DE2755578A1 - C-homo-oestratriene - Google Patents

Description

Die Erfindung betrifft C-Homo-östratriene der allgemeinen Formel I (I),

worin eine der Gruppierungen oder <Formel>

R[tief]1 und R[tief]2 gleich oder verschieden sind und ein Wasserstoffatom, eine Acyl-, Alkyl-, Cycloalkyl- oder Tetrahydropyranylgruppe und

R[tief]3 ein Wasserstoffatom, eine Ethinyl- oder Chlorethinylgruppe bedeuten,

sowie Verfahren zu ihrer Herstellung und pharmazeutische Zubereitungen enthaltend diese Verbindungen.

Als Acylgruppen kommen solche von physiologisch verträglichen Säuren in Frage. Bevorzugte Säuren sind organische Carbonsäuren und Sulfonsäuren mit 1 - 16, insbesondere 1 - 11 Kohlenstoffatomen, die der aliphatischen, cycloaliphatischen, aromatischen, aromatisch-aliphatischen oder heterocyclischen Reihe angehören. Diese Säuren können auch ungesättigt und/oder mehrbasisch und/oder in üblicher Weise substituiert sein. Als Beispiele für die Substituenten seien Alkyl-, Hydroxy-, Alkoxy-, Oxo- oder Aminogruppen oder Halogenatome erwähnt.

Beispielsweise seien folgende Carbonsäuren genannt: Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure, Isobuttersäure, Valeriansäure, Isovaleriansäure, Capronsäure, Önanthsäure, Cyprylsäure, Pelargonsäure, Caprinsäure, Undecylsäure, Laurinsäure, Tridecylsäure, Myristinsäure, Hexadecylsäure, Trimethylessigsäure, Diethylessigsäure, tert.-Butylessigsäure, Cyclopentylpropionsäure, Cyclohexylpropionsäure, Cyclohexancarbonsäure, Phenylessigsäure, Phenoxyessigsäure, Mono-, Di- und Trichloressigsäure, Aminoessigsäure, Diethylaminoessigsäure, Piperidinoessigsäure, Morpholinoessigsäure, Milchsäure, Bernsteinsäure, Adipinsäure, Benzoesäure, Nikotinsäure, Isonikotinsäure, Furan-2-carbonsäure.

Als Sulfonsäuren kommen beispielsweise Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, Beta-Chlorethansulfonsäure, Isopropansulfonsäure, Butansulfonsäure, Cyclopentansulfonsäure, Cyclohexansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, p-Chlorbenzolsulfonsäure, N,N-Dimethylaminosulfonsäure, N,N-Diethylaminosulfonsäure, N,N-Bis-(Beta-Chlorethyl)-aminosulfonsäure, Pyrrolidino-, Piperidino-, Piperazino-, N-Methylpiperazino- und Morpholinosulfonsäure in Frage.

Als Alkylgruppen R[tief]1 und R[tief]2 kommen vorzugsweise Niedrigalkylgruppen mit 1 - 5 Kohlenstoffatome in Betracht, die verzweigt oder in üblicher Weise substituiert sein können. Als Beispiele für die Substituenten seien Halogenatome und Niederalkoxygruppen genannt. Besonders bevorzugt sind die Methyl- und die Ethylgruppe.

Als Cycloalkylgruppen R[tief]1 und R[tief]2 sollen solche mit 3 - 8 Kohlenstoffatomen verstanden werden, von denen die Cyclopentylgruppe bevorzugt ist.

Die neuen C-Homo-östratriene der allgemeinen Formel I sind pharmakologisch wirksame Verbindungen. Sie haben zum Beispiel eine starke östrogene Wirksamkeit, die die Wirksamkeit der entsprechenden natürlichen Östratriene mit einem C-Sechsring übertrifft. Bei ähnlichem Wirkungsspektrum weisen die neuen Verbindungen eine erhöhte Spezifität und eine verlängerte Wirkung auf.

Die günstigen pharmakologischen Eigenschaften der C-Homo-östratriene waren nicht zu erwarten; denn die analogen B-Homo-östratriene (Annu. Rep. Med. Chem. 1969, 198) bzw. D-Homo-östratriene (Helv. Chim. Acta 24, (1941) 478, 295 E, 25 (1942), 1553, 1556) sind wesentlich schwächer wirksam als die natürlichen Östratriene mit einem B-Sechsring bzw. D-Fünfring.

Die erfindungsgemäßen C-Homo-östratriene der allgemeinen Formel I können bei Östrogenmangelerscheinungen und bei der Konzeptionsverhütung medizinische Verwendung finden. So können die erfindungsgemäßen Östrogene zum Beispiel in Kombination mit einem Gestagen zur oralen Kontrazeption eingesetzt werden. Das gestagene Steroid und das Östrogen können täglich im Mengenverhältnis von etwa 0,05 mg gestagenes Steroid und etwa 0,015 mg des Östrogens bis zu etwa 1,00 mg gestagenes Steroid und etwa 0,050 mg des Östrogens verabreicht werden.

Die erfindungsgemäßen Östratriene sind auch zur parenteralen Applikation geeignet. Ölige Lösungen oder Implantate zur parenteralen Applikation sollen vorzugsweise 0,01 bis 20 mg pro Dosiseinheit enthalten.

Ferner können die erfindungsgemäßen Östratriene in Form von Vaginalsalben bei Östrogenmangelerscheinungen, wie zum Beispiel bei atrophischer Vaginitis, angewendet werden. Vaginalsalben sollen etwa 0,5 bis 20 mg C-Homo-östratrien pro 100 ml Salbe enthalten.

Die Erfindung betrifft somit auch pharmazeutische Zubereitungen, die C-Homo-östratriene der allgemeinen Formel I, gegebenenfalls in Kombination mit einem Gestagen, enthalten.

Die Herstellung der pharmazeutischen Zubereitungen erfolgt in üblicher Weise, indem man die Wirkstoffe mit den in der galenischen Pharmazie gebräuchlichen Trägersubstanzen, Verdünnungsmitteln, Geschmackskorrigentien usw. in die gewünschte Applikationsform, wie zum Beispiel Tabletten, Dragees, Kapseln, Lösungen, Implantate, Salben usw., überführt.

Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung der neuen C-Homo-östratriene der allgemeinen Formel I ist dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel II (II),

worin

X ein Sauerstoffatom oder und

R ein Wasserstoffatom, eine Acyl-, Alkyl-, Cycloalkyl- oder Tetrahydropyranylgruppe

bedeuten, im A-Ring aromatisiert und gegebenenfalls anschließend in beliebiger Reihenfolge freie Hydroxygruppen in 3- und/oder 17-Stellung verestert oder verethert, Ester verseift oder Ether spaltet, die freie Hydroxygruppe in 17-Stellung oxydiert und gegebenenfalls anschließend ethinyliert oder chlorethinyliert oder die freie Hydroxygruppe in 17-Stellung oxydiert, das 17-Keton in das 17-Enolacetat überführt, die 16,17-Doppelbindung epoxydiert und das 16 Alpha,17 Alpha-Epoxid zum C-Homo-östriol reduziert.

Die Aromatisierung des A-Rings unter Eliminierung der angulären 19-Methylgruppe kann nach an sich bekannten Methoden vorgenommen werden (siehe Am. Chem. Soc. 86 (1964) 742). Bei der Pyrolyse von Verbindungen der Formel II auch in Gegenwart verschiedener Wasserstoff-Donatoren ist die Ausbeute gering. Dagegen werden gute Ausbeuten erzielt, wenn man ein 1,4-Dien-3-on der allgemeinen Formel II mit einem Überschuß eines Radikalanions aus Lithium und Biphenyl in siedendem Tetrahydrofuran umsetzt. Der Zusatz eines aziden Kohlenwasserstoffs, beispielsweise von Diphenylmethan oder Methylnaphthalin, wirkt sich günstig aus, weil von diesem Kohlenwasserstoff das bei der Reaktion gebildete Methyllithium gebunden wird.

Für die Durchführung der Gegebenenfalls-Maßnahmen, denen das Aromatisierungsprodukt C-Homo-östradiol noch unterworfen werden kann, sind verschiedene Verfahren bekannt.

Die Veresterung der 3- und/oder 17-Hydroxygruppen kann in an sich bekannter Weise durch Behandlung mit einer Säure oder einem Säurederivat in basischem oder saurem Milieu erfolgen. Als Säurederivate sind Ester mit niederen Alkoholen, Säurehalogenide und Säureanhydride geeignet. Enthält die zu veresternde Verbindung freie Hydroxygruppen in 3- und 17-Stellung, so werden unter den üblichen Bedingungen - in Gegenwart von Pyridin, Dimethylaminopyridin, Collidin oder Dimethylformamid bei Raumtemperatur in 5 - 20 Stunden oder in Gegenwart einer starken Säure, wie zum Beispiel Trifluoressigsäure, Perchlorsäure oder p-Toluolsulfonsäure bei erhöhter Temperatur in 1 - 10 Stunden - beide Hydroxygruppen verestert. Es ist aber auch möglich, unter milderen Bedingungen, zum Beispiel mit Dimethylformamid/Säureanhydrid oder Kaliumhydroxid/Säurechlorid in 1 - 5 Stunden bei Raumtemperatur die 3-Hydroxygruppe vor der 17-Hydroxygruppe selektiv zu verestern.

Für die Veresterung der tertiären 17-Hydroxygruppe seien beispielsweise die Umsetzung mit einem Säureanhydrid oder -halogenid in Gegenwart eines tertiären Amins bei Temperaturen von 25 - 200°C oder in Gegenwart von Kaliumkarbonat bei Raumtemperatur genannt.

Die Veretherung mit einer Alkyl- oder Cycloalkylgruppe wird vorzugsweise in 3-Stellung mit dem entsprechenden Halogenid oder Sulfat in Gegenwart einer schwachen Base, wie Kalium- oder Natriumcarbonat, in einem Alkohol oder Aceton bei Siedetemperatur durchgeführt. Die Veretherung kann auch in bekannter Weise mit dem entsprechenden Diazoalkan, insbesondere mit Diazomethan, durchgeführt werden.

Freie Hydroxygruppen können mit Dihydropyran in Gegenwart einer starken Säure, wie p-Toluolsulfonsäure oder Phosphoroxychlorid, in die entsprechenden Tetrahydropyranylether überführt werden.

Veresterte oder veretherte Hydroxygruppen können durch Verseifung bzw. Etherspaltung freigesetzt werden. Auch diese Verfahrensmaßnahmen erfolgen nach bekannten Methoden.

Die Verseifung kann sowohl alkalisch als auch sauer katalysiert werden.

Für die Etherspaltung seien beispielsweise die Umsetzung von Alkylethern mit Pyridinhydrochlorid oder Pyridin/konzentrierter Salzsäure bei Temperaturen von 180 - 220° C oder mit Halogenwasserstoffsäuren in Gegenwart von niederen Carbonsäuren bei Temperaturen von 100 - 150° C oder die Spaltung von Tetrahydropyranylethern in wasserhaltigen Lösungsmitteln unter Zusatz einer Säure genannt.

Die Oxydation der 17-Hydroxygruppe kann in üblicher Weise mit Oxydationsmitteln wie Chromtrioxid, zum Beispiel Jones' Reagenz (J. Chem. Soc. (London) 1946, 39) vorgenommen werden. Andere Oxydationsmittel sind zum Beispiel Dimethylsulfoxid/Dicyclohexylcarbodiimid und Pyridin/SO[tief]3.

Zur Einführung des Restes R[tief]2 in der Bedeutung von Ethinyl oder Chlorethinyl wird das bei der Oxydation gebildete 17-Keton in an sich bekannter Weise mit einer metallorganischen Ethinyl- oder Chlorethinylverbindung umgesetzt.

Als metallorganische Verbindungen sind zum Beispiel Ethinylmagnesiumbromid, Ethinylzinkbromid und Kalium- und Lithiumacetylid bzw. -chloracetylid geeignet. Die metallorganische Verbindung kann auch in situ gebildet und mit dem 17-Keton zur Reaktion gebracht werden. So kann man zum Beispiel auf das 17-Keton in einem geeigneten Lösungsmittel Acetylen und ein Alkalimetall, insbesondere Kalium oder Lithium, in Gegenwart eines C[tief]4- oder C[tief]5-Alkohols oder von Ammoniak gegebenenfalls unter erhöhtem Druck einwirken lassen.

Als Lösungsmittel für die Ethinylierung und Chlorethinylierung kommen Dialkylether, Tetrahydrofuran, Dioxan, Benzol, Toluol usw. in Betracht.

Die Ethinylierung kann nach einer bevorzugten Ausführungsform mit Acetylen in Tetrahydrofuran unter Zusatz einer Lithiumbutyllösung in Hexan durchgeführt werden.

Zur Chlorethinylierung kann Lithiumchloracetylid zum Beispiel aus 1,2-Dichlorethylen in Ether und einer etherischen Lithiummethyllösung hergestellt werden.

