DE2722162A1

DE2722162A1 - Verfahren zur herstellung von phosphonigen saeuren

Info

Publication number: DE2722162A1
Application number: DE19772722162
Authority: DE
Inventors: Eric Keith Dr Baylis; Colin Dennis Dr Campbell; John Grey Dr Dingwall
Original assignee: Ciba Geigy AG
Current assignee: Novartis AG
Priority date: 1976-05-21
Filing date: 1977-05-17
Publication date: 1977-12-01
Also published as: SU795484A3; CS202066B2; ZA773017B; BE854843A; IL52127A0; ATA361777A; GB1542938A; AU516592B2; IE44904L; AT350585B; PL198267A1; DK221477A; PT66581A; FR2360601A1; US4147780A; CA1081241A; PH14170A; BG28070A4; EG12688A; PL106608B1

Description

CiBA-GElOY AG, CH-4CÜ2 Basal ^ 1'»**/' 1

485./MA 1^61/+

Case 4-10485.

Deutschland

Verfahren zur Herstellung von phosphonigen Säuren.

Die vorliegende Erfindung betrifft phosphonige Säuren, insbesondere oc-Amino-phosphonige Säuren der all gemeinen Formel I,

R₁-C- NH₂ (I)

in der R und R₁ die gleichen Bedeutungen haben können oder auch verschieden voneinander sein können und die Bedeutung von Wasserstoff, Deuterium, Niederalkyl, Niederalkenyl, Niederalkynyl, Cycloalkyl, Aryl oder einem 3-7 gliedrigen Heterocyclus, der ein oder mehrere Sauerstoff-, Stickstoff- oder Schwefelatome enthalten kann und an einem

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aromatischen Ring kondensiert sein kann, Arylniederalkyl mit 6-10 Kohlenstoffatomen im Arylrest, Niederalkyl substituiert durch einen 3-7 gliedrigen Heterocyclus, wie oben definiert, haben oder R und R, zusammen eine C₂-C₇ Polymethylenkette bilden, die gegebenenfalls durch ein Sauerstoff-, Stickstoff- oder Schwefelatom unterbrochen sein kann, ihre Salze mit pharmazeutisch verwendbaren Säuren und Basen und optische Isomere davon, mit dem Vorbehalt, dass nicht R und R, beide gleichzeitig Wasserstoff bedeuten, Verfahren zur Herstellung und Medikamente, die diese neuen Verbindungen enthalten und ihre Verwendung. Verbindungen der allgemeinen Formel I können auch in Form des entsprechenden Zwitterions vorliegen.

Niedere Reste vor- und nachstehend sind vor allem solche Reste, die bis zu 6 C-Atome, insbesondere bis zu 3 C-Atome enthalten.

R und R, als Niederalkyl können gegebenenfalls durch eine oder zwei -COOR₂-, -OR₂- oder -SR₂-Gruppen, in denen R₂ Wasserstoff oder Niederalkyl mit 1-3 Kohlenstoffatomen bedeutet, -SS-CH₂-CH- (NH₂)-PO₂H₂-, -NR^-Gruppen, in denen R₃ und R, gleich oder verschieden sein können und die Bedexitung von Wasserstoff, Niederalkyl haben oder R- und R, zusammen eine Polymethylenkette mit maximal 6 Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls durch ein Sauerstoff- oder Stickstoffatom unterbrochen sein kann, substituiert sein. R und R, können auch durch -NH-C -NH_O-Gruppen oder Halogenatome substituiert

Il ^

NH

sein. Ferner können R und R, als Arylgruppe oder als heterocyclischer Ring oder die Arylgruppen oder ein heterocyclischer Ring als Substituent eines niederen Alkylrestes gegebenenfalls substituiert sein durch 1-3 Halogenatome, -COOR₁--, -OR,-- oder -SR,.-Gruppen, in denen R₅ Wasserstoff oder Niederalkyl mit 1-3 Kohlenstoffatomen, Methylendioxygruppen, -NR^R,-Gruppen, in denen R~ und R, gleich oder verschieden sein können und die Bedeutung von Wasserstoff und

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Niederalkyl haben oder R„ und R, zusammen eine Polymethylenkette mit maximal 6 Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls durch ein Sauerstoff- oder Stickstoffatom unterbrochen sein kann oder eine C,-Cp Aryloxygruppe, die gegebenenfalls durch Hydroxy oder Jod substituiert sein kann.

Falls R oder R, Niederalkyl bedeuten, so können sie einen gerade oder verzweigten Niederalkylrest mit 1-6 Kohlenstoffatomen bedeuten und sind beispielsweise Methyl, Aethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, sek. Butyl, tert. Butyl, n-Amyl, Isoamyl oder n-Hexyl. R_? als Niederalkylrest mit 1-3 Kohlenstoffatomen sind gerade oder verzweigt und können beispielsweise Methyl, Aethyl, n-Propyl oder Isopropyl· bedeuten. Sollte R oder R, durch Halogen substituiert sein, so bedeutet Halogen Brom oder Jod, vorzugsweise jedoch Fluor oder Chlor.

R oder R, als Niederalkenyl ist ein geradkettigss oder verzweigtes Niederalkenyl mit 2-6 Kohlenstoffatomen und kann beispielsweise Aethenyl, Allyl, Crotyl, Methallyl, Pentenyl oder Hexenyl bedeuten.

R oder R. als Niederalkynyl ist ein geradkettiges oder verzweigtes Niederalkynyl mit 2-6 Kohlenstoffatomen und kann beispielsweise Aethynyl, Propylnyl, Butynyl, Pentynyl oder Hexynyl sein.

Sollte R oder R, eine Cycloalkylgruppe bedeuten, so ist diese eine Cycloalkylgruppe mit 3-7 Kohlenstoffatomen und kann beispielsweise Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Cycloheptyl bedeuten.

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Bedeutet R oder R. oder der Substituent einer Niederalkylgruppe einen Arylrest mit 6-10 Kohlenstoffatomen, so ist dieser beispielsweise Phenyl, Tolyl, Xylyl, Aethylphenyl, Propylphenyl, Isopropylphenyl, Butylphenyl, Isobutylphenyl, sek. Butylphenyl, tert. Butylphenyl oder Naphthyl.

R oder R, als Niederalkyl, substituiert durch eine Arylgruppe mit 6-10 Kohlenstoffatomen oder einen 3-7 gliedrigen Heterocycles, ist ein geradkettiges oder verzweigtes Niederalkylen mit 1-3 Kohlenstoffatomen und kann beispielsweise -CH₂-, -CH(CH₃)-, -(CH₂)₂-, -(CH₂)₃- oder -CHCH₂" sein.

CH₃

Wenn R und R, zusammengenommen eine Polymethylenkette bedeuten, so kann diese beispielsweise - (CH₂)₂~, -(CH₂).,-, -(CH₂)₄-, -(CH₂)₅-, "(CH₂)₆-, -(CH₂)₇-, - (CH₂) ₂CHCH₃ (CH₂) ₂- oder - (CH₂)₂NH(CH₂)₂ sein.

Salze dieser Verbindungen der allgemeinen Formel I sind vorzugsweise Additionssalze mit therapeutisch verwendbaren anorganischen oder organischen Säuren, wie weiter unten angegeben.

Die erfindungsgemässen Verbindungen besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. Beispielsweise sind diese Verbindungen antimikrobiell wirksame Mittel, die bereits bei niedrigen Konzentrationen (0.8 - 50 ug/ml) in vitro das Wachstum pathogener Bakterien, wie z.B. Escherichia coli, Enterobacter cloacae und anderen Enterobakterien, Pseudomonas aeruginosa und Hefebakterien, wie z.B. Candida albicans und tropicalis hemmen. Das Wachstum sowohl gram-negativer Bakterien wie auch das der Hefebakterien wird nachweislich gehemmt.

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AS

Die neuen Verbindungen sind auch in vivo wirksam. In Dosen zwischen 15-100 mg/kg subcutan oder oral verabreicht schlitzen die erfindungsgemässen Verbindungen beispielsweise bei Mäusen 50% der Tiere (ED₅ ) vor tödlichen Infektionen, die von einer tödlichen Dosis pathogener Bakterien, wie z.B. Klebsiella pneumoniae oder Pseudomonoas aeruginosa verursacht werden.

Die neuen Verbindungen können chemotherapeutisch, entweder alleine oder in Kombination mit anderen antimikrobiellen Mitteln verabreicht werden. Eine andere wertvolle Eigenschaft dieser Verbindungen ist die synergistische, antibakterielle Wirksamkeit mit anderen antimikrobiellen Mitteln, wie z.B. Rifampizin, Trimethoprim, D-Cycloserin, Fluoro-D-alanin und Amphotericin B.

Die neuen Verbindungen weisen bei Säugetieren eine niedrige Toxizität auf und können zur Behandlung von Krankheiten bei Tieren, insbesondere Säugetieren als antiseptische Mittel und für den Schutz von hydrophoben und anderen organischen Stoffen dienen, die der Zersetzung durch Bakterien und anderen Mikroben unterworfen sind.

Die Erfindung betrifft in erster Linie Verbindungen der Formel I, in der R und R.. Wasserstoff, Deuterium, Niederalkyl, Niederalkenyl, Niederalkynyl oder eine Niederalkylgruppe, die durch einen Aryl- oder heterocyclischen Rest substituiert ist, die gegebenenfalls durch ein bis drei Hydroxy- oder Niederalkoxygruppen substituiert sein können, bedeuten oder deren Salze mit pharmazeutisch akzeptierbaren Säuren oder Basen und alle optischen Isomeren davon, mit der Ausnahme, dass R und R, nicht beide Wasserstoff sein dürfen.

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Insbesondere betrifft die Erfindung diejenigen Verbindungen der Formel I, in der R und R, Wasserstoff, Deuterium, Methyl, Aethyl, n-Propyl oder Isopropyl, η-Butyl, Isobutyl, sek. Butyl, tert. Butyl oder Benzyl, gegebenenfalls durch 1-3 Hydroxy- oder Niederalkoxygruppen substituiert, bedeuten oder deren Salze mit pharmazeutisch akzeptierbaren Säuren oder Basen und alle optischen Isomeren davon, mit der Ausnahme, dass R und R₁ nicht beide Wasserstoff bedeuten.

Von besonderem Interesse sind Verbindungen der Formel I, in der R Methyl oder Isopropyl oder p-Hydroxyphenyl und R, Wasserstoff oder Methyl bedeuten oder deren Salze mit pharmazeutisch akzeptierbaren Sauren und Basen und alle optischen Isomeren.

