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DE2752719A1 - Substituierte thiazolidin-, thiazan- und verwandte carbonsaeuren - Google Patents

Substituierte thiazolidin-, thiazan- und verwandte carbonsaeuren

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Publication number
DE2752719A1
DE2752719A1 DE19772752719 DE2752719A DE2752719A1 DE 2752719 A1 DE2752719 A1 DE 2752719A1 DE 19772752719 DE19772752719 DE 19772752719 DE 2752719 A DE2752719 A DE 2752719A DE 2752719 A1 DE2752719 A1 DE 2752719A1
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DE
Germany
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general formula
compounds according
group
carboxylic acid
thiazane
Prior art date
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DE19772752719
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DE2752719C2 (de
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Miguel A Ondetti
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ER Squibb and Sons LLC
Original Assignee
ER Squibb and Sons LLC
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    • C07D265/30—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines not condensed with other rings
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Description

u.Z.: M 429
Case: M-747 281-3
E.R. SQUI33 & SOWS, INC.
Princeton, N.J., V.St.A.
10
n Substituierte Thiazolidin-, Thiazan- und verwandte Carbonsäuren "
Die Erfindung betrifft substituierte Thiazolidin-, Thiazan- und verwandte Carbonsäuren der allgemeinen Formel I
20
CH CO-N CH CO-R
in der R eine Hydroxylgruppe oder einen niederen Alkoxyrest bedeutet, R^ und Ro jev/eils Wasserst off atome oder niedere Alkylreste darstellen, R, ein V/asserstoffatom, einen niederen Alkyl- oder Mercapto-nieder-alkylenrest bedeutet, R^ ein Wasserstoffatom, eine Benzoylgruppe, einen niederen Alkanoylrest oder den Rest
R, (R9-CH)1n(CH-R-) ι-} ζ - m ι in
-S- (CH2)- CH CO N CH CO-R
35
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darstellt, Zi ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine SuI-finyl- oder Sulfonylgruppe bedeutet, m den Wert 1, 2 oder 3, η den Wert 0, 1 oder 2, (m + n) den Wert 2 oder 3 und ρ den Wert 0 oder 1 hat, mit der Haßgabe, daß m den Wert 2 und η den Wert 1 haben, wenn X ein Sauerstoffatom bedeutet, sowie deren Salze und Derivate.
In der Formel (I) sind Asymmetriezentren mit einem Sternchen bezeichnet.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind charakterisiert durch eine unsubstituierte oder nieder-alkylsubstituierte 5- oder 6-gliedrige heterocyclische Carbonsäure mit einem Stickstoffatom und einem Schwefel- oder Sauerstoffatom im Ring, wobei die anderen Ringatome Kohlenstoffatorae sind. Bevorzugt sind Thiazolidin-, Thiazan und Morpholincarbonsäuren. Der Ring enthält neben dem Stickstoffatom ein weiteres Heteroatom, nämlich ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, wobei das Schwefelatom zur
0 0> O
Sulfinylgruppe (-S-) oder Sulfonylgruppe S ~s~ '
oxidiert sein kann. Die an das Stickstoffatom des Keterocyclus gebundene Seitenkette ist eine substituierte oder unsubstituierte Mercaptoalkanoylgruppe. Die Verbindung kann auch in "dimerer" Form vorliegen, in der der schwefelhaltige substituierte Rest R^ eine ähnliche Einheit darstellt.
Die niederen Alkylreste umfassen geradkettige oder verzweigtee Kohlenwasserstoffreste von Methyl bis Heptyl, z.B. die Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, tert.-Butyl-, Pentyl- und Isopentylgruppe. Die niederen Alkylenreste sind von der gleichen Art und enthalten 1 bis 7 Kohlenstoffatome. Auch die Alkoxyreste sind von der gleichen Art mit einer Sauerstoffbindung, Beispiele sind die Methoxy-, Ethoxy-, Propoxy-, Isopropoxy-, Butoxy-, Isobutoxy- und tert.-Butoxygruppe. Unter den. genannten Resten sind Reste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bevorzugt und Reste mit 1 oder
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ORIGINAL
2 Kohlenstoffatomen besonders bevorzugt. Die niederen Alkanoylreste sind die Acylreste von niederen (bis zu 7 Kohlenstoffatome) Fettsäuren, wie die Acetyl-, Propionyl- und
Butyrylgruppe, wobei die Acetylgruppe bevorzugt ist. 5
In bevorzugten Verbindungen der Formel (I) sind R eine Hydroxylgruppe oder ein niederer Alkoxyrest, insbesondere eine Hydroxyl-,. Kethoxy- oder Ethoxygruppe, R1 .und R2 Wasserstoffatome oder niedere Alkylreste, vorzugsweise Viasserstoff a tome, Methyl- oder Ethylgruppen und insbesondere Wasserstoffatome, R^ ein Wasserstoffatom, ein niederer Alkylrest, insbesondere eine Methyl- oder Ethylgruppe, oder ein Mercapto-nieder-alkylenrest, insbesondere eine Mercaptomethylgruppe, Ra ein Wasserstoffatom, ein niederer Alkanoylrest, insbesondere eine Acetylgruppe, oder eine Benzoylgruppe, und X ein Schwefel- oder Sauerstoffatom, insbesondere ein Schwefelatom, während m den Viert 1 oder 2, η den Viert 1 und ρ den Wert 0 oder 1, insbesondere den Wert 1, haben.
