DE2625258A1 - 3-(4-(Dibenzothiepinyl) 1-piperazinyl alkyl) oxazolidinones - Google Patents
3-(4-(Dibenzothiepinyl) 1-piperazinyl alkyl) oxazolidinonesInfo
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Abstract
Description
Gegenstand des HauptpatentsSubject of the main patent
(Patentanmeldung P 24 12 522.2) ist eine Gruppe von neuroleptisch wirksamen Dibenzo[b,f]thiepinderivaten der allgemeinen Formel
in der einer der beiden Substituenten R[tief]1 und R[tief]2 bzw. R[tief]3 und R[tief]4 Wasserstoff und der andere Methyl, Methoxy,in which one of the two substituents R [deep] 1 and R [deep] 2 or R [deep] 3 and R [deep] 4 is hydrogen and the other is methyl, methoxy,
Methylthio, Dimethylsulfamoyl, Chlor, Fluor oder Trifluormethyl darstellt und worin ferner n die Zahl 2 oder 3, m die Zahl 0 oder 1, X Schwefel, Sauerstoff, Imino, niederes Alkyl-imino oder Methylen und R[tief]5 und R[tief]6 Wasserstoff oder zusammen die Gruppe
sowie Salze dieser Verbindungen.and salts of these compounds.
Im Rahmen dieser Erfindung wurde gefunden, daß ein unter die Formel A fallendes optisch aktives Isomeres, und zwar das in (S)-Konfiguration vorliegende (+)-Enantiomere des 3-[2-[4-(8-Fluor-10,11-dihydro-2-methyl-dibenzo[b,f]thiepin-10-yl)-1-piperazinyl]-äthyl]-2-oxazolidinons der Formel
sowie dessen Salze sich durch besonders starke neuroleptische Wirkung und geringe Toxizität auszeichnen.as well as its salts are characterized by a particularly strong neuroleptic effect and low toxicity.
Die vorliegende Erfindung betrifft demnach das erwähnte (+)-(S)-Enantiomere der Formel I und dessen Salze.The present invention accordingly relates to the mentioned (+) - (S) -enantiomer of the formula I and its salts.
Das im Rahmen der vorliegenden Erfindung definierte (+)-Enantiomere der Formel I bezieht sich auf eine Verbindung, welche in Chloroformlösung in Natriumlicht (D-Linie, Lambda = 589 mµ) das Licht positiv dreht. Dieses (+)-Enantiomere besitzt (S)-Konfiguration.The (+) - enantiomer of the formula I defined in the context of the present invention relates to a compound which positively rotates light in chloroform solution in sodium light (D line, lambda = 589 mμ). This (+) - enantiomer has (S) configuration.
Das entsprechende (-)-Enantiomere wird demnach als die Verbindung definiert, welche in Chloroformlösung das Natriumlicht negativ dreht. Dieses (-)-Enantiomere besitzt (R)-Konfiguration.The corresponding (-) - enantiomer is therefore defined as the compound which turns the sodium light negative in chloroform solution. This (-) - enantiomer has (R) configuration.
Das neue erfindungsgemäße (+)-(S)-Enantiomere und dessen Salze zeichnen sich durch starke zentraldämpfende und neuroleptische Eigenschaften aus. Besondere Vorteile sind die geringe Toxizität und die relativ geringfügigen kataleptischen Nebenwirkungen dieser Verbindungen. Sie können somit beispielsweise zur Behandlung akuter oder chronischer Schizophrenie sowie auch als Tranquilizer eingesetzt werden.The new (+) - (S) -enantiomer according to the invention and its salts are distinguished by strong central damping and neuroleptic properties. Particular advantages are the low toxicity and the relatively minor cataleptic side effects of these compounds. They can thus be used, for example, for the treatment of acute or chronic schizophrenia and also as tranquilizers.
Das (+)-(S)-Enantiomere der Formel I und dessen Salze werden erfindungsgemäß durch ein Verfahren hergestellt, welches dadurch gekennzeichnet ist, daß manThe (+) - (S) -enantiomer of the formula I and its salts are prepared according to the invention by a process which is characterized in that
a) racemisches 3-[2-[4-(8-Fluor-10,11-dihydro-2-methyl-dibenzo[b,f]thiepin-10-yl)-1-piperazinyl]-äthyl]-2-oxazolidinon in die Enantiomeren spaltet und das (+)-(S)-Enantiomere isoliert oder daß mana) Racemic 3- [2- [4- (8-fluoro-10,11-dihydro-2-methyl-dibenzo [b, f] thiepin-10-yl) -1-piperazinyl] -ethyl] -2-oxazolidinone splits into the enantiomers and isolates the (+) - (S) -enantiomer or that one
b) das entsprechende Enantiomere von 1-(8-Fluor-10,11-dihydro-2-methyl-dibenzo[b,f]thiepin-10-yl)-piperazin mit einem 2-(2-X-Äthyl)-oxazolidinon, worin X eine austretende Gruppe darstellt, umsetzt,b) the corresponding enantiomer of 1- (8-fluoro-10,11-dihydro-2-methyl-dibenzo [b, f] thiepin-10-yl) -piperazine with a 2- (2-X-ethyl) -oxazolidinone , wherein X represents a leaving group, reacts,
wonach man erwünschtenfalls das erhaltene Produkt in ein Salz überführt.after which, if desired, the product obtained is converted into a salt.
Das gemäß Alternative a) des erfindungsgemäßen Verfahrens als Ausgangsverbindung eingesetzte rac-3-[2-[4-(8-Fluor-10,11-dihydro-2-methyl-dibenzo[b,f]thiepin-10-yl)-1-piperazinyl]-äthyl]-2-oxazolidinon kann beispielsweise durch Erhitzen von 3-[2-(1-Piperazinyl)-äthyl]-2-oxazolidinon mit 10-Chlor-8-fluor-10,11-dihydro-2-methyl-dibenzo[b,f]thiepin in einem organischen Lösungsmittel, zweckmäßig in einem chlorierten Kohlenwasserstoff, wie Chloroform oder Methylenchlorid, hergestellt werden. Das 3-[2-(1-Piperazinyl)-äthyl]-2-oxazolidinon wird z.B. durch Kondensation von N-Benzyl-Piperazin mit 3-(2-Chloräthyl)-oxazolidinon in Gegenwart eines säurebindenden Mittels, wie Kaliumcarbonat oder Triäthylamin, und anschließende hydrogenolytische Abspaltung der N-Benzylgruppe hergestellt. Für die Herstellung des 10-Chlor-8-fluor-10,11-dihydro-2-methyl-dibenzo[b,f]thiepins wird auf Beispiel 1 verwiesen.The rac-3- [2- [4- (8-fluoro-10,11-dihydro-2-methyl-dibenzo [b, f] thiepin-10-yl) -1 used as starting compound according to alternative a) of the process according to the invention -piperazinyl] -ethyl] -2-oxazolidinone can, for example, by heating 3- [2- (1-piperazinyl) -ethyl] -2-oxazolidinone with 10-chloro-8-fluoro-10,11-dihydro-2-methyl -dibenzo [b, f] thiepin in an organic solvent, advantageously in a chlorinated hydrocarbon such as chloroform or methylene chloride. The 3- [2- (1-piperazinyl) ethyl] -2-oxazolidinone is, for example, by condensation of N-benzyl-piperazine with 3- (2-chloroethyl) oxazolidinone in the presence of an acid-binding agent such as potassium carbonate or triethylamine, and subsequent hydrogenolytic cleavage of the N-benzyl group. Reference is made to Example 1 for the preparation of 10-chloro-8-fluoro-10,11-dihydro-2-methyl-dibenzo [b, f] thiepine.
Die erfindungsgemäße Spaltung der optischen Isomeren aus rac-3-[2-[4-(8-Fluor-10,11-dihydro-2-methyl-dibenzo[b,f]thiepin-10-yl)-1-piperazinyl]-äthyl]-2-oxazolidinon erfolgt durch Umsetzung mit einer optisch aktiven organischen Säure. Als solche Säuren kommen z.B. in Betracht: Weinsäure, Äpfelsäure, Mandelsäure, Di-O-benzoyl-weinsäure (2,3-Dibenzoyloxy-bernsteinsäure), Di-O-toluoyl-weinsäure, Camphersäure, Campher-10-sulfonsäure (2-Oxo-bornan-sulfonsäure-10), 3-Brom-campher-8-(oder 10-)-sulfonsäure [3-endo-Brom-2-oxo-bornan-sulfonsäure-8(oder -10)], Diaceton-2-keto-gulonsäure (2,3:4,6-Di-O-isopropyliden-Alpha-xylo-2-hexulofuranosonsäure) oder 2,2'-(1,1'-Dinaphthyl)-phosporsäure. Als Lösungsmittel kommen polare organische Lösungsmittel zur Anwendung, wie niedere Dialkylketone, z.B. Aceton oder Methyläthylketon, oder niedere Alkanole, wie Methanol oder Äthanol. Ein besonders bevorzugtes Spaltungsagens ist (+)-Campher-10-sulfonsäure in einem niederenThe inventive cleavage of the optical isomers from rac-3- [2- [4- (8-fluoro-10,11-dihydro-2-methyl-dibenzo [b, f] thiepin-10-yl) -1-piperazinyl] - ethyl] -2-oxazolidinone takes place by reaction with an optically active organic acid. Examples of such acids are: tartaric acid, malic acid, mandelic acid, di-O-benzoyl-tartaric acid (2,3-dibenzoyloxysuccinic acid), di-O-toluoyl-tartaric acid, camphoric acid, camphor-10-sulfonic acid (2-oxo -bornan-sulfonic acid-10), 3-bromo-camphor-8- (or 10 -) - sulfonic acid [3-endo-bromo-2-oxobornane-sulfonic acid-8 (or -10)], diacetone-2- keto-gulonic acid (2,3: 4,6-di-O-isopropylidene-alpha-xylo-2-hexulofuranosonic acid) or 2,2 '- (1,1'-dinaphthyl) -phosphoric acid. Polar organic solvents are used as solvents, such as lower dialkyl ketones, e.g. acetone or methyl ethyl ketone, or lower alkanols, such as methanol or ethanol. A particularly preferred cleavage agent is (+) - camphor-10-sulfonic acid in a lower one
Dialkylketon, insbesondere in Aceton. Die mögliche Temperatur variiert im weiten Rahmen und liegt allgemein zwischen der Raumtemperatur und dem Siedepunkt des Reaktionsgemisches. Nach einer bevorzugten Ausführungsform wird rac-3-[2-[4-(8-Fluor-10,11-dihydro-2-methyl-dibenzo[b,f]thiepin-10-yl)-1-piperazinyl]-äthyl]-2-oxazolidinon mit (+)-Campher-10-sulfonsäure in Aceton unter Rückflußbedingungen erhitzt und das ausfallende, optisch aktive Salz abgetrennt.Dialkyl ketone, especially in acetone. The possible temperature varies widely and is generally between room temperature and the boiling point of the reaction mixture. According to a preferred embodiment, rac-3- [2- [4- (8-fluoro-10,11-dihydro-2-methyl-dibenzo [b, f] thiepin-10-yl) -1-piperazinyl] -ethyl] -2-oxazolidinone heated with (+) - camphor-10-sulfonic acid in acetone under reflux conditions and the optically active salt which precipitates is separated off.
