68 (1H, t, CHOH)
CH^O
CHCH2JiHCH2CH2O
OH
OCH2CH=CH2
5-[i-Hydroxy-2-j 2-(2-allyloxyphenoxy)äthylaminoj äthyl|-2-
me thoxyb enz οlsulfonami d
Physikalische und chemische Eigenschaften:
1) Schmelzpunkt: 156 - 1580C
2) Elementaranalyse für C2OH26N2O6S
909817/0661
C(%) H(Ji)
Berechnet: 56,86 6,20
Gefunden: 56,55 6,24 3) NMR (dg-EMSO) ppm:
2,72 (2H, d, CHCH2N)
3,90 (3H, s, OCH5), 4,03 (2H, t, 4,40 - 4,80 (3H, CH2CH=CII2 + CHOH).
6,63 6,67
2,92 (2H, t,
SO2NH2
_/— CHCH2KHCH2CH2O
OH
CONH.
5- ρ-Hydroxy-2- ]2.~(2-carbamoylphenoxy)äthylamino]äthyl] -2-
methylbenzolsulfonamid Physikalische und chemische Eigenschaften:
1) Schmelzpunkt: 148 - 1500C
2) Elementar analyse für C18H2-ZN-O1-S
nfof\
iifof\
Τίτ/Ό/^
Vj\yoj
ti\/oj
ϊλ\/ο)
5,89 10,68
5,91 10,74
Berechnet: 54,95 Gefunden: 55,10 3) NMR (dg-DMSO) ppm :
2,59 (3H, s, CH5-
3,01 (2H, t, CH2CH2N),
4,73 (1H, t, CHOH).
), 2,74 (2H, d, CHCH2N), 4,22 (2H, t, CH2CII2O),
O2NH2
CHCH0NhCHCH0CH 1 *■ ι ^
OH
CH, .HCl
909817/0661
(1) Ein Gemisch, aus 12 g (0,05 Mole) N-Benzyl-1-methyl-3-phenylpropylamin,
50ml Methylethylketon und 6,8 g (0,023 Mole) 5-Bromacetyl-2-methyrbenzolsulfonamid
wurden durch Erhitzen 4 Stunden unter Rühren unter Rückfluß gehalten. Nach dem Abkühlen des Reaktionsgemisches
wurde Äthylketon unter vermindertem Druck abdestilliert, der gebildete Rückstand wurde in Benzol aufgelöst.
Dann wurde Äther zu der lösung hinzugefügt und das Hydrobromid des Amins ausgefällt. Das !lösungsmittel wurde unter vermindertem
Druck abdestilliert. Es wurde ein viskoses öliges Produkt erhalten.
(2) Das Produkt wurde in 50 ml Äthanol aufgelöst. Zu der Lösung wurde eine überschüssige Menge Natriumborhydrid hinzugefügt. Das
Gemisch wt\rde 2 Stunden bei Zimmertemperatur durchgerührt. Anschließend
wurde Äthanol unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde in Äthylacetat aufgelöst, die abgetrennte
Äthylacetatschicht wurde mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt.
Es wurden etwa 9 g sehwach~gelbes+öliges Produkt erhalten. Das
Produkt wurde einer Silikagelsäulenchromatographie unterworfen. Es wurde zuerst mit Benzol und dann mit einem Gemisch aus Benzol
und Äthylacetat im Volumenverhältnis 10 : 1 eluiert, Es wurden 6,9 g 5-[T-Hydroxy-2-(N-benzyl-1-methyl-3-phenylpropylamino)-äthylJ-2-methylbenzolsulfonamid
als farbloses viskoses öliges Produkt erhalten,
(3) In 50 ml Methanol wurde 2,8 g des vorstehend erhaltenen Produktes
aufgelöst. Nach Zugabe von 1 g 10biger Palladium-Holzkohle
wurde das Produkt einer katalytischen Reduktion bei Normaltemperatur und Normaldruck unterworfen. Dann wurde, nachdem die theoretische
Menge Wasserstoff absorbiert worden war, der Katalysator abfiltriert und das Eiltrat unter vermindertem Druck destilliert.
Es wurde ein farbloses viskoses öliges Produkt erhalten. Das Produkt wurde mit Äthanol-Chlorwasserstoff-Lösung behandelt. Es wurden
2,34 g farbloses amorphes festes Produkt (Hydrochlorid) erhalten.
Das Produkt wurde aus iso-Propanol kristallisiert. Es wurden 1,8 g farblose Kristalle aus 5-|j-Hydroxy-2-(1-methyl-3-
+viskoses
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phenylpropylainino) äthyl'J-2-methylbenzolsulfonamid-Hydrochlorid
erhalten. Das Produkt hatte die folgenden physikalischen und chemischen Eigenschaften:
1) Schmelzpunkt: 169 - 172,5°C
2) Elementaranalyse für Cj 0H2^N2O5S·HCl
Berechnet: 57,20 6,82 7,02 Gefunden: 57,11 6,82 6,70 3) Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDCL-X + DpO + Na2CO5) ppm:
1,04 (3H, d, CHCH5);
2,6 (3H, s, CH3-O )»
4,64 (1H, q, CHOH).
Beispiele 25 "bis
Es wurde gemäß dem Verfahren wie im Beispiel 24 tie schrieb en, gearbeitet.
Es wurden die Verbindungen dieser Erfindung in den Beispielen 25 Ms 67 hergestellt.
SO2NH2
Π01
5- [1 -Hydroxy-2- (1 -methyl-3-phenylpropylamino ) äthylj -2-inethoxy
benzolsulfonamid-Hydrochlorid Physikalische und chemische Eigenschaften:
1) Schmelzpunkt: 185 - 1880C
2) Elementaranalyse für CjnHggNgO.S
C (56) E(%) Berechnet: 55,00 6,56 6,75
Gefunden: 54,15 6,56 6,58 3) M-TR (CDCl5 + D2O + Na2CO5) ppm:
1,03 (3H, d, CHCH5), 3,90 (3H, s, OCH5),
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4,55 (1H, q, CHOH).
SO0IlHGH
ι *-
- 41 -
CHCH9NHCHCH0Ch0-/7 V
I 2 , 2 2 \_/
OH CH5
5- JJ -Hydroxy-2-(1-methyl-3-phenylpropylamino)äthylj-2-methoxy-N-methyrbenzolsulfonamid-Hydrochlorid
Physikalische und chemische Eigenschaften:
1) Schmelzpunkt: 162 - 164°C
2) Elementaranalyse für C20H28N2°4S"HC1
0(96) Η(5δ) N(%)
Berechnet: 56,00 6,81 6,53
Gefunden: 56,65 6,87 6,38
3) NM (CDCl5 + D2O + Na3CO5) ppm:
1,08 (3H, d, CHCH5), 2,54 (3H, s, NHCH5),
3,94 (3H, s, OCH5), 4,62 (1H, q, CHOH).
CHCH0OtICHCH0CH0-</ V0H #HC1
I l I
OH CH,
5- j1 -Hydroxy-2- [3-(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)-1 -methylpropyl
aminoj äthylj -2-methoxy'benzolsulf onamid-Hydrochlorid
Physikalische und chemische Eigenschaften:
1) Amorphe Form
2) Elementaranalyse für C20H28N
0(96)
Berechnet: 52,11 6,34 6,08 Gefunden: 52,01 6,28 5,98
909817/0661
3) NMR (D2O) ppm:
1,41 (3H, d, CHCH3), 3,83 (3H, s,
3,97 (3H, s, OCH3), 5,21 (1H, m, CHOH)
SO2SH2
CHCH9IeCH
I 2 I
OH
CH, -HCl
5-11 -Hydr oxy-2-J_1 - (1,4-t>enzodioxan-2-yl) äth.ylamino]| äthylJ-2-
methylbenzolsulfonamid-Hydrochlorid (i..')
(Diese Verbindung wurde unter Verwendung einer (I1·) der beiden
Isomeren (i^f, ip1) von N-Benzyl-i-methyl-3-phenylpropylamin
hergestellt).
Physikalische und chemische Eigenschaften:
1) Amorphe Form
2) Elementaranalyse für C1QH24N2O5S
C(Ji) HOO
Berechnet: 53,20 5,88 Gefunden: 53,31 5,76
3) NMR (CDCl3 + D2O + Na2CO3) ppm:
1,14 (3H, d, CHCH3), 2,6 (3H, s, 4,68 (111, q, CiIOH).
6,53 6,44
SO2NH2
CHCH9NHCHCh9O
I2I2
UM vn-z
.HCl
OCH,
5-ii-Hydroxy-2-[2-(2-methoxyphenoxy)-1-methyläthylaminoJäthyl|
2-methylbenzolsulfonamid-Hydrochlo.rid
Physikalische und chemische Eigenschaften:
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1) Amorphe Eorm
2) Elementaranalyse für C.jgH2gN20|-S»HCl
C(Ji) H(0Zo) H(Ji)
Berechnet: 52,95 6,32 6,50
Gefunden: 52,51 6,49 6,45
3) BMR (dg-DMSO + CI)Cl3 + D3O +Na2CO3) ppm:
1,2 (3H1 d, CHCH3), 2,64 (3H, s, CH3-^ ^
3,8 (3H, s, OCH3), 4,75 (1H, m, CHOH).
SO2MH2
OCH3
22 2_>
«HCl 0H
3-[J -Hydroxy-2-(1-methyl-3-phenylpropylamino)äthylj-5-methoxy-■benzolsulfonamid-Hydrochlorid
Physikalische und chemische Eigenschaften: 1). ,Amorphe Form
Physikalische und chemische Eigenschaften: 1). ,Amorphe Form
2) Elementaranalyse für C1QH26N2O^S4HCl
C(Ji) H(Ji) S(Ji)
Berechnet: 55,00 6,56 6,75
Gefunden: 54,97 6,60 6,59
3) NMR (dg-HMSO) ppm:
1,34 (5H-, d, CHCH3), 3,85 (3H, s, OCH3),
5,16 (1H, m, CHOH).
SO2NH2
CHCH9NHCHCh0O-H7 V 4HCl
I2I2
OH CH,
OH CH,
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c r 28430 Iß
5-ρ-Hydroxy-2~]2-(2-propoxyphenoxy)-1-methyläthylaminqj äthylf ·
2-methylbenzolsulfonamid-Hydrochlorid
Physikalische und chemische Eigenschaften:
1) Amorphe Form
2) Elementaranalyse für C21H50F2O5S-HCl
C(?O E(%) N(?0
Berechnet: 54,95 6,81 6,10
Gefunden: 54,76 6,91 6,05
3) Nl-IR (COCl5 + D2O + Na2CO3) ppm:
0,96 (3H, t, OCH2CH2CH3), 1,12 (3H, d, CHCH3),
2,56 (3H, s, CH3-<g>
), 4,70 (1H, m, CHOH).
OCH,
.HCl
5- [i «-Hydroxy-2-1,2- (2,6-dimethoxyphenoxy) -1 -methyläthylaminoj
äthylJ-2-methylbenzolsulfonamid-Hydrochlorid
Physikalische und chemische Eigenschaften: " .
1) Amorphe Porm
2) Elementaranalyse für C20H28N2OgS
Berechnet: 52,11 6,34 Gefunden: 51,89 6,54 3) NMR (d6-DMSO + CDCl3 + D3O + Na3CO3) ppm:
1,12 (3H, d, CIICiI3), 2,64 (311, s, CH
3,80 (6H, s, OCII3), 4,72 (1H, m, CHOH).