Die Verbindungen der Formel (I) und die bevorzugten Untergruppen können auf verschiedene V/eise hergestellt werden. In einem bevorzugten Verfahren acyliert man eine Säure der allgemeinen Formel II
/\
HN CH CO R
in der R eine Hydiroxylgruppe ist und die anderen Reste die vorstehende Bedeutung haben, mit einer Saure der allgemeinen Formel III
I3 (III)
R4- S— (CH2 ) -—CH COOH
nach einer der bekannten Methoden, bei der die Säure (III)
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-X-
vor der Reaktion mit der Säure (II) aktiviert wird, z.B. unter Bildung eines gemischten Anhydrids, symmetrischen Anhydrids, Säurechlorids, aktiven Esters, Woodward-Reagens K, N,N'-Carbonylbisimidazols oder N-Ethoxycarbonyl-2-ethoxy-1,2-dihydrochinolins. Falls R ein niederer Alkoxyrest ist, können dieses Verfahren oder andere bekannte Methoden zur Kupplung derartiger Gruppen angev/andt werden. Ein Überblick über derartige Verfahren findet sich in Methoden der Organischen Chemie (Houben-Weyl) Bd. XV, Teile 1 und 2 (1974).
Die Säure (II) kann auch stufenweise acyllert werden. Beispielsweise kann man ein Fragment des Acylierungsmittels (III) zunächst an die Säure (II) binden, indem man diese Säure z.B. mit einem Halogenacylhalogenid der allgemeinen Formel(HIa)
R.
hai-(CH2) -CH-CO-hal
(HIa)
in der hai ein Halogenatom ist, vorzugsweise ein Chlor- oder Bromatom, wie etwa 3-3rompropionylchlorid, umsetzt. Hierbei entsteht eine Verbindung der Formel (HIb)
' \ (nib)
*3 I J
hai-(CH ) -CH-CO H— CH-CO-R
2 ρ
Durch Umsetzen dieses Zwischenprodukts mit einem Thiol: R^-SH erhält man dann das gewünschte Produkt (I). Diese stufenweise Acylierung ist in den Beispielen erläutert.
Falls das Produkt als Ester erhalten wird, z.B. wenn R ein niederer Alkoxyrest ist, kann der Ester durch alkalische Hydrolyse oder durch Behandlung mit Trifluoressigsäure und
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-JT-
Anisol in die freie Carbonsäure überführt werden. Umgekehrt kann man die freie Säure auf übliche Weise verestern.
Die Disulfide, bei denen R^ der Rest:
R3 R2-CIi lm
-S-(CH9)P-CH-CO-N CH-CO-R
ist, werden durch Oxidation einer Verbindung der Formel (IV)
1n (CH-R1) m j im
HS- (CH2) CH CO N
HS (CH2)CCH-CO-R
z.B. mit einer alkoholischen Jodlösung erhalten.
Die Verbindungen (I) weisen mindestens 1 und bis zu 4 asymmetrische Kohlenstoffatome auf. Diese Kohlenstoffatome sind in der Formel (I) mit einem Sternchen versehen. Dementsprechend liegen die Verbindungen in Form von Diastereoisomeren oder entsprechenden racemischen Gemischen vor, die sämtlich Gegenstand der Erfindung sind. In den vorstehend beschriebenen Syntheseverfahren können sowohl die Racemate als auch die Enantiomeren aus Ausgangsmaterialien eingesetzt werden. Verwendet man ein racemisches Ausgangsmaterial, so können die erhaltenen Stereoisomeren auf übliche V/eise aufgetrennt werden, z.B. durch Chromatographie oder fraktionierte Kristallisation. Im allgemeinen ist das L-Isomer in Bezug auf das Kohlenstoffatom der Aminosäure das bevorzugte Isomere.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen bilden mit verschiedenen organischen und anorganischen Basen basische Salze, die ebenfalls Gegenstand der Erfindung sind. Beispiele für derartige Salze sind Ammoniumsalze, Alkalimetallsalze, vorzugs-
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.β.
weise Natrium- und Kaliumsalze, Erdalkalimetallsalze, z.B. Calcium- und Magnesiumsalze, Salze mit organischen Basen, wie Dicyclohexylarain, Benzathin, N-Methyl-D-glucamin und Hydrabamin, und Salze mit Aminosäuren, wie Arginin und Lysin. Die nicht-toxischen, physiologisch verträglichen Salze sind bevorzugt, obwohl auch andere Salze verwendbar sind, z.B. zum Isolieren oder Reinigen des Produkts, wie im Falle des Dicyclohexylaminsalzes.
Die Salze v/erden auf übliche Weise dadurch hergestellt, daß man die freie Säure mit einem oder mehreren Äquivalenten einer geeigneten Basen, die das gewünschte Kation liefert, in einem Lösungsmittel oder Medium umsetzt, in dem das Salz unlöslich ist, und filtriert oder in Wasser umsetzt und das V/asser durch Gefriertrocknung entfernt. Durch Neutralisation des Salzes mit einer unlöslichen Säure, z.B. einem Kationenaustauscherharz in der H-Porm (z.B. einem Polystyrolsulfonsäureharz: Dowex 50 (Mikes, Laboratory Handbook of Chromatographic Methods, Van No3trand (1961) S. 256) oder mit einer wäßrigen Säure und Extraktion mit einem organischen Lösungsmittel, wie Ethylacetat oder Dichlormethan, erhält man die freie. Säure und kann diese gegebenenfalls in ein anderes Salz überführen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen inhibieren die Umwandlung des Decapeptids Angiotensin I in Angiotensin II und eignen sich daher zur Verringerung oder Behebung der Angiotensininduzierten Hypertension. Angiotensin I entsteht durch Einwirkung des Enzyms Renin auf Angiotensinogen, einem Pseudoglobulin im Blutplasma. Angiotensin I wird durch das Angiotensin-umwandelnde Enzym ACE in Angiotensin II überführt. Letzteres ist eine aktive druckerhöhende. Substanz, die als Ursache für verschiedene Formen von Hypertension bei Säugetieren, wie Ratten und Hunden, gilt. Die erfindungsgemäßen Verbindungen greifen in die Angiotensinogen - Angiotensin I Angiotensin II-Sequenz ein, in-dem sie das Angiotensin umwandelnde Enzym inhibieren und die Bildung der druckerhöhen-
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den Substanz Angiotensin II verringern oder unterbinden.