Zur Herstellung von C-Homo-östriol wird das 17-Keton in an sich bekannter Weise, zum Beispiel mit Isopropenylacetat in Gegenwart von p-Toluolsulfonsäure, in das 17-Enolacetat überführt, dieses in an sich bekannter Weise mit einer Persäure, zum Beispiel Peressigsäure oder m-Chlorperbenzoesäure, epoxydiert und das 16 Alpha,17 Alpha-Epoxid reduziert. Die Reduktion erfolgt mit Metallhydriden, insbesondere komplexen Metallhydriden, wie zum Beispiel Lithiumaluminiumhydrid.

Die erfindungsgemäß als Ausgangsmaterial verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formel II können nach an sich bekannten Methoden, beispielsweise wie folgt hergestellt werden:

Hecogenin (1) wird in 12-Stellung von 12-Spiro-2'-oxiran (2) methyleniert, dieses mit Natriumazid in das Epimerengemisch (25R)-12 Alpha,Beta-Azidomethyl-5 Alpha-spirostan-3 Beta,12 Alpha,Beta-diol (3a) überführt, dieses mit Raney-Nickel und Hydrazinhydrat zum (25R)-12 Alpha,Beta-Aminomethyl-5 Alpha-spirostan-3 Beta,12 Alpha,Beta-diol (3b) reduziert, welches in Eisessig und Wasser mit Natriumnitrit in Wasser zum Gemisch der isomeren C-Homo-12-Ketone (4 und 5) (25R)-3 Beta-Hydroxy-C-homo-5 Alpha-spirostan-12a-on (5) und -12-on (4) umgewandelt wird.

Umsetzung der isomeren C-Homo-12-Ketone mit Ethylenglykol, Natriumhydroxid und Hydrazinhydratlösung liefert das (25R)-C-Homo-5 Alpha-spirostan-3 Beta-ol (6) vom Schmelzpunkt 163° C, aus dem in einem dreistufigen Verfahren jeweils unter Rückflußtemperatur mit Essigsäureanhydrid, anschließend mit Pyridin, Essigsäure und Acetylchlorid und zuletzt mit Natriumdichromat in Essigsäure 3 Beta-Acetoxy-C-homo-5 Alpha-pregn-16-en-20-on (7) vom Schmelzpunkt 150° C erhalten wird.

3 Beta-Acetoxy-C-homo-5 Alpha-pregn-16-en-20-on (7) wird in Gegenwart von Palladium/Kohle zum 3 Beta-Acetoxy-C-homo-5 Alpha-pregnan-20-on (8a) vom Schmelzpunkt 109,8° C hydriert, danach wird die 3 Beta-Acetoxygruppe verseift und die freie 3 Beta-Hydroxygruppe mit rauchender Salpetersäure in Essigsäureanhydrid und Eisessig in die 3 Beta-Nitrooxygruppe überführt. 3 Beta-Nitrooxy-C-homo-5 Alpha-pregnan-20-on (8b) schmilzt bei 107,9° C. Die Verbindung (8b) wird mit einer Persäure, zum Beispiel m-Chlorperbenzoesäure, bei Raumtemperatur behandelt, wobei 17 Beta-Acetoxy-3 Beta-nitrooxy-C-homo-5 Alpha-androstan (9a) vom Schmelzpunkt 119,8° C entsteht, dessen 3 Beta-Nitrooxygruppe hydrogenolytisch mit Palladium/Kohle in Eisessig in die 3 Beta-Hydroxygruppe überführt und die 3 Beta-Hydroxygruppe mit Jones' Reagenz zum 3-Keton oxydiert wird. 17 Beta-Acetoxy-C-homo-5 Alpha-androstan-3 Beta-ol (9b) schmilzt bei 94,3° C und 17 Beta-Acetoxy-C-homo-5 Alpha-androstan-3-on (10) bei 131,3° C.

17 Beta-Acetoxy-C-homo-5 Alpha-androstan-3-on (10) wird zwecks Einführung von Doppelbindungen in 1,2- und 4,5-Stellung bromiert, und aus der entstandenen 2,4-Dibromverbindung wird anschließend mit Lithiumbromid und Lithiumkarbonat in Dimethylformamid Bromwasserstoff abgespalten. Das so erhaltene 17 Beta-Acetoxy-C-homo-1,4-androstadien-3-on (11a) vom Schmelzpunkt 176,6° C kann in Analogie zu den in den

Beispielen angegebenen Methoden in 17-Stellung verseift (11b) und anschließend verethert, verestert oder oxydiert werden. Beispielsweise kann aus 11b mit Dihydropyran 17 Beta-Tetrahydropyranyloxy-C-homo-1,4-androstadien-3-on (11c) hergestellt werden. Die 17-Tetrahydropyranyloxyverbindung (11c) ist als Ausgangsmaterial bevorzugt, weil der Tetrahydropyranylether nach der erfindungsgemäßen Aromatisierung leicht gespalten werden kann und die freie 17-Hydroxygruppe dann für weitere Umsetzungen zur Verfügung steht. Zum intermediären Schutz der 17-Hydroxygruppe können auch andere Alpha,Beta-ungesättigte Ether, wie zum Beispiel Dihydrofuran und Alpha-Ethoxyethylen, verwendet werden.

Bei der Bromierung und anschließenden Bromwasserstoffabspaltung mitentstandenes 17 Beta-Acetoxy-C-homo-4,6-androstadien-3-on (12) kann durch Chromatographie abgetrennt werden.

Beispiel 1

Unter Stickstoffatmosphäre werden 60 g über Phosphorpentoxid getrocknetes Biphenyl in 500 ml wasserfreiem über Lithiumaluminiumhydrid frisch destilliertem Tetrahydrofuran gelöst und 2,25 g unter Pentan geschnittenes Lithium hinzugegeben. Wenn sich beim Rühren die Lösung grün färbt, wird auf 65° C erwärmt und 15 Minuten lang gerührt. Zu einer Lösung von 24 g 17 Beta-Tetrahydropyranyloxy-C-homo-1,4-androstadien-3-on in 350 ml Tetrahydrofuran gibt man 11 ml Diphenylmethan und tropft diese Lösung langsam in die auf 65° C erwärmte Lithiumbiphenylkomplexlösung, rührt 3 Stunden bei dieser Temperatur und kühlt anschließend mit Eiswasser auf 5° C. Nach Zugabe von 5 ml Methanol und 30 ml 2n-Schwefelsäure wird in Eiswasser eingerührt und mit Methylenchlorid extrahiert. Das eingeengte feuchte Reaktionsgemisch wird in 200 ml Aceton und 50 ml Methanol aufgenommen und mit 200 ml einer Mischung aus 70 % Aceton und 30 % 2n-Schwefelsäure bei Raumtemperatur über Nacht stehen gelassen. Nach Abdampfen der Hälfte des Volumens im Vakuum wird der Rest in mit Natriumbikarbonat gesättigtes Eiswasser unter Rühren eingegossen, mit Methylenchlorid extrahiert, mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Der Eindampfrückstand wird, an Kieselgel nach der Gradientenmethode (Hexan/Essigsäureethylester 99:1 gegen 35:15) chromatographiert. Man erhält

14 g C-Homo-östradiol als Öl.