Es ist im allgemeinen bevorzugt, die Auskristallisation des optisch aktiven Salzes aus der Lösung derart zu beschleunigen, daß man die Lösung mit einer geringen Menge desselben Salzes in fester Form animpft.It is generally preferred to accelerate the crystallization of the optically active salt from the solution in such a way that the solution is inoculated with a small amount of the same salt in solid form.
Aus dem in obiger Weise ausgefällten, optisch aktiven Salz kann die erwünschte (+)-(S)-Enantiomerenbase durch Neutralisierung in üblicher Weise erhalten werden, z.B. durch Behandeln mit wäßriger Alkalilauge oder, vorzugsweise, durch Chromatographie an einem basischen Träger, wie Aluminiumoxid. Die Base wird in üblicher Weise gereinigt, z.B. durch Chromatographie und/oder Umkristallisation aus einem organischen Lösungsmittel, z.B. aus einem niederen Alkanol, wie Äthanol.The desired (+) - (S) -enantiomer base can be obtained from the optically active salt precipitated in the above manner by neutralization in a customary manner, for example by treatment with aqueous alkali lye or, preferably, by chromatography on a basic support such as aluminum oxide. The base is purified in a conventional manner such as by chromatography and / or recrystallization from an organic solvent such as a lower alkanol such as ethanol.
Zur Erhöhung der Ausbeute am gewünschten (+)-(S)-Enantiomeren kann das erhaltene (-)-(R)-Enantiomere wieder in die racemische Form zurückgeführt und diese erneut in die optischen Antipoden aufgespalten werden. Die Umwandlung in das Racemat kann sowohl katalytisch als nicht-katalytisch erfolgen. Die katalytische Racemisierung verläuft z.B. in einem Gemisch einer niederen Alkancarbonsäure, wie Essigsäure, und einem niederen Alkanol, wie Methanol, durch Behandlung in einem Temperaturbereich von etwa 20 bis 180°C mit einem Edelmetallkatalysator, wie Raney-Nickel, Raney-Cobalt oder Palladium, und Wasserstoffgas. Nach einer nicht-katalytischen Racemisierungsmethode wird das (-)-Enantiomere mit einer wäßrigen Säure, z.B. einer niederen Sulfonsäure, wie Methansulfonsäure oder p-Toluolsulfonsäure, oder einer anorganischen Säure, wie Salzsäure oder Schwefelsäure, zur Abspaltung der Seitenkette erhitzt, die erhaltene, racemische 10-Hydroxyverbindung halogeniert, z.B. mit Thionylchlorid oder -bromid, oder mit einem Halogenwasserstoff in Gegenwart eines wasserbindenden Mittels, wie Chlorwasserstoff und Calciumchlorid, und die erhaltene racemische 10-Chlorverbindung wie oben beschrieben mit 3-[2-(1-Piperazinyl)-äthyl]-2-oxazolidinon umgesetzt. Nach einer anderen, nicht-katalytischen Racemisierungsmethode wird das Wasserstoffatom in Stellung 10 des (-)-(R)-Enantiomeren durch ein reaktives Metallatom ersetzt, beispielsweise mit Hilfe eines Alkalimetallhydrids, Alkalimetallamids oder eines niederen Alkalimetallalkanolats (wie das t-Butylat oder Äthylat) in einem inerten organischen Lösungsmittel oder (bei Alkalimetallamiden) in flüssigem Ammoniak bei einer Temperatur zwischen Raum- und der Siedetemperatur des Lösungsmittels bzw. bei der Temperatur von flüssigen Ammoniak. Nach Umsetzung des Substitutionsproduktes mit einem Protonendonator, z.B. Wasser oder einer wäßrigen Säure, wie Essigsäure, erhält man wieder racemisches 3-[2-[4-(8-Fluor-10,11-dihydro-2-methyl-dibenzo[b,f]thiepin-10-yl)-1-piperazinyl]-äthyl]-2-oxazolidinon, das in der oben angegebenen Weise in die Enantiomeren aufgespalten werden kann.To increase the yield of the desired (+) - (S) -enantiomer, the (-) - (R) -enantiomer obtained can be returned to the racemic form and this can be split up again into the optical antipodes. The conversion into the racemate can take place both catalytically and non-catalytically. The catalytic racemization takes place, for example, in a mixture of a lower alkanecarboxylic acid, such as acetic acid, and a lower alkanol, such as methanol, by treatment in a temperature range of about 20 to 180 ° C with a noble metal catalyst such as Raney nickel, Raney cobalt or palladium, and hydrogen gas. After a non-catalytic racemization method, the (-) - enantiomer becomes with an aqueous acid, for example a lower sulfonic acid, such as methanesulfonic acid or p-toluenesulfonic acid, or an inorganic acid, such as hydrochloric acid or sulfuric acid, heated to split off the side chain, halogenated the racemic 10-hydroxy compound obtained, for example with thionyl chloride or bromide, or reacted with a hydrogen halide in the presence of a water-binding agent such as hydrogen chloride and calcium chloride, and the resulting racemic 10-chlorine compound is reacted with 3- [2- (1-piperazinyl) ethyl] -2-oxazolidinone as described above. According to another, non-catalytic racemization method, the hydrogen atom in position 10 of the (-) - (R) -enantiomer is replaced by a reactive metal atom, for example with the help of an alkali metal hydride, alkali metal amide or a lower alkali metal alkoxide (such as t-butoxide or ethylate) in an inert organic solvent or (in the case of alkali metal amides) in liquid ammonia at a temperature between room and the boiling point of the solvent or at the temperature of liquid ammonia. After reaction of the substitution product with a proton donor, for example water or an aqueous acid such as acetic acid, racemic 3- [2- [4- (8-fluoro-10,11-dihydro-2-methyl-dibenzo [b, f ] thiepin-10-yl) -1-piperazinyl] -ethyl] -2-oxazolidinone, which can be split into the enantiomers in the manner indicated above.
Das gemäß Alternative b) des erfindungsgemäßen Verfahrens als Ausgangsverbindung verwendete Enantiomere von 1-(8-Fluor-10,11-dihydro-2-methyl-dibenzo[b,f]thiepin-10-yl)-piperazin besitzt (+)-(S)-Konfiguration und wird beispielsweise durch Umsetzen von rac-10-Chlor-8-fluor-10,11-dihydro-2-methyl-dibenzo[b,f]thiepin mit N-Carbäthoxypiperazin und hydrolytische Abspaltung der N-Carbäthoxygruppe sowie Trennung der optischen Antipoden aus dem erhaltenen Produkt hergestellt. Die Trennung kann im wesentlichen in der gleichen Weise wie die Trennung des obigen rac-3-[2-[4-(8-Fluor-10,11-dihydro-2-methyl-dibenzo[b,f]thiepin-10-yl)-1-piperazinyl]-äthyl]-2-oxazolidinons durchgeführt werden. Das erfindungsgemäß verwendete 2-(2-X-Äthyl)-oxazolidinon wird z.B. durch Erwärmen eines Gemisches von Diäthanolamin und Diäthylcarbonat, Abdestillieren des gebildeten Äthanols, und Behandlung des erhaltenen 2-(2-Hydroxyäthyl)-oxazolidinons mit einem Halogenierungsmittel, z.B. Thionylchlorid oder -bromid, oder mit einem alkyl- bzw. arylsubstituierten Sulfonsäurehalogenid, z.B. mit Methansulfonsäure-, Benzolsulfonsäure-, Toluolsulfonsäure oder Brombenzosulfonsäurechlorid bzw. -bromid, hergestellt.The enantiomer of 1- (8-fluoro-10,11-dihydro-2-methyl-dibenzo [b, f] thiepin-10-yl) piperazine used as starting compound according to alternative b) of the process according to the invention has (+) - ( S) configuration and is obtained, for example, by reacting rac-10-chloro-8-fluoro-10,11-dihydro-2-methyl-dibenzo [b, f] thiepin with N-carbethoxypiperazine and hydrolytic cleavage of the N-carbethoxy group and separation of the optical antipodes made from the product obtained. The separation can be done in essentially the same manner as the separation of the above rac-3- [2- [4- (8-fluoro-10,11-dihydro-2-methyl-dibenzo [b, f] thiepin-10-yl) -1-piperazinyl] -ethyl] -2- oxazolidinons are carried out. The 2- (2-X-ethyl) -oxazolidinone used according to the invention is, for example, by heating a mixture of diethanolamine and diethyl carbonate, distilling off the ethanol formed, and treating the obtained 2- (2-hydroxyethyl) -oxazolidinone with a halogenating agent, such as thionyl chloride or bromide, or with an alkyl- or aryl-substituted sulfonic acid halide, for example with methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, toluenesulfonic acid or bromobenzenesulfonic acid chloride or bromide.