SO2NH2
/\>—CHCH2IiHCHCH2O —(/ y
-HCl
CH
OCH,
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5- £i -Hydr oxy-2-^2- ( 3-methoxyphenoxy) -1 -methyläthylaminoj
2-methyrbenzolsulfonamid-Hydrochlorid
Physikalische und chemische Eigenschaften:
1) Amorphe Form
2) Elementaranalyse für C19H26N2O5S
O(%) H(°/O
Berechnet: 52,95 6,32 6,50
Gefunden: 52,73 6,23 6,40
3) NMR (dg-DMSO) ppm:
i,36 (3H, d, GHGH3), 2,61 (3H, s,
3,76 (3H, s, OCH3), 5,08 (1H, m, CHOH).
CH,O—V XV-CHCHONHCHCH0Ο—(' V -HCl
OH CH3
5-ρ-Hydroxy-2-^2-(2-methoxyphenoxy)-1-methyläthylaminoj äthyl}
2-methoxybenzolsulfonamid-Hydrochlorid
Physikalische und chemische Eigenschaften:
1) Amorphe Form
2) Elementaranalyse für C19H26N2O6S'HGl
0(56) HM N(96)
Berechnet: 51,06 6,09 6,27
Gefunden: 50,81 6,02 6,25
3) OTiR (CDCl3 + D2O + Na2CO3) ppm:
1,12 (3H, d, CHCH3), 3,75 (3H, s, OCH3),
3,87 (3H, s, OCH3), 4,62 (1H, m, CHOH).
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-46- 28A3016
HCl
3- (J -Hydroxy-2-(1-methyl-3-phenylpropylamino)äthylj-4-methoxy-■benzolsulfonamid-Hydrochlorid
Physikalische und chemische Eigenschaften
1) Amorphe Form
2) Elementaranalyse für C..QHpZ-NpO.S
Berechnet: 55,00 6,56 6,75
Gefunden: 54,61 6,57 6,54 3) HMR(Ci6-EKSO) ppm:
1,33 (3H, d, CHCH3), 3,88 (3H, s, OCH3),
5,25 (HI, m, CHOII).
Beispiel 36 SO2I-IH2
GH,—<ί^>—CKCHpIiIiCHCH0CH0-(/ % -HOl
5 X=/ Ϊ 2,22
5 - {i -Hydr oxy-2- [3- ( 2-me thoxyphenyl) -1 -me thylpr opylaminoj äthyl[ ■
2-methylbenzolsulfonamid-Hydrochlorid
Physikalische und chemische Eigenschaften
1) Schmelzpunkt: 164 - 165°C
2) Elementaranalyse für C9nHpoNpOAS»HCl
Berechnet: 56,00 6,81 6,53 Gefunden: 55,83 6,90 6,66 3) NMR (CDCl3 + d6-DMSO + D2O + Na2CO3) ppm:
909817/0661
1,10 (3H, d, CHCH3), 2,65 (3H, s, CH3-^, ),
4,70 (1H, q, CHOH).
Beispiel 37 SO2NH2 · ·" ■
CH,--V^~"CHCHp-NHCiHCH20--^3 #HC1
j \—/ 1 I
OH CH5
OCH3
5- h -Hydr oxy-2-j_2- ( 2,3-dimethoxyphenoxy ) -1 -methyläthylaminoj ■
äthylC-2-methylbenzolsulfonamid-Hydrochlorid
und chemische Eigenschaften:
1) Amorphe Eorm
2) Elementaranalyse für C20H28N2OgS*HCl·HgO
\j\/Q J
xx\/0 J
Ii \/O J
Berechnet: 50,15 6,52 5,85 Gefunden: 49,74 6,18 5,26
3) NIiR (dg-DMSO + CDCl3 + D2O + Na2CO3) ppm:
1,18 (3H, d, CHCH3), 2,65 (3H, s, CH3H^ )»
3,94 (311, s, OCH3), 4,78 (1H, t, CHOH).
Beispiel 38 SOoM,.
!HCHo NHCHCHo0—(/ N>
»HCl 2 , 2
CH3
5-\j\ -Hydroxy-2- {j -methyl-2- (06 -naphthoxy)äthylaminoj äthylj" -2-methylbenzolsulfonamid-Hydrochlorid
Physikalische und chemische Eigenschaften:
1) Amorphe Form
2) Element ar analyse für CooHo/rNoO.S'HCl
Berechnet: 58,59 6,04 6,21
909817/0661
Gefunden: 57,99 6,31 6,08
3) NMR (dg-DMSO + CDCl5 + D3O + Na2CO3) ppm:
1,28 (3H, d, CHCH3), 2,64 (3H, s, CH5-@ ),
4,76 (1H, m, CHOH).
SO2NH2
CHCHoITiICHCH9O
C.
OH CH3 OCH2CH3
5-£i-Hydroxy-2-[_2-(2-äthoxyphenoxy)-iHnethyläthylamnoJ äthylf
2-methylbenzolsulfonamid-Hydrochlorid
Physikalische und chemische Eigenschaften:
1) Amorphe Form
2) Elementaranalyse für C20H28N2O5S
Berechnet: 53,99 6,57 6,30
Gefunden: 53,67 6,77 6,39
3) IWiR (CDCl5 + D2O + Ha2CO3) ppm:
1,07 - 1,15 (3H, d, CHCH3), 1,34 (3H, t, CH3CH2O),
2,56 (3H, s, CH51—0 ^ 4f02. (2H, q, CH3CH2O),
4,70 (1H, m, CHOH).
CH,CH~CHO—V 7-CHCH0HHCHCH9Ch9-^ V 'HCl
O t
\ / C- ι Z-C- \ /
CH3
5- JJ -Hydroxy-2-(1-methyl-3-phenylpropylamino)äthylj-2-propyl
benzolsulfonamid-Hydrochlorid
Physikalische und chemische Eigenschaften:
909817/0661
28A301B
1) Amorphe Form
2) Elementaranalyse für
Berechnet: 59,07 7,32 6,56
Gefunden: 58,79 7,21 6,35
3) NMR (dg-DMSO + D2O + Na2CO3) ppm:
1,0 (3H, t, CH2CH2CH5), 1,08 (3H, d, CHCH5),
4,76 (1H, m, CHOH).
O2NH2
CH
HCH0IiHCHCH9O
OH CH,
>HC1
5-ρ-Hydroxy-2- Γ2-(2-hydroxyphenoxy)-1-methyläthylaminoj äthylj ■
2-methylhenzο1sulfonamid-Hydrοchiorid
Physikalische und chemische Eigenschaften:
1) Amorphe Form
2) Elementaranalyse für C18H24N2O5S-HCl
0(90 H(?0 N(9fi)
Berechnet: 51,86 6,04 6,72
Gefunden: 51,92 6,14 6,66
3) NMR (dg-EMSO + D2O + Na2CO5) ppm:
1,12 (3H, d, CHCH3), 2,65 (3H, s, CH5--^ ),
4,84 (1H, m, CHOH).
CHCH0IiHCHCH9CH9
.2,22
OH
OH,
• HC1
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5- ρ -IIydroxy-2- J3- (2-methoxyphenyl) -1 -methylpropylaminoj äthyl?
2-methoxybenzolsulfonamid-Hydrochlorid
Physikalische und chemische Eigenschaften:
1) Schmelzpunkt: 180 - 185°C
2) Elementaranalyse für C20H28N2O5S
Berechnet: 53,98 6,57 Gefunden: 54,02 6,62 3) BMR (CDCl5 + D2O + Na2CO5) ppm:
1,09 (3H, d, CHCH,), 4,57 (1H, m, CHOH).
6,30 6,27
SO2KH2
•HCl
2-Hydroxy-5- £i -hydr oxy-2-£2- ( 2-methoxyphenoxy) -1 -me thyläthyl-
aminoJäthyllbenzolsulfonamid-Hydrochlorid
Physikalische und chemische Eigenschaften:
1) Schmelzpunkt: 194 - 196°C
2) Elementaranalyse für C18H24K2O6S
Berechnet: 49,92 5,82 Gefunden: 49,94 5,91 3) NMR (dg-DMSO) ppm:
1,38 (3H, d, CPICH5), 3,63 (3H, s, OCH5),
5,00 (1H, m, CHOII).
6,47 6,27
7,41 7,15
SO2NH2
^V-CHCH2MCH2CH2 CH2O
-OH
•HC1
909817/0681
5- [1 -Hydroxy-2-(3-phenoxypropylamino) äthylj -2-methyrbenzolsulfonamid-Hydrochlorid
Physikalische und chemische Eigenschaften:
1) Schmelzpunkt: 149 - 1510C
2) Elementaranalyse für C10H24N2OiS*HCl
C (90 Η(9θ Ν(9θ
Berechnet: 53,93 .6,29 6,99
Gefunden: 53,69 6,31. 6,53
3) NMR (CDCl3 + D2O + Na2CO3) ppm: .
1,84 (2H, m, CH2CH2CH2), 2,56 (3H, s, CH3 -@ ),
3,90 (2H, t, CH2CH2O), 4,71 (1H, m, CHOH).
Beispiel 45
. SO2NH2
. SO2NH2
CH5 -^3~GHCH2NHCH2GH2°~K—)~ 0H #HC1
OH
OH
5-£,1 -Hydroxy-2-j_2-(4-hydroxyphenoxy)äthylaminoj äthylf -2·
methylhenzolsulfonamid-Hydrochlorid
Physikalische und chemische Eigenschaften:
Physikalische und chemische Eigenschaften:
1) Amorphe Form
2) Elementaranalyse für C1YH22N2Ot-S1HCl
C 00 H(90 N(%)
Berechnet: 50,68 5,75 6,95
Gefunden: 50,32 5,89 6,78
3) Nl-IR (dg-DMSO) ppm:
2,65 (3H, s, CH3 ), 5,17 (1H, m, CHOH).
'HCl
Y-CHCH2NHCH2CH2O
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5-^1 -Hydr oxy-2 - [2 - (2 -me thoxy-4-me thylphenoxy) äthylaminoj äthyl7
2-methylbenzolsulfonamid-Hydrochlorid
Physikalische und chemische Eigenschaften:
1) Schmelzpunkt: 198 - 2000C
2) Element ar analyse für C1QH9^-N9Ot-S
Berechnet: 52,96 6,31 6,50 Gefunden: 52,61 6,36 6,56 3) NMR (dg-DMSO + CDCl5 + D2O + Na2CO5) ppm:
2,26 und 2,6 (3H + 3H, s, CH, —^ ' os
2 ^= ' x
3,78 (3H, s, OCH5), 4,76 (1H, t, CHOH)
CHCH2NHCH2CH2O—(/__V «HCl
OH
5-^1-Hydroxy-2-[2-(2-methoxyphenoxy)äthylaminqj äthylj-2
methyrbenzolsulfonamid-Hydrochlorid Physikalische und chemische Eigenschaften:
1) Schmelzpunkt: 166 -169°C
2) Elementaranalyse für C18H2,N2O5S
Berechnet: 50,76 6,15 6,58 Gefunden: 51,02 6,22 6,33 3) NI-IR (CDCl5 + D2O + Na2CO5) ppm:
2,68 (3H, s, CH5-@ ), 3,84 (3H, s, OCH5),
4,12 (2H, t, NHCH2CH2O), 4,83 (1H, m, CHOH).