Eine aus Methanol kristallisierte Probe schmilzt bei 157,0° C.

[Alpha][hoch]20[tief]D = +128° (c = 0,500 in Chloroform).

Herstellung des Ausgangsmaterials:

a) 150 g Hecogenin und 95 g Trimethylsulfoniumiodid werden in 1000 ml wasserfreiem Dimethylformamid suspendiert und mit Eiswasser gekühlt. Unter Stickstoffatmosphäre und starkem Rühren gibt man portionsweise innerhalb von 3 Stunden 55 g Kalium-tert.-butylat hinzu und rührt 6 Stunden bei 40° C nach. Das Reaktionsgemisch wird in Eiswasser eingerührt, der Niederschlag wird abfiltriert, mit Wasser neutral gewaschen und im Vakuumtrockenschrank bei 50° C getrocknet. Man erhält 148,5 g (12RS,25R)-5 Alpha-spirostan[12-spiro-2']-oxiran-3 Beta-ol (2).

Durch Kristallisation aus Essigester erhält man das 12S-Oxiran vom Schmelzpunkt 211,6° C;

[Alpha][hoch]20[tief]D = -18,1° (Chloroform; c = 1,005). b) 145 g der unter a) beschriebenen Verbindung 2, 50 g Natriumazid, 110 ml Wasser und 1000 ml Dimethylformamid werden unter Rühren 8 Stunden auf 100° C erhitzt. Man erhält nach den unter a) angegebenen Aufarbeitungsbedingungen 156 g kristallines Epimerengemisch (25R)-12 Alpha,Beta-Azidomethyl-5 Alpha-spirostan-3 Beta,12 Alpha,Beta-diol (3a) (Verhältnis etwa 35:65 nach NMR). Durch präparative Schichtchromatographie (Methylenchlorid/Essigsäureethylester 60:40) erhält man (25R)-12 Alpha-Azidomethyl-5 Alpha-spirostan-3 Beta,12 Beta-diol vom Schmelzpunkt 219,5° C;

[Alpha][hoch]20[tief]D = -44,8° (Chloroform; c = 1,000) und das polarere (25R)-12 Beta-Azidomethyl-5 Alpha-spirostan-3 Beta,12 Alpha-diol vom Schmelzpunkt 239,6° C;

[Alpha][hoch]20[tief]D = -41,4° (Chloroform; c = 1,020).

c) 150 g des unter b) beschriebenen Epimerengemisches (3a) werden in 1700 ml Ethanol gelöst und mit 20 g ethanolfeuchtem Raney-Nickel versetzt. Unter Eiswasserkühlung und Rühren tropft man 1400 ml 80 %ige Hydrazinhydratlösung hinzu, lässt 5 Stunden bei Raumtemperatur nachrühren und erhitzt dann weitere 4 Stunden auf 70° C. Nach dem Erkalten filtriert man vom Katalysator ab und wäscht mit Methylenchlorid nach. Der feuchte Eindampfrückstand wird in die nächste Stufe eingesetzt. Eine aus Ethanol kristallisierte Probe von (25R)-12 Beta-Aminomethyl-5 Alpha-spirostan-3 Beta,12 Alpha-diol (3b) schmilzt bei 252,7° C;

[Alpha][hoch]20[tief]D = -28,1° (Chloroform; c = 1,015).

d) Der kristalline Eindampfrückstand gemäß c) wird in einer Mischung von 1100 ml Eisessig und 300 ml Wasser aufgenommen. Unter Eiswasserkühlung und Durchleiten von Stickstoff tropft man eine Lösung von 95 g Natriumnitrit in 260 ml Wasser hinzu. Man lässt auf Raumtemperatur erwärmen, rührt unter Durchleiten von Stickstoff über Nacht, gießt das Reaktionsgemisch in die 5fache Menge Eiswasser, wäscht den abfiltrierten Niederschlag mit Wasser, nimmt in Methylenchlorid auf und trocknet über Magnesiumsulfat. Das Rohprodukt wird erneut mit 20 g Natriumazid in wässrigem Dimethylformamid erhitzt und wie unter b) beschrieben aufgearbeitet, um die bei der Reaktion entstandene Verbindung (2) zur leichteren chromatographischen Abtrennung in Verbindung (3a) zu überführen. Anschließende Gradientenchromatographie (Hexan/Essigsäureethylester 90:10 gegen 65:35) an der 50fachen Menge Kieselgel liefert 92 g eines Gemisches aus (25R)-3 Beta-Hydroxy-C-homo-5 Alpha-spirostan-12a-on (5) und dem isomeren 12-Keton (4) im Verhältnis von etwa 25:75 (nach NMR bzw. GC). e) 45 g der C-Homo-Ketone 4 und 5, 500 ml Ethylenglykol, 50 g gepulvertes Natriumhydroxid und 150 ml 80 %ige Hydrazinhydratlösung werden 2 Stunden lang unter Rühren auf 150° C erwärmt. Beim anschließenden Erhitzen des Heizbades auf 235° C destilliert man innerhalb von 4 Stunden Glykol, Hydrazinhydrat und das Reaktionswasser langsam ab. Nach Abkühlung auf Raumtemperatur und Zugabe von 5 Litern einer Mischung aus Methanol-kochsalzgesättigtem Eiswasser (Verhältnis 1:9) rührt man 2 Stunden lang. Nach dem Absitzenlassen des Niederschlages wird dieser abgesaugt, neutral gewaschen und im Vakuumtrockenschrank bei 50° C getrocknet. Man erhält durch Kristallisation aus Ether 28 g (25R)-C-Homo-5 Alpha-spirostan-3 Beta-ol (6) vom Schmelzpunkt 163° C;

[Alpha][hoch]20[tief]D = -55,4° (Chloroform; c = 0,920).