Die erfindungsgemäße Umsetzung des oben erwähnten Enantiomeren von 1-(8-Fluor-10,11-dihydro-2-methyl-dibenzo[b,f]thiepin-10-yl)-piperazin mit einem 2-(2-X-Äthyl)-oxazolidinon, worin X eine austretende Gruppe darstellt, erfolgt zweckmäßig in einem inerten organischen Lösungsmittel, z.B. in einem aromatischen Kohlenwasserstoff, z.B. Benzol oder Toluol, einem chlorierten Kohlenwasserstoff, z.B. Chloroform, einem Äther, z.B. Dioxan oder Dimethoxyäthan, einem niederen Alkanol, wie Methanol oder Äthanol, einem Keton, wie Aceton oder Methyläthylketon, oder auch in Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid. Es ist bevorzugt, die Umsetzung in Gegenwart eines säurebindenden Mittels durchzuführen, z.B. in Gegenwart eines Alkalimetallcarbonats, z.B. Natrium- oder Kaliumcarbonat, oder in Gegenwart einer inerten organischen Base, z.B. Triäthylamin. Die Temperatur der Umsetzung liegt vorzugsweise im Bereich zwischen der Raumtemperatur und dem Siedepunkt des Reaktionsgemisches.The inventive implementation of the above-mentioned enantiomer of 1- (8-fluoro-10,11-dihydro-2-methyl-dibenzo [b, f] thiepin-10-yl) piperazine with a 2- (2-X-ethyl) Oxazolidinone, in which X represents a leaving group, is expediently carried out in an inert organic solvent, for example in an aromatic hydrocarbon, for example benzene or toluene, a chlorinated hydrocarbon, for example chloroform, an ether, for example dioxane or dimethoxyethane, a lower alkanol such as methanol or ethanol, a ketone such as acetone or methyl ethyl ketone, or in dimethylformamide or dimethyl sulfoxide. It is preferred to carry out the reaction in the presence of an acid-binding agent, e.g., in the presence of an alkali metal carbonate, e.g., sodium or potassium carbonate, or in the presence of an inert organic base, e.g., triethylamine. The temperature of the reaction is preferably in the range between room temperature and the boiling point of the reaction mixture.
Das erhaltene (+)-(S)-3-[2-[4-(8-Fluor-10,11-dihydro-2-methyl-dibenzo[b,f]thiepin-10-yl)-1-piperazinyl]-äthyl]-2-oxazolidinon bildet Salze sowohl mit anorganischen als auch mit organischen Säuren z.B. mit Halogenwasserstoffsäuren, wie Chlorwasserstoffsäure oder Bromwasserstoffsäure, mit anderen Mineralsäuren, wie Schwefelsäure, Phosphorsäure oder Salpetersäure, sowie mit organischen Säuren, wie Weinsäure, Citronensäure, Campher-10-sulfonsäure, Methan- oder Äthansulfonsäure, Toluolsulfonsäure, Salicylsäure, Ascorbinsäure, Maleinsäure oder Mandelsäure usw. Bevorzugte Salze sind die Hydrohalogenide, insbesondere die Hydrochloride, die Maleate und die Methansulfonate. Die Säureadditionssalze werden vorzugsweise in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Äthanol, Aceton oder Acetonitril, durch Behandeln der freien Base mit der entsprechenden, nicht wäßrigen Säure hergestellt. Im Hinblick auf die zwei Stickstoffatome am Piperazinrest sind Salze mit entweder einem oder zwei Moläquivalenten Säure pro Moläquivalent Base möglich (Mono- bzw. Di-salze). Je nach dem molaren Verhältnis zwischen der freien Base und der verwendeten Säure sowie je nach der Löslichkeit des entsprechenden Mono- bzw. Di-salzes im verwendeten Lösungsmittel erhält man ein Mono- oder ein Di-salz.The obtained (+) - (S) -3- [2- [4- (8-fluoro-10,11-dihydro-2-methyl-dibenzo [b, f] thiepin-10-yl) -1-piperazinyl] -äthyl] -2-oxazolidinone forms salts with both inorganic and with organic acids, e.g. with hydrohalic acids such as hydrochloric acid or hydrobromic acid, with other mineral acids such as sulfuric acid, phosphoric acid or nitric acid, and with organic acids such as tartaric acid, citric acid, camphor-10-sulfonic acid, methane or ethanesulfonic acid, toluenesulfonic acid, salicylic acid, ascorbic acid, Maleic acid or mandelic acid, etc. Preferred salts are the hydrohalides, in particular the hydrochlorides, the maleates and the methanesulfonates. The acid addition salts are preferably prepared in a suitable solvent such as ethanol, acetone or acetonitrile by treating the free base with the appropriate, non-aqueous acid. With regard to the two nitrogen atoms on the piperazine radical, salts with either one or two molar equivalents of acid per molar equivalent of base are possible (mono- or di-salts). Depending on the molar ratio between the free base and the acid used and depending on the solubility of the corresponding mono- or di-salt in the solvent used, a mono- or di-salt is obtained.
Das (+)-(S)-3-[2-[4-(8-Fluor-10,11-dihydro-2-methyl-dibenzo[b,f]thiepin-10-yl)-1-piperazinyl]-äthyl]-2-oxazolidinon ist eine kristalline, feste Substanz, die in Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid oder in chlorierten Kohlenwasserstoffen, wie z.B. Chloroform oder Methylenchlorid relativ gut löslich, in Alkanolen, wie Methanol oder Äthanol, etwas weniger löslich und in Wasser relativ unlöslich ist.The (+) - (S) -3- [2- [4- (8-fluoro-10,11-dihydro-2-methyl-dibenzo [b, f] thiepin-10-yl) -1-piperazinyl] - ethyl] -2-oxazolidinone is a crystalline, solid substance which is relatively soluble in dimethyl sulfoxide, dimethylformamide or in chlorinated hydrocarbons such as chloroform or methylene chloride, somewhat less soluble in alkanols such as methanol or ethanol and relatively insoluble in water.
Die Säureadditionssalze des (+)-(S)-3-[2-[4-(8-Fluor-10,11-dihydro-2-methyl-dibenzo[b,f]thiepin-10-yl)-1-piperazinyl]-äthyl]-2-oxazolidinons sind kristalline, feste Substanzen. Sie sind in Dimethylsulfoxid und Dimethylformamid und in niederen Alkanolen, wie Methanol oder Äthanol, und zum Teil auch in Chloroform, Methylenchlorid und Wasser gut löslich. Sie sind in Benzol, Äther und Petroläther relativ unlöslich.The acid addition salts of (+) - (S) -3- [2- [4- (8-fluoro-10,11-dihydro-2-methyl-dibenzo [b, f] thiepin-10-yl) -1-piperazinyl ] -äthyl] -2-oxazolidinons are crystalline, solid substances. They are readily soluble in dimethyl sulfoxide and dimethylformamide and in lower alkanols such as methanol or ethanol, and in some cases also in chloroform, methylene chloride and water. They are relatively insoluble in benzene, ether, and petroleum ether.
Das (+)-(S)-3-[2-[4-(8-Fluor-10,11-dihydro-2-methyl-dibenzo[b,f]thiepin-10-yl)-1-piperazinyl]-äthyl]-2-oxazolidinon, welches eine Toxizität an der Maus (LD50) von > 8000 mg/kg p.o. (nach 24 Stunden) und 2100 mg/kg p.o. (nach 10 Tagen) und eine Katalepsiewirkung (ED50) an der Ratte von 34 mg/kg i.p. besitzt, was auf eine geringe Toxizität und eine geringfügige kataleptische Nebenwirkung hinweist, besitzt eine starke neuroleptische Wirkung (316 % Erhöhung des Homovanillinsäuretiters am Gehirn der Ratte nach Verabreichung von 100 mg/kg p.o., 248 % Erhöhung nach 25 mg/kg p.o.) sowie einen starken zentraldämpfenden Effekt [50 %-ige Reduktion der Haltezeit im Rotierstab-Test (ED50) bei 2,6 mg/kg p.o.]. Das Produkt hat ein ähnliches Wirkungsspektrum wie Chlorpromazin, ein bekanntes neuroleptisch und zentraldämpfend wirksames Mittel.The (+) - (S) -3- [2- [4- (8-fluoro-10,11-dihydro-2-methyl-dibenzo [b, f] thiepin-10-yl) -1-piperazinyl] - ethyl] -2-oxazolidinone, which has a toxicity in the mouse (LD50) of> 8000 mg / kg po (after 24 hours) and 2100 mg / kg p.o. (after 10 days) and a catalepsy effect (ED50) in the rat of 34 mg / kg i.p. possesses, which indicates a low toxicity and a slight cataleptic side effect, has a strong neuroleptic effect (316% increase in the homovanillic acid titer in the rat brain after administration of 100 mg / kg po, 248% increase after 25 mg / kg po) and a strong central damping effect [50% reduction of the holding time in the rotating rod test (ED50) at 2.6 mg / kg po]. The product has a similar spectrum of activity as chlorpromazine, a well-known neuroleptic and central depressant agent.