Besonders wertvoll sind Verbindungen der Formel I, in der R Methyl oder Isopropyl und R, Wasserstoff bedeutet oder deren Salze mit pharmazeutisch akzeptierbaren Säuren und Basen und alle optischen Isomeren.

Besonders zu nennen von diesen Verbindungen der Formel I sind die in den Beispielen beschriebenen Verbindungen.

Verbindungen der allgemeinen Formel I werden hergestellt, indem man eine Schiffsche Base der allgemeinen Formel II,

<Vn

(II)

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in der R und R. die oben angegebenen Bedeutungen haben und Y Wasserstoff oder eine aromatische Gruppe der allgemeinen Formel III

(HD

und Z Wasserstoff, Methyl oder eine aromatische Gruppe der Formel IV

R^, Ry und Rg die gleiche Bedeutung haben oder verschieden voneinander sind und ein Halogen, wie z.B. Chlor oder Brom, Niederalkyl oder Niederalkoxy mit 1-3 Kohlenstoffatomen und η 0, 1 oder 2 bedeuten, mit hypophosphoriger Säure umgesetzt wird, wobei man die N-substituierte α-Aminophosphorige Säure der allgemeinen Formel v,

-NH-

PO₂H₂

in der R, R,, Y, Z, R, und η die obige Bedeutung haben, erhält, die durch Säurespaltung in ein Salz der allgemeinen Formel I umgewandelt wird. Daraufhin wird die vorhandene starke Säure entfernt. Die Säurespaltung kann gegebenenfalls in Gegenwart einer Verbindung ausgeführt werden, die bereitwillig mit einem Carboniumion reagiert. Schutzgruppen der Substicuenten R und R, können zu jedem Zeitpunkt, d.h. vor, während oder nach der Reaktion entfernt werden. Vorzugsweise ist η = 0, aber wenn η 1 oder 2 bedeutet, dann haben R,, R₇ und Rg vorzugsweise die gleiche Bedeutung.

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Verbindungen der allgemeinen Formel V mit Ausnahme, in denen Z Wasserstoff bedeutet, sind neu und werden wie oben beschrieben hergestellt. Geeignete starke Säuren sind Halogenwasserstoff säuren, wie z.B. die Bromwasserstoffsäure. Die erhaltenen Verbindungen können in freier Form erhalten werden, indem man die bei den Aminosäuren Üblichen Methoden, wie z.B. die Methode unter Verwendung von Ionenaustauschern oder von Propylenoxid anwendet.

Die Schiff'sehen Basen der allgemeinen Formel II werden hergestellt, indem man geeignete Aldehyde oder Ketone der allgemeinen Formel VI,

^ 0 (VI)

^Rl

in der R und R- die obige Bedeutung haben, mit einem Amin der allgemeinen Formel VII,

(VII)

in der Y, R, und n die vorher genannten Bedeutungen haben, umsetzt.

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Nach einem weiteren Verfahren werden Verbindungen der allgemeinen Formel I erhalten, indem geeignete Aldehyde oder Ketone der allgemeinen Formel VImit einem Salz der unterphosphonigen Säure des Amins der allgemeinen Formel VIII,

(VIII)

YNH * H₉PO,/

in der Y, Z, R, und η die oben angegebene Bedeutung haben, umgesetzt und die erhaltene N-substituierte oc-Aminophosphonige Säure der allgemeinen Formel ν durch Säurespaltung in eine Verbindung der allgemeinen Formel I umgewandelt werden. Darauf wird die vorhandene Säure entfernt.

Verbindungen der allgemeinen Formel VIII sind neu und sind bisher noch nirgends beschrieben worden.

Nach einem dritten Verfahren können Verbindungen der allgemeinen Formel I hergestellt werden, in der R, Wasserstoff und R einen aromatischen Rest bedeutet, indem man einen aromatischen Aldehyd mit einem Ammoniumhypophosphit umsetzt, wobei man auf direktem Wege oc-Aminophosphonige Säuren der allgemeinen Formel I nach folgendem Schema

O + NH₄ ⁺H₂PO₂' ^ R₁CR - ϊ

PO₂H₂

erhält.

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Je nach den Verfahrensbedingungen und Ausgangsstoffen erhält man die Endstoffe in freier Form oder in der ebenfalls in der Erfindung inbegriffenen Form ihrer Salze mit Säuren oder Basen. So können beispielsweise basiche, neutrale oder gemischte Salze, gegebenenfalls auch Hemi-, Mono-, Sesqui- oder Polyhydrate davon erhalten werden. Die Säureadditionssalze der neuen Verbindungen können in an sich bekannter Weise in die freie Verbindung Übergeführt werden, z.B. mit basischen Mitteln, wie Alkalien oder Ionenaustauschern. Andererseits können die erhaltenen freien Basen mit organischen oder anorganischen Säuren Salze bilden. Zur Herstellung von Säureadditionssalzen werden insbesondere solche Säuren verwendet, die zur Bildung von therapeutisch verwendbaren Salzen geeignet sind. Als solche Säuren seien beispielsweise genannt: Halogenwasserstoffsäuren, Schwefelsäuren, Phosphorsäuren, Salpetersäure, aliphatische, alicyclische, aromatische oder heterocyclische Carbon- oder Sulfonsäuren, wie Ameisen-, Essig-, Propion-, Bernstein-, Glykol-, Milch-, Aepfel-, Wein-, Zitronen-, Ascorbin-, Malein-, Hydroxymalein- oder Brenztraubensäure; Phenylessig-, Benzoe-, p-Amincbenzoe-, Anthranil-, p-Hydroxybenzoe-, Salicyl- oder p-Aminosalicylsäure, Embonsäure, Methansulfon-, Aethansulfon-, Hydroxyäthansulfon-, Aethylensulfonsäure; Halogenbenzolsulfon-, Toluolsulfon-, Naphthalinsulfonsäure oder Sulfanilsäure; Methionin, Trypthophan, Lysin oder Arginin. Besonders gebräuchliche, optisch aktive Salze sind die D- und L-Formen der Weinsäure, Di-o-Toluyl-Weinsäure, Aepfelsäure, Mandelsäure oder Campher-10-sulfonsäure.

Die erhaltenen freien Verbindungen der allgemeinen Formel I können auch mit Basen, wie z.B. mit Alkali-, beispielsweise Lithium-, Natrium- oder Kaliunihydroxiden, -carbonaten oder Hydrogencarbonaten oder Erdalkali-, beispielsweise Calcium-, Magnesiumhydroxiden, -carbonaten

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oder Hydrogencarbonaten oder mit den gegebenenfalls entsprechend substituierten Ammonium- oder heterocyclischen Basen, Salze bilden. Besonders gebräuchliche optisch aktive Basen sind beispielsweise die D- und L-Formen des oc-Methylbenzylarnins, Brucins, Enhedrins und Cinchonins.

Diese oder andere Salze der neuen Verbindungen, wie z.B. die Pikrate, können auch zur Reinigung der erhaltenen freien Basen dienen, indem man die freien Basen in Salze Überfuhrt, diese abtrennt und aus den Salzen wiederum die Basen freimacht. Infolge der engen Beziehungen zwischen den neuen Verbindungen in freier Form und in Form ihrer Salze sind im Vorausgegangenen und nachfolgend unter den freien Verbindungen sinn- und zweckmässig, gegebenenfalls auch die entsprechenden Salze zu verstehen.

Je nach Bedeutung von R und R, kann zumindestens ein optisches Zentrum in den erfindungsgemässen Verbindungen vorliegen.

Je nach der Zahl der asymmetrischen C-Atome und der Wahl der Ausgangsstoffe und Arbeitsweisen können die neuen Verbindungen als Racematgemische, als Racemate oder als optische Antipoden vorliegen.

Racematgemische können auf Grund der physikalischchemischen Unterschiede der Bestandteile in bekannter Weise in die reinen Racemate aufgetrennt werden, z.B. durch Chromatographie und/oder fraktionierte Kristallisation.

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3%

Reine Racemate lassen sich nach bekannten Methoden, beispielsweise durch Udkristallisation aus einem optisch aktiven Lösungsmittel, mit Hilfe von Mikroorganismen, oder durch Umsetzen mit einer, mit der racemischen Verbindung Salze bildenden optisch aktiven Säure und Trennung der auf diese Weise erhaltenen Salze, z.B. auf Grund ihrer verschiedenen Löslichkeiten, in die Diastereomeren, aus denen die Antipoden durch Einwirkung geeigneter Mittel freigesetzt werden können, zerlegen. Besonders gebräuchliche optisch aktive Säuren sind z.B. die D- und L-Formen von Weinsäure, Di-o-Toluyl weinsäure, Apfelsäure, Mandelsäure, Camphersulfonsäure oder Chinasäure. Vorteilhaft isoliert man den wirksameren der beiden Antipoden.

Erfindungsgemäss kann man aber auch die Endprodukte in Form der reinen Racemate bzw. optischen Antipoden erhalten, indem man ein oder mehrere asymmetrische C-Atome enthaltende Ausgangsstoffe in Form der reinen Racemate bzw. optischen Antipoden einsetzt.

Die neuen Wirkstoffe oder die pharmazeutisch annehmbaren Salze können enteral, wie oral oder rektal, sowie parenteral appliziert werden.

Erfindungsgemäss erhält man auch eine therapeutische Stoffzusammenstellung, die aus einem antimikrobiell wirksamen Anteil der Verbindungen der allgemeinen Formel I oder einem SMureadditionssalz und einem pharmakologisch annehmbaren festen Trägerstoff oder flüssigen Verdünnungsmittel besteht.

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Die erfindungsgemässen pharmazeutischen Stoffzusammensetzungen enthalten mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel I (s. oben) als Wirkstoff zusammen mit einem üblichen pharmazeutischen Tragerstoff. Die Art der Trägerstoffe richtet sich weitgehend nach dem Anwendungsgebiet. Zur äusserlichen Anwendung, z.B. zur Desinfektion der gesunden Haut wie auch zur Wunddesinfektion und zur Behandlung von Dermatosen und Schleimhautaffektionen, die durch Bakterien verursacht sind, kommen insbesondere Salben, Puder, Tinkturen in Betracht. Grundlagen fUr Salben können wasserfrei sein, z.B. aus Mischungen von Wollfett und Vaselin bestehen, oder es kann sich auch um wässrige Emulsionen handeln, in denen der Wirkstoff suspendiert ist. Als Trägerstoffe fUr Puder eignen sich z.B. Stärken, wie Reisstärke, die gewUnschtenfalls z.B. durch Zusatz von hochdisperser Kieselsäure spezifisch leichter oder durch Zusatz von Talk schwerer gemacht v/erden können. Tinkturen enthalten mindestens einen Wirkstoff in wässrigen, insbesondere 45-75%-igem Aethanol, dem gewUnschtenfalls 10-20% Glycerin beigefügt ist. Insbesondere zur Desinfektion der gesunden Haut kommen Lösungen in Frage, die mit Hilfe von Polyäthylenglykol und anderen üblichen Lösungsvermittlern sowie gegebenenfalls von Emulgatoren bereitet werden. Der Wirkstoffgehalt der pharmazeutischen Stoffzusammensetzungen zur Susserlichen Anwendung liegt vorzugsweise zwischen 0,1 und 5%.