Die Hemmung des Angiotensin umwandelnden Enzyms durch die Verbindungen (I) kann in vitro mit Angiotensin umwandelndem Enzym gemessen werden, das aus Kaninchenlungen isoliert worden ist; vgl. Cushman und Cheung /Biochem. Pharmacol., Bd. 20, S. 1637 (1971J/. Ferner kann ein Test mit präparierter glatter Muskulatur angewandt v/erden (E. O'Keefe et al., Federation Proc. Bd. 31, S. 511 (1972)), in dem sich die Verbindungen als wirksame Inhibitoren der kontrahierenden Wirkung von Angiotensin I sowie als Potentiatoren der kontrahierenden Aktivität von Bradykinin erweisen.
Durch Verabreichung eines Arzneimittels, das eine oder mehrere Verbindungen (I) oder ein entsprechendes physiologisch verträgliches Salz enthält, an hypertonische Säugetiere erzielt man eine Verringerung oder Beseitigung der Angiotensinabhängigen Hypertension. Einzeldosen oder vorzugsweise 2 bis 4 unterteilte Tagesdosen auf der Basis von etwa 5 bis 1000 mg/kg und Tag, vorzugsweise etwa 10 bis 500 mg/kg und Tag, eignen sich zur Senkung des Blutdrucks. Die Tiermodellversuche von S.L. Engel, T.R. Schaeffer, M.H. Waugh und B. Rubin, Proc. Soc. Exp. Biol. Med. Bd. 143, S. 483 (1973)
geben hierbei geeignete Richtlinien.
25
Die Arzneimittel v/erden vorzugsweise oral verabreicht, jedoch können auch andere Applikationsarten, z.B. subcutan, intramuskulär, intravenös oder intraperitoneal, angewandt werden.
Die Arzneimittel der Erfindung können z.B. als Tabletten, Kapseln oder Elixiere für die orale Verabreichung oder als sterile Lösungen oder Suspensionen für die parenterale Applikation formuliert werden. Etwa 10 bis 500 mg einer oder mrherer Verbindungen (I) oder eines physiologisch verträglichen Salzes werden hierzu auf übliche V/eise mit physiologisch verträglichen Trägerstoffen, Bindemitteln, Excipienten,
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Γ Π
Konservierungsmitteln, Stabilisatoren, Geschmackskorrigentien und/oder anderen Hilfsstoffen zu Dosierungseinheiten verarbeitet. Gegebenenfalls können die Arzneimittel noch weitere Wirkstoffe enthalten. Die Wirkstoffkonzentration der Arzneimittel wird so gewählt, daß eine geeignete Dosierung im oben genannten Bereich erzielt wird.
Die Beispiele erläutern die Erfindung.
Beispiel 1
3- (3-3enzovlthioT3ropanovl )-4-L-thiazolldincarbonsäure Eine in einem Eisbad gekühlte Lösung von 6,6 g L-4-Thiazolidincarbonsäure in 50 ml 1 η Natronlauge wird nacheinander unter kräftigem Rühren mit 25 ml 2 η Natronlauge und 8,5 g 3-Brompropionylchlorid versetzt. Nach 3 Stunden gibt man eine Suspension von 7,5 g Thiobenzoesäure und 4,8 g Kaliumcarbonat in 50 ml Wasser zu, rührt das Reaktionsgemisch bei Raumtemperatur über Nacht und filtriert. Das Filtrat wird mit konzentrierter Salzsäure angesäuert und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wird getrocknet und zur Trockene eingedampft, worauf man den Rückstand an Silicagel mit Benzol/Essigsäure (7:1) chromatographyert und das gereinigte Material aus Ethylacetat/Ether/Hexan kristallisiert. Hierbei erhält man die gewünschte Verbindung, P. 105 bis 1060C.
Das Produkt wird in Wasser gelöst und mit einer äquivalenten Menge Natronlauge versetzt. Durch Gefriertrocknung der Lösung erhält man das Natriumsalz.
30
Beispiel 2
3- (3- (MercaptoproOanovl )-L-4-tliiazolidincarbonsäure 6,7 g 3-(3-Benzoylthiopropanoyl)-L-4-thiazolidincarbonsäure werden unter Argonschutz in einem Gemisch aus 15 ml Wasser und 7,5 ml konzentriertem Ammoniak gelöst. Nach 1 stündiger Lagerung bei Raumtemperatur verdünnt man das Reaktionsgemisch
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mit 20 ml l/asser und filtriert. Das Filtrat wird mit Ethylacetat extrahiert, mit konzentrierter Salzsäure angesäuert und nochmals mit Ethylacetat extrahiert. Der zweite Ethylacetatextrakt wird getrocknet und zur Trockene eingedampft.