Die für die Feststellung der Wirksamkeit bzw. der Nebenwirkungen verwendeten Testmethoden werden nachstehend kurz beschrieben:The test methods used to determine the effectiveness or side effects are briefly described below:
Neuroleptische Wirkung:Neuroleptic effect:
Bestimmung von HomovanillinsäureDetermination of homovanillic acid
Ratten werden 2 Stunden vor dem Töten mit der Prüfsubstanz gespritzt. Homovanillinsäure wird vom Überstand des Hirnhomogenats in Butylacetat und später in einer wäßrigen Lösung extrahiert und mit Kaliumferricyanid zu einem fluoreszierenden Dimer oxidiert. Aus der erhöhten Konzentration von Homovanillinsäure (HVS) kann man schließen, daß die Prüfsubstanz neuroleptisch wirkt, d.h. sie erhöht das Turnover von Dopamin in den Basalganglien. Der Homovanillinsäuretiter in unbehandelten Ratten wird willkürlich auf 100 % festgelegt.Rats are injected with the test substance 2 hours before killing. Homovanillic acid is extracted from the supernatant of the brain homogenate in butyl acetate and later in an aqueous solution and oxidized with potassium ferricyanide to form a fluorescent dimer. From the increased concentration of homovanillic acid (HVS) one can conclude that the test substance has a neuroleptic effect, i.e. it increases the turnover of dopamine in the basal ganglia. The homovanillic acid titer in untreated rats is arbitrarily set at 100%.
Zentraldämpfende Wirkung:Central damping effect:
Rotierstab-TestRotating rod test
Im Rotierstab-Test wird die Fähigkeit von Mäusen untersucht, eine koordinierte, motorische Leistung zu vollbringen. Mäuse werden nach peroraler Verabreichung der Prüfsubstanz auf einen horizontalen, langsam rotierenden Stab gesetzt und die Zeit bis zum Herabfallen gemessen. Die ED50 ist diejenige Dosis, die die Haltezeit gegenüber derjenigen vor Verabreichung der Prüfsubstanz um 50 % reduziert.The rotating rod test examines the ability of mice to achieve coordinated motor performance. After oral administration of the test substance, mice are placed on a horizontal, slowly rotating rod and the time taken to fall down is measured. The ED50 is the dose that reduces the holding time by 50% compared to that before administration of the test substance.
Nebenwirkungen:Side effects:
I. KatalepsietestI. Catalepsy test
Eine kataleptische Wirkung ("Wachsrigidität", d.h. abnorm langes Beibehalten einer aufgezwungenen Körperstellung) gilt bei zentraldämpfend bzw. neuroleptisch wirksamen Verbindungen als eine störende Nebenwirkung und zeugt von motorischen Störungen. Die Prüfsubstanz wird an der Ratte intraperitoneal verabreicht. Die Tiere gelten als kataleptisch, wenn die homolateralen Extremitäten für mindestens zehn Sekunden in gekreuzter Lage verbleiben. Die Zahl der kataleptischen Tiere wird alle 30 Minuten während 6 Stunden notiert. Die ED50 ist die Dosis, bei der 50 % der Tiere Katalepsie zeigen.A cataleptic effect ("wakefulness", i.e. abnormally long retention of a forced body position) is considered to be a disruptive side effect in the case of compounds with central damping or neuroleptic effects and indicates motor disorders. The test substance is administered intraperitoneally to the rat. The animals are considered cataleptic if the homolateral extremities remain in a crossed position for at least ten seconds. The number of cataleptic animals is recorded every 30 minutes for 6 hours. The ED50 is the dose at which 50% of the animals show catalepsy.
II. ToxizitätII. Toxicity
Gruppen von 4 Mäusen pro Dosis werden mit steigenden Mengen der Prüfsubstanz peroral behandelt. Die Mortalität wird nach 24 Stunden und nach 10 Tagen ermittelt und die Dosis, bei der 50 % der Tiere überleben, berechnet (LD50).Groups of 4 mice per dose are treated orally with increasing amounts of the test substance. The mortality is determined after 24 hours and after 10 days and the dose at which 50% of the animals survive is calculated (LD50).
Die erfindungsgemäßen Produkte können in der Humantherapie als Heilmittel, z.B. in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden, welche sie oder ihre Salze in Mischung mit einem für die enterale, z.B. orale oder parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen, organischen oder anorganischen inerten Trägermaterial, wie z.B. Wasser, Gelatine, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche Öle, Gummi arabicum, Polyalkylenglykole, Vaseline, usw. enthalten. Die pharmazeutischen Präparate können in fester Form, z.B. als Tabletten, Dragées, Suppositorien, Kapseln oder in flüssiger Form, z.B. als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen, vorliegen. Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und bzw. oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer. Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten.The products according to the invention can be used in human therapy as medicaments, e.g. in the form of pharmaceutical preparations, which they or their salts in a mixture with a pharmaceutical, organic suitable for enteral, e.g. oral or parenteral administration or inorganic inert carrier material, such as water, gelatin, lactose, starch, magnesium stearate, talc, vegetable oils, gum arabic, polyalkylene glycols, petroleum jelly, etc. The pharmaceutical preparations can be in solid form, e.g. as tablets, dragees, suppositories, capsules or in liquid form, e.g. as solutions, suspensions or emulsions. If necessary, they are sterilized and / or contain auxiliary substances such as preservatives, stabilizers, wetting agents or emulsifiers, salts for changing the osmotic pressure or buffers. They can also contain other therapeutically valuable substances.
Zweckmäßige pharmazeutische Dosierungsformen enthalten ca. 1 bis 200 mg eines der erfindungsgemäßen Produkte. Zweckmäßige orale Dosierungsbereiche liegen bei etwa 0,1 mg/kg pro Tag bis etwa 10 mg/kg pro Tag. Zweckmäßige parenterale Dosierungsbereiche liegen bei etwa 0,01 mg/kg pro Tag bis etwa 1,0 mg/kg pro Tag. Es können indessen die erwähnten Bereiche nach oben oder nach unten ausgedehnt werden, je nach individuellem Bedarf und Vorschrift des Fachmannes.Appropriate pharmaceutical dosage forms contain about 1 to 200 mg of one of the products according to the invention. Useful oral dosage ranges are from about 0.1 mg / kg per day to about 10 mg / kg per day. Useful parenteral dosage ranges are from about 0.01 mg / kg per day to about 1.0 mg / kg per day. However, the ranges mentioned can be extended upwards or downwards, depending on the individual needs and instructions of the person skilled in the art.
Beispiel 1example 1
7,4 g Salz des rac-3-[2-[4-(8-Fluor-10,11-dihydro-2-methyl-dibenzo[b,f]thiepin-10-yl)-1-piperazinyl]-äthyl]-2-oxazolidinons mit (-)-Di-O-benzoyl-weinsäure-monohydrat [(-)-(R,R)-2,3-Dibenzoyloxy-bernsteinsäure-monohydrat; Alpha[tief]546 = -132° (Äthanol; c = 5 %)] im Molverhältnis 1:1 werden in 325 ml Aceton gelöst und nach 36-stündigem Rühren bei Zimmertemperatur filtriert. Der Filterkuchen wird mit Aceton gewaschen und unter vermindertem Druck getrocknet. Nach Freisetzung der Base mit Hilfe von wäßriger Natronlauge erhält man das (+)-(S)-3-[2-[4-(8-Fluor-10,11-dihydro-2-methyl-dibenzo[b,f]thiepin-10-yl)-1-piperazinyl]-äthyl]-2-oxazolidinon als Kristalle. Das erste Kristallisat wird in 80 %-iger Reinheit mit einer Ausbeute von 35,2 % bezogen auf das eingesetzte Racemat erhalten. Dies entspricht einer Ausbeute von 2 x 35,2 = 70,4 % der theoretisch möglichen Menge des (+)-(S)-Enantiomeren.Alpha[tief]D = +8,0° (CHCl[tief]3; c = 3,0 %).7.4 g of the salt of rac -3- [2- [4- (8-fluoro-10,11-dihydro-2-methyl-dibenzo [b, f] thiepin-10-yl) -1-piperazinyl] -ethyl ] -2-oxazolidinones with (-) - di-O-benzoyl-tartaric acid monohydrate [(-) - (R, R) -2,3-dibenzoyloxysuccinic acid monohydrate; Alpha [low] 546 = -132 ° (ethanol; c = 5%)] in a molar ratio of 1: 1 are dissolved in 325 ml of acetone and, after stirring for 36 hours, filtered at room temperature. The filter cake is washed with acetone and dried under reduced pressure. After liberation of the base with the aid of aqueous sodium hydroxide solution, (+) - (S) -3- [2- [4- (8-fluoro-10,11-dihydro-2-methyl-dibenzo [b, f] thiepin) is obtained -10-yl) -1-piperazinyl] ethyl] -2-oxazolidinone as crystals. The first crystals are obtained in 80% purity with a yield of 35.2% based on the racemate used. This corresponds to a yield of 2 x 35.2 = 70.4% of the theoretically possible amount of the (+) - (S) -enantiomer. Alpha [deep] D = + 8.0 ° (CHCl [deep] 3; c = 3.0%).
