DE2735569A1 - Verfahren zur herstellung von n-(alpha,alpha,alpha-trifluor-m-tolyl) anthranilsaeure-2-(2-hydroxyaethoxy)aethylester - Google Patents

Description

• Verfahren zur Herstellung von N-(α,α,α-Trifluor-m-tolyl)=
• anthranilsäure-2-(2-hydroxcyäthoxy)äthylester Die vorliegende Verbindung betrifft ein verbessertes Verfahren zur Herstellung des bekannten N-(α,α,α-Trifluor-mtolyl)anthranilsäure-2-(2-hydroxyäthoxy)äthylesters (I5, Die Verbindung I, unter dem INN(rec.) Etofenarat als bka).-anwendbares Antiphlogistikum und Antirheumatikum bekanr.t, wurde bisher zufolge der DT-PS 19 39 112 (BeIspiel 1) aus dem Kaliumsalz (II) der N-(α,α,α-Trifluor-m-tolyl)= nilsäure und 2-(2-Chloräthoxy)äthanol (III) in einer Reaktion dargestellt, welche durch das folgende Reaktionsschema wiedergegeben werden kann: Hierbei wurden äquimolare Mengen von II und III in Dimethyl= formamid gelost, zwei Stunden lang gekocht, vom ausgefallenen Kaliumchlorid abfiltriert, eingedampft und an einer Säule von Kieselgel mit dem Laufmittelgemisch Cyclcnexan : (1 : 1) gereinigt. Man erhielt ein gelbliches Ml, welches nicht kristallisierte.
• Diese Methode der Darstellung weist erhebliche Nachteile auf.
• So konnte bei der Nacharbeitung festgestellt werden, daß das an Kieselgel gereinigte Produkt die folgenden Nebenprodukte enthält: Diese Nebenprodukte, durch Analyse und Synthese gesichert, lassen sich nur äußerst schwierig vom Hauptprodukt I durch mehrfache Molekulardestillation abtrennen, ein Verfahren, welches im technischen Maßstab zwar realisierbar, aber Irtschaftlich außerordentlich aufwendig ist.
• Ein weiterer Nachteil ist die verhältnismäßig r.iedrize .usbeute, bedingt einmal durch die Umsetzung, zum anderen durch die Aufarbeitung.
• Um eine etwa 80 fiige Umsetzung zu erreichen, müssen außerdem die Ausgangsverbindungen II und III auf 140-155° C erhitzt werden. Bei diesen Temperaturen tritt jedoch rns weitere Nebenreaktion intranolekularer Ringschluß vcn -II zu 14-Dioxan ein.
• Es wurde gefunden, daß man das bekannte Antiphlogistikum N-(α,α,α-Trifluor-m-tolyl)anthranilsäure-2-(2-hydroxy= äthoxy)äthylester in guter Ausbeute und großer Reinheit erhält, wenn man ein Alkalisalz, insbesondere das Kaliumsalz (II) der N-(α,α,α-Trifluor-m-tolyl)anthranilsäure mit einer Verbindung der allgemeinen Formel in welcher R für ein Wasserstoffatom oder den w.est Cl-CH2-CH2-0-CH2-CH2-0- steht, umsetzt und anschließend die Benzylgruppe in an sich bekannter Weise durch Hydrogenolyse abspaltet.
• Die erfindungsgemäße Reaktion kann durch das folgende Reaktionsschema beispielhaft wiedergegeben werden: Die als Ausgangsverbindung verwendete Verbindung II iEt literaturbekannt, die Ausgangsverbindungen d@ allgerreinen Formal IV sind in der Literatur bisher nicht teschrieben worden. Sie können in einfacher Weise hergestellt wer4en, indem man a) das bekannte 2-(2-Benzyloxyäthoxy)äthanol mit Thionyl= chlorid in Gegenwart eines basischen Säurebinders, vorzugsweise Pyridin, bei erhöhter temperatur urrsetzt, wotei 2-(2-Benzyloxyäthoxy)äthylchlorid (IV, R = H) entsteht; b) Benzaldehyd mit 2-(2-Hydroxyäthoxy)äthylchlorid in Gegenwart eines Verdünnungsmittels und eines Katalysators, vorzugsweise p-Toluolsulfonsäure, bei Siedetemperatur unter kontinuierlicher Wasserabscheidung erhitzt, wobei Bis[2-(chloräthoxy)äthoxy]toluol (IV, E = O-CH2-CH2-O-CH2-CH2-Cl) entsteht.
• Die Reaktion des Kaliumsalzes II mit den Verbindungen er allgemeinen Formel IV wird vorzugsweise in Geenwart von Verdünnungsmitteln durchgeführt. Als Verdünnungsmittel kommen alle inerten Lösungsmittel infrage. Hierzu gehören vorzugsweise Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Xylol, höhere Xther wie Glycoldimethyläther, Dioxan, insbesondere aber aprotische Lösungsmittel wie Dimethylformamid, Dinethyl sulfoxid und Hexamethylphosphorsäuretriaid.