Zur Mund- und Rachendesinfektion eignen sich einerseits Gurgelwasser bzw. Konzentrate zu deren Bereitung, insbesondere alkoholische Lösungen mit 1-5% Wirkstoffgehalt, denen Glycerin und/oder Aromastoffe beigefügt sein können, und andererseits Lutschtabletten, d.h. feste Doseneinheitsformen, vorzugsweise mit einem relativ hohen Gehalt an

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Zucker oder ähnlichen Stoffen und einem relativ niedrigen Wirkstoffgehnlt von z.B. 0,2-20 Gev;.-% sov/ie den Üblichen Zusätzen, wie Bindemitteln und Aromastoffen.

Zur Darmdesinfektion und zur oralen Behandlung von Infektionen des Harntraktes kommen insbesondere feste Doseneinhei.tsformen, wie Tabletten, Dragees und Kapseln, in Frage, die vorzugsweise zwischen 10% und 90% eines Wirkstoffes der allgemeinen Formel I (s. oben) enthalten, um die Verabreichung von täglichen Dosen zwischen 0,1 und 2,5 g an erwachsenen Menschen oder von geeignet reduzierten Dosen an Kindern zu ermöglichen. Zur Herstellung von Tabletten und Dragee-Kernen kombiniert man die Verbindungen der allgemeinen Formel I mit festen, pulverförmigen Trägerstoffen, wie Lactose, Saccharose, Sorbit, Maisstärke, Kartoffelstärke oder Amylopektin,, Cellulose-: derivaten oder Gelatine, vorzugsweise unter Zusatz von Gleitmitteln, wie Magnesium- oder Calciumstearat oder Polyäthylenglykolen von geeignetem Molekulargewicht. Dragee-Kerne Überzieht man anschliessend beispielsweise mit konzentrierten Zuckerlösungen, welche z.B. noch arabischen Gummi, Talk und/ oder Titandioxid enthalten können, oder mit einem in leichtflüchtigen organischen Lösungsmitteln oder LÖsungsmittelgemischen gelösten Lack. Diesen UeberzUgen können Farbstoffe zugefligt werden, z.B. zur Kennzeichnung verschiedener Wirkstoffdosen. Weiche Gelatinekapseln und andere geschlossene Kapseln bestehen beispielsweise aus einem Gemisch von Gelatine und Glycerin und können z.B. Mischungen einer Verbindung der Formel I mit Polyäthylenglykol enthalten. Steckkapseln enthalten z.B. Granulate eines Wirkstoffes mit festen, pulverförmigen Trägerstoffen, wie z.B. Lactose, Saccharose, Sorbit, Mannit; Stärken, wie Kartoffelstärke, Maisstärke oder Amylopektin, Cellulosederivate und Gelatine jSOwie MagnesiuiTiStearat oder Stearinsäure.

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In allen Anwendungsformen können Verbindungen der allgemeinen Formel I (s. oben) als alieinige Wirkstoffe anwesend sein oder aber mit anderen bekannten pharmakologisch wirksamen, insbesondere antibaktericllen und/oder antimykotischen oder anderen antiinikrobiellen Wirkstoffen kombiniert sein, beispielsweise zur Verbreiterung des Anwendungsbereiches. Sie können z.B. mit 5,7-Dichl.or-2-iTiethyl-8-chinolinol oder anderen Derivaten von 8-Chinolinol, mit Sulfamerazin oder Sulfafurazol oder anderen Derivaten von Sulfanilair.id, mit Chloramphenicol oder Tetracyclin oder anderen Antibiotica, mit 3,4' , 5-Tribrorasalicylanilid oder anderen halogenieren Salicylaniliden, mit halogenieren Carbaniliden, mit halogenierten Benzoxazolen oder Benzoxazolonen, mit Polychlorhydroxydiphenylmethanen, mit Halogendihydroxy-diphenyl-sulfiden, mit 4,4'-Dichlor-2-hydroxydiphenyl-äther oder 2¹,4,4'-Trichlor-2-hydroxydiphenyliither oder anderen Polyhalogenhydroxydiphenyläthern oder mit bakteriziden Quaternä"rverbindurigen oder mit gewissen Dithiocarbaminsäurederivatsn, wie Tetramethyl-thiurairidisulfid, verbunden werden. Es können auch Trä'gersr.offe, die selbst günstige pharmakologische Eigenschaften besitzen, z.B. Schwefel als Pulverbasis oder Zinkstearat als ein Komponent der Salbenbasen, verwendet werden.

Die Erfindung sieht auch ein Verfahren zum Schutz von organischen, dem Befall durch Bakterien oder anderen Mikroben ausgesetzten Stoffen vor, das dadurch gekennzeichnet ist, dass die Stoffe mit einer Verbindung der allgemeinen Formel I (s. oben) behandelt werden. Der organische Stoff kann beispielsweise ein natürliches oder synthetisches polymeres Material, eine proteinhaltige oder kohlenhydrathaltige Substanz oder ein aus diesen Substanzen her-

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gestelltes natürliches oder synthetisches Faser- oder Textilmaterial sein.

Die nachfolgenden Beispiele a) und b) sollen die Herstellung einiger typischer Applikationsformen erläutern, jedoch keineswegs die einzigen Aus fllhrungs formen von solchen darstellen.

a) 250,0 g Wirkstoff werden mit 550,0 g Lactose und 292,0 g Kartoffelstärke vermischt, die Mischung mit einer alkoholischen Lösung von S g Gelatine befeuchtet und durch ein Sieb granuliert. Nach dem Trocknen mischt man 60,0 g Kartoffelstärke, 60,0 g Talk, 10,0 g Magnesiumstearat und 20,0 g kolloidales Siliciumdioxid zu und presst die Mischung zu 10¹OOO Tabletten von je 125 mg Gewicht und 25 mg Wirkstoffgehalt, die gewUnschtenfalls mit Teilkerben zur feineren Anpassung der Dosierung versehen sein können.

b) Aus 100,0 g Wirkstoff, 379,0 g Lactose und der alkoholischen Lösung von 6,0 g Gelatine stellt man ein Granulat her, das man nach dem Trocknen mit 10,0 g kolloidalem Siliciumdioxid, 40,0 g Talk, 60,0 g Kartoffelstärke und 5,0 g Magnesiumstearat mischt und zu 10'000 Dragee-Kernen presst. Diese werden anschliessend mit einem konzentrierten Sirup aus 533,5 g krist. Saccharose, 20,0 g Schellack, 75,0 g arabischem Gummi, 250,0 g Talk, 20,0 g kolloidalem Siliciumdioxid und 1,5 g Farbstoff überzogen und getrocknet. Die erhaltenen Dragees wiegen je 150 mg und enthalten je 10 mg Wirkstoff.

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c) 25,Og Wirkstoff und 19 75 g fein geriebene Suppositoriengrundrnasse (z.B. Kakaobutter) werden gründlich gemischt und dann geschmolzen. Aus der durch Rühren homogen gehaltenen Schmelze werden 1000 Suppositorien von 2,0 g gegossen. Sie enthalten je 25 mg Wirkstoff.

d) Zur Bereitung eines Sirups mit 0,25% Wirkstoffgehalt löst man in 3 Litern dest. Wasser 1,5 Liter Glycerin. 42 g p-Hydroxybenzoesäure-Hiethylester, 18 g p-Hydroxybenzoes'a'ure-Ti-propylester und unter leichtem Erwärmen 25,0 g Wirkstoff, fügt 4 Liter 707_o-ige Sorbitlösung, 1000 g krist. Saccharose, 350 g Glucose und einen Aromastoff, z.B. 250 g "Orange Feel Soluble Fluid" von Eli Lilly und CoI., Indianapolis, oder je 5 g natürliches Zitronenaroma und 5 g "Halb und Halb"-Essenz, beide von der Firma Viaarmann und Reimer, Holzminden, Deutschland, zu, filtriert die erhaltene Lösung und ergänzt das FiI-trat mit dest. Wasser auf 10 Liter.

Die nachfolgenden Beispiele erlitutern die Herstellung der neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I, sollen jedoch den Umfang der Erfindung in keiner Weise beschränken. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.

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a?

Beispiel 1

a) 14,4 g Isohutyraldehyd werden zu 36,6 g Benzhydrylamin in 100 g getrocknetem Benzol bei Raumtemperatur unter Rühren zugeftigt. Das trUbe Gemisch wird unter Rückfluss und Wasserabscheidung 4 Stunden lang erhitzt. Unter KUhlen wird die Lösung filtrierr, wobei ein geringer Anteil fester, ungelöster Substanz entfernt wird. Beim Eindampfen des Lösungsgemisches erhält man das für die weitere Verwendung benötigte Isobutylidenbenzhydrylamin.

b) 15,8 g 100%-ige unterphosphonige Säure gelöst in absolutem Alkohol vierden zu einer Lösung von 41,3 g Isobutyliöenbenzhydrylamin in absolutem Aethanol unter Rühren hinzugefügt, wobei sich das Gemisch aufgrund der stattfindenden exothermen Reaktion erwärmt. Nach 1-stUndigetn Stehenlassen wird das Reaktionsgemisch filtriert und der erhaltene weisse feste Bestandteil im Vakuum getrocknet. Man erhält dabei die D,L-1-Benzhydrylamino-2-niethyl-propanphosphonige Säure, F.P. 191° (unter Zer Setzung).

c) 25 g DjL-l-Benzhydrylamino^-methyl-propanphosphonige Säure werden in 100 g 60%-iger BromwasserstoffSäurelösung 30 Minuten lang bei Zimmertemperatur ausgiebig gerührt und weitere 45 Minuten lang auf einem Dampfbad erwärmt. Nach dem Abkühlen wird das ölige Benzhydrylbromid sorgfältig mit Aether extrahiert und die wässrige Säureschicht zur Trockne im Vakuum eingedampft. Der halbfeste Rückstand wird in 40 g Aethanol gelöst und 10 g Propylenoxid werden hinzugefügt. Beim Filtrieren erhält man die D,L-l-Amino-2-methyl-propanphosphonige SSure, F.P. 198-198,5° (unter Zersetzung).