Das als Ausgangsmaterial verwendete rac-3-[2-[4-(8-Fluor-10,11-dihydro-2-methyl-dibenzo[b,f]thiepin-10-yl)-1-piperazinyl]-äthyl]-2-oxazolidinon kann wie folgt hergestellt werden:The used as starting material rac-3- [2- [4- (8-fluoro-10,11-dihydro-2-methyl-dibenzo [b, f] thiepin-10-yl) -1-piperazinyl] -ethyl] - 2-oxazolidinone can be made as follows:
Eine Lösung von 474,5 g Kaliumhydroxid in 3,6 l Wasser wird in einer Stickstoffatmosphäre bei 50° mit 217 ml 4-Fluor-thiophenol versetzt und 15 Minuten bei Zimmertemperatur gerührt. Nach Zugabe einiger Gramm Kupferpulver und von 536 g 2-Jod-5-methyl-benzoesäure wird das Gemisch 7 Stunden unter Rückflußbedingungen erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird heiß filtriert, mit konz. Salzsäure angesäuert und nochmal filtriert. Der Rückstand wird mit Wasser neutral gewaschen und unter vermindertem Druck getrocknet. Man erhält 3-Methyl-6-[(4'-fluor-phenyl)-thio]-benzoesäure vom Schmelzpunkt 166-167°C.A solution of 474.5 g of potassium hydroxide in 3.6 l of water is mixed with 217 ml of 4-fluoro-thiophenol in a nitrogen atmosphere at 50 ° and stirred for 15 minutes at room temperature. A few grams of copper powder and 536 g of 2-iodo-5-methyl-benzoic acid are added and the mixture is heated under reflux conditions for 7 hours. The reaction mixture is filtered hot, with conc. Hydrochloric acid acidified and filtered again. The residue is washed neutral with water and dried under reduced pressure. 3-Methyl-6 - [(4'-fluoro-phenyl) -thio] -benzoic acid with a melting point of 166-167 ° C. is obtained.
300 g 3-Methyl-6-[(4'-fluor-phenyl)-thio]-benzoesäure in 2 l abs. Tetrahydrofuran werden in einer Stickstoffatmosphäre unter Rückflußbedingungen tropfenweise mit 780 ml einer 70 %-igen Natrium-dihydro-bis-(2-methoxy-äthoxy)-aluminatlösung in Benzol versetzt und eine weitere Stunde unter Rückflußbedingungen erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird auf 4° abgekühlt, tropfenweise mit 1300 ml 3n Salzsäure angesäuert, dann mit konz. Salzsäure versetzt und mit Benzol extrahiert. Die organische Phase wird nacheinander mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Man erhält 3-Methyl-6-[(4'-fluor-phenyl)-thio]-benzylalkohol als ein gelbes Öl.300 g of 3-methyl-6 - [(4'-fluoro-phenyl) -thio] -benzoic acid in 2 l of abs. 780 ml of a 70% strength sodium dihydro-bis (2-methoxy-ethoxy) -aluminate solution in benzene are added dropwise to tetrahydrofuran in a nitrogen atmosphere under reflux conditions and the mixture is heated under reflux conditions for a further hour. The reaction mixture is cooled to 4 °, acidified dropwise with 1300 ml of 3N hydrochloric acid, then with conc. Hydrochloric acid is added and the mixture is extracted with benzene. The organic phase is washed successively with water, dried over sodium sulfate, filtered and evaporated. 3-Methyl-6 - [(4'-fluoro-phenyl) -thio] -benzyl alcohol is obtained as a yellow oil.
337 g 3-Methyl-6-[(4'-fluor-phenyl)-thio]-benzylalkohol werden in 1 Liter abs. Benzol gelöst und auf Rückflußtemperatur gebracht. Die Lösung wird mit 190 ml Thionylchlorid tropfenweise versetzt und 45 Minuten weitergekocht. Das Reaktionsgemisch wird unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird mehrmals mit Benzol extrahiert; die Benzolauszüge werden eingedampft. Man erhält 3-Methyl-6-[(4'-fluor-phenyl)-thio]-benzylchlorid als ein braunes Öl.337 g of 3-methyl-6 - [(4'-fluoro-phenyl) -thio] -benzyl alcohol are dissolved in 1 liter of abs. Dissolved benzene and brought to reflux temperature. 190 ml of thionyl chloride are added dropwise to the solution and the mixture is boiled for a further 45 minutes. The reaction mixture is evaporated under reduced pressure. The residue is extracted several times with benzene; the benzene extracts are evaporated. 3-Methyl-6 - [(4'-fluoro-phenyl) -thio] -benzyl chloride is obtained as a brown oil.
115 g Kaliumcyanid in 150 ml Wasser werden mit 344 g 3-Methyl-6-[(4'-fluor-phenyl)-thio]-benzylchlorid in 450 ml Äthanol 10 Stunden unter Rückflußbedingungen erhitzt. Das Äthanol wird anschließend unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wird mit Wasser verdünnt und mit Benzol extrahiert. Die Benzolphase wird nacheinander mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Man erhält 3-Methyl-6-[(4'-fluor-phenyl)-thio]-phenyl-acetonitril als ein dunkelbraunes Öl.115 g of potassium cyanide in 150 ml of water are heated with 344 g of 3-methyl-6 - [(4'-fluoro-phenyl) -thio] -benzyl chloride in 450 ml of ethanol for 10 hours under reflux conditions. The ethanol is then distilled off under reduced pressure. The residue is diluted with water and extracted with benzene. The benzene phase is washed successively with water, dried over sodium sulfate and evaporated. 3-Methyl-6 - [(4'-fluoro-phenyl) -thio] -phenyl-acetonitrile is obtained as a dark brown oil.
106 g 3-Methyl-6-[(4'-fluor-phenyl)-thio]-phenylacetonitril, 300 ml Äthanol, 100 g Kaliumhydroxid und 300 ml Wasser werden 5 Stunden unter Rückflußbedingungen erhitzt. Anschlies- send wird das Äthanol unter vermindertem Druck abgedampft. Der Rückstand wird in Wasser gelöst und die neutralen Anteile mit Benzol ausgezogen. Die wäßrige Lösung wird mit konz. Salzsäure angesäuert und mit Essigester extrahiert. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhält 3-Methyl-6-[(4'-fluor-phenyl)-thio]-phenylessigsäure als ein dunkelbraunes Öl, das nach dem Umkristallisieren aus Benzol/Hexan bei 117°C schmilzt.106 g of 3-methyl-6 - [(4'-fluoro-phenyl) -thio] -phenylacetonitrile, 300 ml of ethanol, 100 g of potassium hydroxide and 300 ml of water are heated under reflux conditions for 5 hours. Connecting send the ethanol is evaporated under reduced pressure. The residue is dissolved in water and the neutral components are extracted with benzene. The aqueous solution is made with conc. Hydrochloric acid acidified and extracted with ethyl acetate. The organic phase is washed with water, dried over sodium sulfate, filtered and evaporated under reduced pressure. 3-Methyl-6 - [(4'-fluoro-phenyl) -thio] -phenylacetic acid is obtained as a dark brown oil which melts at 117 ° C. after recrystallization from benzene / hexane.
1810 g Polyphosphorsäure werden in einer Stickstoffatmosphäre auf 128° erhitzt, rasch mit 173,6 g 3-Methyl-6-[(4'-fluor-phenyl)-thio]-phenylessigsäure versetzt und 10 Minuten bei 120-130° gerührt. Nach Zusatz von Eissplitter wird das Ganze mit Benzol extrahiert. Die organische Phase wird nacheinander mit Wasser und einer gesättigten wäßrigen Natriumcarbonatlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Man erhält 8-Fluor-2-methyl-dibenzo[b,f]thiepin-10(11H)-on, das bei 103-104°C schmilzt.1810 g of polyphosphoric acid are heated to 128 ° in a nitrogen atmosphere, 173.6 g of 3-methyl-6 - [(4'-fluoro-phenyl) -thio] -phenylacetic acid are quickly added and the mixture is stirred at 120-130 ° for 10 minutes. After adding ice splinters, the whole thing is extracted with benzene. The organic phase is washed successively with water and a saturated aqueous sodium carbonate solution, dried over sodium sulfate and evaporated. 8-Fluoro-2-methyl-dibenzo [b, f] thiepin-10 (11H) -one, which melts at 103-104 ° C., is obtained.
103 g 8-Fluor-2-methyl-dibenzo[b,f]thiepin-10(11H)-on werden in 550 ml Äthanol suspendiert und mit 24,3 g Natriumborhydrid versetzt. Das Reaktionsgemisch wird etwa 10 Minuten unter Rückflußbedingungen erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird nun nach Zugabe von Wasser mit Chloroform extrahiert. Die organische Phase wird nacheinander mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Man erhält rac-8-Fluor-10,11-dihydro-2-methyl-dibenzo[b,f]thiepin-10-ol als ein Öl.103 g of 8-fluoro-2-methyl-dibenzo [b, f] thiepin-10 (11H) -one are suspended in 550 ml of ethanol, and 24.3 g of sodium borohydride are added. The reaction mixture is refluxed for about 10 minutes. The reaction mixture is then extracted with chloroform after adding water. The organic phase is washed successively with water, dried over sodium sulfate and evaporated. Rac-8-fluoro-10,11-dihydro-2-methyl-dibenzo [b, f] thiepin-10-ol is obtained as an oil.
103 g rac-8-Fluor-10,11-dihydro-2-methyl-dibenzo[b,f]thiepin-10-ol, 500 ml Benzol und 38,4 g fein pulverisiertes Calciumchlorid werden bei 15° mit Salzsäuregas gesättigt und über Nacht gerührt. Der Niederschlag wird abfiltriert, mit Benzol gewaschen und unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhält rac-10-Chlor-8-fluor-10,11-dihydro-2-methyl-dibenzo[b,f]thiepin, das bei 63-64°C schmilzt.103 g of rac-8-fluoro-10,11-dihydro-2-methyl-dibenzo [b, f] thiepin-10-ol, 500 ml of benzene and 38.4 g of finely powdered calcium chloride are saturated with hydrochloric acid gas at 15 ° and over Stirred night. The precipitate is filtered off, washed with benzene and evaporated under reduced pressure. You get rac-10-chloro-8-fluoro-10,11-dihydro-2-methyl-dibenzo [b, f] thiepin, which melts at 63-64 ° C.