Beispiel 48 SO2NH2
CH3O—^\-CHCH2NHCH2 CHpO
OH
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5- £i -Hydroxy-2-£ 2- ( 2-me thoxyphenoxy ) atiiylaminoj äthylj -2-methoxy-"benzolsulfonamid-Hydrochlorid
Physikalische und chemische Eigenschaften: 1) Schmelzpunkt: 179 - 1800C
Physikalische und chemische Eigenschaften: 1) Schmelzpunkt: 179 - 1800C
| 2) | Elementaranalyse für C-jgHp, | 0(96) | JM ο U /- D · XlO JL | N( | %) |
| 49,94 | ii\/o ) | 6, | 47 | ||
| Berechnet: | 49,62 | 5,82 | 6, | 54 | |
| Gefunden: | ppm: | 5,85 | |||
| 3) | NI-El (dg-UMSO) | (3H + 3H, s, | oder | O | |
| 3,72 und 3,93 | CHOH). | CH3-0 | |||
| 5,10 (1H, m, | |||||
), OCH,
Beispiel 49 SO2HH2
CH20H
5-fi-Hydroxy-2-£2-(2-äthoxy-4-hydroxymethylphenoxy) athylaminq}
äthylf -2-methoxy"benzolsulf onamid
Physikalische und chemische Eigenschaften:
1) Schmelzpunkt : 175 - 1780C
2) Elementaranalyse für C20H28N2°7S
0(56) H(%) NW
Berechnet: 54,53 6,41 6,36
Gefunden: 54,43 6,37 6,31
3) .NMR (dg-DMSO) ppm:
1,21 (3H, t, CH3CH2O), 3,94 (3H, s, OCH3),
4,48 (211, s, ^-CH2OH). 5,06 (1H, m, CHOH).
SO2NH2
HCH2NHCH2CH2O ~((J^)— CH2OH
0H
OCH,
909817/0661
5- £1 -Hy dr oxy-2 -}_2~ ( 4-hydr oxyme thyl-2 -me thoxyphenoxy ) äthylaminoj äthylj
-2-methyrbenzolsulf onamid
Physikalische und chemische Eigenschaften:
Physikalische und chemische Eigenschaften:
1) Schmelzpunkt: 137 - 1390C
2) Element ar analyse für C^qHpg^OgS
C (50 H(?0 N(?0
Berechnet: 55,60 6,38 6,82
Gefunden: 55,56 6,56 6,76
3) NMR (dg-DMSO) ppm:
2,56 (3H, s, CH5-@ ), 2,75 (2H, d, CHCH2N),
2,92 (211, t, NCH2CH2), 3,73 (3H, s, OCH5),
4,00 (2H, t, CH2CH2O), 4,40 (2H, s, @-CH2OH),
4,70 (1H, t, CHOH).
SO2MH2
^-CHCH2NHCH2CH2O —</_^
OCH,
HCl
2-Hydroxy-5- £i -hydroxy-2- [2-(4-hydroxyraethyl-2-methoxyphenoxy)·
äthylaminoJäthyllbenzolsulfonamid-Hydrochlorid
Physikalische und chemische Eigenschaften:
1) Schmelzpunkt: 161 - 162,5°C
2) Element ar analyse für C18H2/, N2OyS* HCl · H2O
C(SO H0O Έ(%)
Berechnet: 46,30 5,83 6,00
Gefunden: 46,38 5,73 5,66
3) NMR (dg-DMSO + D2O) ppm:
2,92 (2H, d, CHCH2N), 3,10 (2H, t, NCH2CH2),
3,70 (311, s, OCH5), 4,10 (2H, t, CH2CH2O),
4,42 (2H, s, ^V-CH2OH), 4,72 (1H, t, CHOH).
3,70 (311, s, OCH5), 4,10 (2H, t, CH2CH2O),
4,42 (2H, s, ^V-CH2OH), 4,72 (1H, t, CHOH).
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- 55 Beispiel
SO2NH2
CHCH2NHCH2CH2O
OH
CH2OH
5-j 1 -Hydroxy-2-12-(2-äthoxy-4-hydroxyTnethylphenoxy)äthylaininoJ-
äthyli-^-methyllDenzolsulfonamid
Physikalische und chemische Eigenschaften:
1) Amorphe Form . ,
2) Eleme:itaranalyse für C20H28W2OgS
N(9ß) 6,60 6,49
.0(96)
Berechnet: 56,59 Gefunden: 56,48
3) NMR (dg-DMSO) ppm :
1,21 (3H, t, CH3CH2O), 2,61 (3H, s,
6,65 6,71
4,42 (2H, s, ^-CH2OH), 5,03 (1H, m, CHOH).
CHCH0KHCHCHo0
I2I
OH
CH,
CH2OH
OCH,
5-j1-Hydroxy-2-L2-(4-hydroxymethyl-2-methoxyphenoxy)-1-methyläthylaminoj
äthylV -2-methyllDenzolsulfonamid
Physikalische und chemische Eigenschaften: .
1) Amorphe Eorm
2) Elementaranalyse für 02oH2qN2S
N0Q 6,60 6,46
Berechnet; 56,59 6,65 Gefunden: 56,79 6,50
3) NMR-(dg-DMSO + D2O) ppm:
1,00 - 1,16 (3H, d, CHCH3), 2,57 (3H, s,
909817/0661
3,72 (3H, s, OCH3), 4,45 (2H, s, ^-.CH
4,72 (1H, m, CHOH).
CHCH9IiHCHCH0CH
CH5
5- £i -Hydr oxy-2-j_3- (4-hydroxyphenyl) -1 -methylpropylaminoj äthylu
2-raethyrbenzolsulf onamid-Hydrochlorid
Physikalische und chemische Eigenschaften:
1) Amorphe Form
2) Elementaranalyse für CjgH^gNgO^S
Berechnet: 55,00 6,56 6,75 Gefunden: 55,19 6,47 6,55 3) mm (dg-BMSO + D2O + Ha2CO5) ppm:
1,10 (3H, d, CHCH3), 2,61 (3H, s, CH3-^ )>
4,66 (1H, m, CHOIl).
Beispiel 55 SO2NH2
NHCH2CH2O —(7 V .HCl
C2H5
5~lJ\-Hydroxy-2-|_2-(2-äthylphenoxy)äthylaminpJ äthylj -2-methyl-
■benzolsulfonamid-IIydrochlorid
Physikalische und chemische Eigenschaften:
1) Schmelzpunkt: 153 - 155°C
2) Elementaranalyse für Cjql^gl^O.S
Berechnet: 55,00 6,56 6,75
909817/0661
Gefunden: 54,91 6,48 3) NMR (dg-DMSO + D2O + Na2CO5) ppm:
. 1,12 (3H, t, 0 ), 2,59 (3H, s, . Cn2^n-Z
6,70
4,72 (1H, t, CHOH).
5O2NH2
GH«
5-[i-Hydroxy-2-£2-(1 ^-
2-me tliylb enz öl sulf onami d
Physikalische und chemische Eigenschaften:
1) Schmelzpunkt: 131 - 133°C
2) Elementaranalyse für C18H22N2OgS
C(96)
■Berechnet: 54,81
Gefunden: 54,74 .3) NMR (dg-DMSO) ppm:
2,58 (3H, s, CH5-(Q
5,94 (2H, s, ^
5,62 5,58 7,10 7,26
), 4,68 (1H, t, CHOH),
CHCh9NHCHCh
. OH CH3
oh · hci
5-[1-Hydroxy-2-|_3-(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)-1-methylpropylaminoj
äthylj ~2-methylbenzolsulfonamid-Hydrochlorid
Physikalische und chemische Eigenschaften: 1) Amorphe Form
909817/0661
2) Elementaranalyse für
Berechnet: 53,98 6,57 Gefunden: 53,57 6,72 3) NMR (CDCl5 + D2O + Na2CO5) ppm:
1,00 (3H, d, CHCH5), 2,60 (3H, s,
3,80 (3H, s, OCH5), 4,58 (1H, m, CHOH)
6,30 6,15
CHCH2KHCHCH2Ch2-y^__-
OH
CH,
•HC1
5- jf1 -Hydroxy-2- Jj -methyl-3-(naphthyl)propylamino] äthylv -2-
methylbensolsulfonamid-Hydrochlorid
Physikalische und chemische Eigenschaften:
1) Amorphe Form
2) Elementaranalyse für C25H28LT2O5S
Berechnet: 61,52 6,51 Gefunden: 61,48 6,62 3) NMR (dg-DMSO + CDCl5 + D3O + Fa2CO7) ppm:
1,15 (3H, d, CHCH,), 2,62 (3H, s, CH,-^
4,70 (1H, m, CHOH).
6,24 6,21
CHCH0NHCH9CH9O
\ λ Δ *
OH
\ λ Δ *
OH
COOCIL
909817/0661
5-i2-(^2-(2-iCethoxy-4-methoxycarTDonylphenoxy)äthylaminoJ -1 hydroxyäthylv-2-methylbenzolsulfonamid
Physikalische und chemische Eigenschaften:
1) Schmelzpunkt: 142 - 144°C
2) Elementaranalyse für C2QH2gN20^S
C(SO H(SO) N(So)
Berechnet: 54,78 5,98 6,39
Gefunden: 54,91 5,92 6,27
3) NMR (CDCl3) ppm:
2,64 (3H, s, CH3-^ ), 3,08 (2H, t,
3,88 (6H, s, COOCH3 + OCH3), 4,17 (2H, t,
4,76 (1H, t, CHOH).
CHCHoNHCH0 CH9 0 —</ \>
-HCl I 2 2 2 \/
OH- \
2 5
5- ί 1 -Hydroxy-2-£2- (2-athoxyphenoxy) äthylaminoj äthylj'-2-methylt)enzolsulfonamld-Hydrochlorid
Physikalische und chemische Eigenschaften:
1) Schmelzpunkt : 155 - 157°C
2) Elementaranalyse für Ο-,ηΗρ^ΙΤρΟρ-Β'ΗΟΙ
Berechnet: 52,96 6,31 6,50 Gefunden: 52,67 6,38 6,37
3) NMR (d,-DMSO) ppm:
b
b
1,15 (3H, t, CH3CH2O), 2,60 (3H, s, CH3-^ ),
3,96 (2H, q, CH3CH2O), 5,12 (1H, t, CHOH).
909817/0681
0—(J V-CHCH9NHCH9CH9O
-HCl
OC2H5
5- $1 -Hydroxy-2-j_2-(2-äthoxyphenoxy)äthylaminoj äthyl/ -2-methoxybenzolsulfonamid-Hydrochlorid
Physikalische und chemische Eigenschaften:
1) Schmelzpunkt: 183 - 184,50C
2) Element ar analy se für 0' Ή N2OgS-HCl
C(SO H(#) N(%)
Berechnet: 51,06 6,09 6,27
Gefunden: 50,70 6,14 6,05
3) NMR (dg-EMSO) ppm:
1,16 (311, t, CH5CH2O), 3,80-4,10 (5H,
5,12 (111, t, CHOH).
Beispiel 62 SO0NH0
CHCH0NHCH0CH0O-</ V -HCl
, 2 2 2 W
OH I
OC2H5
2-Hydroxy-5-$1-hydroxy-2-£2-(2-äthoxyphenoxy) äthylaminol äthyljbenzolsulfonamid-Hydrochlorid
Physikalischs und chemische Eigenschaften:
1) Schmelzpunkt: 199 - 200,5°C
2) Elementaranalyse für C^oH91I
Berechnet: 47,94 6,04 6,21
Gefunden: 47,94 5,75 6,21
3) NMR Cd6-DKSO) ppm:
1,10 (3H, t, C)IvCH2O), 3,96 (211, q, CII5CII2O),
5,00 (111, t, CIIOII).
909817/0661
°H OH
5_ U-Hydroxy-2-£2-(2-hydroxyphenoxy)äthylaminoJ äthylj -2-methyl-■benzolsulfonamid
Physikalische und chemische Eigenschaften:
1) Schmelzpunkt: 102 - 1O4°C
2) Elementaranalyse für Cj7H22N2OcS
C(%) HOO NOO
Berechnet: 55,72 6,05 7,64
Gefunden: 55,61 6,21 7,59
3) NMR (COCl5) ppm:
2,59 (3H, s, CH5 ~-@ ), 2,90 (2H, t, CH2CH2N),
4,02 (2H, t, CH2CH2O), 4,79 (1H, t, CHOH).