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Beispiel 2

a) 19,8 g Isobutyraldehyd und 62,2 g Benzhydrylarnmoniumhypophosphit werden in 75 g Aethanol gelöst und das Gemisch 3 Stunden lang unter RUckfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Gemisch abfiltriert. Man erhält als Rückstand die D,L-1-Benzhydrylamino-2-methyl-propanphosphonige Säure, F.P. 189-192°.

b) 25 g der D,L-l-Benzhydrylamino-2-methyl-propanphosphonigen Säure werden mit 100 g 60%-iger Bromwasserstoffsäureltfsuiig 30 Minuten lang bei Zimmertemperatur ausgiebig gerlihrt und weitere 45 Minuten lang auf einem Dampfbad erwärmt. Nach dem Abkühlen wird das ölige Benzhydrylbromid mit Aether vorsichtig extrahiert und die wässerige Schicht der Säure zur Trockne im Vakuum eingedampft. Der halbfeste Rückstand wird in 40 g Aethanol aufgenommen und 10 g Propyienoxid werden hinzugefügt. Beim Filtrieren erhält man die D,L-l-Amino-2-methyl-propanphosphonige Säure, F.P. 201-201,5° (unter Zersetzung).

Beispiel 3

a) Analog wie unter la) verwendet man anstelle von Isobutyraldehyd 2-Methyl-butyraldehyd, wobei man eine quantitative Ausbeute an 2-Methyl-butylidenbenzhydrylamin erhält.

b) In analoger Weise wie unter Ib) verwendet man anstelle von Isobutylidenbenzhydrylamin als Äusgangsmaterial 2-Methylbutylidenbenzhydrylamin und erhält die Benzhydryl-amino-2-methylbutanphosphonige Säure, F.P. 174-176°.

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c) Auf dem im Beispiel Ic) beschriebenen Weg wird anstelle von D,L-l-BenzhydrylaTTiino-2-nicthyl-propanphosphoniger SUure D,L-l-Benzhydrylamino-2-methyl-butanphosphonige Säure als Ausgangsmaterial unter den gleichen Reaktionsbedingungen verwendet. Man erhält die D,L-l-Anririo-2-methyl-butanphosphonige Säure, F.P. 203° (unter Zersetzung).

Beispiel 4

a) Analog wie unter la) verwendet man anstelle von Iso· butyraldehyd 3-Methylbutyraldehyd, wobei man das 3-Methylbutylidenbenzhydrylamin erhält.

b) In analoger Weise wie unter Ib) verwendet man anstelle von Isobutyrylidenbenzhydrylamin als Ausgangsmaterial 3-Methylbutylidenbenzhydrylamin und erhält die Benzhydryl-amino-3-BTiethyl-butanphosphonige Säure, F.P. 220°.

c) Auf dem im Beispiel Ic) beschriebenen Weg wird anstelle von D,L-l-Benzhydrylamino-2-methyl-propanphosphoniger Säure DjL-l-Benzhydrylamino-S-methyl-butanphosphonige Säure als Ausgangsmaterial unter den gleichen Reaktionsbedingungen verwendet. Man erhält die D,L-l-Amino-3-methyl-butanphosphonige Säure, F.P. 222° (unter Zersetzung).

Beispiel 5

a) Das unter la) beschriebene Verfahren wird unter den gleichen Reaktionsbedingungen ausgeführt. Anstelle des eingesetzten Isobutyraldehyds verwendet man n-Heptanal und erhält das Heptylidenbenzhydrylamin.

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b) In analoger Weise wie unter Ib) verv7endet man anstelle von Isobutylidenbenzhydrylarnin n-Heptylidenbenzhydrylaiiiin als Ausgangsmaterial und erhält die D,L-l-Beiizhydrylaminoheptanphosphonige S.-iure, F.P. 201-203°.

c) Auf dem im Beispiel Ic) beschriebenen Weg wird anstelle von D,L-l-Benzhydrylamino-2-methyl-propanphosphoniger Säure DjL-lrBer.zhydrylamino-heptanphosphonige Säure als Ausgangsmaterial unter den gleichen Reaktionsbedingungen verwendet. Man erhält die D.L-l-Amino-n-heptanphosphonige Säure, F.F. 208-210° (unter Zersetzung) .

Beispiel 6

a) Wie unter la) beschrieben wird unter Verwendung von Benzaldehyd als Ausgangsmaterial anstelle von Isobutyraldehyd Benzylidenbenzhydrylaniin mit einem Schmelzpunkt von 99-101° erhalten.

b) Auf dem im Beispiel Ib) beschriebenen Weg wird anstelle von Isobutylidenbenzhydrylamin das Benzylidenbenzhydrylamin als Ausgangsmaterial verwendet. Man erhält die D,L-1-Benzhydrylatnino-phenylmethanphosphonige Säure, F.P. 202-204°.

c) Auf gleicher Weise wie xinter Ic) beschrieben erhält man aus der DjL-l-Benzhydrylamino-benzylphosphonigen Säure als Ausgangsmaterial die D,L-I-Amino -phenylmethanphosphonige S'cure, F.P. 239-240° (unter Zersetzung).

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Beispiel 7

a) In analoger Weise wie unter la) beschrieben erhälu man unter Verwendung von p-Chlorbenzaldehyd als Ausgangsmaterial das p-Chlorbenzylidenbenzhydrylamin, F.P. 83-83°.

b) Auf dem im Beispiel Ib) beschriebenen Weg erhält man unter Verwendung von p-Chlorbenzylidenbenzhydrylaniin als Ausgangsinaterial di ο DjL-l-Eenzhydrylamino-chlorphenyliTiethanphosphonige Säure, F.P. 221-222°.

c) Nach dem im Beispiel Ic) beschriebenen Verfahren erhält man unter Verwendung von DjL-l-Benzhydrylamino-p-chlorphenylmethanphosphoniger Säure die DjL-l-Amino-p-chlorbenzylphosphonige Säure, F.P. 228-230°.

Beispiel 8

a) Wie unter la) beschrieben erhält man unter Verwendung von Aceton als Ausgangsmaterial Methyläthylidenbenzhydrylamin.

b) Auf dem im Beispiel Ib) beschriebenen Weg erhält man unter Verwendung von Methyläthylidenbenzhydrylamin als Ausgangsmaterial die 1-Benzhydrylamino-l-methyläthanphosphonige Säure, F.P. 207-210°.

c) Nach dem im Beispiel Ic) beschriebenen Verfahren erhält man unter Verwendung von 1-Benzhydrylamino-l-methyl-äthanphosphoniger Säure die 1-Amino-l-methyl-äthanphosphonige Säure, F.P. 242' (unter Zersetzung).

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Eeispiel 9

a) Das im Beispiel la) beschriebene Verfahren wird unter Einsatz von Cyclopentanon als Ausgangsmaterial verwendet. Man erhUlt das Cyclopentylidenbenzhydrylamin, F.P. 96-100°.

b) In analoger Weise wie unter Ib) beschrieben erhält man aus dem Cyclopentylidenbenzhydrylamin die 1-Benzhydrylaminocyclopentanphosphonige Säure, F.P. 204-205°.

c) Nach dem im Beispiel Ic) beschriebenen Verfahren erhält man unter Verwendung von l-Benzhydrylamino-cyclopentanphosphoniger Säure die 1-Amino-cyclopentanphosphonige Säure, F.P. 223-225'

Beispiel 10

a) Unter Vervjendung von Cyclohexanon als Ausgangsmaterial wird nach dem im Beispiel la) beschriebenen Verfahren das Cyclohexylidenbenzhydrylamin mit dem Schmelzpunkt von 71-72° erhalten,

b) In analoger Weise wie unter Ib) beschrieben erhält man aus dem Cyclohexylidenbenzhydrylamin die 1-Benzhydrylamino-cyclohexanphosphonige Säure, F.P. 194-196°.

c) Nach dem im Beispiel Ic) beschriebenen Verfahren erhält man unter Verwendung von l-Benzhydrylamino-cyclohexanphosphoniger Säure die 1-Aminocyclohexanphosphonige Säure, F.P. 228-229° (unter Zersetzung).

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Beispiel 11

a) Unter Verwendung von n-Butyraldehyd als Ausgarigsaiaterial anstelle von Isobutyraidehyd wie im Beispiel 2a) beschrieben erhält man DjL-l-Benzhydrylamino-butanphosphonige Säure, F.P. 215-216°.

b) Nach dem im Beispiel 2b) beschriebenen Verfahren erhält man unter Verwendung von DjL-l-Benzhydrylamino-butanphosphoniger Säure anstelle der D,L-l-Benzhydrylamino-2-mer.hylphosphonigen Säure als Ausgangsmaterial die D,L-I-Amino-n-butanphosphonige Säure, F.P. 236-236,5° (unter Zersetzung).

Beispiel 12

a) Unter Verwendung von Valeraldehyd als Ausgangsuiaterial erhält man nach dem im Beispiel 2a) beschriebenen Verfahren die DjL-l-Benzhydrylamino-pentanphosphonige Säure, F.P. 209-210°.

b) Nach dem im Beispiel 2b) beschriebenen Verfahren erhält man unter Verwendung von D,L-l-Benzhydrylamino-pentanphosphoniger Säure als Ausgangsmaterial die D,L-l-Amino-n-pentanphosphonige Säure, F.P. 230-232° (unter Zersetzung).

Beispiel 13

a) In analoger Weise wie unter 2b) beschrieben erhält man aus 2-Methylbutyraldehyd als Ausgangsmaterial DjL-l-Benzhydrylamino-2-methylbutanphosphonige Säure, F.P. 172-172,5°.

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ZS 2722Ί62

b) Unter Verwendung von D,L-l-Benzhydrylaniirio-2-n!ethylbutanphosphoniger Säure als Ausgangsmaterial erhalt man nach dem im Beispiel 2b) beschriebenen Verfahren D₅L-I-Amino-2-methylbutanphosphonige Säure, F.F. 203-205° (unter Zersetzung).

Beispiel 14

a) Nach dem im Beispiel 2a) beschriebenen Verfahren erhält man unter Verwendung von 3-Methyl-butylraldehyd als Ausgangsmaterial die DjL-l-Benzhydrylamino-S-methylbutanphosphonige Säure, F.P. 242-245°.

b) Nach der im Beispiel 2b) beschriebenen Methode erhält man aus D,L-l-Benzhydrylamino-3-methylbutanphosphoniger Säure die D,L-l-Amino-3-methylbutanphosphonige Säure, F.P. 222-223°.