f) 58 g C-Homo-Tigogenin 6 werden 30 Minuten in 250 ml Acetanhydrid unter Rückfluß erhitzt. Man kühlt mit Eiswasser, tropft langsam nacheinander 11,5 ml Pyridin, 8 ml Essigsäure und 10 ml Acetylchlorid hinzu, refluxiert 3 Stunden lang und destilliert ein Drittel des Volumens ab. Anschließend wird eine Lösung von 38 g Natriumdichromat in 595 ml Essigsäure bei Raumtemperatur zugetropft. Man rührt 10 Minuten, gibt 3,75 g Natriumsulfit hinzu, rührt wieder 10 Minuten und erhitzt 2 Stunden unter Rückfluß. Der im Vakuum erhaltene Eindampfrückstand wird mit Eiswasser versetzt und mit Chloroform extrahiert. Man wäscht den Chloroformextrakt nacheinander mit gesättigter wässriger Natriumbikarbonatlösung und Wasser und trocknet über Magnesiumsulfat. Das Rohprodukt wird an der 10fachen Menge Kieselgel mit Hexan/Essigsäureethylester (85:15) filtriert, eingeengt und aus Chloroform/Ether/Hexan kristallisiert.

Ausbeute: 26 g 3 Beta-Acetoxy-C-homo-5 Alpha-pregn-16-en-20-on (7) vom Schmelzpunkt 150,3° C;

UV (Methanol): 240 nm (Epsilon = 9750);

[Alpha][hoch]20[tief]D = +76,2° (Chloroform; c = 0,925).

g) 25 g der unter f) beschriebenen Verbindung 7 werden in 850 ml Essigsäureethylester mit 2,8 g Palladium/Kohle hydriert. In 30 Minuten wird das berechnete Wasserstoffvolumen aufgenommen. Nach Abfiltrieren des Katalysators erhält man durch Kristallisation des Eindampfrückstandes aus Ether-Pentan 21,5 g 3 Beta-Acetoxy-C-homo-5 Alpha-pregnan-20-on (8a). Schmelzpunkt 109,8° C;

[Alpha][hoch]20[tief]D = +42,2° (Chloroform; c = 1,005). h) 20 g der Verbindung 8a werden mit 1 g Natriummethylat in 200 ml Methanol bei Raumtemperatur verseift. Nach Eiswasserfällung wird wie unter a) beschrieben aufgearbeitet, das getrocknete Rohprodukt wird in 350 ml Acetanhydrid und 125 ml Eisessig gelöst und auf -20° C gekühlt. Bei dieser Temperatur werden 140 ml rauchende Salpetersäure zugetropft, es wird 90 Minuten nachgerührt und langsam unter Rühren in 10 Liter Eiswasser gegossen. Die Chloroformextrakte werden nacheinander mit Bikarbonatlösung und Wasser neutral gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das rohe 3 Beta-Nitrooxy-C-homo-5 Alpha-pregnan-20-on 8b (18,8 g) wird ohne Reinigung in die nächste Stufe eingesetzt. Eine aus Diisopropylether/Hexan kristallisierte Probe schmilzt bei 107,9° C;

[Alpha][hoch]20[tief]D = +49,2° (Chloroform; c = 1,035).

i) 18 g 3 Betra-Nitrooxy-C-homo-5 Alpha-pregnan-20-on (8b) werden mit 37 g 95 %iger m-Chlorperbenzoesäure in 200 ml wassserfreiem Methylenchlorid 30 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Man gießt auf Eis, extrahiert mit Chloroform, engt auf 30 ml Lösung ein und schüttelt dreimal mit gesättigter Natriumdisulfitlösung und anschließend mit Wasser. Den Eindampfrückstand nimmt man in 50 ml Methanol auf und rührt die Lösung langsam in eine wässrige Natriumbikarbonataufschlämmung.

Man chromatographiert das wie unter h) aufgearbeitete Rohprodukt mit Hexan/Essigsäureethylester 99:1 gegen 95:5 an der 70fachen Kieselgelmenge und erhält 12,4 g 17 Beta-Acetoxy-3 Beta-nitrooxy-C-homo-5 Alpha-androstan (9a) vom Schmelzpunkt 119,8° C;

[Alpha][hoch]20[tief]D = -1,1° (Chloroform, c = 1,005).

j) 21,4 g 9a werden mit 4 g 10 % Palladium/Kohle in 600 ml Eisessig erschöpfend hydriert. Der abfiltrierte Katalysator wird mit Essigsäureethylester nachgewaschen, das Filtrat bis zur Trockne im Vakuum eingedampft, in Methylenchlorid aufgenommen, neutral gewaschen und getrocknet. Man erhält 18,5 g rohes 17 Beta-Acetoxy-C-homo-5 Alpha-androstan-3 Beta-ol (9b), das nach Kristallisieren aus Ether/Hexan 13,9 g vom Schmelzpunkt 94,3° C liefert;

[Alpha][hoch]20[tief]D = -0,5° (Chloroform; c = 1,000).

k) 13,5 g 9b werden in 400 ml über Phosphorpentoxid destilliertem Aceton gelöst und unter Eiswasserkühlung mit Jones-Lösung titriert. Man rührt anschließend in mit Bikarbonatlösung gesättigtes Eiswasser und extrahiert mit Ether. Die getrockneten organischen Phasen werden eingedampft und der Rückstand aus Ether/Pentan kristallisiert. Man erhält 11,7 g 17 Beta-Acetoxy-C-homo-5 Alpha-androstan-

3-on (10) vom Schmelzpunkt 131,3° C;

[Alpha][hoch]20[tief]D = +21,5° (Chloroform; c = 1,005).

l) 34,5 g 17 Beta-Acetoxy-C-homo-5 Alpha-androstan-3-on (10) werden in 1 Liter Chloroform gelöst, mit 2 Tropfen einer 38 %igen Bromwasserstoffsäure in Eisessig versetzt und mit Eiswasser gekühlt. Unter starkem Rühren tropft man 10,5 ml Brom in 100 ml Eisessig zu und rührt 90 Minuten unter Eiswasserkühlung. Das Reaktionsgemisch wird in Eiswasser gegossen, mit Methylenchlorid extrahiert, die organischen Phasen werden nacheinander mit Bikarbonatlösung und Wasser neutral gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und am Rotationsverdampfer bei Raumtemperatur eingeengt. Der Rückstand wird in 400 ml wasserfreiem Dimethylformamid aufgenommen.

