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Sterile Hexobarbital Natrium Arzneizubereitungen
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Die vorliegende Erfindung betrifft eine spezielle Formulieruhig des
bekannten Wirkstoffs Hexobarbital Natrium sowie Verfahren zur Herstellung solcher
sterilen Hexobarbital Natrium Arzneizubereitungen.
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Es sind bereits verschiedene Methoden bekannt die bei der sterilisierung
von pulverförmigen Wirkstoffen angewendet werden können. So ist es z.B. bekannt,
keimhaltige Wirkstoffe zur Abtötung der Keime zu begasen. Diese Methode hat den
Nachteil, daß in dem sterilen Arzneistoff die Verunreinigungen wie Schmutz oder
Fasern, die in dem ursprünglichen unsterilen Wirkstoff enthalten waren, voll verbleiben.
Dieses Verfahren kann also nur dann zur Anwendung kommen, wenn bereits bei der Synthese
des unsterilen Wirkstoffes Vorkehrungen zur Vermeidung von Fremdpartikeln getroffen
werden.
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Weiterhin ist es bekannt, Lösungen von Wirkstoffen durch Keimfiltration
zu sterilisieren. Aus der so erhaltenen
keimfreien Lösung ist der
Wirkstoff wieder zu isolieren entweder durch Ausfällen oder Trocknen. Hierbei wird
der Wirkstoff zunächst in einem geeigneten Lösungsmittel gelöst und anschließend
durch Zugabe eines Fällmittels oder durch Abziehen des Lösungsmittels isoliert.
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Eine gebräuchliche Variante dieser Lösungsmittelsterilisation ist
die Wiedergewinnung des sterilen Wirkstoffs aus der filtrierten Lösung durch Gefriergetrocknung.
Neben der Trocknung in Schalen, die zu einer Bulk-Ware führt, ist Trocknung in den
Endbehältnissen wie z.B. Ampullen oder Fläschchen bekannt.
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Eine solche Trocknung in den Endbehältnissen verursacht eine Reihe
von Komplikationen. Bei der großtechnischen Herstellung und der Verwendung organischer
Lösungsmittel stellen die oft explosionsgefährdeten Lösungsmitteldämpfe einen Nachteil
dar. Darüber hinaus verbleiben häufig Reste des Lösungsmittels im Endprodukt und
sind als Verunreinigungen des Wirkstoffs von Nachteil. Weiterhin besteht sowohl
bei der Anwendung organischer wie auch wäßriger Lösungen die Schwierigkeit, daß
die einzudampfende Lösung aufschäumt und eine genaue Dosierung erschwert wird bzw.
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beim Einsatz von Ampullen der Wirkstoff im Ampullenhals bei Zuschmelzen
der Ampullen verkohlt.
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Die Nachteile die beim Einsatz von organischen Lösungsmitteln entstehen,
können bei der Verwendung wäßriger Lösungen teilweise vermieden werden. Dies ist
aber nur möglich bei solchen Wirkstoffen, die in entsprechenden wäßrigen Systemen
genügend stabil sind.
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Der Wirkstoff Hexobarbital Natrium wurde bisher erhalten indem man
Hexobarbital als Säure in Methanol löst, Natriummethylatlösung zugibt und anschließend
das Methanol im Vakuum entfernt. Der so erhaltene getrocknete Wirkstoff wurde dann
in Pulverform in Ampullen gefüllt, wobei die Schwierigkeiten auftreten, die Dosierung
exakt einzuhalten und darüber hinaus elektrostatisch aufgeladener Produktstaub im
Apullenhals haften bleibt und beim Zuschmelzen der Ampulle verkohlt.
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In dem DDR-Patent 115 575 wird eine alkoholische Lösung von Hexobarbital
Natrium in Ampullen eingedampft, wobei die Lösung zunächst durch Stickstoffeinleitung
aufgeschäumt wird und diese aufgeschäumte Lösung einer Verdampfung unterworfen wird.
Dieses Verfahren ist aufwendig und in großtechnischem Maßstab nur äußerst schwierig
durchführbar.