Beispiel 15

a) 0,5 g frisch destillierter Acetaldehyd wird zu einer Suspension aus 2,5 g Benzhydrylammoniumhypophosphit in 10 g Dioxan bei Zimmertemperatur hinzugegeben und das Gemisch 15 Minuten gerllhrt. Das Gemisch wird dann langsam bis auf 50° erwärmt, wobei vollständige Auflösung mit nachfolgender Ausflockung eines Niederschlages erfolgt. Das Reaktionsgemisch wird auf Zimmertemperatur unter starkem RUhren abgekühlt und der gelb-orange Rückstand abfiltriert, mit Dioxan und Aether und zum Abschluss mit kaltem Aethanol gewaschen. Man erhält dabei die D,L-1-Benzhydrylamino-äthanphosphonige Säure, F.P. 220-221°.

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b) 7,2 g der oben erhaltenen l-Benzhydrylamino-'dthanphosphonigen Säure werden in 70 g einer 60%-igen Bromwasserstoff cäurelösung hinzugegeben, 30 Minuten lang gerührt und dann weitere 45 Minuten lang auf einem Dampfbad erwärmt. Nach dem Abkühlen wird das ölige Benzhydrylbromid vorsichtig mit Aether extrahiert und die wässerige Schicht, die die Säure enthält, eingedampft. Der halbfeste Rückstand wird in 70 g Wasser aufgenommen und 5 g Propylenoxid werden hinzugefügt. Nach dem Abfiltrieren erhalt man als Rückstand die D,L-1-Aminoäthanphosphonige Säure, F.P. 223-224°.

Beispiel 16

Ein Gemisch aus 13,6 g Anisaldehyd und 8,3 g Ammoniurahypophosphit in 100 g Xylol werden unter Wasserabscheiden zum Rückfluss erhitzt. Das Xylol wird abgekühlt, dekantiert und der Rest mit Aethanol zum Sieden erhitzt, wobei man einen festen weissen Rückstand erhält. Nach dem Abfiltrieren erhält man als Rückstand die DjL-l-Amino-p-methoxyphenylmethanphosphonige Säure, F.P. 239-241° (unter Zersetzung).

Beispiel 17

5,8 g frisch destillierter 3-Carbomethoxypropionaldehyd in 10 g über Natrium getrocknetem Dioxan werden zu einer Suspension von 12,4 g Benzhydrylammoniumhypophosphit in 60 g Über Natrium getrocknetem Dioxan hinzugefügt und bei einer Temperatur von 100° unter Stickstoff gehalten. Während der Zugabe werden 40 g eines Wasser/Dioxan-Gemisches durch Destillation entfernt, um die Temperatur des Reaktionsgemisches auf 100° und darüber zu halten. Die zurückbleibende klare Lösung wird

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gekühlt und mit dem gleichen Volumen Alkohol verdünnt, wobei die D/L-l-Berizhydrylamiiio-B-carbomethoxypropanphosphonige Saure, F.P. 162-164° anfällt.

b) 5 g der erhaltenen D.L-l-Benzhydrylamino-S-carbomethoxypropanphosphonigen Säure werden zu 50 g einer 60%-igen Bromwasserstoffsäurelösung hinzugegeben und 4 Stunden lang bei einer Temperatur von 80° gerlihrt. Nach dem Abkühlen wird das ölige Benzhydrylbrornic] mit Aether extrahiert und die wässerige Phase zur Trockne eingedampft. Dar feste Rückstand wird in 10 g eiskaltem Methanol gelöst und 5 g Propylenoxid hinzugefügt. Man erhält die DjL-l-Air.ino-S-carboxypropanphosphonige Säure, F.P. 154°.

Eine Probe des nach Ca) erhaltenen Rückstandes wird in Isopropanol 4 Stunden lang unter Rückfluss erwärmt. Nach dem Abkühlen wird das Gemisch mit Propylenoxid behandelt bis der Niederschlag vollständig ausgefallen ist. Man erhält die D.L-l-Amino-S-carboisopropoxypropanphosphonige Säure, F.P. 156'

Beispiel 18

a) 12 g frisch destillierter Phenylacetaldehyd in 20 g über Natrium getrocknetem Dioxan werden zu einer Suspension von 25 g Benzhydrylammoniurahypophosphit in 100 g über Natrium getrocknetem Dioxan hinzugefügt und wie im Beispiel 17 unter Rückfluss erwärmt und unter Stickstoff gehalten. Während der Zugabe werden 60 g eines Wasser/Dioxan-Gemisches durch Destillation entfernt, um die Temperatur des Reaktionsgemisches auf 100° und darüber zu halten. Die zurückbleibende klare Lösung wird gekühlt und mit 50 g Alkohol verdünnt. Man erhält die D,L-1-Benzhydrylamino-2-phenyläthanphosphonige Säure, F.P. 208°.

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b) 5 g der erhaltenen D,L-l-Benzhydrylamino-2-phenyläthanphosphonigen Säure werden zu 50 g einer 60%-igen Bromwasserstoff säurelösung hinzugegeben und 1 1/2 Stunden auf 70° erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das ölige Benzhydrylbroaiid mit Aether extrahiert und die wässerige Schicht zur Trockne eingedampft. Der feste Rückstand wird in 45 g Aethanol gelöst und 1,5 g Propylenoxid werden hinzugegeben. Man erhält die D,L-l-Amino-2-phenyiäthanphosphonige Säure, F.P. 227-228°.

Beispiel 19

a) 10 g frisch destillierter p-Methoxypheny!acetaldehyd

in 20 g Über Natrium getrocknetem Dioxan werden zu einer Suspension von 17 g Benzhydrylammoniumhypophosphit in 100 g Uber Natrium getrocknetem Dioxan hinzugefügt und wie im Beispiel 17 unter Rückfluss erwärmt und unter Stickstoff gehalten. Während der Zugabe werden 70 g eines Wasser/Dioxan-Gemisches durch Destillation entfernt. 125 g Aethylalkohol werden zum Reaktionsgemisch hinzugefügt, wobei die D,L-l-Benzhydrylamino-2-(4-methoxyphenyl)-äthanphosphonige Säure anfällt, F.P. 199-200°.

b) 6 g der erhaltenen D,L-l-Benzhydrylamino-2-(4-raethoxyphenyl)-äthanphosphonige Säure werden zu 40 g einer Bromwasserstoff säurelösung hinzugefügt und 2 Stunden auf 90° erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das ölige Benzhydrylbromid mit Aether extrahiert und die wässrige Schicht zur Trockne eingedampft. Der feste Rückstand wird in 15 g Aethanol gelöst und 3 g Propylenoxid werden hinzugegeben. Man erhält die D,L-l-Amino-2-(4-hydroxyphenyl)-äthanphosphonige Säure, F.P. 235°.

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Beispiel 20

Unter Verwendung von frisch destilliertem 3,4-Dirnerhoxyphenylacetaldehyd als Ausgangsmaterial anstelle von p-Methcxyphenylacetaldehyd wie im Beispiel 19 beschrieben erhält iniin die D,L-l-Benzhydrylamino-2- (3,4-dimet;hoxyphenyl)-äthar.phosphonige Säure, F.P. 205°. Nach Behandlung dieser erhaltenen phosphonigen Säure mit BromwasserstoffSäurelösung und Propylenoxic! erhält man die D,L-l-Amino-2- (3,4-dihydroxyphenyl)-äthanphosphon:i.gf2
Säure, F.P. 237-238°.

Beispiel 21

Unter Verwendung von 3-Methylthiopropionaldehyd anstelle von p-Methoxyphenylacetaldehyd als Ausgangsmaterial wie im Beispiel 19 beschrieben erhält man die DjL-l-Benzhydrylairinc-?--
methylthiopropanphosphonige Säure, F.P. 20 7-208°. Nach Behandlung dieser erhaltenen phosphonigen Säure mit Bromwasserstoffsäurelösung und Propylenoxid erhält man die D,L-l-Amino-3-!iiethylthiopropanphosphonige Säure, F.P. 231°.

Beispiel 22

Unter Verwendung von 3-Methylbutan-2-on anstelle von
p-Methoxyphenylacetaldehyd als Ausgangsmaterial wie im Beispiel beschrieben erhält man die DjL-l-Benzhydrylamino-l,2-dimethylpropanphosphonige Säure, F.P. 177°. Nach Behandlung dieser erhaltenen Säure mit BromwasserstoffSäurelösung und Propylenoxid erhält man die D,L-1-Amino-1,2-dimethylpropanphosphonige Säure,
F.P. 211°.

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Beispiel 23

Unter Vervjendung von 2,4-Dichlorbenzaldehyd anstelle von p-Methoxyphenylacetaldehyd als Ausgangsmaterial wie im Beispiel beschrieben erhält man die DjL-l-Benzhydrylaniino-l- (2,4-dichlorphenyl)-methar;phosphonige Säure, F.P. 204-205°. Nach Behandlung dieser erhaltenen Säure mit Bromwasserstoffsäurelösung und Propylenoxid erhält man die DjL-l-Aniino-1-(2,4-dichlorphenyl)-n)ethanphosphonige Säure, F.P. 244°.

Beispiel 24

Unter Verwendung von Hexahydrobenzaldehyd anstelle von p-Methoxyphenylacetaldehyd als Ausgangsmaterial erhält man die D,L-l-Benzhydrylamino-l-cyclohexylniethanphosphoni ge Säure, F.P. 199°. Nach Behandlung dieser erhaltenen Säure mit Bromwasserstof fsäurelösung und Propylenoxid erhält man die DjL-l-Amino- l-cyclohexylvnethanphosphonige Säure, F.P. 225°.

Beispiel 25

Unter Verwendung von 2-Naphthaldehyd anstelle von p-Methoxyphenylacetaldehyd erhält man die DjL-l-Benzhydrylamino-l-(2-naphthyl)-methanphosphonige Säure, F.P. 205-207°. Nach Behandlung dieser erhaltenen Säure mit Bromwasserstoffsäurelösung und Propylenoxid erhält man die D,L-1-Amino-(2-naphthyl)-methanphosphonige Säure, F.P. 237-239°.

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41
Beispiel 26

Unter Verwendung von p-Methylbenzaldehyd anstelle von p-Methoxyphenylacetaldehyd erhält man die D,L-1-Benzhydrylamino-1-(4-methylphenyl)-wethanphosphonige Säure, F.P. 208-209°. Nach Behandlung dieser erhaltenen Säure mit Bromwasserstoffsäurelb'sung und Prcpylenoxid erhält man die D.L-l-Amino-l-(4-msthylphenyl)-methanphosphonige Säure, F.P. 235°.