/ %—
CHCHpNHCHCH9CHo—
V
2-Amino~5- |j -hydroxy-2-(1-methyl-3-phenylpropylamino)äthylj·
benzolsulfonamid
Physikalische und chemische Eigenschaften:
1) Amorphe Form
2) Elementaranalyse für C18H2^N5O5S
cOO HOO NOO
Berechnet: 59,48 6,93 11,56 Gefunden: 59,69 · 7,02 11,48
3) NMR (CDCl5) ppm:
1,11 (3H, d, CHCH5), 4,59 (Ul, .t, CHOH).
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au ο—ν / CHCIIMICh9 ch9o
5-Ji-Hydroxy-2-f2-(2-methoxyphenoxy)äthylamino] propyll -2-methoxybenzolsulfonamid
Physikalische und chemische Eigenschaften
1) Schmelzpunkt: 151 - 1550C
2) Elementaranalyse für C19H26N2OgS ~_
Berechnet: 55,60 6,38 6,82
Gefunden: 55,25 6,38 6,66
3) NI-IR Cd6-DKSO) ppm:
0,79 (3H, d, CHCH5),
3,76 und 3,90 (3H + 3H, s, CH3O—^ oder 0—<Ώ>
),
4,30 (1H, d, CHOH).
I,, O —if y— CHCIINHCH9 CH9 O
5 V=/ I I 2 2
0HCH3
5-£ 1-Hydroxy-2-[2-(4-hydroxyphenoxy)äthylaminoJpropylf -2
methoxybenz olsulfonamid
Physikalische und chemische Eigenschaften:
1) Schmelzpunkt: 166 ·- 1680C
2) Element ar analyse für CjglL, /K2 O6 S
Berechnet: 54,53 6,10 7,07 Gefunden: 54,31 6,16 6,94
3) WiR (dg-TO'iSO) ppm:
0,76 (3H, d, CIICII5), 4,26 (111, d, CHOH).
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sulfonamid
Physikalische und chemische Eigenschaften:
1) Schmelzpunkt: 130 - 1320G
2) Elementaranalyse fürC,0H2^N2O,S
..0(90
Berechnet: 60,30 Gefunden: 60,16
3) NMR (dg-DMSO) ppm:
0,73 (3H, d, CHCH5), 3,88 (3H, s, OCH5),
4,26 (1H, d, CHOS7.
| H(°/o) | N(%) |
| 6,92 | 7,40 |
| 6,96 | 7,15 |
CHCHoMHCHo CHpO-Cf N) -HCl
i ■ r^
OH OCH5
In einen Autoklaven wurden 10 g 5-£lT-Benzyl-N-i2-(2-methoxyphenoxy)äthyljaminoacetylj-2-methoxybenzolsulfonamid,
100 ml Methanol, 1,85 ml konzentrierte Chlorwasserstoffsäure und 1g
10%ige Palladium-Holzkohle gefüllt. Das Gemisch wurde 6 Stunden
"bei Raumtemperatur unter Wasserstoffgasdruck durchgeschüttelt.
Dann wurde die Palladium-Holzkohle ahfiltriert. Eine kleine
Menge konzentrierter Chlorwassersäure wurde zu dem Piltrat zugefügt. Das Lösungsmittel wurde unter verminderem Druck ahdestilliert.
Dann wurde 50 ml Äthanol zu dem erhaltenen Rückstand gegeben, um Kristalle zu bilden, die durch Filtration
unter Absaugen abgetrennt vind getrocknet wurden. Es wurden
8,28 g farblose Kristalle aus 5-£i-Hydroxy-2-j_2-(2-methoxy-
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phenoxy)äthylaminoj äthylj -2-methoxybenzolsulf onamid-Hydrochlorid
erhalten. Das Produkt wurde dann aus Äthanol umkristallisiert. Das Produkt hatte die folgenden physikalischen und chemischen
Eigenschaften:
1) Schmelzpunkt: 179 - 1810O
2) Element ar analyse für C18H2^N2OgS.HCl
| C | OQ | H( | 90 | N( | %) | |
| Berechnet: | 49 | ,94 | 5, | 82 | 6, | 47 |
| Gefunden: | 49 | ,85 | 5, | 79 | 6, | 43 |
3) Kernmagnetisches Resonanzspektrum (dg-DMSO) ppm:
3,72 und 3,93 (3H + 3H, s, CH5
5,10 (111, m, CHOH).
5,10 (111, m, CHOH).
O2NH
CHCH2NHCH2CH2O
(1) In 200 ml Methanol wurden 20 g 5-[i-Hydroxy-2-£N-henzyl-2-(2-methoxyphenoxy)äthylaminojäthylj
-2-methylbenzolsulfonamid aufgelöst.
Es wurden 20 ml Äthanol, etwa Ί0% Chlorwasserstoff enthaltend,
und 1 g lo^ige Palladium-Holzkohle zugefügt. Das Gemisch
wurde im Wasserstoffgasstrom durchgeschüttelt. Wenn die Absorption des Wasserstoffs beendet war, wurde der Katalysator abfiltriert
und das Piltrat unter vermindertem Druck destilliert. Der Rückstand wurde in 100 ml heißem Äthanol aufgelöst. Die Lösung
wurde über Nacht im Eisschrank aufbewahrt. Hierdurch wurden 12,8g der qL>
-Typ Kristalle von 5-^1-Hydroxy-2-^2-(2-methoxyphenoxy)-äthylaminoJäthyl?-2-methylbenzolsulfonamid
als farblose Kristalle erhalten. Die physikalischen und chemischen Eigenschaften des
Produktes waren die folgenden:
1) Schmelzpunkt: 169 - 1710C
2) Elementaranalyse für C18II2^N2OcS1HCl
COQ HOQ NOQ
Berechnet: 51,86 6,04 6,72
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Gefunden: 51,65 6,23 6,64
3) Kernmagnetisches Resonanzspektrum (jdg-DMSO + CDCIU + D2O +
Na2CO5) ppm:
2,68 (3H, s, CH3-0 ),
3,04 (2H, t, NCH2CH2),
3,84 (3H, s, OCH5),
4,12 (2H, t, CH2CH2O),
4,83 (1H, t, CHOH).
4) Röntgenstrahlen-Beugung (Cu-KQi. 40KY, 30 mA; X = 1,5418 1)
Distanz (S) Relative Intensität (I)^"
15,50 sehr stark
7,76 sehr stark
6,07 gering
5,40 gering
5,16 sehr stark
4,67 gering
4,53 stark
3,87 mitten.
3,60 mittel
3,58 mittel
C+·) : Die relative Intensität wurde durch eine gegebenenfalls
verwendete Standardprobe ermittelt.
(2) In 250 ml heißem Äthanol wurde ein Rückstand, erhalten durch Reduktion von 58 g 5-)i-Hydroxy-2-rN-benzyl-2-(2-rr^thoxyphenoxy)-äthylaminoj
äthylj -2-me thylbenz öl sulfonamide wie in der vorherigen
Stufe (1) aufgelöst. Die Lösung wurde intensiv unter Eisldihiung
durchgerührt, um farblose feine Kristalle zu Mlden. Die Kristalle wurden unter Absaugen durch Filtration abgetrennt und mit eirtor
kloinon l-ienge Äthanol gewaschen. Es wurden 46 g ß-Typ Krii;l'ilIo
erhalten.
:,h.ii ?!·Ά~λ.'Λ, hatte die folgenden Eigenschaften:
1) .Vi.'.-Λ'J Jipvnkt: 15« - 1600C
'/ j hi t:;:.<;U'.-.}. rancLlyr; ο für C^IL^r^O^C'JKJl
'/ j hi t:;:.<;U'.-.}. rancLlyr; ο für C^IL^r^O^C'JKJl
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Berechnet: 51,86 6,04 6,72 Gefunden: 51,71 6,13 6,59 3) Kernmagnetisches Resonanzspektrum: Gleich mit jener der
| 4) Röntgenbeugung (Cu-Κά · 4OKY, | Beispiel 70 | SO2NH2 | 3OmA; X = 1,54181 ) |
| Distanz (Ä) | Relative Intensität | ||
| 8,67 | mittel | ||
| 6,76 | mittel | ||
| 6,33 | gering | ||
| 5,90 | gering | ||
| 4,90 | mittel | ||
| 4,74 | mittel | ||
| 4,67 | stark | ||
| 4,46 | stark | ||
| 4,29 | stark | ||
| 3,92 | sehr stark | ||
| 3,72 | stark | ||
| 3,20 | stark | ||
| 3,12 | gering | ||
In 50 ml Methanol wurden 1,5 g 2-Chlor-5-jJ-hydroxy-2-(1-methyl-3-phenylpropylamino)äthyl|benzolsulfonamid
aufgelöst. ITach Zugabe von 0,5 g 10biger Palladium-Holzkohle wurde die katalytische
Reduktion bei ITormal temperatur und Normaldruck ausgeführt
bis die Absorption des Wasserstoffs beendet war. Dann wurde der Katalysator durch Filtration abgetrennt und mit 200 ml
Methanol gewaschen. Die Methanollösung wurde mit dem Filtrat vereinigt, dann \\oirden diese unter vermindertem Druck destilliert,
Der Rückstand Avurde in 30 ml V/asser gelöst und nach Ent-
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- 67 - 28A3016
fernen unlöslicher Anteile wurde die lösung durch Zugabe wässeriger
Natriumhydroxidlösung alkalisch eingestellt. Das Reaktionsgemisch wurde dann mit 100 ml Äthylacetat unter Kühlen extrahiert.
Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und dann wurde das lösungsmittel
unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde einer Silikagelsäulenchromatographie unterworfen. Das
Produkt wurde mit einem Gemisch aus Äthylacetat und Methanol im Volumenverhältnis 9 : 1 eluiert. Die das gewünschte Produkt
enthaltenden Fraktionen wurden gesammelt und unter vermindertem Druck eingeengt. Es wurde 0,72 g karamelartiges festes 3-ß-Hydroxy-2.-(1
-methyl-3-phenylpropylamino) äthylj benzolsulf onamid
erhalten.
Die in diesem Beispiel erhaltene Verbindung stimmte mit der im Beispiel 1 erhaltenen Verbindung im kernmagnetischen Resonanzspektrum,
Infrarotabsorptionsspektrum und bei der Dünnschichtchromatographie überein.
Durch das gleiche Verfahren, welches im Beispiel 70 beschrieben ist, wurde die im Beispiel 71 angegebene Verbindung hergestellt.
Beispiel 71
SO2NH2
SO2NH2
CHCH9NHCH
I 2 I
OH CH5
3- i1-IIydroxy-2- Jj -(1 ,4-benzodioxaji-2-yl)äthylamino_]äthylj
benzolsulfonamid
Physikalische und chemische Eigenschaften:
1) Amorphe Form
2) Element ar analyse für C18H22N2O1-S* HCl
C (96) Η(9θ Ν 00
Berechnet: 51,97 5,57 6,74
Gefunden: 51,76 5,63 6,61
3) M-IR (CDCl3) ppm:
1,35 (3H, d, OHCH2 ), 5,13 (1Ht m, CIIOH).
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Beispiel 72
SO0NH,,
SO0NH,,
CHGH9WHCHCH0Ch0—(/ \>
»HCl ,2,22
OH CH3
(1) In 1000 ml Methanol wurden 110 g 5-i2-[N-Benzyl-3-(2-methoxyphenyl)-1
-methylpropylamino]acetyl? -2-methylbenzolsulfonamid
aufgelöst. Nach Zugabe von 10,2 g Natriumborhydrid und Durchrühren über Nacht bei Zimmertemperatur wurde Methanol unter
vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde in Ithylacetat
aufgelöst, dann wurde die Lösung mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Die Lösung
wurde unter vermindertem Druck destilliert. Es wurden etwa 114g
eines Diasteromerengemisches aus i.. und i2 von 5-ji -Hydroxy-2-jji-b
enzyl-3 - ( 2-me thoxyphenyl) -1 -me thylpr opylaminoj äthylj -2 methylbenzolsulfonamid
als viskoses öliges Produkt erhalten. Das Produkt wurde einer Silikagelsäulenchromatographie unterv/orfen.