29 g rac-10-Chlor-8-fluor-10,11-dihydro-2-methyl-dibenzo[b,f]thiepin in 130 ml Chloroform werden mit 45 g 3-[2-(1-Piperazinyl)-äthyl]-2-oxazolidinon 20 Stunden unter Rückflußbedingungen erhitzt. Das Chloroform wird abgedampft, der Rückstand in 3-n Methansulfonsäure und Äthylacetat gelöst, die Methansulfonsäurephase mit konzentrierter wäßriger Natronlauge alkalisch gestellt und die ausgefallene Base in Chloroform aufgenommen. Die Chloroformphase wird zur Reinigung über Aluminiumoxid (Aktivitätsstufe III) neutral chromatographiert. Das mit Chloroform eluierte rac-3-[2-[4-(8-Fluor-10,11-dihydro-2-methyl-dibenzo[b,f]thiepin-10-yl)-1-piperazinyl]-äthyl]-2-oxazolidinon wird aus Äthanol umkristallisiert und schmilzt bei 175-176°C.29 g of rac-10-chloro-8-fluoro-10,11-dihydro-2-methyl-dibenzo [b, f] thiepin in 130 ml of chloroform are mixed with 45 g of 3- [2- (1-piperazinyl) ethyl] -2-oxazolidinone heated under reflux conditions for 20 hours. The chloroform is evaporated, the residue is dissolved in 3N methanesulphonic acid and ethyl acetate, the methanesulphonic acid phase is made alkaline with concentrated aqueous sodium hydroxide solution and the precipitated base is taken up in chloroform. For purification, the chloroform phase is chromatographed neutrally over aluminum oxide (activity level III). The rac-3- [2- [4- (8-fluoro-10,11-dihydro-2-methyl-dibenzo [b, f] thiepin-10-yl) -1-piperazinyl] -ethyl] - eluted with chloroform 2-oxazolidinone is recrystallized from ethanol and melts at 175-176 ° C.
Beispiel 2Example 2
Verwendet man in Beispiel 1 anstelle von Aceton 312 ml Äthanol als Lösungsmittel, so erhält man nach 36-stündigem Rühren bei Raumtemperatur und Freisetzung der Base mit wäßriger Natronlauge das (-)-(R)-3-[2-[4-(8-Fluor-10,11-dihydro-2-methyl-dibenzo[b,f]thiepin-10-yl)-1-piperazinyl]-äthyl]-2-oxazolidinon als Kristalle. Das erste Kristallisat wird in etwa 87 %-iger Reinheit mit einer Ausbeute von etwa 40 % bezogen auf das Racemat erhalten, d.h. etwa 80 % der Theorie.If, instead of acetone, 312 ml of ethanol is used as the solvent in Example 1, the (-) - (R) -3- [2- [4- (8 -Fluoro-10,11-dihydro-2-methyl-dibenzo [b, f] thiepin-10-yl) -1-piperazinyl] -ethyl] -2-oxazolidinone as crystals. The first crystals are obtained in about 87% purity with a yield of about 40% based on the racemate, i.e. about 80% of theory.
Alpha[tief]D = -10,4° (CHCl[tief]3; c = 2 %).Alpha [low] D = -10.4 ° (CHCl [low] 3; c = 2%).
Beispiel 3Example 3
3 g Salz des rac-3-[2-[4-(8-Fluor-10,11-dihydro-2-methyl-dibenzo[b,f]thiepin-10-yl)-1-piperazinyl]-äthyl]-2-oxazolidinons mit (+)-Campher-10-sulfonsäure-monohydrat [(S)-2-Oxo-10-bornansulfonsäure-monohydrat; Alpha[tief]546 = +28,0°3 g salt of rac-3- [2- [4- (8-fluoro-10,11-dihydro-2-methyl-dibenzo [b, f] thiepin-10-yl) -1-piperazinyl] -ethyl] - 2-oxazolidinones with (+) - camphor-10-sulfonic acid monohydrate [(S) -2-oxo-10-bornanesulfonic acid monohydrate; Alpha [low] 546 = + 28.0 °
(Wasser; c = 10 %)] im Molverhältnis 1:2 werden in 5 ml Aceton gelöst und 2 Stunden bei Zimmertemperatur stehen gelassen. Nach Zugabe von 5 ml Aceton wird das Ganze noch 2 Stunden stehen gelassen und sodann mit 3 ml Aceton versetzt. Die Lösung wird nun bei Zimmertemperatur 85 Stunden stehen gelassen und der erhaltene Niederschlag anschließend abfiltriert und in Aceton gewaschen. Man erhält das Di-(campher-10-sulfonsäure)-salz von (+)-(S)-3-[2-[4-(8-Fluor-10,11-dihydro-2-methyl-dibenzo[b,f]thiepin-10-yl)-1-piperazinyl]-äthyl]-2-oxazolidinon [(+)-(S)-3-[2-[4-(8-Fluor-10,11-dihydro-2-methyl-dibenzo[b,f]thiepin-10-yl)-1-piperazinyl]-äthyl]-2-oxazolidinon-(S)-2-oxo-10-bornansulfonat (1:2)], aus welchem durch Behandlung mit wäßriger Natronlauge die Base freigesetzt wird. Das erste Kristallisat wird in etwa 84 %-iger Reinheit mit einer Ausbeute von 23,3 % bezogen auf das Racemat erhalten, d.h. 46,6 % der Theorie. Alpha[tief]D = +9,5° (CHCl[tief]3; c = 1 %).(Water; c = 10%)] in a molar ratio of 1: 2 are dissolved in 5 ml of acetone and left to stand for 2 hours at room temperature. After adding 5 ml of acetone, the whole is left to stand for a further 2 hours and then 3 ml of acetone are added. The solution is then left to stand at room temperature for 85 hours and the precipitate obtained is then filtered off and washed in acetone. The di- (camphor-10-sulfonic acid) salt of (+) - (S) -3- [2- [4- (8-fluoro-10,11-dihydro-2-methyl-dibenzo [b, f] thiepin-10-yl) -1-piperazinyl] -ethyl] -2-oxazolidinone [(+) - (S) -3- [2- [4- (8-fluoro-10,11-dihydro-2- methyl-dibenzo [b, f] thiepin-10-yl) -1-piperazinyl] -ethyl] -2-oxazolidinone- (S) -2-oxo-10-bornanesulfonate (1: 2)], from which by treatment with aqueous sodium hydroxide solution, the base is released. The first crystals are obtained in about 84% purity with a yield of 23.3% based on the racemate, i.e. 46.6% of theory. Alpha [low] D = + 9.5 ° (CHCl [low] 3; c = 1%).
Beispiel 4Example 4
20 g rac-3-[2-[4-(8-Fluor-10,11-dihydro-2-methyl-dibenzo[b,f]thiepin-10-yl)-1-piperazinyl]-äthyl]-2-oxazolidinon werden zusammen mit 22,6 g (+)-Campher-10-sulfonsäure-monohydrat [(S)-2-Oxo-bornan-sulfonsäure-monohydrat; Alpha[tief]546 = +28,0° (Wasser; c = 10 %)] und 350 ml Aceton unter Rühren bei Rückflußtemperatur gehalten und mit einer geringen Menge Di-(campher-10-sulfonsäure)-salz von (+)-(S)-3-[2-[4-(8-Fluor-10,11-dihydro-2-methyl-dibenzo[b,f]thiepin-10-yl)-1-piperazinyl]-äthyl]-2-oxazolidinon angeimpft. Das Reaktionsgemisch wird 72 Stunden unter Rühren bei Rückflußtemperatur gehalten. Der erhaltene Niederschlag wird abfiltriert, mit Aceton gewaschen und unter vermindertem Druck getrocknet. Man erhält reines, weißes Di-(campher-10-sulfonsäure)-salz von (+)-(S)-3-[2-[4-(8-Fluor-10,11-dihydro-2-methyl-dibenzo[b,f]thiepin-10-yl)-1-piperazinyl]-äthyl]-2-oxazolidinon20 g of rac-3- [2- [4- (8-fluoro-10,11-dihydro-2-methyl-dibenzo [b, f] thiepin-10-yl) -1-piperazinyl] -ethyl] -2- oxazolidinon together with 22.6 g of (+) - camphor-10-sulfonic acid monohydrate [(S) -2-oxobornane sulfonic acid monohydrate; Alpha [low] 546 = + 28.0 ° (water; c = 10%)] and 350 ml of acetone kept under stirring at reflux temperature and treated with a small amount of di- (camphor-10-sulfonic acid) salt of (+) - (S) -3- [2- [4- (8-fluoro-10,11-dihydro-2-methyl-dibenzo [b, f] thiepin-10-yl) -1-piperazinyl] -ethyl] -2- inoculated with oxazolidinone. The reaction mixture is kept at reflux temperature with stirring for 72 hours. The precipitate obtained is filtered off, washed with acetone and dried under reduced pressure. Pure, white di- (camphor-10-sulfonic acid) salt of (+) - (S) -3- [2- [4- (8-fluoro-10,11-dihydro-2-methyl-dibenzo [ b, f] thiepin-10-yl) -1-piperazinyl] ethyl] -2-oxazolidinone
[(+)-(S)-3-[2-[4-(8-Fluor-10,11-dihydro-2-methyl-dibenzo[b,f]thiepin-10-yl)-1-piperazinyl]-äthyl]-2-oxazolidinon-(S)-2-oxo-10-bornansulfonat (1:2)]; Alpha[tief]D = +23,6°, Alpha[tief]364 = +78,2° (Dimethylformamid; c = 3,0 %) Smp. 94°C (Zers.). Der niedrige Schmelzpunkt ist auf das amorph-kristalline Produkt zurückzuführen.[(+) - (S) -3- [2- [4- (8-fluoro-10,11-dihydro-2-methyl-dibenzo [b, f] thiepin-10-yl) -1-piperazinyl] - ethyl] -2-oxazolidinone (S) -2-oxo-10-bornanesulfonate (1: 2)]; Alpha [low] D = + 23.6 °, alpha [low] 364 = + 78.2 ° (dimethylformamide; c = 3.0%) m.p. 94 ° C (decomp.). The low melting point is due to the amorphous-crystalline product.