Nach Zugabe von 10 g wasserfreiem Lithiumbromid und 15 g wasserfreiem Lithiumkarbonat wird das bromierte 3-Keton 10 unter Inertgas in einem auf 115° C vorgeheizten Bad 3 Stunden lang erhitzt. Nach dem Abkühlen rührt man in wässrige gesättigte Natriumdihydrogenphosphatlösung ein und extrahiert mit Ether. Durch mehrmaliges Chromatographieren an Kieselgel mit Hexan/Essigsäureethylester 75:25 gegen 55:45 und Kristallisieren aus Ether/Hexan erhält man 10,2 g 17 Beta-Acetoxy-C-homo-4,6-androstadien-3-on (12) vom Schmelzpunkt 111,1° C;

UV: 284 nm (Epsilon = 27400);

[Alpha][hoch]20[tief]D = +102,4° (Chloroform; c = 1.000) neben 22,5 g des polaren 17 Beta-Acetoxy-C-homo-1,4-androstadien-3-on 11a vom Schmelzpunkt 176,6° C;

UV: 244 nm (Epsilon = 16000);

[Alpha][hoch]20[tief]D = +52,2° (Chloroform; c = 1,010).

m) 21,4 g 17 Beta-Acetoxy-C-homo-1,4-androstadien-3-on (11a) werden mit 1 g Natriummethylat in 200 ml Methanol bei Raumtemperatur verseift und wie unter a) aufgearbeitet, die getrocknete 17 Beta-Hydroxy-Verbindung (11b) wird in 250 ml frisch destilliertem Tetrahydrofuran gelöst. Unter Eiswasserkühlung werden nacheinander 30 ml frisch destilliertes Dihydropyran und 0,15 ml Phosphoroxychlorid hinzugegeben, und es wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird in verdünnte Bikarbonatlösung eingerührt und mit Methylenchlorid extrahiert. Die organischen Phasen werden mit Wasser neutral gewaschen und mit Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Abdampfen des Lösungsmittels im Vakuum erhält man 24 g 17 Beta-Tetrahydropyranyloxy-C-homo-1,4-androstadien-3-on (11c).

Beispiel 2

Zu 3 g 3,17Beta-Dihydroxy-C-homo-1,3,5(10)-östratrien (C-Homo-östradiol) in 30 ml Dimethylformamid gibt man 1,4 g Blei-II-acetat und 10 ml Acetanhydrid und rührt 4 Stunden bei Raumtemperatur. Dann gießt man in gesättigte Bikarbonatlösung, rührt 2 Stunden lang und extrahiert mit Methylenchlorid. Die organische Phase wird gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Nach chromatographischer Reinigung an Kieselgel erhält man 2,9 g 3-Acetoxy-C-homo-1,3,5(10)-östratrien-17Beta-ol als Öl;

[Alpha][hoch]20[tief]D = +100° (Dioxan, c = 0,780) = +118,3° (Chloroform; c = 0,435).

Beispiel 3

2,5 g 3-Acetoxy-C-homo-1,3,5(10)-östratrien-17Beta-ol werden - wie in Beispiel 1k) beschrieben - oxidiert. Man erhält nach Kristallisieren aus Diisopropylether 2,1 g 3-Acetoxy-C-homo-1,3,5(10)-östratrien-17-on vom Schmelzpunkt 92,1° C;

[Alpha][hoch]20[tief]D = +199,6° (Chloroform; c = 0,500).

Beispiel 4

1,0 g 3-Acetoxy-C-homo-1,3,5(10)-östratrien-17-on lässt man in 50 ml Methanol mit einem Tropfen 70 %iger wässriger Perchlorsäure 90 Minuten bei Raumtemperatur reagieren.

Man versetzt das Reaktionsgemisch mit gesättigter Bikarbonatlösung, extrahiert mit Chloroform, wäscht die Chloroformphase mit Wasser und trocknet über Magnesiumsulfat. Durch Kristallisation des Eindampfrückstandes aus Diisopropylether/Hexan erhält man 0,67 g C-Homo-östron vom Schmelzpunkt 243,7° C.

[Alpha][hoch]20[tief]D = +228,3° (Chloroform; c = 0,840).

Beispiel 5

0,3 g C-Homo-östron und 0,5 g wasserfreies Kaliumkarbonat werden mit 1 ml Methyliodid in 10 ml wasserfreiem Aceton 6 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wird in gesättigte Natriumdihydrogenphosphatlösung gegossen und mit Essigsäureethylester ausgeschüttelt. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Man erhält 0,29 g 3-Methoxy-C-homo-1,3,5(10)-östratrien-17-on vom Schmelzpunkt 157,1° C;

[Alpha][hoch]20[tief]D = +216,4° (c = 0,500 in Chloroform).

Beispiel 6

0,280 g C-Homo-östradiol, 1,2 g Valeriansäuremethylester (0,7 ml) und 90 mg p-Toluolsulfonsäure erhitzt man 5 Stunden unter Stickstoff auf 120° C. Nach dem Abkühlen gibt man 10 ml Toluol hinzu, schüttelt intensiv mit gesättigter Bikarbonatlösung, wäscht mit Wasser, engt ein, nimmt den Rückstand in 10 ml Methanol auf und rührt nach Zugabe von 0,500 g Kaliumkarbonat in 2 ml Wasser 3 Stunden lang bei Raumtemperatur, um das 3-Valerianat zu verseifen. Nach Zugabe von 0,7 ml Essigsäure in 50 ml Eiswasser wird mit Essigsäureethylester extrahiert, mit Wasser gewaschen und die über Magnesiumsulfat getrocknete organische Phase im Vakuum bei 30° C Badtemperatur eingeengt. Die chromatographische Reinigung an Kieselgel liefert 0,325 g 17Beta-Valeryloxy-C-homo-1,3,5(10)-östratrien-3-ol als farbloses Öl.

UV [in Methanol]: 279 nm (Epsilon = 2010);

IR [in KBr]: 1735 cm[hoch]-1 (>C=0).

Beispiel 7

0,300 g 3-Acetoxy-C-homo-1,3,5(10)-östratrien-17Beta-ol, 1,5 ml Pyridin und 0,285 g Önanthsäureanhydrid werden 6 Stunden lang bei 105°C unter Stickstoff gerührt. Nach dem Abkühlen auf 90° C und Zugabe von 0,3 ml Wasser rührt man 15 Minuten bei 100° C, lässt abkühlen, gibt 50 ml Wasser hinzu, ethert aus und wäscht die Etherphase mit Wasser, engt im Vakuum ein, nimmt in 10 ml Methanol auf, fügt unter Eiswasserkühlung 0,2 g Kaliumkarbonat in 0,5 ml Wasser hinzu und rührt 3 Stunden lang bei 20° C. Danach wird - wie in Beispiel 6 beschrieben - weitergearbeitet. Man isoliert 0,306 g öliges 17Beta-Heptanoyloxy-C-homo-1,3,5(10)-östratrien-3-ol.