Beispiel 27

1 g D,L-l-Amino-2-methylpropanphosphonige Säure V7ird mit 1 g Natriumhydroxyd in 15 g destilliertem Wasser bis zur völligen Auflösung gerührt. Das Gemisch wird bis zur Trockne im Vakuum eingeengt und der Rückstand mit absolutem Alkohol verrUhrt. Der abfiltrierte Rückstand ist das Natriumsalz der D,L-I-Amino-2-methylpropanpher,phonigen Säure, F.P. 231-233°.

Beispiel 28

D,L-I-Amino-2-methyIpropanphosphonige Säure wird 15 Minuten lang mit einem Ueberschuss an Bromwasserstoffsäure unter RUhren behandelt. Das Gemisch wird im Vakuum zur Trockne eingeengt und der Rückstand mit Azeton gewaschen. Der abfiltrierte feste Rückstand ergibt das Hydrobromid der D,L-I-Amino-2-tnethylpropanphosphonigen Säure, F.P. 134-136° unter Zersetzung.

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Beispiel 29

a) 27,5 g D,L-I-Amino-2-methylpropanphosphonige S'dure wird bis zur völligen Auflösung in 100 g Wasser gerührt. Der pH-Wert der Lösung wird auf 9.5 mit 4-n Natronlauge eingestellt und das Gemisch auf 0° gekühlt. 34 g Chlorameisensäurebenzylester werden im Zeitintervall von Über 1 Stunde zugegeben und das Gemisch weitere 6 Stunden gerührt unter Einhaltung des pH-Wertes auf 9,0-9.5 durch periodische Zugabe von 4-n Natronlauge. Das Gemisch lässt man auf Zimmertemperatur erwärmen und wäscht dieses mit Diäthyläther aus. Der wässrige Anteil wird langsam einem Gemisch aus 120 g Wasser und 80 g konzentrierter Salzsäure in 400 g Eiswasser zugegeben. Der erhaltene feste Rückstand wird getrocknet und aus einem Gemisch von Aethylazetat'Petroläther umkristallisiert. Man erhält die D,L-1-Carbobenzyloxyamino-2-methylpropanphosphonige Säure, F.P. 108-111°.

b) Zu 3,4 g D,L-l-Carbobenzyloxyaraino-2-methylpropanphosphoniger Säure in 500 g absolutem Aethanol werden 15 g (+)-oc-Methylbenzylamin in 75 g absolutum Aethanol unter Erhitzung zum Rückfluss hinzugefügt. 22 g der 1-Carbobenzyloxyamino-2-methylpropanphosphonigen Säure mit der spezifischen

25
Drehung [cc]' -9.5° und einem Festpunkt von 163-168° fallen kristallin an. Dieses erhaltene Produkt wird nochmals aus absolutem Alkohol umkristallisiert, wobei sich der konstante

i^2!

¹D

25

Schmelzpunkt auf 169° und die spezifische Drehung auf [ct]_n -16.4° (DMF/Wasser,9:1) erhöhen.

c) Das erhaltene cc-Methylbenzylaininsalz der (-)-l-Carbo-

25

benzyloxyamino-2-methylpropanphosphonigen Säure [«]_n -16.4° wird mit einem Ueberschuss 45%-iger Bromwasserstoffsäure in Essigsäure bei 0° versetzt und 1 Stunde lang geiilhrt. Propylen- oxid wird anschliessend solange hinzugefügt, bis sich ein

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Niederschlag bildet. Aethylather wird bis zur vollständigen Ablagerung des Niederschlages weiter hinzugefügt. Die erhaltene (-)-1-Amino-2-methyipropanphosphonige Säure schmilzt bei 209° und weist ei:
(1.5% in Wasser) auf.

25 bei 209° und weist eine spezifische Drehung von f«].-. -3.6³

Beispiel 30

a) In analoger Weise erhält man nach dem im Beispiel 29a) beschriebenen Verfahren die D,L-l-Carbobenzyloxyamino-2-methylpropanphosphonige. Säure.

b) Das in 29b) beschriebene Verfahren wird in analoger Weise wiederholt. Die Mutterlauge, welche durch das Abfiltrieren des a-Methylbenzylaminsalzes der (-)-l-Carbobenzyloxyamino-2-methylpropanphosphonigen Säure der spezifischen Drehung

25
[a]_n -9.5° erhalten v;ird, ergibt beim Einengen bis zur Trockne im Vakuum das a-Methylbenzylaminsalz der 1-Carbobenzyloxyamino-2-methylpropanphosphonigen Säure mit einer spezifischen Drehung

25
Ja]_n J-8° und einem Schmelzpunkt von 144-145°. Das erhaltene Produkt wird unter RUhren mit einem Ueberschuss von verdünnter Salzsäure versetzt, wobei man die l-Carbobenzyloxyarnino-2-methyl-

25 propanphosphonige Säure mit der spezifischen Drehung [a J_n +19° erhält. Die erhaltene Säure wird mit (-) -oc-Methylbenzylamin im selben Verhältnis wie unter Beispiel 29b) beschrieben versetzt, wobei man das a-Methylbenzylaminsalz der 1-Carbobenzyloxyamino-2-methylpropanphosphonigen Säure mit einer spezifischen Drehung

[α]- + 13.8° und einem Schmelzpunkt von 164-167° erhält. Dieses L)

Produkt wird aus absolutem Aethanol umkristallisiert (1 Teil Substanz auf 15 Teile Alkohol), wobei man einen konstanten Schmelzpunkt von 169° und eine konstante spezifische Drehung von [cc]p +16.2° (Dimethylformamid/Wasser 9:1) erhält.

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c) In analoger Weise wie im Beispiel 29c) beschrieben erhält man unter Verwendung des «-Methylbenzylair.insalzes der (+)- l-Carbobenzyloxyäinino-2-riiethylpropanphosphonigen Säure

25
[α]_τ "/" 16.2° anstelle des (-)-Isomeren die (+)-1-Amino-1-

25
methylpropanphosphonige Säure [α]~ +3.5° (1.5% in Wasser), F.F. 209

Beispiel 31

Unter Verwendung von D,L-1-Aminoäthanphosphoniger Säure anstelle von D,L-l-Amino-2-Tnethylpropanphosphoniger Säure analog wie im Beispiel 29 fa), b) und c)] beschrieben erhält man die (-)-1-Aminoäthanphosphonige Säure.

Beispiel 32

Unter Verwendung von D,L-1-Aminoäthanphosphoniger Säure anstelle von D_>L-l-Amino-2-methylpropanphosphoniger Säure analog wie im Beispiel 29 [a), b) und c)] beschrieben erhält man die (+)-l-Aminoäthanphosphonige Säure.

Beispiel 33

a) Unter Verwendung von Benzylamin (32 g) anstelle von Benzhydrylamin und Isobutyraldehyd (22 g) analog wie im Beispiel la) beschrieben erhält man das Isobutylidenbenzylamin.

b) Unter Verwendung von 49 g Isobutylidenbenzylamin anstelle von Isobutylidenbenzhydrylamin analog wie im Beispiel Ib) beschrieben erhält man die D,L-l-Benzylamino-2-methyl· propanphosphonige Säure, F.P. 220°.

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Ks

c) Unter Verwendung von D,L-l-Benzylamino-2-reei'.hylpropanphosphoniger Säure anstelle von D,L-l-Benzhydrylamino-2-methylpropanphosphoniger Säure analog wie im Beispiel Ic) beschrieben erhält man die D,L- l-Amino-2-methylpropanphosphonige Säure, die identisch ist mit der im Beispiel Ic) erhaltenen Verbindung.

Beispiel 34

Unter Verwendung von p,p'-Dimethoxybenzhydrylainin anstelle von Benzhydrylarnin erhält man analog wie im Beispiel la), b) und c) beschrieben das Isobutyryliden-p,ρ'-dimethoxybenzhydrylainin (Beispiel la), die D,L-I-(p,p'-Dimethoxybenzhydrylamino)-2-methylpropanphosphonige Säure (Beispiel Ib) und die D,L-l-Amino-2-methylpropanphosphonige Säure, die identisch ist mit der im Beispiel Ic) erhaltenen Verbindung.

Beispiel 35

Unter Verwendung von p,p'-Dimethoxybenzhydrylammoniumhypophosphit anstelle von Benzhydrylammoniunihypophosphit analog wie im Beispiel 18 beschrieben erhält man die D,L-I-Amino-2-phenyläthanphosphonige Säure.

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Beispiel 36

a) 7,2 g Icobutyraldehyd in 15 g liber Natrium getrocknetem Dioxan werden zu einer Suspension von 25 g Benzhydrylammoniumhypophosphit in 150 g Über Natrium getrocknetem Dioxan hinzugefügt und unter RUckfluss erwärmt.

Aus diesem Reaktionsgemisch werden 80 g Dioxan entfernt und 150 g Alkohol hinzugefügt. Nach dem Abkühlen wird beim Filtrieren die D,L-1-Benzhydrylami no-2-inethylpropanphosphonige Saure abgetrennt, F.P. 189-192°, die mit der im Beispiel 2a) erhaltenen Verbindung identisch ist.

b) 5 g der erhaltenen D,L-l-Benzhydrylamino-2-methylpropanphosphonigen Säure, 5 g Anisol und 50 g Trifluoressigsäure werden bei Zimmertemperatür vermischt und anschliessend 30 Minuten unter Rückfluss erwärmt. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt und in 100 g Wasser hineingeschüttet. Die entstehende ölige Schicht wird mit Diäthyläther extrahiert und die wässerige Schicht im Vakuum zur Trockne eingeengt. Der erhaltene weisse Rückstand wird mit Alkohol angerührt. Beim Abfiltrieren erhält man die D,L-l-Amino-2-methylpropanphosphonige Säure, F.P. 201-202°, die mit der im Beispiel 2b) erhaltenen Verbindung identisch ist.

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Beispiel 37

&) Nach dem im Beispiel 36a) beschriebenen Verfahren erhält man unter Verwendung von Thiophen-2-aldehyd anstelle des Isobutyraldehyds die DjL-l-Benzhydrylainlno-l-(thien-2-yl)-rnethanphosphonige Säure, F.P. 201°.

b) In analoger Weise wie im Beispiel 36b) beschrieben verwendet man anstelle von D,L-l-Benzhydrylamino-2-methylpropanphosphoniger Säure als Ausgangsmaterial die D,L-1-Benzhydryiamino-1-(2-thienyl)-methanphosphonige Säure und erhält die D,L-I-Amino-1~(thien-2-yl)-methanphosphonige Sture, F.P. 229-230°.