Das obige Prozedere wird mit 100 g rac-3-[2-[4-(8-Fluor-10,11-dihydro-2-methyl-dibenzo[b,f]thiepin-10-yl)-1-piperazinyl]-äthyl]-2-oxazolidinon, 113,2 g (+)-Champher-10-sulfonsäure-monohydrat und 300 ml Aceton wiederholt, jedoch wird 24 Stunden anstelle von 72 Stunden unter Rückfluß gerührt und das Trocknen unter vermindertem Druck verlängert. Man erhält das Di-(campher-10-sulfonsäure)-salz von (+)-(S)-3-[2-[4-(8-Fluor-10,11-dihydro-2-methyl-dibenzo[b,f]thiepin-10-yl)-1-piperazinyl]-äthyl]-2-oxazolidinon, Alpha[tief]D = +14,9°, Alpha[tief]364 = +104,0° (Chloroform; c = 3,0 %) Smp. 174-175°C (nach dem Umkristallisieren aus Aceton).The above procedure is carried out with 100 g of rac-3- [2- [4- (8-fluoro-10,11-dihydro-2-methyl-dibenzo [b, f] thiepin-10-yl) -1-piperazinyl] - ethyl] -2-oxazolidinone, 113.2 g of (+) - Champher-10-sulfonic acid monohydrate and 300 ml of acetone are repeated, but the mixture is stirred under reflux for 24 hours instead of 72 hours and drying is extended under reduced pressure. The di- (camphor-10-sulfonic acid) salt of (+) - (S) -3- [2- [4- (8-fluoro-10,11-dihydro-2-methyl-dibenzo [b, f] thiepin-10-yl) -1-piperazinyl] -ethyl] -2-oxazolidinone, alpha [low] D = + 14.9 °, alpha [low] 364 = + 104.0 ° (chloroform; c = 3 , 0%) m.p. 174-175 ° C (after recrystallization from acetone).
Das erhaltene Salz wird zur Freisetzung der Base an Aluminiumoxid der Aktivitätsstufe I (basisch) mit Chloroform:Äthanol (9:1) chromatographiert. Das eluierte (+)-(S)-3-[2-[4-(8-Fluor-10,11-dihydro-2-methyl-dibenzo[b,f]thiepin-10-yl)-1-piperazinyl]-äthyl]-2-oxazolidinon wird aus Äthanol umkristallisiert. Das so erhaltene, praktisch 100 % reine Produkt schmilzt bei 170-170,5°C. Alpha[tief]D = +13,6°; Alpha[tief]365 = -182,0° (CHCl[tief]3; c = 2,5 %). Ausbeute 35,2 % bezogen auf das Racemat, d.h. 60,4 % der Theorie.The salt obtained is chromatographed with chloroform: ethanol (9: 1) to liberate the base on aluminum oxide of activity level I (basic). The eluted (+) - (S) -3- [2- [4- (8-fluoro-10,11-dihydro-2-methyl-dibenzo [b, f] thiepin-10-yl) -1-piperazinyl] -äthyl] -2-oxazolidinone is recrystallized from ethanol. The practically 100% pure product thus obtained melts at 170-170.5 ° C. Alpha [low] D = + 13.6 °; Alpha [low] 365 = -182.0 ° (CHCl [low] 3; c = 2.5%). Yield 35.2% based on the racemate, i.e. 60.4% of theory.
Das entsprechende Dimethansulfonat bzw. Maleat wird durch Behandeln dieser Base mit Methansulfonsäure oder Maleinsäure hergestellt.The corresponding dimethanesulfonate or maleate is produced by treating this base with methanesulfonic acid or maleic acid.
Beispiel 5Example 5
5,0 g Salz des rac-3-[2-[4-(8-Fluor-10,11-dihydro-2-methyl-dibenzo[b,f]thiepin-10-yl)-1-piperazinyl]-äthyl]-2-oxazolidinon mit (+)-(R,R)-Weinsäure [Alpha[tief]546 = +15,0° (Wasser; c = 10 %)] im Molverhältnis 1:1 werden in 500 ml Aceton gelöst und nach 24-stündigem Rühren bei Zimmertemperatur filtriert. Der Filterkuchen wird mit Aceton gewaschen und unter vermindertem Druck getrocknet. Man erhält 3-[2-{4-[(R)-8-Fluor-10,11-dihydro-2-methyl-dibenzo[b,f]thiepin-10-yl}-1-piperazinyl]-äthyl]-2-oxazolidinon-(R,R)-tartrat (1:1); Alpha[tief]365 = +98,6° (Dimethylformamid; c = 2,0 %); Zersetzungspunkt 172°C. Nach Freisetzung der Base mit Hilfe von wäßeriger Natronlauge erhält man kristallines (R)-3-[2-[4-(8-Fluor-10,11-dihydro-2-methyl-dibenzo[b,f]thiepin-10-yl)-1-piperazinyl]-äthyl]-2-oxazolidinon; Alpha[tief]365 = +183,85° (CHCl[tief]3; c = 0,5 %) von über 99 %-iger Reinheit. Ausbeute 54,4 % der theoretischen Menge.5.0 g of the salt of rac -3- [2- [4- (8-fluoro-10,11-dihydro-2-methyl-dibenzo [b, f] thiepin-10-yl) -1-piperazinyl] -ethyl ] -2-oxazolidinone with (+) - (R, R) -tartaric acid [alpha [deep] 546 = + 15.0 ° (water; c = 10%)] in a molar ratio of 1: 1 are dissolved in 500 ml of acetone and filtered after stirring for 24 hours at room temperature. The filter cake is washed with acetone and dried under reduced pressure. 3- [2- {4 - [(R) -8-fluoro-10,11-dihydro-2-methyl-dibenzo [b, f] thiepin-10-yl} -1-piperazinyl] -ethyl] - 2-oxazolidinone (R, R) tartrate (1: 1); Alpha [low] 365 = + 98.6 ° (dimethylformamide; c = 2.0%); Decomposition point 172 ° C. After liberation of the base with the aid of aqueous sodium hydroxide solution, crystalline (R) -3- [2- [4- (8-fluoro-10,11-dihydro-2-methyl-dibenzo [b, f] thiepin-10-yl) is obtained ) -1-piperazinyl] ethyl] -2-oxazolidinone; Alpha [low] 365 = + 183.85 ° (CHCl [low] 3; c = 0.5%) of over 99% purity. Yield 54.4% of the theoretical amount.
Beispiel 6Example 6
4,22 g Salz des rac-3-[2-[4-(8-Fluor-10,11-dihydro-2-methyl-dibenzo[b,f]thiepin-10-yl)-1-piperazinyl]-äthyl]-2-oxazolidinon mit (+)-(S,S)-Di-O-(p-toluoyl)-weinsäure [Alpha[tief]546 = +165° (Äthanol; c = 1,0 %)] im Molverhältnis 1:1 werden in 225 ml absolutem Methanol gelöst und bei Zimmertemperatur gerührt. Das ausgefallene Salz wird filtriert, mit Methanol gewaschen und unter vermindertem Druck getrocknet. Man erhält reines (S)-3-[2-[4-(8-Fluor-10,11-dihydro-2-methyl-dibenzo[b,f]thiepin-10-yl)-1-piperazinyl]-äthyl]-2-oxazolidinon-2,3-di-O-p-toluoyl-(S,S)-tartrat (1:1); Alpha[tief]365 = +31,6° (CHCl[tief]3; c = 2,00 %). Ausbeute 81,8 % der Theorie.4.22 g of the salt of rac -3- [2- [4- (8-fluoro-10,11-dihydro-2-methyl-dibenzo [b, f] thiepin-10-yl) -1-piperazinyl] -ethyl ] -2-oxazolidinone with (+) - (S, S) -Di-O- (p-toluoyl) -tartaric acid [alpha [deep] 546 = + 165 ° (ethanol; c = 1.0%)] in the molar ratio 1: 1 are dissolved in 225 ml of absolute methanol and stirred at room temperature. The precipitated salt is filtered off, washed with methanol and dried under reduced pressure. Pure (S) -3- [2- [4- (8-fluoro-10,11-dihydro-2-methyl-dibenzo [b, f] thiepin-10-yl) -1-piperazinyl] -ethyl] is obtained -2-oxazolidinone-2,3-di-Op-toluoyl- (S, S) -tartrate (1: 1); Alpha [low] 365 = + 31.6 ° (CHCl [low] 3; c = 2.00%). Yield 81.8% of theory.