Der i^-Anteil und der ip-Anteil wurden jeder für sich abgetrennt.
Hierzu wurde das Gemisch aus Benzol und Äthylacetat im Volumenverhältnis 5:1 verwendet. Jeder Anteil von diesen wurde weiter
gereinigt mit einem Gemisch aus Benzol und Ithylacetat im Volumenverhältnis
9:1, wodurch die iα-Verbindung und die i2-Verbindung
getrennt als farblose viskose ölige Materialien erhalten wurden.
(2) In 200 ml Methanol wurden 8,5 g der vorstehend erhaltenen i-j-Verbindung aufgelöst. In diese Lösung wurden 1,0 g iO?aige
Palladium-Holzkohle und 0,1 ml konzentrierte Chlorwasserstoffsäure zugefügt. Die katalytisch^ Reduktion wurde bei Normaltemperatur
und Normaldruck ausgeführt. Nach Absorption der theoretisch berechneten Menge Wasserstoff wurde der Katalysator abfiltriert.
Das Filtrat xrarde unter vermindertem Druck destilliert.
Der erhaltene Rückstand wurde einer Silikagelsäulenchromatographie
unterworfen. Das Produkt wurde unter Verwendung eines Gemisches aus Chloroform und Methanol im Volumenverhältnis
9 : 1 eluicrt. Es wurde ein farbloses viskoses öliges Produkt erhalten. Das Produkt wurde aus iso-Propanol kristallisiert. Es
wurden 4-,95 g. weiße Kristalle der i.. -Verbindung von
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5- ίΐ -Hydroxy-2-£3-(2-methoxyphenyl)-1 -methylpropylamino"] äthyl? 2-methyrbenzolsulfonamid-Hydrochlorid
erhalten. Das Produkt hatte die folgenden Eigenschaften:
1) Schmelzpunkt: 176,5 - 177,50C
2) Element ar analyse für C20H2QN2O^SCl
0(96) H(96) N(96)
Berechnet: 56,00 6,81 6,53 Gefunden: 55,90 6,89 6,48
3) Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDCl5 + dg-DMSO + D2O"+
Na2CO5) ppm:
1,10 (3H, d, CHOH,)
2,66 (3H, s, CH*__^ ν
3,82 (3H, s, OCH3 ),
4,72 (1H, q, CHOH).
4,72 (1H, q, CHOH).
(3) Es wurde das gleiche Verfahren wie in der vorstehenden Stu.-fe
(1) beschrieben, durchgeführt, jedoch wurden 8,0 g der i2-Verbindung
eingesetzt. Es wurden 4,6 g weiße Kristalle der ig-Verbindung
von 5-H-Hydroxy-2-jj5-(2Hiiethoxyphenyl)-1-methylpropylamino]
äthyl?-2-methylbenzolsulfonamid-Hydrochlorid erhalten. Das
Produkt hatte die folgenden Eigenschaften:
1) Schmelzpunkt: 151,5 - 153,5°C
2) Elementaranalyse für C20H2QN2O^SCl
C(Ji) H(0Zo) N(0Zo)
Berechnet: 56,00 6,81 6,53 Gefunden: 55,91 7,11 6,49
3) Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDCl5 + dg-DMSO + D2O +
Na2CO5) ppm:
1,08 (3H, d, OHCIkχ
2,64 (3H, s, CH5),
3,80 (3H, s, OCH5),
4,68 (111, q, CHOH ).
3,80 (3H, s, OCH5),
4,68 (111, q, CHOH ).
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-70- 2843015
Beispiel 73
CHCH9NHCHCHpO
CHCH9NHCHCHpO
I2I
OH CH3
(1) In 1000 ml Methanol wurden 166,4 g 5-^1-Hydroxy-2-£H-benzyl-2-(2-methoxyphenoxy)-1-methyläthylaminojäthylf-2-methylbenzolsulfonamid
aufgelöst. Zu der Lösung wurden 13g lO^ige Palladium-Holzkohle
zugefügt und so lange hydriert bis die theoretisch berechnete Menge Wasserstoff absorbiert war. Dann wurde der Katalysator
abfiltriert und Methanol unter vermindertem Druck abdestilliert. Der erhaltene Rückstand wurde in 200 ml Äthanol verrieben
und die Kristalle durch Filtration abgetrennt. Es wurden 26,6 g rohe Kristalle der isomeren ip-Verbindung von 5-fi-Hydroxy-2-i,2-(2-methoxyphenoxy)-1-methyläthylaminoJäthy]J-2-methylbenzolsulfonamid
erhalten. Das Produkt wurde viermal aus Äthanol umkristallisiert. Es wurde die isomere ip-Verbindung von
5-£i -Hydroxy-2-/^2-(2-methoxyphenoxy)-1 -methyläthylaminq] äthylj-2-methylbenzolsulfonamid
erhalten. Das Produkt hatte die folgenden physikalischen tmd chemischen Eigenschaften:
1) Schmelzpunkt: 153 - 154°C
| 2) | Elementaranalyse | für C19I | *26N2°2 | S | N(Ji). |
| c( | %) | H( | Ji) | 7,10 | |
| Berechnet: 57, | 85 | 6, | 64 | 6,98 | |
| Gefunden: 57, | 72 | 6, | 60 | ||
3) Kernmagnetisches Resonanzspektrum (dg-DMSO) ppm:
1,10 (3H, d, CHCH3),
2,62 (3H, s, CH3_£λ ),
3,72 (3H, s, OCH3),
4,74 (1H, m, CHOH).
2,62 (3H, s, CH3_£λ ),
3,72 (3H, s, OCH3),
4,74 (1H, m, CHOH).
(2) Andererseits ließ man das Filtrat über Nacht bei Zimmertemperatur
stehen. Die gebildeten Kristalle wurden durch Filtration abgetrennt.'Ec wurden 72,1 g rohe Kristalle der isomeren i^-Verbindung
von 5-jh-Hydroxy-2-j[2— (2-methoxyphenoxy)-1-methyläthylaminqj
äthyl? -2-methylbenzolsulfonamid erhalten. Durch viermalige
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Umkristallisation aus Äthanol wurde die isomere i.j-Verbindung von
5-rl -Hydroxy-2-^2-(2—methoxyphenoxy)-1-metnyläthylaminqjäthyl^-2-methylbenzolsulfonamid
erhalten. Das Produkt hatte die folgenden physikalischen und chemischen Eigenschaften:
1) Schmelzpunkt: 145 - 147°C
2) Elementar analyse für C* 0H2^lT2O1-S
0(56) H(#) · IT(Ji)
Berechnet: 57,85 6,64 7,10
• Gefunden: 57,75 6,66 7,06
3) Kernmagnetisches Resonanzspektrum (dg-DMSO) ppm:
1,06 (3H, d, CHCH5),
2,59 (3JI, s,
3,76 (3H, s, OCH5),
4,66 (1H, m, CHOH).
4,66 (1H, m, CHOH).
HO
—K y— CHCH9MCH
OH
CH,
Herstellung von (i^ - i^') und (i2 - i^1) von ,2-Hydroxy-5-£ihydroxy-2-£i
-(1,4-"benzodioxan-2-yl)äthylamino]äthyljT3enzolsulfonamid.
(1) Ein Gemisch aus 10,76 g (0,04 Mole) H-Benzyl-1-(1,4-"benzodioxan-2-yl)äthylamin
(i-i1)» 7,68 g (0,02 Mole) 2-Benzyloxy-5-■bromacetylhenzolsulfonamid
und 50 ml Methylethylketon v/urden
durch Erhitzen 2 Stunden unter Rückfluß gehalten und durchgerührt.
Dann wurde unter vermindertem Druck Metliylathylketon abdestilliert,
Der Rückstand wurde einer Silikagelsäulenchromatographie unterworfen und mit einem Gemisch aus Chloroform und Äthylacetat im Volumenverhältnis
2 : 1 eluiert. Es wurden 9,6 g des Isomeren ( X11) von rohem 2-Benzyloxy-5- £N-benzyl-1 - (1,4-"benzodioxan-2-yl) athylaminoaeetyljbenzolsulfonamid
erhalten.
(2) Das Produkt wurde in 300 ml Methanol aufgelöst. Es v/urden 3 g
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Natriumborhydrid bei Zimmertemperatur hinzugefügt. Das Gemisch wurde 2 Stunden durchgerührt. Dann wurde Methanol abdestilliert.
.Es wurden 100 ml Wasser hinzugefügt. Das Produkt wurde mit 300 ml
Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetatschicht wurde abgetrennt, mit V/asser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet.
Das Äthylacetat wurde unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde einer Silikagelsäulenchromatographie
unterworfen und mit einem Gemisch aus Chloroform und Äthylacetat
im Volumenverhältnis 2 : 1 eluiert· Es wurden zuerst 4,0g ι.. - ι.. '-Verbindung von 2-Benzyloxy-5-fi-hydroxy-2-£B-benzyl-1-(1,4-benzödioxan-2-yl)äthylaminoJäthyl^benzolsulfonamid
und dann 1,2 g in - i-i'-Verbindung von 2-Benzyloxy-5-fi-hydroxy-2-j_N-benzyl-1-(1,4-benzodioxan~2-yl)äthylaminoJäthyl?benzolsulfonamid
erhalten.
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDCl3) von der vorstehend erhaltenen
i.. - ι., ' -Verbindung ppm:
1,19 (5H, d, CHCH3),
1,19 (5H, d, CHCH3),
4,60 (1H, q., CHOH),
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDCl3) der ip - i-j '-Verbindung
ppm:
1,16 (3H, d, CHCH3),
4,42 (3H, t, CHOH),
(3)-(a) In 100 ml Methanol wurden 4,0 g 2-Benzyloxy-5-£l-hydroxy-2-[lT-benzyl-1-(1,4-benzodioxan-2-yl)äthylaminoJäthyl^benzolsulfonamid
i^ - i., '-Verbindung aufgelöst. Dann wurde 0,5 g
I0?oige Palladium-Holzkohle und ein Tropfen alkoholische Chlorwasserstoff
säure hinzugefügt. Es wirde hydriert bis die theoretisch benötigte Menge Wasserstoff bei Zimmertemperatur verbraucht war.
Dann wurde der Katalysator abfiltriert, zu dem Filtrat wurde eine geringe überschüssige Menge alkoholische Chlorwasserstoffsäure
hinzugefügt, Methanol wurde unter vermindertem Druck abdestilliert. Zu dem erhaltenen Rückstand wurde Äther hinzugefügt, wodurch
der Rückstand verfestigt wurde. Der erhaltene feste Rückstand wurde durch Eiltration mittels Absa\igen abfiltriert und
dann aus Methanol umkristallisiert. Es wurden 2,5 g farblose Kristalle von 2-IIydroxy-5-£i-hydroxy-2-£i-(1,4-benzodioxan-2-yl)-äthylaminoJäthyZj-benzoloulfonamid-J-Iydrochlorid
(i^ - i^'-Verbin-
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dung) mit einem Schmelzpunkt bei 132 - 134°C erhalten.
Elementaranalyse für C. QH22N
C(°/0
Berechnet: 50,17 5,38 6,50 .Gefunden: 50,23 5,41 6,45
Kernmagnetisches Resonanzspelctrum (CDCl3 + dg-DMSO):
6 : 1,90 (3H, d, CHCH3),
5,20 (1H, m, CHOH).