Beispiel 38

a) Nach dem im Beispiel 36a) beschriebenen Verfahren erhält man unter Verwendung von Piperonal-(3,4-methylendioxybenzaldehyd) anstelle des Isobutyraldehyds die D,L-1-Benzhydrylamino-1-(3,4-methylendioxyphenyl)-methanphosphonige Säure, F.P. 194-195°.

b) In analoger Weise wie unter 36b) beschrieben verwendet man anstelle von DjL-l-Benzhydrylam.ino^-methylpropanphosphoniger Säure als Ausgangsmaterial die DjL-l-Benzhydrylamino-l-(3,4-methylendioxyphenyl)-methanphosphonige Säure und erhält die D,L-1-Amino-1- (3,4-methylendioxyphenyl) -tnethanphosphonige Säure, F.P. 235-23B⁰.

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Beispiel 39 ^?

a) Nach dem im Beispiel 36a) beschriebenen Verfahren erhält man unter Verwendung von 4--Dimethylaminobenzaldehyd anstelle des Isobutyraldehyds die DjL-l-Benzhydrylamino-l-(4-dimethyiaminophenyl)-methanphosphonige Säure. F.P. 205°.

b) In analoger Weise wie unter 36b) beschrieben verwendet man anstelle von D,L-l-Benzhydrylamino-2-methylpropanphosphoniger Säure f-ls Ausgangsmaterial die DjL-l-Benzhydrylamino-l- (4-dimethylaminophenyl)-methanphosphonige Saure und erhält die D,L-1-Amino-1- (4-dimethylarninophenyl)-methanphosphonige Säure, F.P, 223-224°.

Beispiel 40

Nach dem im Beispiel 36a) beschriebenen Verfahren erhält man unter Verwendung von DjL-l-Benzhydrylamino-2-methylpropanphosphoniger Säure und Trifluoressigsäure die D,L-1-Amino-2-methylpropanphosphonige Säure, welche bei 201-202° schmilzt und mit dem Produkt des Beispiels 36b) identisch ist.

Beispiel 41

Nach dem im Beispiel 36b) beschriebenen Verfahren erhält man unter Verwendung von Ameisensäure (99-100%) anstelle der Trifluoressigsäure die D,L-I-Amino-2-methylpropanphosphonige Säure, F.P. 201-202°. Das Produkt ist mit demjenigen des Beispiels 36b) identisch.

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Beispiel 42

a) Nach dem im Beispiel 36a) beschriebenen Verfahren erhält man unter Verwendung von 2,4-Dihydroxybenzaldehyd anstelle des Isobutyraldehyds die DjL-l-Benzhydrylamino-l-(2,4-dihydroxyphenyl)-methanphosphonige Säure, F.P. 250°.

b) Nach dem im Beispiel 36b) beschriebenen Verfahren erhält man unter Verwendung von DjL-l-^enzhydrylamino-l-(2,4-dihydroxyphenyl)-methanphosphoniger Säure als Ausgangsmaterial die DjL-l-Amino- 1 - (2,4-dihydroxyphenyl)-i?ethanphospho· nige Säure.

Beispiel 43

a) Nach dem im Beispiel 36a) beschriebenen Verfahren erhält man unter Ver\7endung von p-Acetainidobenzaldehyd als Atisgangsmaterial die DjL-l-Benzhydrylamino- 1- (4-acetarnidophenyl)-rnethanphosphonige Säure, F.?. 196-200°.

b) Nach der im Beispiel 36b) beschriebenen Methode erhält man unter Verwendung von DjL-l-Benzhydrylamino-l-(4-acetamidophenyl)-methanphosphoniger Säure als Ausgangsmaterial die D,L-I-Amino-1-(4-acetamidophenyl)-methanphcsphonige Säure. Nach Behandlung mit verdünntem Bromwasserstoff bei Rückfluss und nachfolgend mit Propylenoxid erhält man die 0,L-I-AmInO-I- (4-acetainidophenyl)~methanphosphonige Säure.

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Beispiel 44

a) Unter Vervendung von Pyridyl-3-aldehyd als Ausgangsrnaterial erhSJ L: rean nach dem im Beispiel 36a) beschriebenen Verfahren die D, L-I-Benshy dry lamina-1-pyr id-3-ylniethanphosphonige Säure, P.P. 129-132°.

b) Nach dem im Beispiel 36b) beschriebenen Verfahren erhält man unter Verwendung von D,L-1-Benzhydrylamino-1-pyrid-3-yl-inethanphosphoniger SKure als Ausgangsmaterial, die D,L-I-Amino- I- (pyrid-3-yl)-inethanphosphonige Sa*ure mono tr i fluor ac e ta t.

Beispiel 45

Nach dem im Beispiel 36b) beschriebenen Verfahren erhalt man unter Verwendung von D,L-l-Benzh)'drylamino-2- (3,4-diniethoxyphenyl)-üthanphosphoniger Saure (v?ie im Beispiel 20 erhalten) als Ausgangsmaterial die D,L-l-Amino-2-(3,4-dimethoxyphenyl)-Hthanphosphonige Säure. Diese wird mit 60%-igem Bromwasserstoff bei 80° und nachfolgend mit Propylenoxid behandelt, wobei man die D,L-l-Amino-2-(3,4~dihydroxyphenyl)-äthanphosphonige Süure erhalt, F.P. 237-238°. Das Produkt ist mit demjenigen des Beispiels 20 identisch.

Beispiel 46

Nach dem im Beispiel 19 beschriebenen Verfahren erhält man unter Verwendung von Hexen-2-on (Allylaceton) als Ausgangsmaterial die D,L-l-Benzhydrylamino-l-methylpent-4-enphosphonige Säure, F.P. 18C°. Diese wird mit Bromwasserstoff und nachfolgend mit Propylenoxid behandelt. Man erhält die D,L-I-Amino-1-methyl-4-brompentanphosphonige Säure, F.F. 146-148°.

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Beispiel 47

a) Nach dein im Beispiel 36a) beschriebenen Verfahren erhält man unter Verwendung von Acetaldehyd als Ausgangsrpaterial die DjL-l-Benzhydrylaminoäthanphosphonige Saure, welche mit dew Produkt des Beispiels 15 identisch ist.

b) Unter Verwendung von D,L-1-Benzhydrylaminoäthanphosphcniger Säure als Ausgaiigsmaterial erhalt nan nach dem im Beispiel 36b) beschriebenen Verfahren die DjL-l-Aminoäthanphosphonige Säure, welche mit dem Produkt des Beispiels 15 identisch ist.

Beispiel 48

a) In analoger Weise wie unter 36a) beschrieben erhält man aus Furfuraldehyd als Ausgangsmaterial die D,L-1-Benzhydrylamino-1-(fur-2-yl)-methanphosphonige Säure, F.P. 193°.

b) In analoger Weise wie unter 36b) beschrieben erhält man aus D,L-l-Benzhydrylamino-l-fur-2-ylmethanphosphoniger Säure als Ausgangsmaterial die D,L-I-Amino-1-(fur-2-yl)-methanphosphonige Säure, F.P. 221°.

Beispiel 49

a) Nach dem im Beispiel 36a) beschriebenen Verfahren erhält man unter Verwendung von Indol-3-ylacetaldehyd als Ausgangsmaterial die D,L-l-Benzhydrylamino-2-(indol-3-yl)-äthanphosphonige Säure.

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b) Nach dem im Beispiel 36b) beschriebenen Methode erhalt man aus D,L-l-Benzhydrylaiiiino-2-<dndol-3-yl)-athanphosphoniger Säure die D,L-I-Amino-2- (indol-3-yl)-ä"thanphosphonige SSure.

Beispiel 50

a) Nach dem im Beispiel 36a) beschriebenen Verfahren erhalt man unter Verwendung von Hexen-2-on (Allylaceton) als Ausgangsmaterial die DjL-l-Benzhydrylainino-l-methylpent-^enphosphonige Säure, F.P. 180°.

b) Nach der im Beispiel 36b) beschriebenen Methode erhält man aus D,L-l-Benzhydrylamino-l-methylpent-4-enphosphoniger Säure die D,L-l-Amino-l-methylpent-4-enphosphonige Säure.

Beispiel 51

a) Nach der im Beispiel 36a) beschriebenen Methode erhält man aus Zimtaldehyd (Cinnamaldehyd) die D,L-I-Benzhydrylainino-3-phenylprop-2-enphosphonige Säure, F.P. 202-203°.

b) In analoger Weise wie im Beispiel 36b) beschrieben erhält man aus DjL-l-Benzhydrylaraino-S-phenylprop^-enphosphoniger Säure die D,L-l-Amino-3-phenylprop-2-enphosphonige Säure.

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Beispiel 52

a) Nach dem im Beispiel 36a) beschriebenen Verfahren erhalt man aus Indol-3-ylaldehyd die D,L-1-Benzhydrylaminol-(indol-3-yl)-methanphosphonige Säure, F,P. 154°.

b) In analoger Weise wie im Beispiel 36b) beschrieben erh'ält man aus D.L-l-Benzhydrylamino-l- (indol-3-yl)-methanphosphoniger Saure die D,L-I-Amino-1-(indol-3-yl)-methanphosphonige Säure.

Beispiel 53

a) Nach dem im Beispiel 36a) beschriebenen Verfahren erhält man aus Benzyloxyacetaldehyd die D,L-1-Benzhydrylamino-2-benzyloxyäthanphosphonige Säure, F.P. 208-211°.

b) In analoger Weise wie im Beispiel 36b) beschrieben erhält man aus D.L-l-Benzhydrylamino^-benzyloxyäthanphosphoniger Säure die D,L-l-Amino-2-hydroxyäthanphosphonige Säure.