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Weiterhin besitzt es die o.g. Nachteile die beim Einsatz von organischen
Lösungsmitteln auftreten.
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Untersuchungen zeigen, daß Hexobarbital Natrium, welches aus organischen
Lösungsmitteln getrocknet wurde, instabiler ist als Hexobarbital Natrium, welches
aus wäßrigen Systemen getrocknet wurde. Beim Wiederauflösen des aus organischen
Lösungsmitteln getrockneten Wirkstoffs tritt nach kurzer Zeit eine Rotfärbung ein,
die auf eine Zersetzung des Wirkstoffs hindeutet.
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Es wurde gefunden, daß diese oben beschriebenen Nachteile vermieden
werden, wenn man eine wäßrige Lösung von Hexobarbital Natrium in Ampullen abfüllt,
die Ampulle in horizontaler Lage unter Rotation in einem Kältebad einfriert
und
anschließend gefriertrocknet.
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Es ist als ausgesprochen überraschend zu bezeichnen, daß der Einsatz
einer wäßrigen Hexobarbital Natrium-Lösung nach dem erfindungsgemäßen Verfahren
zu einem reinen und stabilen Endprodukt führt, da nach dem Stand der Technik bekannt
ist, daß wäßrige Lösungen von Hexobarbital Natrium instabil sind (vgl. Remington's
Pharmaceutical Sciences, Fifteenth Edition, 1975, Seite 983 und Pharmazeutische
Zentralhalle, Jahrgang 95, Heft 5, Seite 181 (1956)). Bisher mußten die Hexobarbital
Natrium-Lösungen stets frisch zubereitet werden und waren nicht länger als etwa
2 Stunden haltbar.
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Weiterhin konnte nicht erwartet werden, daß die Gefriertrocknung der
wäßrigen Lösung nach dem Shelling-Verfahren, d.h. Einfrieren im Kältebad unter Rotation
der Ampulle in horizontaler Lage, ein störendes Aufschäumen nicht mehr auftritt.
Beim Einfrieren der Lösung in einer ruhenden Ampulle wird bei der anschließenden
Gefriertrocknung ein starkes Schäumen beobachtet und darüber hinaus erhält man den
Wirkstoff nach diesem Verfahren nicht in fester Form sondern größere Mengen des
Wirkstoffs verbleiben sirupös. In dieser sirupösen Form ist eine ausreichende Stabilität
nicht gewährleistet.
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Bei der technischen Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens
ist es wesentlich, daß die einzusetzende wäßrige Lösung von Hexobarbital Natrium
über mehrere Stunden stabil bleibt. Die großtechnische Nutzung des Verfahrens ist
nur dann möglich, wenn eine Zersetzung des Wirkstoffs in wäßriger Lösung für die
Dauer eines Arbeitsganges nicht auftritt.
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Hierzu sind folgende Bedingungen einzuhalten:
Methode
A: In Wasser für Injektionszwecke wird Hexobarbitalsäure unter Stickstoffbegasung
eingerührt. Unter Kühlung des Kessels auf 0 bis t5°C,vorzugsweise auf 0 bis 5°C,
wird mit kräftigem Rühren die gekühlte 2 N Natronlauge, die eine Temperatur von
-10 bis +100C, vorzugsweise von 0 bis 70C, besitzt, mit einer Pumpe dosiert zugegeben.
Die Neutralisationszeit beträgt 10 bis 180 Minuten, vorzugsweise 45 bis 90 Minuten.
Diese Zeit kann durch den Einsatz von geeigneten Flüssigmischern, die mit hohen
Scherkräften arbeiten, noch verkürzt werden. Nach der Neutralisation wird die Lösung
sofort steril filtriert, wobei praktisch alle üblichen und zugelassenen Filtrationssysteme
einsetzbar sind. Der Rezipient für die steril filtrierte Lösung wird zuvor mit Stickstoff
begast.
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Die steril filtrierte Lösung wird anschließend unter KUhlung mit üblichen
Abfüllmaschinen in Ampullen eindosiert.