• Die Reaktionstemperaturen können in einem größeren Bereich variiert werden. Normalerweise arbeitet man zwischen. -irza 500 C und circa 2000 C, vorzugsweise bei 90°C Is 150°C Die Reaktion kann bei Normaldruck, aber auch ei erhöhter -Druck durchgeführt werden. Normalerweise arbeitet man Normaldruck.
• Bei der Durchführung des Verfahrens setzt man auf 1 Mol des Kaliumsalzes II bei Verwendung von IV (? = .i) mindestens 1 Mol ein. Als zweckmäßig hat sich aber die Verwendung eines geringen Überschusses an IV (R = H) erweisen.
• Bei der Durchführung des Verfahrens unter Verbindung von IV (R = 0-CH2-CH2-0-CH2-CH2-Cl) setzt man auf 1 ''ol II wenigstens 1/2 Mol IV ein, wobei auch hier die Verwencung eines geringen Überschusses an IV bevorzugt ist.
• Die Aufarbeitung der Reaktionslösungen erfolgt durch Abdampfen des Lösungsmittels, Aufnahme des Rückstandes in ein geeignetes Lösungsmittel, in dem sich das Alkalichlorid nicht löst, Abfiltrieren des Alkalichlorids, Abdampfen es Lösungsmittels und Vakuumdestillation, bzw. Peinigen an einem geeigneten Adsorbens.
• Die in dieser Weise hergestellten Zwischenprocukte der allgemeinen Formel in welcher m fUr die Ziffern 1 oder 2 steht und X ein Wasserstoffatom bedeutet, falls m = 2 ist, oder X fUr 2 Wasserstoffatome steht, falls m = 1 ist, werden anschließend einer hydrogenolytischen Spaltungsreaktion unterworfen.
• Diese Reaktion erfolgt vorzugsweise in Verdünnungsmitteln.
• Als VerdUnnungsmittel können alle Lösungsmittel verwendet werden, in denen die Reaktanten löslich sind und die selbst nicht hydriert werden. Beispielhaft seien genannt Alkohole wie Methanol, Xthanol, Isopropanol, niedrigmolekulare organische Ester wie Methylacetat, Äthylacetat, Isopropylacetat, vorzugsweise Xthylacetat.
• Die Hydrogenolyse erfolgt durch Einleiten von Wasserstoff in Gegenwart von Katalysatoren. Als Katalysatoren kornrren die Metalle der 8. Gruppe d'es periodischen Systems infrage, vorzugsweise Palladium.
• Die Temperaturen können im gewissen Bereich variiert werden.
• Im allgemeinen arbeitet man zwischen etwa 150C und 40°C, vorzugsweise bei 20-300 C.
• Die Hydrogenolyse kann bei Normaldruck, aber auch bei erhöhtern Druck ausgeführt werden. Im allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck.
• Die erfindungsgemäße Synthese hat gegenüber der in der Literatur bekannten eine Reihe von Vorteilen: Durch Blockierung der freien OH-Gruppe bei der Veresterung durch Atherbildung verläuft die Veresterung in guter Ausbeute ohne Nebenreaktionen. Es entstehen daher keine Nebenprodukte, die wirtschaftlich und präparativ aufwendig durch mehrfache Molekulardestillation abgetrennt werden müßten.
• Die Hydrogenolyse der Zwischenprodukte verläuft nahezu quantitativ und führt zu einem reinen Endprodukt, welches nicht mehr einer aufwendigen Reinigung, z.B. durch Molekulardestillationen, bedarf.
• Beispiei: N-(α,α,α-Trifluor-m-tolyl)anthranilsäure-2-(2-hydroxy äthoxy)äthylester 1. a) 2-(2-Benzyloxyäthoxy)äthylchlorid 294 g (1,5 Mol) 2-(2-Benzyloxyäthoxy)äthanol und 119 g (1,5 Mol) Pyridin werden auf -200 C gekühlt und tropfenweise unter Rühren mit 178 g (1,5 Mol) Thionylchlorid versetzt.
• Nach 1/2-stündigem weiteren Rühren bei tiefer Temperatur wird die Reaktionslösung für weitere 2 Stunden auf 800 C erwärmt und anschließend auf ein Gemisch aus Eis und 2n Salzsäure gegeben. Die wäßrige Phase wird sodann mit Dichlormethan extrahiert, der Extrakt mehrfach mit Wasser gewaschen, 3ber Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Nach fraktionierter Destillation werden 270 g ( = 83,8 %) 2-(2-Benzyloxyäthoxy)= äthylchlorid erhalten.
• Kp0,05 84-860 C; n20 1,5100.
• D b) 2-(2-Benzyloxyäthoxy)äthyl-N-(α,α,α-trifluor-m-tolyl)= anthranilat 319 g (1 Mol) des Kaliumsalzes (II) von N-(α,α,α-Trifluorm-tolyl)anthranilsäure, gelöst in 1,4 Liter Dimethylformamid, werden tropfenweise mit 247 g (1,15 Mol) 2-(2-Benzyloxyäth= oxy)äthylchlorid versetzt und 10 Stunden lar; gekocht. -ach dem Abdampfen des Lösungsmittels wird der Rückstand ir 3 Liter Toluol aufgenommen, vom ausgefallenen Kaliumchlorid abfiltriert, die organische Phase mehrmals rt 800 r.l 2n Natriumcarbonatlösung und anschließend mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Nach @estillation im Vakuum werden 331 g (= 72 %) 2-(2-Benzyloxyäthoxy)= äthyl-N-(α,α,α-trifluor-m-tolyl)anthranilat vom Kp.