(3)-(b) In 50 ml Methanol wurde 1 g 2-Benzyloxy-5-£i-hydroxy-2-j~N-benzyl-1
-(1,4-benzodioxan-2-yl)äthylaminoJäthyl> benzolsulfonamid
(i2 - I1'-Verbindung) aufgelöst. Es wurden 0,5 g lO^ige Palladium-Holzkohle
und ein Tropfen alkoholische Chlorwasserstoffsäure
hinzugefügt. Es wurde hydriert bis die theoretisch berechnete Menge Wasserstoff bei Zimmertemperatur absorbiert war. Dann
wurde der Katalysator abfiltriert. Zu dem Filtrat wurde eine leicht überschüssige Menge alkoholische Chlorwasserstoffsäure hinzugefügt.
Dann wurde Methanol unter vermindertem Druck'abdestilliert. Zu dem erhaltenen Rückstand wurde Äther hinzugefügt, wobei
der Rückstand verfestigt wurde. Der verfestigte Teil wurde unter Absaugen durch Filtration abgetrennt. Dann wurde aus iso-Propanol
umkristallisiert. Es wurden 0,4g farblose Kris balle aus 2-IIydroxy-5-$1-hydroxy-2-Γΐ-(1,4-benzodioxan-2-yl)äthylaminoj
äthyl^ benzolsulf onamid-IIydrochlorid (i2 - i.j »-Verbindung) mit einem Schmelzpunkt
bei 205 - 2100C erhalten.
Elementaranalyse für C1QH22W2
Elementaranalyse für C1QH22W2
Berechnet: 50,17 5,33 6,50 Gefunden: 49,96 5,35 6,56
Kernmagnetisches Resonanzspelctrum (CDCl3 + dg-DMSO):
ti: 1,91 (3H, d, CHCH3),
5,23 (1H, m, CHOII).
Durch das gleiche, im Beispiel 74 angegebene Verfahren wurde die Verbindung des folgenden Beispiels 75 hergestellt.
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HO —V V~ CHCH0 NHCH9 CH0 O —(/% . HC1
\—/ I^ ^ *- \/
2-Hydroxy-5- ρ -hydroxy-2-J)z-(2-methoxyphenoxy)äthyIamino] äthyl? benzolsulfonamid-Hydrochlorid
Physikalische und chemische Eigenschaften: 1) Schmelzpunkt: 192 - 197°C
Physikalische und chemische Eigenschaften: 1) Schmelzpunkt: 192 - 197°C
HCl
| 2) | Elementaranalyse für | G(Ji) | C | 17E2 | 2N20g | l | %) |
| 48,74 | H( | 53 | |||||
| Berechnet: | 48,57 | 5S | 65 | ||||
| Gefunden: | + dg-DHSO) | 5, | |||||
| 3) | OT-IR (CDCl7 | 3, OCII,), | ppm: | m, | |||
| 3,76 (3H, £ | 5 | ,09 | (1H, |
6,69 6,44
CIIOH)
(1) In 300 ml Hethyläthylketon vmrden 7,3 g 5-Bromacetyl-2-methoxybenzolsulfonamid
und 12,4 g IT-Benzyl-1-(1,4-benzodioxan-2-yl)-äthylamin aufgelöst. Die Lösung wurde durch Erhitzen eine Stunde
unter Rückfluß gehalten. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert. Zu dem Rückstand wurde Äther hinzugefügt. Nach dem Abfiltrieren
des Hydrobromids des so ausgefällten sekundären Amins wurde das Piltrat zur Trockne eingedampft. Der erhaltene klebrige Rückstand
wurde einer Silikagelsäulenchromatographie unterworfen. Eluiert
wurde mit einem Gemisch aus Benzol und Athylacetat im Yolumenverhältnis
95 : 5. Dann wurde das Produkt einer Silikageldünnschichtchromatographie
unter Verwendung eines Gemisches aus Benzol und Athylacetat im Volumenverhältnis 2 : 1 unterworfen. Es
wurden 4,7 g der isomeren i.. '-Verbindung von 5-£lT-Benzyl-lT-£i-(1
,4-benzodio:can-2-yl) äthylaminojacetyl| -2-methoxybenzolsulfonamid
mit Rf. 5,7 und 4,2 g der isomeren i2 !-Verbindung mit R^ 4,1
als ölige I-Iaterialien erhalten.
(2) In 80 ml Methanol vmrden 4g der vorstehend genannten isomeren
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X1'-Verbindung des Aminoketons aufgelöst. Dann wurde 0,8 g Natriumborhydrid
unter Rühren und Eiskühlung. zu der Lösung gegeben. Das Gemisch wurde dann noch 3 Stunden bei Zimmertemperatur
durchgerührt. Dann wurde das lösungsmittel abdestilliert. Der erhaltene Rückstand wurde dreimal mit je 20 ml Chloroform
extrahiert. Die Extrakte wurden vereinigt, mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Es wurde zur
Trockne eingeengt. Es wurden 3,2 g eines klebrigen Rückstandes erhalten. Der Rückstand wurde einer Silikagelsäulenchromatographie
unterworfen. Eluiert wurde unter Verwendung eines Gemisches aus Chloroform und Methanol im Volumenverhältnis 95 : 5. Es wurden
2,5 g Pulver der isomeren i.. '-Verbindung von 5-£i-Hydroxy-2-J~N-benzyl-li-£i
-(1,4-benzodioxan-2-yl)äthylaminoJj äthylj -2-methoxybenzo.'.sulfonamid
erhalten.
Durch Ausführung des gleichen Verfahrens wie im vorstehenden Falle
zur Herstellung der genannten isomeren i.. '-Verbindung, jedoch unter Verwendung von 4 g der isomeren ip'-Verbindung des Aminoketons
wurde 2,8 g karamelartiges Pulver der isomeren ip'-Verbindung
von 5-£i-Hydroxy-2-[li-benzyl-N-{i-(1 ,4-benzodioxan-2-yl)-äthylamino|Jäthyl|
-2-raethoxybenzolsulfonamid hergestellt.
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDCl^) der 1. '-Verbindung ppm:
1,14 (3H, d, CHCH3),
4,00 (3H, s, OCH5T,
4,65 (111, m, CHOH).
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDCl5) der i2'-Verbindung ppm:
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDCl5) der i2'-Verbindung ppm:
1,07 (3H, d, CHCII5),
3,94 (3H, s, OCH^T,
4,57 (1H, m, CHOH).
(3) Ein Gemisch aus 2 g der isomeren i., '-Verbindung von 5-£i~
Hydroxy-2-£n-benzyl-lT-£i-(1 ,4-benzodioxan-2-yl)äthylaminq]J äthyll-2-methoxybenzolsulfonamid,
400 mg.10%iger Palladium-Holzkohle, 40 ml Methanol lind 0,4 mg konzentrierter Chlorwasserstoffsäure
wurde einer katalytischen Reduktion bei llormaltemperatur
ixnd Normaldruck unterworfen. !lach der Absorption der theoreticch
berechneten Menge Wasserstoff wurde der Katalysator abfiltriert.
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COPY
COPY
— I ο -
Dann wurde das Filtrat zur Trockne eingeengt. Der so gebildete
karamelartige Rückstand wurde aus iso-Propanol umkristallisiert.
Es wurde 1,2 g des gewünschten 5-/i-Hydroxy-2-£i-(1,4-benzodioxan-2-yl)äthylaminoJäthylj-2-methoxybenzolsulfonamid-Hydro-
chlorids (i^'-Verbindung)mit einem Schmelzpunkt bei 201 - 2020G
erhalten.
Elementaranalyse für C1 ^H2* OgIT2 S'HCl
C(SO H(Ji) IT(Ji)
Berechnet: 51,29 5,66 6,30 Gefunden: 50,81 5,55 6,11
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDC1·* + DpO + Na2CO3) ppm:
1,16 (3H, d, CHCH3),
3,94 (3H, s, OCH3),
4,66 (1H, m, CHOH).
3,94 (3H, s, OCH3),
4,66 (1H, m, CHOH).
Durch Anwendung des gleichen Verfahrens wie im Falle der Herstellung
der vorstehenden isomeren I1'-Verbindung, jedoch unter Verwendung
von 2 g der isomeren ig'-Verbindung von 5-fi-Hydroxy-2-Γίί-benzyl-lT-[1
- (1,4-benzodioxan-2-yl) äthylaminof/äthyl? -2-methoxybenzolsulfonamid
wurde 1,5 g des gev/ünschten 5-£1 -Hydroxy-2-[1-(1,4-benzodioxan-2-yl)äthylaminoJäthylJ-2-methoxybenzolsulfonamid-Hydrochloridsiip'-VerbindungJmit
einem Schmelzpunkt bei 215-217°C
erhalten.
Element ar analyse für C1 qH2/, OgH2S* HCl
Element ar analyse für C1 qH2/, OgH2S* HCl
C(50 E(%) N(%)
Berechnet: 51,29 5,66 ■ 6,30 Gefunden: 50,88 5,64 6,14
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDCl3 + D2O + Wa2CO3) ppm:
1,14 (3H, d, CHCH3),
3,96 (3H, s, OCH3),
4,59 (1H, m, CIIOH).
4,59 (1H, m, CIIOH).
Dann wurde das Verfahren zur Trennung des Racematgemisches (I1'),
basierend auf den asymmetrischen Kohlenstoffatomen 3 und *^
welches im Beispiel 76 erhalten wurde, und weiter der Isomeren
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(ι.. · - i-|) und der Isomeren (i^' - X2), "basierend auf den asymmetrischen
Kohlenstoffatomen *^und 9S wie unter (4) angegeben,
durchgeführt. Ferner wurde das Verfahren unter weiterer Reduktion
jedes der so getrennten Isomeren wie unter (5) beschrieben, durchgeführt
.
(4) 9 g der isomeren i.. '-Verbindung von 5-2i-Hydroxy-2-jl?-bensyl-N-fi-(1,4-benzodioxan-2-yl)äthylaminqJJ
äthylj-2-methoxybenzolsulfonamid,
hergestellt in der vorstehenden Stufe (2)^wurde einer
Silikagelsäulenchromatographie unterworfen. Eluiert wurde unter Verwendung·eines Gemisches aus Benzol und Äthylacetat im Volumenverhältnis
8 : 2. Es wurden 3,7 g der Isomeren (i.. '- X1) und 1,5g
der Isomeren (i^'-ip), wie auch 3,2 g eines Gemisches der Isomeren
(i^'-i.) und(i^'-X2) jeweils als Pulver erhalten.
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDCl,) von (1-.'-X1) ppm:
1,20, 3H, d, CHCH3),
3,94 (3H, s, OCH3),
4,60 (1H, in, CHOH).
4,60 (1H, in, CHOH).
Kernmagnetisches Resonanzspektruin (CDCl3) von (I1'-I2) PPm:
1,16 (3H, d, CHCH3)
3,90 (3H, s, OCH3),
4,44 (1H,,m, CHOH).
4,44 (1H,,m, CHOH).
(5) Ein Gemisch aus 1,5 g der Isomeren (^1'-X1) von 5-£1-Hydroxy-2-Jjr-benzyl-l\i-£i-(1,4-benzodioxan-2-yl)ätliylaminoJJ-äthyl]-2-methoxybenzolsulfonamid,
300 mg iO%iger Palladium-Holzkohle, 30 ml Methanol und 0,3 ml konzentrierter Chlorwasserstoffsäure wurde
einer katalytischen Reduktion bei ITormaltemperatur und Normaldruck
unterworfen, !fach Absorption der theoretisch berechneten
Menge Wasserstoff wurde der Katalysator abfiltriert. Dann wurde das Filtrat zur Trockne eingeengt. Der sirupartige Rückstand wurde
aus iso-Propanol kristallisiert. Es wurden 1,2 g des gewünschten
5-[i-Hydroxy-2-£i-(1,4-benzodioxan-2-yl)äthylaminoj äthylj-2-methoxybenzolsulfonamid-Hydrochlorids
(x..1-^) mit einem Schmelzpunkt
bei 209 - 2110C erhalten.