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Das Einfrieren durch ein Kältebad, unter horizontalem Drehen der Ampullen,
sollte direkt im Anschluß an das Abfüllen erfolgen, um ein Erwärmen der Lösung zu
vermeiden. Die Ampullen werden dann in einer vorgekühlten Gefriertrocknungsanlage
über mindestens 2 Stunden nachgefroren. Nach Anlegen eines Vakuums von mindestens
10 2 mbar wird die Plattentemperatur innerhalb von 3 bis 12 Stunden auf etwa +300C
hochgeheizt. Die Trocknungsdauer beträgt insgesamt ca. 60 Stunden.
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Nach Ende der Trocknung wird die Anlage mit Stickstoff begast. Die
Ampullen werden anschließend unter Stickstoffbegasung zugeschmolzen.
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Methode B: Als Ausgangsmaterial wird anstelle der Hexobarbitalsäure
das Natriumsalz zur Herstellung einer 25 %igen Lösung eingesetzt. Stickstoffbegasung
bei der Herstellung der Lösung ist vorteilhaft. Die gesamte weitere Verarbeitung
bis zur fertigen Ampulle erfolgt analog Methode A. Für alle Schritte sind die selben
Bandbreiten gültig.
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Von besonderem Interesse ist die Methode A da sie wirtschaftlich günstiger
ist und das so aufgearbeitete Hexobarbitalnatrium in der Ampulle nach 12 Monaten
Lagerzeit praktisch keiner Veränderung gegenüber dem Anfangsbefund zeigt.
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Ein überraschender Vorteil der Methode A besteht auch darin, daß die
Verarbeitung von Hexobarbitalsäure, insbesondere die Herstellung von Hexobarbitalnatrium,
die in der Vergangenheit stets nur unter Einsatz von organischen Lösungsmitteln
unter Ausschluß von Wasser durchgeführt wurde (vgl. DAB 7/DDR 64 und Merkindex 1968,
8. Ausgabe, Seite 530) und nach dem erfindungsgemäßen Verfahren möglich ist. Dies
ist um so überraschender weil das Natriumsalz hergestellt wird durch Eintropfen
von zu N wäßriger Natronlauge, wobei zwischenzeitlich während der Neutralisation
pH-Werte von etwa 14 auftreten, bei denen nach dem bisherigen Wissensstand auf jeden
Fall eine Zersetzung des Wirkstoffs erfolgen müßte.
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Die einzelnen Verfahrensparameter können in üblichen Bandbreiten variiert
werden. Die Salzbildung eingesetzte Natronlauge ist zweckmäßigerweise 2 N, kann
aber auch eine etwas höhere oder geringere Konzentration aufweisen. Es hat sich
herausgestellt, daß diese Natronlauge vorzugsweise 80 bis 105 %, insbesondere 98
bis 102 %, der stöchiometrischen Menge betragen sollte.
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Die Temperatur der Lösung während der Neutralisation, der Sterilfiltration
und der Ampullenabfüllung beträgt vorzugsweise -5 bis +150C, insbesondere + 0 bis
+50C.
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Die gesamte Verweilzeit des Hesobarbitals bzw. des Hexobarbitalnatriums
in flüssiger Phase bis zum Einfrieren beträgt vorzugsweise 0,1 bis 18 Stunden, insbesondere
0,5 bis 12 Stunden.
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Das Solebad der Shelling-Anlage hat vorzugsweise eine Temperatur von
-10 bis -700C, insbesondere von -35 bis -450C.
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Die Plattentemperatur der Gefriertrocknungsanlage beträgt während
der Einfrierphase vorzugsweise -20 bis -700C, insbesondere -30 bis -500C; während
der Trocknungsphase wird auf Temperaturen von 0 bis +600C, insbesondere von +20
bis +35 ob, aufgeheizt.
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Das Vakuum beträgt in der Hauptverdampfungszeit vorzugsweise 10 1
bis 10 3 mbar, in der Nachtrocknungsphase vorzugsweise 10-2 bis 10 3 mbar.
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In der Trocknungsphase wird die Plattentemperatur vorzugsweise auf
0 bis +700C, insbesondere auf +25 bis +40°C aufgeheizt.