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Claims

Patentansprüche

in der R und R- die gleichen Bedeutungen haben können oder auch verschieden voneinander sein können und die Bedeutung von Wasserstoff, Deuterium, Niederalkyl, Niederalkenyl, Niederalkynyl, Cycloalkyl, Aryl oder einen 3-7 gliedrigen Heterocyclus, der ein oder mehrere Sauerstoff-, Stickstoff- oder Schwefelatome enthalten kann und an einem aromatischen Ring kondensiert sein kann, Arylniederalkyl mit 6-10 Kohlenstoffatcmon im Arylrest, Niederalkyl substituiere durch einen 3-7 gliedrigen Heterocyclus, wie oben defir.ierr, haben oder R und R, zusammen eine C₉-C₇ Polymethylenkette bilden, die gegebenenfalls durch ein Sauerstoff-, Stickstoffoder Schwefelatom unterbrochen sein kann, ihre Salze mit phar mazeutisch verwendbaren Säuren und Basen und optische Isomere davon, mit dem Vorbehalt, dass nicht R und R- beide gleichzeitig Wasserstoff bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man

a) eine Schiffsche Base der allgemeinen Formel II,

(ID

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5.n der R und R, die oben abgegebenen Bedeutungen haben und Y Wasserstoff oder eine aromatische Gruppe der allgemeinen Formel III, 2722162

(III)

und Z Wasserstoff oder eine aromatische Gruppe der Formel IV

(IV)

worin R_ft, R₇ und R_R die gleiche Bedeutung haben oder verschieden voneinander sind und ein Halogen, wie z.B. Chlor oder Brom, Niederalkyl oder Niederalkoxy mit 1-3 Kohlenstoffatomen und η 0, 1 oder 2 bedeuten, mit hypophosphoriger Säure umsetzt, wobei man die N-substituierte a-Aminophosphorige Säure der allgemeinen Formel V,

(V)

in der R, R,, Y, Z, R^ und η die obige Bedeutung haben, erhält und durch Säurespaltung in ein Salz der allgemeinen Formel I umwandelt oder

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b) einen Aldehyd oder ein Keton der allgemeinen Formel VI,

= O (VI)

^Rl

in der R und R, die obige Bedeutung haben, i^it einem Salz der unterphosphorigen Säure des Amins der allgemeinem Formel VIII,

(VIII)

in der Y, z, R5 und 11 die oben angegebene Bedeutung haben, umsetzt und die erhaltene N-substituierte a-Aminophosphonige Säure der allgemeinen Formel V durch Säurespaltung in eine Verbindung der allgemeinen Formel I umwandelt, oder

c) einen Aldehyd oder ein Keton der allgemeinen Fornel VI

C=O (VI)

^Rl

mit Anraioniumphosphit der Formel NH- H₂PO₂" auf direktem Wege umsetzt und eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I

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gewünschtenfalls irn Rahmen der Definition der Endstoffe Substituenten einfuhrt, abwandelt oder abspaltet, und/oder erhaltene Racematgemische in die reinen Raeemate, und/oder erhaltene Raceme te in die optischen Antipoden auftrennt, und/oder erhaltene Salze in die freien Verbindungen oder andere Salze oder erhaltene freie Verbindungen in ihre Salze umwandelt.

2. Verfahren nach Patentanspruch la) und Ib), dadurch gekennzeichnet:, dass man die Sä'urespaltung der erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel V mit einer Halogenwasserstoffs'äure ausfuhrt.

3. Verfahren nach Patentanspruch la) und Ib), dadurch gekennzeichnet, dass man die Säurespaltung der erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel V mit Eromwasserstoffsäure ausführt.

4. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man von einer auf irgendeiner Stufe des Verfahrens als Zwischenprodukt erhältlichen Verbindung ausgeht und die fehlenden Verfahrensschritte durchfuhrt, oder das Verfahren auf irgendeiner Stufe abbricht.

5. Verfahren nach Patentanspruch 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass man einen Ausgangsstoff unter den Reaktionsbedingungen bildet oder bei denen eine Reaktionskomponente gegebenenfalls in Form ihrer Salze vorliegt.

6. Das in den Beispielen 1-53 beschriebene Verfahren.

7. Die nach dem Verfahren der Ansprüche 1 bis 5 erhältlichen Verbindungen.

8. Die nach dem Verfahren der Beispiele 1-53 erhältlichen Verbindungen.

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9. Neue Verbindungen der allgemeinen Formel I,

R
ι

R₁-C- NH₂

¹ OH
H

in der R und R-. die gleichen Bedeutungen haben können oder auch verschieden voneinander sein können und die Bedeutung von Wasserstoff, Deuterium, Niederalkyl, Niederalkenyl, Niederalkynyl, Cycloalkyl, Aryl oder einem 3-7-gliedrigen Heterocyclus, der ein oder mehrere Sauerstoff-, Stickstoff- oder Schwefelatome enthalten kann und an einem aromatischen Ring kondensiert sein kann, Arylniederalkyl mit 6-10 Kohlenstoffatomen im Arylrest, Niederalkyl substituiert durch einen 3-7-gliedrigen Heterocyclus, wie oben definiert, haben oder R und R. zusammen eine C₂-C₇ Polymethylenkette bilden, die gegebenenfalls durch ein Sauerstoff-, Stickstoffoder Schwefelatom unterbrochen sein kann, ihre Salze mit therapeutisch verwendbaren Säuren und Basen und optische Isomere davon, mit dem Vorbehalt, dass nicht R und R, beide gleichzeitig Wasserstoff bedeuten.

10. Neue Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R und R, Wasserstoff, Deuterium, Niederalkyl, Niederalkenyl, Niederalkynyl oder eine Aralkylgruppe, die gegebenenfalls durch ein bis drei Hydroxy- oder Niederalkoxygruppen substituiert sein können, bedeuten oder deren Salze mit therapeutisch verwendbaren Säuren oder Basen und alle optischen Isomeren davon, mit der Ausnahme, dass R und R. nicht beide Wasserstoff sein dürfen.

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11. Neue Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der

R und R, Wasserstoff, Deuterium, Methyl, Aethyl, n-Propyl oder Isopropyl, η-Butyl, Isobutyl, sek. Butyl, tert. Butyl oder Benzyl, gegebenenfalls durch 1-3 Hydroxy- oder Niederalkoxygruppen substituiert, bedeuten oder deren Salze mit therapeutisch verv/endbaren Säuren oder Basen und alle optischen Isomeren davon, mit der Ausnahme, dass R und R, nicht beide Wasserstoff bedeuten.

12. Verbindungeii der allgemeinen Formel I, in der R Methyl oder Isopropyl und R, Wasserstoff, Deuterium oder Methyl bedeuten und deren Salze mit therapeutisch verwendbaren Säuren und Basen und alle optischen Isomeren.

13. Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R Methyl oder Isopropyl und R₁ Wasserstoff bedeuten oder deren Salze-mit pharmazeutisch verwendbaren Säuren und Basen und alle optischen Isonieren.

IA. l-Aniino-2-methyl-propanphosphonige Säure.

15. l-Amino-2-methyl-butanphosphonige Säure.

16. l-Amino-3-methyl-butanphosphonige Säure.

17. 1-Amino-n-heptanphosphoriige Säure.

18. 1-Amino-phenylmethanphosphonige Säure.

19. 1-Amino-p-chlor-phenylmethanphosphonige Säure.

20. 1-Aniino-l-methyl-äthanphosphoiiige Säure.

21. 1-Amino-cyclopentanphosphonige Säure.

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22. l-Amino-cyclohexanphosphonige Säure.

23. l-Ainino-n-butanphosphonige Säure.

24. 1-Amino- n-pentanphosphonige Säure.

25. 1-Amino-ethanphosphonige Säure.

26. " l-Ainino-3-carboxypropanphosphonige Säure.

27. l-Amino-2-phenylethanphosphonige Säure.

28. l-Amino-p-niethoxyphenylinethanphosphonige Säure. 2.9. l-Amino-S-carbcisopropoxypropariphosphonige Säure.

30. l-Ainino-2- (4-hydroxyphenyl)-äthanphosphonige Säure.

31. l~Arnino-2- (3,4-dihydroxyphenyl)-äthanphosphonige Säure.

32. l-Amino-3-methylthiopropanphosphonige Säure.

33. l-Amino-l^-dimethylpropanphosphonige Säure.

34. 1-Aniino-l-(2,4-dichlorphenyl)-methanphosphonige Säure.

35. l-Araino-l-cyclohexyliriethanphosphonige Säure.

36. l-Amino-l-(2-naphthyl)-methanphosphonige Säure.

37. l-Amino-l- (4-inethylphenyl)-inethanphosphonige Säure.

38. Natriumsalz der 1-Amino-2-methylpropanphosphonigen Säure.

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39. Hydrobrotnid der 1-Amino-2-niethyi.propanphosphonigen Säure.

40. (-)-!-Amino-2-niethylpropanphosphonige Säure.

41. (+)-l-Ainino-l-methylprcpanphosphonige Säure.

42. (-)-l-Aminoethanphosphonige Säure.

43. (-!-)-1-Aminoethanphosphonige Säure.

44. 1-Amino-l-(tbien-2-yl)-methanphosphonige Säure.

45. 1-Amino-1-(3,4-methy1 endioxyphenyl)-methanphosphonige Säure.

46. 1-Amino-l- (4-dirnethylaniinophenyl)--methanphosphonige Säure.

47. 1-Amino-l-(2,4-dihydroxyphenyl)-methanphosphonige Säure.

48. 1-Amino-l-(4-aminophenyl)-methanphosphonige Säure.

49. 1-Amino-l-(pyrid-3-yl)-methanphosphonige Säure Monotrifluorazetat.

50. lTAmino-l-methyl-4-bronipentanphosphonige Säure.

51. l-Amino-l-(fur-2-yl)-methanphosphonige Säure.

52. l-Amino-2-(indol-3-yl)-äthanphosphonige Säure.

53. l-Amino-l-methylpent-4-enphosphonige Säure.

54. l-Amino-3-phenylprop-2-enphosphonige Säure.

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55. 1-Amino-l- (indol-3- yl) -inethanphosphonige Säure.

56. 1-■ Amino-2-hydroxyäthar.phosphonige Säure.

57. Die in einem der Ansprüche 14-56 genannten Verbindungen in Form ihrer Salze mit therapeutisch verwendbaren Säuren oder Basen.

58. Pharmazeutische Präparate mit antimikrobiellen Eigenschaften gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer unter der allgemeinen Formel I genannten Verbindung in Kombination mit geeigneten Trägerstoffen und/oder Verteilungsmitteln.

59. Behandlung von Infektionen verschiedener Genese durch orale, rektale oder parenterale Verabreichung einer therapeutisch v?irksamen Menge einer Verbindung der ira Anspruch 1 definierten allgemeinen Formel I, oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes einer solchen Verbindung.

60. Verbindungen der allgemeinen Formel V,

R.

.C -NH C-Y

Kf PO₂H₂

in der R, R^, Y, Z, R^ und η die im Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben.

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Verbindungen der allgemeinen Formel VIII,

(VIII)

in der R^-, Y₃ Z und η die im Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben.

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