Elementaranalyse für C1QH2J-T2OgS
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H(JO NOO
Berechnet: 51,29 5,66 6,50 7,97
Gefunden: 51,00 5,74 6,47 7,92
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (dg-DMSO) ppm: 1,57 (5H, d, CHCH3),
5,91 (5H, s, OCH3),
5,16 (1H, m, CHOH).
Massenspektrum: 408 (M+).
Massenspektrum: 408 (M+).
Durch Ausführen des gleichen Verfahrens wie im Falle der Herstellung
der vorstehenden Isomeren (i^'-i^), jedoch unter Verwendung
von 0,5 g der Isomeren (i.. '-io) von 5-£i-Hydroxy-2-£ubenzyl-ll-l"i-(1,4-benzodioxan-2-yl)
äthylaminoj J äthyl| - 2-methoxybenzolsulf
onamid wurde 0,55 g des erwünschten 5-£i-Hydroxy-2- £1-(1,4-benzodioxan-2-yl)äthylaminoj äthylt-2-methoxybenzolsulfonamid-HydrοChlorids
(i..'-ip) mit einem Schmelzpunkt bei 186 188°C
erhalten.
Elementaranalyse für C1QlI9,!^O1-S'HCl
Elementaranalyse für C1QlI9,!^O1-S'HCl
| C(JS) | H(JS) | in JO | Cl(Ji) | |
| Berechnet: | 51,29 | 5,66 | 6,50 | 7,97 |
| Gefunden: | 51,08 | 5,71 | 6,45 | 7,90 |
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (dr-DMSO) ppm:
1,54 (5H, d, CH3),
5,90 (511, s, OCH3),
5,14 (HI, m, CHOH).
Massenspektrum: 408 (M+).
Massenspektrum: 408 (M+).
Arzneimittelzubereitung
Formulierung für 1000 Tabletten:
Formulierung für 1000 Tabletten:
Aktive Verbindung: 100 g
Stärke 185 g
Lactose 25 g
Magnesiumstearat 1,5 g
Die vorstehenden Komponenten wurden granuliert unter Verwendung einer Stärkepaste als Bindemittel. Dann vmrde das Granulat in
üblicher Yfeise der Formgebung zur Tablettenherstellung unterworfen.
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Claims (8)
- Patentansprüche:CHCHNHC(CH0) R I I 2 n 5worin R ein Wasserstoff atom, Halogenatoin, eine Hydroxylgruppe, eine niedere Alkylgruppe, eine niedere Alkoxygruppe, eine niedere AlkyItMοgruppe, eine Aminogruppe, eine niedere Acylamino gruppe, eine niedere Alkylsulfonylgruppe oder eine niedere Alkylsulfonylaminogruppe darstellt; R.., Rp, R-* und R,, die gleich oder verschieden sein können, "bedeutet jedes ein Wasserstoff atom oder eine niedere Alkylgruppe; Rf- bedeutet eine Arylgruppe, die einen Substituenten tragen kann, eine Benzodioxanringgruppe, die einen Substituenten aufweisen kann, eine Aryloxygruppe, die einen Substituenten tragen kann, oder eine Arylthiogruppe, die einen Substituenten aufv/eisen kann; das genannte Rc- kann im Falle einer Benzodioxanrxnggruppe, die einen Substituenten besitzen kann, eine Aryloxygruppe, die einen Substituenten tragen kann oder eine Arylthiogruppe sein, die einen Substituenten besitzen kann, wenn R eine Hydroxylgruppe ist; η bedeutet den Wert null oder einen Zahlenwert von 1 bis 3 sowie ihre Säureadditionssalze.
- 2. Verbindungen gemäß Anspruch 1, worin Rp- eine Phenylgruppe oder eine Phenoxygruppe ist, von denen jede eine niedere Alkylgruppe, eine Hydroxylgruppe, eine niedere Alkoxygruppe oder eine Hydroxymethylgruppe als Substituenten aufweist.
- 3. Verbindungen gemäß Anspruch 1, worin R,- eine Phenylgruppe oder eine Phenoxygruppe ifet, von denen jede eine niedere Alkyl-909817/0661gruppe, eine Hydroxylgruppe, eine niedere Alkoxygruppe oder eine Hydroxymethy 1 gruppe als Substituenten aufweist und R1-eine niedere Alkylgruppe, eine Hydroxylgruppe oder eine niedere Alkoxygruppe bedeutet.
- 4. Verbindungen gemäß Anspruch 1, worin Rj- eine Phenylgruppe oder eine Phenoxygruppe ist, von denen jede eine niedere Alkylgruppe, eine Hydroxylgruppe, eine niedere Alkoxygruppe oder eine Hydroxymethylgruppe als Substituenten aufweist, und R eine niedere Alkylgruppe, eine Hydroxylgruppe oder eine niedere Alkoxygruppe bedeutet und R^ ein Wasserstoffatom ist.
- 5. Verfahren zur Herstellung der Phenyläthanolaminderivate mit der Formel IR9 R,
I2 I3-CHCHNHC(CH0; R---N^ // I [2OH R,worin R ein Wasserstoffatom, Halogenatom, eine Hydroxylgruppe, eine niedere Alkylgruppe, eine niedere Alkoxygruppe, eine niedere Alkylthiogruppe, eine Aminogruppe, eine niedere Acylaminogruppe, eine niedere Alkylsulfonylgruppe oder eine niedere Alkylsulfonylaminogruppe darstellt; R.., Rp, R-? und R., die gleich oder verschieden sein können, bedeutet jedes ein Wasserstoff atom oder eine niedere Alkylgruppe; Rp- bedeutet eine Arylgruppe, die einen Substituenten tragen kann, eine Benzodioxanringgruppe, die einen Substituenten aufweisen kann, eine Aryloxygruppe, die einen Substituenten tragen kann, oder eine Arylthiogruppe, die einen Substituenten aufweisen kann; das genannte Rc kann im Falle einer Benzodioxanringgruppe, die einen Substituenten besitzen kann, eine Aryloxygruppe, die einen Substituenten tragen kann oder eine Arylthiogruppe sein, die einen Substituenten besitzen kann, wenn R eine Hydroxylgruppe ist; η bedeutet den Wert null oder einen Zahlenwert von909817/06611 bis 3 sowie ihre Säureadditionssalze, dadurch gekennzeichnet, daß das Halogenhydrin mit der FormelR1HNSO2worin X ein Halogenatom "bedeutet und R, IL· und Rp die schon genannte Bedeutung haben, mit dem Amin mit der FormelH2M-C-(CH2)nE5worin R~, R., Rc und η die schon genannte Bedeutung haben, umgesetzt wird und gegebenenfalls das erhaltene Produkt mit einer Säure in ihr Säureadditionssalz überführt wird. - 6. Verfahren zur Herstellung der Phenyläthanolaminderivate mit der Formelr=r\ (-CHi
OHworin R ein Wasserstoff atom, Halogenatom, eine Hydroxylgruppe, eine niedere Alkylgruppe, eine niedere Alkoxygruppe, eine niedere Alkylthiοgruppe, eine Aminogruppe, eine niedere Acylaminogruppe, eine niedere Alkylsulfonylgruppe oder eine niedere Alkyl sulf ony lamino gruppe darstellt; R^, Rp, R-* "und R,, die gleich oder verschieden sein können, bedeutet jedes ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe; R^ bedeutet eine Arylgruppe, die einen Substituenten tragen kann, eine Benzodioxanringgruppe, die einen Substituenten aufweisen kann, eine Aryloxygruppe, die einen Substituenten tragen909817/0661kann, oder eine AryIthiοgruppe, die einen Substituenten aufweisen kann; das genannte Rc- kann im Falle einer Benzodioxanringgruppe, die einen Substituenten besitzen kann, eine Aryloxygruppe, die einen Substituenten tragen kann oder eine Arylthiogruppe sein, die einen Substituenten besitzen kann, wenn R eine Hydroxylgruppe ist; η bedeutet den Wert null oder einen Zahlenwert von 1 bis 3 sowie ihre Säureadditionssalze, dadurch gekennzeichnet, daß das Epoxid mit der FormelR1HNSO2 /=Λ' / 0χCH - CH-R2worin R, R., und Rp die schon genannte Bedeutung haben, mit dem Amin mit der FormelH4worin R.,, R,, Rj- und η die gleiche, schon genannte Bedeutung haben, umgesetzt wird und gegebenenfalls das erhaltene Produkt mit einer Säure in ihr Säureadditionssalz überführt wird. - 7. Verfahren zur Herstellung der Phenyläthanolaminderivate mit der Formelworin R ein Wasserstoffatom, Halogenatom, eine Hydroxylgruppe, eine niedere Alkylgruppe, eine niedere Alkoxygruppe, eine niedere Alkylthiogruppe, eine Aminogruppe, eine niedere Acyl-909817/0681aminogruppe, eine niedere Alkylsulfonylgruppe oder eine niedere Alkylsulfonylaminogruppe daxstellt; R.., Rp» R^ und R^, die gleich oder verschieden sein können, bedeutet jedes ein Wasserstoff atom oder eine niedere Alkylgruppe; R,- bedeutet eine Arylgruppe, die einen Substituenten tragen kann, eine Benzοdioxanringgruppe, die einen Substituenten aufweisen kann, eine Aryloxygruppe, die einen Substituenten tragen kann, oder eine Arylthiοgruppe, die einen Substituenten aufweisen kann; das genannte R^ kann im Falle einer Benzodioxanringgruppe, die einen Substituenten besitzen kann, eine Aryloxygruppe, die einen Substituenten tragen kann oder eine Arylthiοgruppe sein, die einen Substituenten besitzen kann, wenn R eine Hydroxylgruppe ist; η bedeutet den Wert null oder einen Zahlenwert von 1 bis 3 sowie ihre Säureadditionssalze, dadurch gekennzeichnet, daß das Aminoketon mit der FormelR1HNSOZ R4worin Z ein Wasserstoffatom oder eine Benzylgruppe darstellt und R, R.J, R2, R7, R^, R5 und η die schon genannte Bedeutung haben, reduziert wird und wenn Z eine Benzylgruppe darstellt, die Benzylgruppe aus dem Reduktionsprodukt abgespalten wird und gegebenenfalls das erhaltene Produkt mit einer Säure in ihr Säureadditionssalz überführt wird.