Durch Kristallisation des Rückstands aus Ethylacetat erhält man die gewünschte Verbindung F. 110 bis 1120C.
Beispiel 3 3-Acetylthio-2-methylpropionsäure
Ein Gemisch aus 50 g Thioessigsäure und 40,7 g Methacrylsäure wird 1 Stunde auf einem Dampfbad erhitzt und dann 18 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen. Hierauf destilliert man das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck und fängt die Fraktion mit einem Kp. 2 g Torr von 128»^ bis 131°C auf.
Die gewünschte Verbindung kann auch dadurch isoliert werden, daß man das Reaktionsgemisch nach dem Verdünnen mit Hexan kristallisieren läßt, F. 40 bis 420C.
Beispiel 4 3-(3-Acetylthio-2-methylpropanovl)-2-thiazolidincarbonsäure methylester
4,4 g 2-Thiazolidincarbonsäuremethylester (CA. Bd. 53, 12 231 d) und 4,0 g 3-Hydroxybenzotriazol v/erden in 40 ml Dichlormethan gelöst, worauf man die Lösung rührt und in einem Eisbad abkühlt. Hierauf gibt man eine Lösung von 6,2 g Dicyclohexylcarbodiimid in 15 ml Dichlormethan und unmittelbar darauf eine Lösung von 4,9 g 3-Acetyl-2-methylpropionsäure in 5 ml Dichlormethan zu. Man rührt 15 Minuten in einem Eisbad und 16 Stunden bei Raumtemperatur, filtriert dann den Niederschlag ab und wäscht das Filtrat bis zur Neutralreaktion. Durch Trocknen und Eindampfen der organischen Schicht unter vermindertem Druck erhält man die gewünschte Verbindung .
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Beispiel5
3-(3-Mercapto-2-methvlpropanovl)-2-thiazolidincarbonsäure 2,9 g 3-(3-Acetylthio-2-methylpropanoyl)-2-thiazolidincarbonsäuremethylester werden in 30 ml Methanol gelöst und mit 30 ml 1 η Natronlauge versetzt. Das Reaktionsgemisch wird bei Raumtemperatur gerührt, wobei man Jede Stunde gleiche Mengen abzieht und durch Papierelektrophorese auf die Hydrolyse des Methylesters überprüft. Nach vollständiger Hydrolyse (etwa 3 Stunden) neutralisiert man das Reaktionsgemisch, dampft unter vermindertem Druck ein, um das Methanol abzutrennen, säuert mit konzentrierter Salzsäure an und extrahiert mit Ethylacetat. Durch Trocknen und Eindampfen der organischen Schicht erhält man die gewünschte Verbindung.
Beispiel 6 3-(3-Acetvlthio-2-methvlpropanovl)-2-ethyl-4-thiazolidin carbonsäure
Eine in einem Eis/v/asserbad gekühlte Lösung von 5,2 g 2-Ethyl-4-thiazolidincarbonsäure /Z.Naturforschg, Bd. 17b,
S. 765 (1962/ in 30 ml 1 η Natronlauge wird mit 5,4 g 3-Acetylthio-2-methylpropionsäurechlorid (hergestellt aus 3-Acetylthio-2-methylpropionsäure und Thionylchlorid; Kp. 80°c) sowie 15 ml 2 η Natronlauge versetzt. Nach 3stündigem Rühren bei Raumtemperatur extrahiert man das Gemisch mit Ether, säuert die wäßrige Phase an und extrahiert mit Ethylacetat. Durch Trocknen der organischen Phase über Magnesiumsulfat und Eindampfen unter vermindertem Druck erhält man die gewünschte Verbindung.
Beispiel 7 2-Ethvl-3-(3-mercapto-2-methvlpropanovl)-4-thiazolidin carbonsäure
1 g 3-(3-Acetylthio-2-methylpropanoyl)-2-ethyl-4-thiazolidincarbonsäure werden unter Argonschutz in einem Gemisch aus 3 ml V/asser und 3 ml konzentriertem Ammoniak gelöst. Das Gemisch wird 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und mit kon-
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-V-
zentrierter Salzsäure angesäuert. Durch Trocknen der organischen Schicht und Eindampfen unter vermindertem Druck erhält man die gewünschte Verbindung. .
Beispiele
3- (3-Mercapto-2-methvlT3ro-Danovl )-5-methvl-4-thiazolidincarbonsäure
Unter Verwendung von 5-Methyl-4-thiazolidincarbonsäure /Örg. Mag. Resonance, Bd. 6, S. 48 (1974)7 anstelle von Ethyl-4-thiazolidincarbonsäure im Verfahren von Beispiel 6 und weitere Verarbeitung des Produkts gemäß Beispiel 7 werden 3-(Acetylthio-2-methylpropanoyl)-5-methyl-4-thiazolidincarbonsäure und 3-(3-Ilercapto-2-methylpropanoyl)-5-methyl-4-thiazolidincarbonsäure hergestellt.
Beispiel 9
3-/?2-Acetvlthiomethyl)-3-acetvlthiopropanovl/-4-L-thiazolidincarbonsäure
Eine Lösung von 1,66 g 4-L-Thiazolidincarbonsäure und 2,7 g Natriumcarbonat in 25 ml Wasser wird in einem Eisbad gekühlt und mit 3,9 g 2-(Acetylthiomethyl)-3-acetylthiopropionsäurechlorid (hergestellt aus 2-(Acetylthiomethyl)-3-acetylthiopropionsäure und Thionylchlorid) versetzt, worauf man das Gemisch 2 Stunden bei Raumtemperatur kräftig rührt. Nach dem Extrahieren mit Ethylacetat wird die wäßrige Schicht angesäuert und mit Ethylacetat extrahiert. Durch Trocknen der organischen Schicht und Eindampfen zur Trockene erhält man die gewünschte Verbindung.