• 190-2000 C erhalten.
• C25H24F3NO4 (459,48) berechnet: C 65,35 %, H 5,27 %, F 12,41 , L 3,05 ; gefunden: C 65,64 %, H 5,33 %, F 12,30 a, N 3,14 %.
• c) 230 g (0,5 Mol) der vorstehend unter b) beschriebenen Verbindung werden in 1,5 Liter eines 1 : 1-Ger.isches Metha nol/Xthylacetat gelöst, mit 5 g Palladium auf Kohle- Katalysator (10 %ig) versetzt und bei 200 C und 750 Torr hydriert. Nach beendeter Wasserstoffaufnahme wird der Hatalysator abfiltriert, das Filtrat mit 50 g Aktivkohle auf 500 C erwärmt, filtriert, eingedampft und in der DünnschichF-apparatur nach Nölkesmeyer entgast. Es werden 17,5 g (= 94,5 S) N-(α,α,α-Trifluor-m-tolyl)anthranilsäure-2-(2-hydroxySthoxy)äthylester erhalten.
• 2. a) Bis[2-(2-chloräthoxy)äthoxy]toluol 106 g (1 Mol) Benzaldehyd und 298 g (4 Mol) 2-(2-Hydroxyäth= oxy)äthanol, gelöst in 1 Liter Toluol, werden in Gegenwart von 1 g p-Toluolsulfonsäure 14 Stunden lang unter fortlaufendem Entzug des gebildeten Wassers gekocht. Nach dem Abkühlen wird die Reaktionslösung mit Natriummethylat neutralisiert, die Lösung eingedampft und der Rückstand im Fochvakuur destilliert. Man erhält 208 g (= 61,7 %) Bis[2-(2-chloräth= oxy)äthoxyjtoluol vom Kp.0,0001 125.1350 C.
• C15H22Cl204 (337,27) berechnet: C 53,42 %, H 6,58 S, C1 21,03 %; gefunden: C 53,65 S, H 6,86 %, C1 20,73 %.
• b) α,α-Bis-{2-[2-(N-(α,α,α-trifluor-m-tolyl)anthranil= oyloxy)äthoxy]äthoxy}toluol 185 g (0,55 Mol) vorstehend unter a) hergestellter Verbindung werden bei 500 C in Hexamethylphosphorsäuretriamid gelöst, mit 319 g (1 Mol) Kalium-N-(α,α,α-trifluor-mtolyl)anthranilat versetzt und 20 Stunden lang unter Rühren auf 950C erwärmt. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels wird der RUckstand,gelöst in 1 Liter Aceton, über zCO g Aluminiumoxid filtriert, eingedampft und in der Dünnscnihtapparatur nach Nölkesmeyer entgast. Man erhält 341 g (= 2,5 S) α,α-Bis-{2-[2-(N-(α,α,α-trifluor-m-tolyl)anthraniloyl= oxy )athoxy athoxytolual.
• C43H40F6N208 (826,81) berechnet: C 62,46 S, H 4,88 %, N 3,39 t; gefunden: C 62,75 S, H 5,48 S, N 3,26 %.
• c) 165 g (0,2 Mol) der vorstehend unter b) beschriebenen Verbindung werden als gereinigtes Rohprodukt in 500 ml Methanol gelöst und nach Zusatz von 15 g 10 %igem Palladium auf Kohle-Katalysator bei 25° C und bei 756 Torr bis zur Beendigung der Wasserstoffaufnahme hydriert. Anschließend wird der Katalysator abfiltriert, das LOsungsmittel abgedampft und der RUckstand in einer Dünnschichtapparatur entgast.
• Man erhält 136 g (= 92 S) N-(α,α,α-Trifluor-m-tolyl)= anthranilsäure-2- (2-hydroxyäthoxy )äthylester.

Claims (2)

1. P a t e n t a n s p r ü c h e 1) Verfahren zur Herstellung von N-(α,α,α-Trifluor-m-tolyl)= anthransilsäure-2-(2-hydroxyäthoxy)äthylester, dadurch gekennzeichnet, daß man Alkalisalze der N-(α,α,α-Trifluortolyl)anthranilsäure mit Verbindungen der allgemeinen Formel in welcher R fUr ein Wasserstoffatom oder den :3t CH2-0-CH2-CH2-C1 steht, zu Verbindungen der allgemeinen Formel in welcher m für die Ziffern 1 und 2 steht und X für ei: Wasserstoffatom, für den Fall, daß m = 2 ist, oder fr zwei Wasserstoffatome steht für den Fall, daß m= ' i3t, umsetzt und diese in an sich bekannter Weise @yirogenolytisch spaltet.
2. 2) Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man das Verfahren bei Temperaturen zwischen 900 uflä 1500 C durchführt.