Das Aufheizen
erfolgt kontinuierlich oder diskontinuierlich innerhalb von vorzugsweise 3 bis 24
Stunden, insbesondere von 8 bis 14 Stunden auf die Endtemperatur. Insbesondere die
Varianten zur Gefriertocknung können weitgehend verändert werden, können z.B. hohe
Plattentemperaturen mit hohem Vakuum kombiniert werden ohne daß Auf tagung eintritt.
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Die entsprechenden Kombinationsmöglichkeiten sind aus dem Stand der
Technik allgemein bekannt.
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Die Trocknungszeit beträgt vorzugsweise 12 bis 72, insbesondere 36
bis 60 Stunden.
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Zur Gefriertrocknung verwendet man vorzugsweise 15 bis 35 %ige, insbesondere
20 bis 30 %ige Hexobarbital Natrium-Lösung.
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Die Standzeit der Lösung bis zum Einfrieren beträgt vorzugsweise 3
bis 18, insbesondere 6 bis 12 Stunden.
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Herstellungsbeispiele Beispiel 1 (Methode a) 3,4 kg Hexobarbital-Säure
werden in 4,8 kg Wasser für Injektionszwecke eingerührt. Anschließend werden 7,8
kg Natron-0 lauge 2 N (Temperatur 3 C) mit einer Pumpe innerhalb von 50 Minuten
zudosiert. Während der gesamten Herstellung wird die Lösung mit Stickstoff begast
und gekühlt (Temperatur der Lösung: +3 bis +50C).
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Die Lösung wird über einen Membranfilter (Porenweise 0,2 /um) sterilfiltriert
und das Filtrat in einem sterilisierten, stickstoffbegasten Kessel aufgefangen.
Die Abfüllung der 25 % G/V-Lösung erfolgt auf einer automatischen Dosieranlage zu
2 ml in 5 ml Ampullen; 2 ml Lösung entsprechen 0,5 g Hexobarbital Natrium, das Einfrieren
erfolgt auf einer Shelling-Anlage bei einer Kältebadtemperatur von -400C.
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Die bereits eingefrorenen Ampullen werden nach 2-stündigem Nachfrieren
bei -400C in einer Gefriertrocknungsanlage bei +300C Plattentemperatur innerhalb
von 60 Stunden getrocknet.
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Das Aufheizen von -400C auf +300C erfolgte in 12 Stunden.
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Das Vakuum während der Haupttrocknung beträgt 10 2 mbar; in der Endtrocknung
5 . 10 mbar. Die Gefriertrocknungsanlagewird mit Stickstoff belüftet und die Ampullen
anschlie-Bend unter Stickstoffbegasung zugeschmolzen.
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Beispiel 2 (Methode b) 15 kg Hexobarbital Natrium werden in 49,3 kg
Wasser für 0 Injektionszwecke bei +2°C unter Stickstoffbegasung gelöst.
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Die Lösung wird über einen Membranfilter (Porenweite 0,2 ,um) sterilfiltriert
und das Filtrat in einem sterilisierten, stickstoffbegasten Kessel aufgefangen.
Die Abfüllung der 25 % G/V-Lösung erfolgte auf einer automatischen Dosieranlage
zu 4 ml in 10 ml Ampullen; 4 ml Lösung entsprechen 1,0 g Hexobarbital Natrium; das
Einfrieren erfolgt auf einer 0 Shelling-Anlage bei einer Kältebadtemperatur von
-45°C.
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Die bereits eingefroerenen Ampullen werden 2-stündigem belassen bei
-400C in einer Gefriertrocknungsanlage bei +350 Plattentemperatur innerhalb von
36 Stunden getrocknet. Das Aufheizen von -40 auf +35 0C erfolgte in 4 Stunden. Das
Vakuum während der Haupttrocknung beträgt 2 10 mbar; in der Endtrocknung 10 3 mbar.
Die Gefriertrocknungsanlage wird mit Stickstoff belüftet und die Ampullen anschließend
unter Stickstoffbegasung zugeschmolzen.