Beispiel 10 3-/"(2-Mercaptomethvl)-3-mercaptopropanovl7-4-L-thiazolidincarbonsäure
Unter Verwendung von 3-/(2-Acetylthiomethyl)-3-acetylthiopropanoyl/-4-L-thiazolidincarbonsäure anstelle von 3-(3-Acetylthio-2-methylpropanoyl)-2-ethyl-4-thiazolidincarbonsäure im Verfahren von Beispiel 7 wird die gewünschte Verbindung hergestellt.
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Beispiel 11 3-(3-Mercaptopropanovl)-1.3-thiazan-4-carbonsäure Unter Verwendung von 1,3-Thiazan-4-carbonsäure /J. Biol. Chem., S. 607 (1957)7 anstelle von 4-L-Thiazolidincarbonsäure im Verfahren von Beispiel 1 und weitere Verarbeitung des Produkts gemäß Beispiel 2 werden 3-(3-Benzoylthiopropanoyl)-1,3-thiazan-4-carbonsäure und 3-(3-Hercaptopropanoyl)-1,3-thiazan-4-carbonsäure hergestellt.
B e i s ρ i e 1 12
3- (3-Mercapto-»2-methvlpropanovl)-1.3-thiazan-4-carbonsäure Unter Verwendung von 1,3-Thiazan-4-carbonsäure anstelle von 2-Ethyl-4-thiazolidincarbonsäure im Verfahren von Beispiel 6 und weitere Verarbeitung des Produkts gemäß Beispiel 7 werden 3-(3-Acetylthio-2-methylpropanoyl)-1,3-thiazan-4-carbonsäure und 3-(3-Mercapto-2-methylpropanoyl)-1,3-thiazan-4-carbonsäure hergestellt.
Beispiel 13 3-/Y2-Mercaptomethvl)-3-mercaptopropanovl7-1.3-thiazan-4-carbonsäure
Unter Verwendung von 1,3-Thiazan-4-carbonsäure anstelle von 4-Thiazolidincarbonsäure im Verfahren von Beispiel 9 und weitere Verarbeitung des Produkts gemäß Beispiel 7 werden 3-L (2-Acetyl thiomethyl) ^-acetylthiopropanoyl/-1,3- thiazan-
4- carbonsäure und 3-£( 2-Mercaptomethyl) -3-mercaptopropanoyl/-1,3-thiazan-4-carbonaäure hergestellt.
Beispiel 14 4- (3-Acetvlthiopropanovl)-5-methvl-»1 T 4-thiazan-5-carbonsäure 8,3 g 3-Acetylthiopropanoylchlorid werden zu einem Gemisch von 8 g 3-Methyl-1,4-thiazan-5-carbonsäure /Äcta. Chem. Scand., Bd. 13, S. 623 (1959)7 in Dimethylacetamid gegeben, wobei man die Temperatur unterhalb 25°C hält. Hierauf ver setzt man mit 10,1 g N-Methylmorpholin und erhitzt das Ge misch 1 Stunde auf einem Dampfbad. Nach dem Abkühlen auf Raum-
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temperatur filtriert man den entstandenen Niederschlag ab und dampft das Filtrat unter vermindertem Druck ein. Der Rückstand wird in Ethylacetat aufgenommen und mit 10prozentiger Kaliumbisulfatlösung gewaschen. Durch Trocknen der organischen Schicht und Eindampfen zur Trockene erhält man die gewünschte Verbindung.
Beispiel 15
4- (5-Hercapto-pro-panoyl )-3-methyl-1.4-thiazan- 5- carbonsäure Unter Verwendung von 4-(3-Acetylthiopropanoyl)-3-methyl-1,4-thiazan-5-carbonsäure anstelle von 3-(3-Acetylthio-2-methylpropanoyl)-2-ethyl-4-thiazolidincarbonsäure im Verfahren von Beispiel 7 wird die gewünschte Verbindung hergestellt.
Beispiel 16 4-(3-Mercapto-2-methvlproDanovl)-5-methvl-1.4-thiazan-5-carbonsäure
Unter Verwendung von 3-Acetylthio-2-methylpropanoylchlorid anstelle von 3-Acetylthiopropanoylchlorid im Verfahren von Beispiel 14 und weitere Verarbeitung des Produkts gemäß Beispiel 7 v/erden 4-(3-Acetylthio-2-methylpropanoyl)-3-methyl-1,4-thiazan-5-carbonsäure und 4- ^-Mercapto^-methyl-propanoyl)-3-methyl-1,4-thiazan-5-carbonsäure hergestellt.
Beispiel 17 4-/~(2-Mercaptomethyl )-3-mercapto-proT>anovl7-3-methvl-1.4-thiazan-5-carbonsäure
Unter Verwendung von 2-(Acetylthiomethyl)-3-acetylthiopropionsäurechlorid anstelle von 3-Acetylthiopropanoylchlorid im Verfahren von Beispiel 14 und v/eitere Verarbeitung des Produkts gemäß Beispiel 7 werden 4-/(2-Acetylthiomethyl)-3-(acetylthio)-propanoyl7-3-methyl-1,4-thiazan-5-carbonsäure und 4-/"(2-Mercaptoraethyl)-3-mercaptopropanoyl/-3-methyl-1,4-thiazan-5-carbonsäure hergestellt.