- 8. Verwendung der im Patentanspruch 1 genannten Phenyläthanolaminderivate mit der Formel I bzw. ihrer Säureadditionssalze mit pharmakolisch zulässigen Säuren als Wirkstoff zusammen mit pharmazeutisch üblichen Trägerstoffen, Verdünnungsmitteln und sonstigen Hilfsmitteln.909817/0661
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| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP12203477A JPS5473751A (en) | 1977-10-12 | 1977-10-12 | Phenyl ethanolamine derivatives and their preparation |
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| JP15535277A JPS5495544A (en) | 1977-12-23 | 1977-12-23 | Phenylethanolamine derivative and its preparation |
| JP7496478A JPS552639A (en) | 1978-06-21 | 1978-06-21 | Phenylethanolamine derivative and its preparation |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE2843016A1 true DE2843016A1 (de) | 1979-04-26 |
| DE2843016C2 DE2843016C2 (de) | 1988-10-13 |
Family
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Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE19782843016 Granted DE2843016A1 (de) | 1977-10-12 | 1978-10-03 | Neue phenylaethanolaminderivate, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung |
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| SU (2) | SU982537A3 (de) |
Cited By (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2455598A1 (fr) * | 1979-05-04 | 1980-11-28 | Richardson Merrell Inc | Nouveaux derives 5- (2- ((2,3-dihydro-1,4-benzodioxanne-2-ylmethyl)- amino)-1- hydroxyethyl)-2-hydroxybenzoiques, utiles notamment comme agents bloquants des recepteurs adrenergiques a et b, et leur procede de preparation |
| EP0030030A1 (de) * | 1979-12-04 | 1981-06-10 | Ciba-Geigy Ag | Derivate des 2-Amino-äthanols, Verfahren zu ihrer Herstellung, pharmazeutische Präparate enthaltend solche Verbindungen und Verwendung von letzteren |
| EP0034432A3 (en) * | 1980-02-08 | 1982-03-24 | Yamanouchi Pharmaceutical Co. Ltd. | Sulfamoyl-substituted phenethylamine derivatives, their preparation, and pharmaceutical compositions, containing them |
| EP0094595A1 (de) * | 1982-05-14 | 1983-11-23 | F. HOFFMANN-LA ROCHE & CO. Aktiengesellschaft | Neue Aziridin- und Phenäthanolaminderivate |
| EP0125033A1 (de) * | 1983-04-12 | 1984-11-14 | Smithkline Beckman Corporation | Dopamin-beta-hydroxylase Inhibitoren |
| EP0136103A3 (en) * | 1983-08-31 | 1986-10-22 | Yamanouchi Pharmaceutical Co. Ltd. | Amosulalol hydrochloride long acting formulations |
Families Citing this family (30)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS55124742A (en) * | 1979-03-20 | 1980-09-26 | Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd | Novel aminoalcohol derivative |
| US4558156A (en) * | 1980-02-08 | 1985-12-10 | Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. | Sulfamoyl-substituted phenethylamine derivatives |
| US5391825A (en) * | 1980-02-08 | 1995-02-21 | Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. | Sulfamoyl substituted phenethylamine intermediates |
| DE3128117A1 (de) * | 1980-07-29 | 1982-03-11 | Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd., Tokyo | Neue phenyl-aethylaminderivate, verfahren zu ihrer herstellung |
| EP0162404B1 (de) * | 1984-05-15 | 1988-08-24 | Seitetsu Kagaku Co., Ltd. | Verfahren zur Herstellung von 2-Alkyl-5-halobenzensulfonamiden |
| US4678855A (en) * | 1985-10-09 | 1987-07-07 | Merck & Co., Inc. | Substituted benzenesulfonamides |
| JPS62114952A (ja) * | 1985-11-13 | 1987-05-26 | Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd | 置換フエネチルアミン誘導体の製造法 |
| DE3880628T2 (de) * | 1987-11-13 | 1993-08-05 | Glaxo Group Ltd | Phenethanolamin-derivate. |
| WO1993024121A1 (fr) * | 1992-05-22 | 1993-12-09 | Senju Pharmaceutical Co., Ltd. | Medicament pour le glaucome |
| FR2737494B1 (fr) * | 1995-08-04 | 1997-08-29 | Synthelabo | Derives de benzenesulfonamide, leur preparation et leur application en therapeutique |
| DE69630319T2 (de) * | 1996-01-10 | 2004-07-29 | Asahi Kasei Kabushiki Kaisha | Neue trizyklische verbindungen und arzneimittelzusammensetzungen die diese enthalten |
| CA2327543A1 (en) * | 1998-05-06 | 1999-11-11 | Duke University | Method of treating bladder and lower urinary tract syndromes |
| FR2791675B1 (fr) * | 1999-03-30 | 2001-05-04 | Synthelabo | Derives de n-[2-(4-aminophenyl) ethyl] -2,3-dihydro-1,4- benzodioxinne-2-methanamine, leur preparation et leur application en therapeutique |
| US6835853B2 (en) | 2001-10-31 | 2004-12-28 | Synthon Bv | Process for resolution of tamsulosin and compounds, compositions, and processes associated therewith |
| OA12905A (en) | 2002-08-19 | 2006-10-13 | Pfizer Prod Inc | Combination therapy for hyperproliferative diseases. |
| RS20050890A (sr) | 2003-05-30 | 2007-12-31 | Ranbaxy Laboratories Limited, | Supstituisani pirol derivati |
| US7329780B2 (en) * | 2003-12-09 | 2008-02-12 | Cj Corporation | Method of preparing optically pure phenethylamine derivatives |
| AU2005308575A1 (en) * | 2004-11-23 | 2006-06-01 | Warner-Lambert Company Llc | 7-(2h-pyrazol-3-yl)-3, 5-dihyroxy-heptanoic acid derivatives as HMG Co-A reductase inhibitors for the treatment of lipidemia |
| CN100569745C (zh) * | 2005-05-27 | 2009-12-16 | 国际威林生化科技股份有限公司 | 制备坦舒乐欣的方法 |
| GT200600381A (es) | 2005-08-25 | 2007-03-28 | Compuestos organicos | |
| US7741317B2 (en) | 2005-10-21 | 2010-06-22 | Bristol-Myers Squibb Company | LXR modulators |
| WO2007054896A1 (en) | 2005-11-08 | 2007-05-18 | Ranbaxy Laboratories Limited | Process for (3r, 5r)-7-[2-(4-fluorophenyl)-5-isopropyl-3-phenyl-4- [(4-hydroxy methyl phenyl amino) carbonyl]-pyrrol-1-yl]-3, 5-dihydroxy-heptanoic acid hemi calcium salt |
| US7888376B2 (en) | 2005-11-23 | 2011-02-15 | Bristol-Myers Squibb Company | Heterocyclic CETP inhibitors |
| EP2026766A1 (de) | 2006-05-17 | 2009-02-25 | Synthon B.V. | Tabletten-zusammensetzung mit verlängerter freisetzung von tamsulosin |
| CN101663262B (zh) | 2006-12-01 | 2014-03-26 | 百时美施贵宝公司 | 用于治疗动脉粥样硬化和心血管疾病的作为cetp抑制剂的n-(3-苄基)-2,2-(二苯基)-丙-1胺衍生物 |
| US8465770B2 (en) * | 2008-12-24 | 2013-06-18 | Synthon Bv | Low dose controlled release tablet |
| CN102050766B (zh) * | 2009-11-03 | 2013-08-07 | 安徽省新星药物开发有限责任公司 | 一种盐酸氨磺洛尔的合成方法 |
| MX2015014666A (es) | 2013-04-17 | 2016-03-01 | Pfizer | Derivados de n-piperidin-3-ilbenzamida para tratar enfermedades cardiovasculares. |
| WO2016055901A1 (en) | 2014-10-08 | 2016-04-14 | Pfizer Inc. | Substituted amide compounds |
| US11248001B2 (en) | 2019-01-18 | 2022-02-15 | Astrazeneca Ab | PCSK9 inhibitors and methods of use thereof |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3860647A (en) * | 1973-08-20 | 1975-01-14 | Smithkline Corp | {60 -Aminomethyl-4-hydroxy-3-sulfamyl-benzyl alcohols and 4-hydroxy-3-sulfamyl phenethylamines |
| DE2803688A1 (de) * | 1977-02-03 | 1978-08-10 | Allen & Hanburys Ltd | Neue benzolsulfonamid- und benzolcarboxamidderivate |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3701808A (en) * | 1967-12-21 | 1972-10-31 | Allen & Hanburys Ltd | Phenylethanolamines |
| GB1266058A (de) | 1969-07-08 | 1972-03-08 | ||
| GB1321701A (en) | 1969-10-01 | 1973-06-27 | Continental Pharma | Amino-alcohols their salts and process for prepairing the same |
| US3711545A (en) * | 1971-02-23 | 1973-01-16 | Smith Kline French Lab | Alpha-aminoalkyl-4-hydroxy-3-sulfamoylaminobenzyl alcohols |
| DE2115926C3 (de) * | 1971-04-01 | 1978-05-03 | C.H. Boehringer Sohn, 6507 Ingelheim | 1 -(4-Hydroxy-3-dimethylaminosuIfamidophenyI)-2-aminoäthanderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Mittel |
| US4034112A (en) * | 1973-06-22 | 1977-07-05 | Imperial Chemical Industries Limited | Ethanolamine derivatives having β-adrenergic blocking activity |
| GB1593651A (en) * | 1977-02-03 | 1981-07-22 | Allen & Hanburys Ltd | Amides |
-
1978
- 1978-09-22 CA CA000311934A patent/CA1147342A/en not_active Expired
- 1978-09-25 GR GR57301A patent/GR65337B/el unknown
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- 1978-10-11 NO NO783442A patent/NO147148C/no unknown
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- 1978-10-11 AT AT0731778A patent/AT363457B/de not_active IP Right Cessation
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- 1978-10-11 SU SU782673556A patent/SU982537A3/ru active
- 1978-10-12 GB GB7840390A patent/GB2006772B/en not_active Expired
- 1978-10-12 AU AU40642/78A patent/AU526715B2/en not_active Expired
-
1979
- 1979-06-13 ES ES481549A patent/ES481549A1/es not_active Expired
- 1979-10-18 SU SU792835396A patent/SU932982A3/ru active
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3860647A (en) * | 1973-08-20 | 1975-01-14 | Smithkline Corp | {60 -Aminomethyl-4-hydroxy-3-sulfamyl-benzyl alcohols and 4-hydroxy-3-sulfamyl phenethylamines |
| DE2803688A1 (de) * | 1977-02-03 | 1978-08-10 | Allen & Hanburys Ltd | Neue benzolsulfonamid- und benzolcarboxamidderivate |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| Zusätzlich sind zur Einsicht für jedermann bereitzuhalten: Versuchsbericht eingegangen am 21.04.88 |
Cited By (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2455598A1 (fr) * | 1979-05-04 | 1980-11-28 | Richardson Merrell Inc | Nouveaux derives 5- (2- ((2,3-dihydro-1,4-benzodioxanne-2-ylmethyl)- amino)-1- hydroxyethyl)-2-hydroxybenzoiques, utiles notamment comme agents bloquants des recepteurs adrenergiques a et b, et leur procede de preparation |
| DK154503B (da) * | 1979-05-04 | 1988-11-21 | Richardson Merrell Inc | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 5-(2-((2,3-dihydro-1,4-benzodioxan-2-ylmethyl)-amino)-1-hydroxyethyl)-2-hydroxybenzoesyre-forbindelser eller syreadditionssalte deraf |
| EP0030030A1 (de) * | 1979-12-04 | 1981-06-10 | Ciba-Geigy Ag | Derivate des 2-Amino-äthanols, Verfahren zu ihrer Herstellung, pharmazeutische Präparate enthaltend solche Verbindungen und Verwendung von letzteren |
| EP0034432A3 (en) * | 1980-02-08 | 1982-03-24 | Yamanouchi Pharmaceutical Co. Ltd. | Sulfamoyl-substituted phenethylamine derivatives, their preparation, and pharmaceutical compositions, containing them |
| EP0094595A1 (de) * | 1982-05-14 | 1983-11-23 | F. HOFFMANN-LA ROCHE & CO. Aktiengesellschaft | Neue Aziridin- und Phenäthanolaminderivate |
| US4652679A (en) * | 1982-05-14 | 1987-03-24 | Hoffmann-La Roche Inc. | Aziridine and phenethanolamine derivatives having antiobesity and anti-hyperglycaemic acitivity |
| EP0125033A1 (de) * | 1983-04-12 | 1984-11-14 | Smithkline Beckman Corporation | Dopamin-beta-hydroxylase Inhibitoren |
| EP0212066A1 (de) * | 1983-04-12 | 1987-03-04 | Smithkline Beecham Corporation | Zwischenprodukte zur Herstellung von Dopamin-beta-hydroxylase Inhibitoren |
| EP0136103A3 (en) * | 1983-08-31 | 1986-10-22 | Yamanouchi Pharmaceutical Co. Ltd. | Amosulalol hydrochloride long acting formulations |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| GB2006772A (en) | 1979-05-10 |
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