UV [in Methanol]: 280 nm (Epsilon = 2000);

IR [in KBr]: 1740 cm[hoch]-1 (Estercarbonylgruppe).

Beispiel 8

0,525 g C-Homo-östradiol, 2,5 ml Undecansäuremethylester und 0,250 g p-Toluolsulfonsäure werden 6 Stunden lang unter Stickstoff bei 105° C gerührt. Die Aufarbeitung und anschließende partielle Verseifung erfolgt analog Beispiel 6. Man isoliert 0,655 g 17Beta-Undecanoyloxy-C-homo-1,3,5(10)-östratrien-3-ol als öliges Produkt.

UV [in Methanol]: 280 nm (Epsilon = 2030);

IR [in KBr]: 1745 cm[hoch]-1 (Estercarbonylgruppe).

Beispiel 9

Zu 0,300 g 3-Acetoxy-C-homo-1,3,5(10)-östratrien-17Beta-ol in 1,6 ml wasserfreiem Pyridin werden unter Rühren und Eiswasserkühlung 0,250 g Cyclopentylpropionylchlorid gegeben und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Man gibt Wasser hinzu, ethert aus, wäscht die Etherphase mit Wasser, engt im Vakuum ein und arbeitet mit dem Eindampfrückstand wie in Beispiel 7 beschrieben weiter. Man erhält 0,330 g 17 Beta-(3-Cyclopentlypropionyloxy)-C-homo-1,3,5(10)-östratrien-3-ol als Öl.

UV [in Methanol]: 280 nm (Epsilon = 2000);

IR [in KBr]: 1735 cm[hoch]-1 (>C=0).

Beispiel 10

0,280 g C-Homo-östradiol in 5 ml Dioxan werden zu einer Lösung von 0,670 g Kaliumhydroxid in 15 ml Wasser gegeben. Bei Raumtemperatur tropft man 0,7 ml Benzoylchlorid hinzu und rührt 2 Stunden. Danach wird ausgeethert, mit Wasser neutral gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Kristallisation des Eindampfrückstandes aus Methanol erhält man 0,340 g 3-Benzoyloxy-C-homo-1,3,5(10)-östratrien-17Beta-ol vom Schmelzpunkt 163,7° C.

UV [in Methanol]: 230 nm (Epsilon = 18600);

IR [in KBr]: 1720 cm[hoch]-1 (>C=0)

[Alpha][hoch]20[tief]D = 106,2° (c = 1,04 in Chloroform).

Beispiel 11

Man legt 40 ml wasserfreies Tetrahydrofuran vor und leitet unter Eiswasserkühlung 30 Minuten lang Acetylen ein, das vorher durch Paraffinöl, konzentrierte Schwefelsäure und wasserfreies Tetrahydrofuran geleitet wird. Unter weiterer Kühlung werden innerhalb von 10 Minuten 10 ml einer 1,65 molaren Lithiumbutyllösung in Hexan getropft. Man spült mit 2 ml wasserfreiem Pentan nach und leitet weitere 45 Minuten Acetylen durch die gekühlte Lösung.

Danach werden 0,500 g 3-Acetoxy-C-homo-1,3,5(10)-östratrien-17-on in 20 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran gelöst und innerhalb von 10 Minuten zugetropft. Unter Durchleiten von Acetylen lässt man 20 Minuten lang reagieren, zersetzt dann mit gesättigter Ammoniumchloridlösung in der Kälte und extrahiert mit Chloroform. Man erhält durch Eindampfen der mit Wasser gewaschenen und über Natriumsulfat getrockneten organischen Phasen 0,418 g Rohprodukt, das nach Kristallisation aus Ether/Hexan 0,375 g 17Alpha-Ethinyl-C-homo-1,3,5(10)-östratrien-3,17Beta-Diol zum Schmelzpunkt 184,9°C

[Alpha][hoch]20[tief]D = +76,4° (c = 0,450 in Dioxan)

liefert.

Beispiel 12

Methode A:

0,350 g Kalium-tert.-butylat werden unter Stickstoff in 5 ml über Lithiumaluminiumhydrid destilliertem Tetrahydrofuran suspendiert. In die auf -15°C gekühlte Suspension wird 1 Stunde lang Acetylen eingeleitet. Nun gibt man 0,139 g 3-Methoxy-C-homo-1,3,5(10)-östratrien-17-on (gemäß Beispiel 5) in Substanz hinzu, spült mit 1 ml Tetrahydrofuran nach, rührt weitere 2 Stunden lang unter Einleiten von Acetylen bei -15° C, versetzt dann mit gesättigter wässriger Natriumdihydrogenphosphatlösung und extrahiert mit Methylenchlorid. Nach Aufarbeitung wie in Beispiel 11 beschrieben erhält man durch Kristallisation aus Ether/Pentan 0,103 g 17Alpha-Ethinyl-3-methoxy-C-homo-1,3,5(10)-östratrien-17Beta-ol vom Schmelzpunkt 149,9° C.

[Alpha][hoch]20[tief]D = +76,4° (c = 0,500 in Chloroform).

Methode B:

Man refluxiert unter Stickstoff 0,040 g 17Alpha-Ethinyl-C-homo-1,3,5(10)-östratrien-3,17Beta-diol (hergestellt nach Beispiel 11) in 5 ml Aceton mit 0,100 g wasserfreiem Kaliumkarbonat und 0,5 ml Methyliodid 7 Stunden lang. Nach Aufarbeitung gemäß Beispiel 5 erhält man 0,026 g der gleichen Verbindung wie nach Methode A.

Beispiel 13

0,100 g 17Alpha-Ethinyl-C-homo-1,3,5(10)-östratrien-3,17Beta-diol werden unter Inertgasatmosphäre in 10 ml wasserfreiem Aceton mit 0,500 g wasserfreiem Kaliumkarbonat 10 Minuten lang gerührt. Dann tropft man 1 ml einer 10 ml Lösung aus 2,3 g 2-Propansulfonsäurechlorid und wasserfreiem Ether hinzu und rührt 4 Stunden bei Raumtemperatur. Man engt auf die Hälfte ein, versetzt mit Wasser und ethert aus. Die mit Wasser gewaschene organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Man erhält 0,096 g 17Alpha-Ethinyl-3-isopropylsulfonyloxy-C-homo-1,3,5(10)-östratrien-17Beta-ol als harten Schaum.