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- K-
Beispiel 18 4-(3-Mercapto-2-methvlpropanovl)-1-oxo-1.4-L-thiazan-5- carbonsäure
Unter Verwendung von 3-Acetylthio-2-methylpropanoylchlorid anstelle von 3-Acetylthiopropanoylchlorid und von 1-Oxo-1,4-thiazan-5-carbonsäure /O.A., Bd. 55, 95801/ anstelle von 3-Hethyl-1,4-thiazan-5-carbonsäure im Verfahren von Beispiel 14 und weitere Verarbeitung des Endprodukts gemäß Beispiel 7 werden 4-(3-Acetylthio-2-methylpropanoyl)-1-oxo-1,4-L-thiazan-5-carbonsäure und 4-(3-Mercapto-2-methylpropanoyl)-1-oxo-1,4-L-thiazan-5-carbonsäure hergestellt.
Beispiel 19
4-/"(3-Acetvlthio )-2-methvlpropanovl/-1.4-thiazan-3-carbonsäureethvlester
Unter Verwendung von 1,4-Thiazan-3-carbonsäureethylester /j. Chem. Soc, S. 203 (1976)7 anstelle von 2-Thiazolidincarbonsäuremethylester im Verfahren von Beispiel 4 wird die gewünschte Verbindung hergestellt.
Beispiel 20
4-(3-Mercapto-2-methvlpropanovl)-1.4-thiazan-3-carbonsäure Unter Verwendung von 4-/(3-Acetylthio)-2-methylpropanoyl/-1f4-thiazan-3-carbonsäureethylester anstelle von 3-(3-Acetylthio-2-methylpropanoyl )-2-thiazolidincarbonsäuremethylester im Verfahren von Beispiel 5 wird die gewünschte Verbindung hergestellt.
Beispiel 21 N-/"(2-Acetvlthiomethvl )-3- (acetyl thio )-propanovl7-3-morpho llncarbonsäure
Unter Ven/endung von 3-Morpholincarbonsäure anstelle von 4-Thiazolidincarbonsäure im Verfahren von Beispiel 9 wird
die gewünschte Verbindung hergestellt. 35
809823/0661
Beispiel 22
N-/if 2-Merca-ptomethyl) -3-mercaT)topropanovl7-3-morpholin-
carbonsäure
Unter Verwendung von N-/(2-Acetylthiomethyl)-3-(acetylthio)-propanoyl7-3-morpholincarbonsäure anstelle von 3-/(2-Acetylthiomethyl)-3-(acetylthio)-propanoyl/-4-L-thiazolidin- carbonsäure im Verfahren von Beispiel 10 wird die gewünschte Verbindung hergestellt.
Beispiel 23
3-(2-3enzovlthiopropanovl)-4-L-thiazolidincarbonsäure Unter Verwendung von 2-Brompropionylchlorid anstelle von 3-Brompropionylchlorid in Verfahren von Beispiel 1 wird die gewünschte Verbindung hergestellt.
Beispiel 24
3- (2-IIercaT)toT)ropanovl )-4-L-thiazolidincarbonsäure Unter Verwendung von 3-(2-Benzoylthiopropanoyl)-4-L-thiazolidincarbonsäure anstelle von 3-(3-Benzoylthiopropanoyl)-4-L-thiazolidincarbonsäure im Verfahren von Beispiel 2 wird die gewünschte Verbindung hergestellt.
Beispiel 25
3.3t-/Dithio-bis-(5-propanoylifr-bis-L-thiazolidin-4-carbon-
säure
Eine alkoholische Jodlösung wird zu einem äquimolaren wäßrigen Gemisch von 3-(3-Mercaptopropanoyl)-L-thiazolidin-4-carbonsäure gegeben, bis eine bleibende Gelbfärbung entsteht, wobei man den pH durch vorsichtige Zugabe von 1 η Natronlauge zwischen 5 und 7 hält. Die Gelbfärbung wird dann mit einigen Tropfen Natriumthiosulfat beseitigt, worauf man das Gemisch mit konzentrierter Salzsäure ansäuert und mit Äthylacetat extrahiert. Durch Trocknen der organischen Schicht und Eindampfen unter vermindertem Druck erhält man die gewünschte Verbindung.
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Beispiel 26
1.1-Dioxo-3-methvl-1^-thlazan-S-carbonsäure Eine Lösung von 6 g 3-Methyl-1^-thiazan-S-carbonsäure in 300 ml Essigsäure wird 6 Stunden bei 45°C gerührt, wobei man 25 ml 30prozentiges Wasserstoffperoxid mit einer Geschwindigkeit von 5 ml/std. zugibt. Durch Stehenlassen der Lösung über Nacht und Abtrennen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck erhält man die gewünschte Verbindung.
Beispiel 27
1.1-Dioxo-4-(3-mercapto-2-methvlpropanovl)-3-methvl-1.4-thiazan-5-carbonsäure
Unter Verwendung von !,i-Dioxo^-methyl-i^-thiazan-S-carbonsäure anstelle von 3-Methyl-1,4-thiazan-5-carbonsäure im Verfahren von Beispiel 16 und weitere Verarbeitung des Produkts gemäß Beispiel 7 werden 1,1-Dioxo-4-(3-acetylthio-2-methylpropanoyl)-3-methyl-1,4-thiazan-5-carbonsäure und 1,1 -Dioxo-4- (3-mercapto-2-methylpropanoyl )-3-methyl-1,4-thiazan-5-carbonsäure hergestellt.
Beispiel 28
3- (3-Mercapto-2-methylpropanovl )-ί-4-ΐηί8Ζθϋ^^ ncarbonsäure Unter Verwendung von L-4-Thiazolidincarbonsäure anstelle von 2-Ethyl-4-thiazolidincarbonsäure im Verfahren von Beispiel 6 und weitere Verarbeitung des Produkts gemäß Beispiel 7 werden die 3-(3-Acetylthio-2-methylpropanoyl)-L-4-thiazolidincarbonsäure /als Dicyclohexylammoniumsalz mit dem F. 172 bis 1860C (Sintern bei 1300C) nach dem Umkristallisieren aus Acetonitril/ und die 3-(3-Mercapto-2-methylpropanoyl)-L-4-thiazolidincarbonsäure /als Dicyclohexylammoniumsalz mit dem F. 180 bis 188°C (Sintern bei 170°C)nach dem Umkristallisieren aus einem Gemisch von Äthylacetat und Hexan/ hergestellt. B~e i s ρ i e 1 29
carbonsäure
Unter Verwendung von 3-(3-Mercapto-2-methylpropanoyl)-thiazolldin-2-carbonsäure anstelle von 3-(3-Mercaptopropanoyl)-L-thiazölidin-4-carbonsäure im Verfahren von Beispiel 25 wird
I- die gewünschte Verbindung hergestellt.
Γ .'
Beispiel 30 4-(3-Acetylthiopropanoyl)-L-1,4-thiazan-5-carbonsäure 6,6 S (0,03β Mol) L-4-niiomorpholin-3-carbonsäure-hydrochlorid werden in 150 ml Dimethylacetamid gelöst und mit 5,97 g (0,036 Mol) 3-Acetylthiopropanoylchlorid versetzt.
Die Temperatur steigt hierbei auf 2S°C. Anschließend versetzt man die Lösung mit 10,9 g (0,108 Hol) N-Methylmorpholin, wobei die Temperatur auf 420C anstellt und sich sofort ein weißer Niederschlag bildet. Das Gemisch wird 1 Stunde auf einem Dampfbad erhitzt und dann über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen. Beim Abfiltrieren des Feststoffs erhält man 9,7 g 4-(3-Acetylthiopropanoyl)-L-1,4-thiazan-5-carbonsäure, F. 202 bis 204°C. Durch Entfernen des Lösungsmittels erhält nan einen viskosen Rückstand, der mit Wasser und 20prozentiger Salzsäure digeriert wird. Das abgeschiedene Öl wird dreimal mit je 150 ml Äthylacetat extrahiert, worauf man die Extrakte über Magnesiumsulfat trocknet, das Lösungsmittel abtrennt und den viskosen Rückstand (7,5 g) durch Stehenlassen kristallisieren läßt. Nach dem Umkristallisieren aus Aceton/Kexan schmilzt das Produkt konstant bei 122 bis 1250C.
Beispiel 31
4- (3-Merca-ptoproT)anovl)-L-1.4-thiazan-5-carbonsäure Wäßriges Ammoniak (13 ml konzentriertes Ammoniumhydroxid in 30 ml V/asser) wird 15 Minuten unter Stickstoff gerührt und mit 6,8 g (0,024 Mol) fester 4-(3-Acetylthiopropanoyl)-L-1,4-thiazan-5-carbonsäure versetzt. Bei 5 bis 100C bildet sich sofort eine klare Lösung, die unter Stickstoff 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt wird. Anschließend extrahiert man die Lösung mit 100 ml Ethylacetat und säuert die wäßrige Schicht mit 20prozentiger Salzsäure stark an. Das abgeschiedene öl wird dreimal mit je 150 ml Ethylacetat extrahiert, worauf man die Extrakte vereinigt und über Magnesiumsulfat trocknet. Durch Abtrennen des Lösungsmittels erhält man 5,6 g einer halbkristallinen Masse, die offenbar nennenswerte Mengen des Ausgangsmaterials enthält. Das abgetrennte Material (5»6 g)
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wird nochmals weitere 2 Stunden mit 12 ml konzentriertem Ammoniumhydroxid in 25 ml Wasser hydrolysiert. Die erhaltene Lösung wird angesäuert und das abgeschiedene Öl wird dreimal mit je 150 ml Ethylacetat extrahiert. Die Extrakte werden vereinigt und über Magnesiumsulfat getrocknet. Beim Abtrennen des Lösungsmittels erhält man 2,7 g (48 %) der gewünschten Verbindung als viskose Masse nach dem Trocknen über Nacht bei Raumtemperatur und einem Druck von 1 Torr.
Elementaranalyse für C8H 13 3 S2: H 27 S SH
N C 5,56; 27 ,25; 100
ber.: 5,95; 40 ,82; 5,46; ,38; 96
gef.: 6,13; 40 ,85;
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Claims (16)

  1. Γ VOSSIUS · VOSSIUS · HILTL TAUCHNER
    SIEBERTSTRASSE A ■ 8OOO MÖNCHEN 8β PHONE: (Οββ) 474Ο75 CABLE: BENZOLPATENT MÖNCHEN -TELEX 9-38 453 VOPAT D
    u.Z.: II 429
    Case: M-747 281-S
    E.R. SQUIB3 & SONS, INC.
    Princeton, N.J., V.St.A.