UV [in Methanol]: 267 (700), 276 nm (Epsilon = 670)

IR [in KBr]: 3290 (kongruent C-H), 2120 (C kongruent C), 1360, 1180 cm[hoch]-1 (SO[tief]2).

Beispiel 14

0,250 g 3-Acetoxy-C-homo-1,3,5(10)-östratrien-17-on und 0,100 g p-Toluolsulfonsäure werden in 2 ml frisch destilliertem Isopropenylacetat gelöst und 2 Stunden lang unter Stickstoff zum Sieden erhitzt. Man engt im Vakuum bei 40° C Badtemperatur bis fast zur Trockne ein, fügt erneut 1 ml Isopropenylacetat sowie 0,050 g p-Toluolsulfonsäure hinzu und refluxiert unter Stickstoff eine weitere Stunde. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur setzt man 0,15 ml Pyridin hinzu, verdünnt mit Ether und wäscht nacheinander mit gesättigter Natriumdihydrogencarbonatlösung und Wasser, trocknet über Magnesiumsulfat und dampft ein. Man trennt das C-Homo-östronenol-diacetat vom Ausgangsmaterial durch Gradientenchromatographie an 20 g Kieselgel mit Methylenchlorid gegen Methylenchlorid/Aceton (80:20) und bewahrt es im Tiefkühlschrank unter Feuchtigkeitsausschluß auf. Das Mono- und Enoldiacetatgemisch wird nachacetyliert und chromatographisch gereinigt. Man erhält 0,225 g öliges 3,17-Diacetoxy-C-homo-1,3,5(10),16-östratetraen, das in 5 ml Methylenchlorid gelöst, mit 0,550 g wasserfreiem Natriumsulfat, 0,085 g wasserfreiem Natriumacetat und 0,5 ml 40 %iger Peressigsäure 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt wird. Nach Verdünnen mit Methylenchlorid wäscht man mit Eisen-II-sulfatlösung und Wasser, trocknet über Magnesiumsulfat und nimmt den Eindampfrückstand in 4 ml Tetrahydrofuran auf. In 3 ml Tetrahydrofuran werden 0,050 g Lithiumaluminiumhydrid suspendiert. Unter Stickstoffatmosphäre wird das in 4 ml Tetrahydrofuran gelöste rohe 3,17-Diacetoxy-16Alpha-,17Alpha-epoxy-C-homo-1,3,5(10)-östratrien innerhalb von 5 Minuten zugetropft und anschließend 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt.

Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur werden nacheinander 0,05 ml Wasser, 0,05 ml 15 %ige Natronlauge und 0,15 ml Wasser zugegeben. Der Niederschlag wird abfiltriert und mehrmals mit Ether gewaschen. Der Eindampfrückstand wird durch präparative Schichtchromatographie aufgereinigt. Man erhält 0,063 mg C-Homo-1,3,5(10)-östratrien-3,16Alpha,17Beta-triol als farbloses Öl.

UV [in Methanol]: 280 nm (Epsilon = 2100);

IR [in KBr]: 3500, 3440 (O-H), 1605, 1500 (aromat. C = C), 1060 cm[hoch]-1 (C-O).

Claims (18)

1.) C-Homo-östratriene der allgemeinen Formel I (I),

worin eine der Gruppierungen oder <Formel>

R[tief]1 und R[tief]2 gleich oder verschieden sind und ein Wasserstoffatom, eine Acyl-, Alkyl-, Cycloalkyl- oder Tetrahydropyranylgruppe und

R[tief]3 ein Wasserstoffatom, eine Ethinyl- oder Chlorethinylgruppe bedeuten.

2.) C-Homo-östradiol.

3.) 3-Acetoxy-C-homo-1,3,5(10)-östratrien-17 Beta-ol.

4.) 3-Acetoxy-C-homo-1,3,5(10)-östratrien-17-on.

5.) C-Homo-östron.

6.) 3-Methoxy-C-homo-1,3,5(10)-östratrien-17-on.

7.) 17 Beta-Valeryloxy-C-homo-1,3,5(10)-östratrien-3-ol.

8.) 17 Beta-Heptanoyloxy-C-homo-1,3,5(10)-östratrien-3-ol.

9.) 17 Beta-Undecanoyloxy-C-homo-1,3,5(10)-östratrien-3-ol.

10.) 17 Beta-(3-Cyclopentylpropionyloxy)-C-homo-1,3,5(10)-östratrien-3-ol.

11.) 3-Benzoyloxy-C-homo-1,3,5(10)-östratrien-17 Beta-ol.

12.) 17 Alpha-Ethinyl-C-homo-1,3,5(10)-östratrien-3,17 Beta-diol.

13.) 17 Alpha-Ethinyl-3-methoxy-C-homo-1,3,5(10)-östratrien-17 Beta-ol.

14.) 17 Alpha-Ethinyl-3-isopropylsulfonyloxy-C-homo-1,3,5(10)-östratrien-17 Beta-ol.

15.) C-Homo-1,3,5(10)-östratrien-3,16 Alpha,17 Beta-triol.

16.) Pharmazeutische Zubereitung, enthaltend eine Verbindung gemäß Anspruch 1 bis 15.

17.) Verwendung von Verbindungen gemäß Anspruch 1 bis 15 zur Herstellung von pharmazeutischen Zubereitungen mit östrogener Wirksamkeit.

18.) Verfahren zur Herstellung von C-Homo-östratrienen der allgemeinen Formel I, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel II (II),

worin

X ein Sauerstoffatom oder und

R ein Wasserstoffatom, eine Acyl-, Alkyl-, Cycloalkyl- oder Tetrahydropyranylgruppe

bedeuten, im A-Ring aromatisiert und gegebenenfalls anschließend in beliebiger Reihenfolge freie Hydroxygruppen in 3- und/oder 17-Stellung verestert oder verethert, Ester verseift oder Ether spaltet, die freie Hydroxygruppe in 17-Stellung oxydiert und gegebenenfalls anschließend ethinyliert oder chlorethinyliert oder die freie Hydroxygruppe in 17-Stellung oxydiert, das 17-Keton in das 17-Enolacetat überführt, die 16,17-Doppelbindung epoxydiert und das 16 Alpha,17 Alpha-Epoxid zum C-Homo-östriol reduziert.