    " Substituierte Thiazolidin-, Thiazan- und verwandte Carbon säuren "
    Priorität: 3. Dezember 1976, V.St.A., ITr. 747 231 23. September 1977, V.St.A., Nr. 836 107
    Patentansprüche
    / i) Substituierte Thiazolidin-, Thiazan- und verwandte Carbonsäuren der allgemeinen Formel I
    (D R3 ^
    —(CH2)--CH-CO N CH-CO-R
    in der R eine Hydroxylgruppe oder einen niederen Alkoxyrest bedeutet, R1 und R2 Wasserstoffatome oder niedere Alkylreste darstellen, R, ein Wasserstoffatom, einen niederen Alkyl- oder Mercapto-nieder-alkylenrest bedeutet, R^ ein Wasserstoff atom, eine Benzoylgruppe, einen niederen Alkanoylrest oder den Rest
    R (R--CH) (CH-R1)
    .3 2 ι m j 1 η
    -S— (CH2) CH — CO N CH—CO —R
    809823/0681
    ORIGINAL tNSPECTSÖ
    darstellt, X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine SuI-finyl- oder Sulfonylgruppe bedeutet, m den Wert 1, 2 oder 3, η den Wert 0, 1 oder 2, (m + n) den Viert 2 oder 3 und ρ den Viert 0 oder 1 hat, mit der Maßgabe, daß ra den Wert 2 und η den Wert 1 haben, wenn X ein Sauerstoffatom bedeutet, sowie deren Salze.
  2. 2. Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel I, in der R eine Hydroxylgruppe oder einen niederen Alkoxyrest, R-j und Rp jeweils Wasserstoffatome oder niedere Alkylreste, R^ ein Wasserstoffatom, einen niederen Alkyl- oder Mercapto-niederalkylenrest, R^ ein Wasserstoffatom, eine Benzoylgruppe oder einen niederen Alkanoylrest und X ein Schwefel- oder Sauerstoffatom bedeutet und m den Wert 1 oder 2, η den Wert 1 und ρ den Wert 0 oder 1 hat.
  3. 3. Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel I, in der R eine Hydroxyl-, Methoxy- oder Ethoxygruppe, R-j, R£ und R^ Wasserstoffatonu , Methyl- oder Ethylgruppen, R^ ein Wasserstoffatom, eine Acetyl- oder Benzoylgruppe und X ein Schwefelatom bedeutet und m den Wert 1 oder 2, η den Wert 1 und ρ den Wert 0 oder 1 hat.
  4. 4. Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel I, in der R^ ein Wasserstoffatom bedeutet.
  5. 5. Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel I, in der R^ eine Acetylgruppe bedeutet.
  6. 6. Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel I, in der R^ eine Benzoylgruppe bedeutet.
  7. 7. Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel I,
    in der R^ den Rest
    35
    809823/0661
    R3 (R2-?H)m <?H-Rl>n
    bedeutet.
    -S—(CH2) CH-CO N CH-CO—R
  8. 8. Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel I, in der R eine Hydroxylgruppe bedeutet.
  9. 9. Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel I, in der ρ den Viert 1 hat.
  10. 10. Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel I, in der X ein Sauerstoffatom bedeutet.
  11. 11. Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel I, in der X ein Schwefelatom bedeutet.
  12. 12. Verbindungen nach Anspruch 11 der allgemeinen Formel I, in der R eine Hydroxylgruppe, R1, R2 und R^ 'iasserstoffatome und R^ eine Benzoylgruppe bedeuten und m, η und ρ den './ert 1 haben.
  13. 13· Verbindungen nach Anspruch 11 der allgemeinen Formel I, in der R eine Hydroxylgruppe und R1, R2, R-* und R^ Viasserstoff atone bedeuten und m, η und ρ den Viert 1 haben.
  14. 14. Verbindungen nach Anspruch 11 der allgemeinen Formel I, in der R eine Hydroxylgruppe, R1, R2 und R^ Wasserstoffatome und R- eine Methylgruppe bedeuten und m, η und ρ den Viert 1 haben.
  15. 15« Verbindungen nach Anspruch 11 der allgemeinen Formel I, ir. der R eine Hydroxylgruppe, R1, R2 und R-* Viasserstoffatone und R^ eine Acetylgruppe bedeuten und m den Wert 2, η den Viert 1 und ρ den Viert 1 haben.
    809823/0661
    1 - 4 -
    1
  16. 16. Verbindungen nach Anspruch 11 der allgemeinen Formel I, in der R eine Hydroxylgruppe und R1, R9, R-* und Ra w'asserstoffatome bedeuten und m den 7ert 2, η den '.lert 1 und ρ den v/ert 1 haben.
    5
    17. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß nan
    a) zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel Iy
    in der R^ ein 'Wasserstoffatom, eine Benzoylgruppe oder einen 10 niederen Alkanoylrest bedeuten, eine Verbindung der allgemeinen Formel II
    HN- CH COR
    in der R, R-], Rp, X, m und η die vorstehend angegebene Bedeutung haben, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel 20 III
    R3 !
    R- S (CH9)- CH COOH (HD
    25 in der R-, R^ und ρ die vorstehend angegebene Bedeutung haben, oder einem reaktiven Derivat davon umsetzt, b) zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R^ den Rest
    R3 (R2-CH>m
    -S—(CH2)--CH-CO —N CH-CO —R
    35 bedeutet, die vorstehend unter a) erhaltenen Produkte oxidiert und
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    275271§
    1 c) gegebenenfalls die nach a) und b) erhaltenen Verbindungen in ein Salz überführt.
    13. Verwendung der Verbindungen gemäß Anspruch 1 bis 16 bei 5 der Behandlung der Hypertension.
    809823/0661
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