Beispiel 7Example 7
6,76 g Salz des rac-3-[2-[4-(8-Fluor-10,11-dihydro-2-methyl-dibenzo[b,f]thiepin-10-yl)-1-piperazinyl]-äthyl]-2-oxazolidinons mit (+)-(S)-2,2'-(1,1'-Dinaphthyl)-phosphorsäure [Alpha[tief]D = +617° (Methanol; c = 1,0 %)] im Molverhältnis 1:2 werden in 1140 ml absolutem Äthanol gelöst. Die leicht hellgelbe Lösung wird vorzugsweise mit einer geringen Menge 3-[2-{4-[(S)-8-Fluor-10,11-dihydro-2-methyl-dibenzo[b,f]thiepin-10-yl}-1-piperazinyl]-äthyl]-2-oxazolidinon-(S)-(+)-4-hydroxydinaphtho[2,1-d:1',2'-f][1,3,2]dioxaphosphepin-4-oxid (1:2) angeimpft. Das Reaktionsgemisch wird 24 Stunden gerührt. Das erhaltene Kristallisat wird abfiltriert und mit Äthanol gewaschen. Man erhält reines 3-[2-{4-[(S)-8-Fluor-10,11-dihydro-2-methyl-dibenzo[b,f]thiepin-10-yl}-1-piperazinyl]-äthyl]-2-oxazolidinon-(S)-(+)-4-hydroxydinaphtho[2,1-d:1',2'-f][1,3,2]dioxaphosphepin-4-oxid (1:2). Alpha[tief]D = +349,32°, Alpha[tief]365 = +949,3° (Dimethylformamid; 2,0 %), Schmelz/Zersetzungspunkt 212°C. Ausbeute 59,0 % der Theorie.6.76 g of the salt of rac-3- [2- [4- (8-fluoro-10,11-dihydro-2-methyl-dibenzo [b, f] thiepin-10-yl) -1-piperazinyl] -ethyl ] -2-oxazolidinones with (+) - (S) -2,2 '- (1,1'-dinaphthyl) phosphoric acid [alpha [deep] D = + 617 ° (methanol; c = 1.0%)] in a molar ratio of 1: 2 are dissolved in 1140 ml of absolute ethanol. The slightly pale yellow solution is preferably mixed with a small amount of 3- [2- {4 - [(S) -8-fluoro-10,11-dihydro-2-methyl-dibenzo [b, f] thiepin-10-yl} - 1-piperazinyl] ethyl] -2-oxazolidinone (S) - (+) - 4-hydroxydinaphtho [2,1-d: 1 ', 2'-f] [1,3,2] dioxaphosphepine-4-oxide (1: 2) inoculated. The reaction mixture is stirred for 24 hours. The crystals obtained are filtered off and washed with ethanol. Pure 3- [2- {4 - [(S) -8-fluoro-10,11-dihydro-2-methyl-dibenzo [b, f] thiepin-10-yl} -1-piperazinyl] -ethyl] is obtained -2-oxazolidinone- (S) - (+) - 4-hydroxydinaphtho [2,1-d: 1 ', 2'-f] [1,3,2] dioxaphosphepine-4-oxide (1: 2). Alpha [low] D = + 349.32 °, alpha [low] 365 = + 949.3 ° (dimethylformamide; 2.0%), melting / decomposition point 212 ° C. Yield 59.0% of theory.
Beispiel 8Example 8
4,52 g Salz des rac-3-[2-[4-(8-Fluor-10,11-dihydro-2-methyl-dibenzo[b,f]thiepin-10-yl)-1-piperazinyl]-äthyl]-2-oxazolidinon mit (-)-(R)-2-Oxo-bornan-sulfonsäure-10 [Alpha[tief]D = -20,2°, Alpha[tief]546 = -26,7° (H[tief]2O; c = 5,40 %)] im Molverhältnis 1:2 werden in 55 ml Äthanol gelöst und bei 40°C mit (R)-3-[2-[4-(8-Fluor-10,11-dihydro-2-methyl-dibenzo[b,f]thiepin-10-yl)-1-piperazinyl]-äthyl]-2-oxazolidinon-(R)-2-oxo-10-bornansulfonate (1:2) angeimpft. Nach 48-stündigem Rühren wird bei Zimmertemperatur filtriert. Der Filterkuchen wird mit Äthanol gewaschen und unter vermindertem Druck getrocknet. Man erhält (R)-3-[2-[4-(8-Fluor-10,11-dihydro-2-methyl-dibenzo[b,f]thiepin-10-yl)-1-piperazinyl]-äthyl]-2-oxazolidinon-(R)-4.52 g of the salt of rac -3- [2- [4- (8-fluoro-10,11-dihydro-2-methyl-dibenzo [b, f] thiepin-10-yl) -1-piperazinyl] -ethyl ] -2-oxazolidinone with (-) - (R) -2-oxobornane sulfonic acid-10 [alpha [deep] D = -20.2 °, alpha [deep] 546 = -26.7 ° (H [ deep] 2O; c = 5.40%)] in a molar ratio of 1: 2 are dissolved in 55 ml of ethanol and treated with (R) -3- [2- [4- (8-fluoro-10,11- dihydro-2-methyl-dibenzo [b, f] thiepin-10-yl) -1-piperazinyl] -ethyl] -2-oxazolidinone- (R) -2-oxo-10-bornanesulfonate (1: 2). After stirring for 48 hours, the mixture is filtered at room temperature. The filter cake is washed with ethanol and dried under reduced pressure. (R) -3- [2- [4- (8-fluoro-10,11-dihydro-2-methyl-dibenzo [b, f] thiepin-10-yl) -1-piperazinyl] -ethyl] - 2-oxazolidinone- (R) -
2-oxo-10-bornansulfonat (1:2); Alpha[tief]D = -15,7°; Alpha[tief]365 = -112,3° (CHCl[tief]3; c = 2,50 %). Ausbeute etwa 55 % der Theorie (etwa 90 % rein).2-oxo-10-bornane sulfonate (1: 2); Alpha [low] D = -15.7 °; Alpha [low] 365 = -112.3 ° (CHCl [low] 3; c = 2.50%). Yield about 55% of theory (about 90% pure).
Beispiel 9Example 9
5 g Salz des rac-3-[2-[4-(8-Fluor-10,11-dihydro-2-methyl-dibenzo[b,f]thiepin-10-yl)-1-piperazinyl]-äthyl]-2-oxazolidinon mit (+)-(S)-3-endo-Brom-2-oxo-bornan-sulfonsäure-10 [Alpha[tief]D = +92,3°, Alpha[tief]365 = +554,2°, Alpha[tief]436 = +231,5° (Wasser; c = 0,60 %)] im Molverhältnis 1:2 werden in 100 ml Äthanol gelöst und vorzugsweise mit einer geringen Menge 3-[2-{4-[(S)-8-Fluor-10,11-dihydro-2-methyl-dibenzo[b,f]thiepin-10-yl]-1-piperazinyl}-äthyl]-2-oxazolidinon-(S)-3-endo-brom-2-oxo-10-bornan-sulfonat (1:2) angeimpft. Das auskristallisierte Salz wird nach 48-stündigem Rühren bei Zimmertemperatur filtriert. Der Filterkuchen wird mit Aceton gewaschen und unter vermindertem Druck getrocknet. Man erhält 3-[2-{4-[(S)-8-Fluor-10,11-dihydro-2-methyl-dibenzo[b,f]thiepin-10-yl]-1-piperazinyl}-äthyl]-2-oxazolidinon-(S)-3-endo-brom-2-oxo-10-bornansulfonat (1:2); Alpha[tief]D = +71,2°, Alpha[tief]365 = +358,0° (Dimethylformamid; c = 2,0 %), Schmelz/Zersetzungspunkt 134°C.5 g salt of rac-3- [2- [4- (8-fluoro-10,11-dihydro-2-methyl-dibenzo [b, f] thiepin-10-yl) -1-piperazinyl] -ethyl] - 2-oxazolidinone with (+) - (S) -3-endo-bromo-2-oxo-bornane-sulfonic acid-10 [alpha [low] D = + 92.3 °, alpha [low] 365 = +554.2 °, Alpha [deep] 436 = + 231.5 ° (water; c = 0.60%)] in a molar ratio of 1: 2 are dissolved in 100 ml of ethanol and preferably with a small amount of 3- [2- {4- [ (S) -8-Fluoro-10,11-dihydro-2-methyl-dibenzo [b, f] thiepin-10-yl] -1-piperazinyl} -ethyl] -2-oxazolidinone- (S) -3-endo -bromo-2-oxo-10-bornan sulfonate (1: 2) inoculated. The crystallized salt is filtered after stirring for 48 hours at room temperature. The filter cake is washed with acetone and dried under reduced pressure. 3- [2- {4 - [(S) -8-fluoro-10,11-dihydro-2-methyl-dibenzo [b, f] thiepin-10-yl] -1-piperazinyl} -ethyl] - 2-oxazolidinone (S) -3-endo-bromo-2-oxo-10-bornanesulfonate (1: 2); Alpha [low] D = + 71.2 °, alpha [low] 365 = + 358.0 ° (dimethylformamide; c = 2.0%), melting / decomposition point 134 ° C.
Nach Freisetzung der Base an Aluminiumoxid der Aktivitätsstufe I (basisch) mit Chloroform:Äthanol (9:1) erhält man (S)-3-[2-[4-(8-Fluor-10,11-dihydro-2-methyl-dibenzo[b,f]thiepin-10-yl)-1-piperazinyl]-äthyl]-2-oxazolidinon; Alpha[tief]D = -182,5° (CHCl[tief]3, c = 0,50 %) vom Schmelzpunkt 179°C. Ausbeute 15,3 % der Theorie (etwa 96 % rein).After liberation of the base on aluminum oxide of activity level I (basic) with chloroform: ethanol (9: 1), (S) -3- [2- [4- (8-fluoro-10,11-dihydro-2-methyl- dibenzo [b, f] thiepin-10-yl) -1-piperazinyl] ethyl] -2-oxazolidinone; Alpha [low] D = -182.5 ° (CHCl [low] 3, c = 0.50%) from melting point 179 ° C. Yield 15.3% of theory (about 96% pure).
Beispiel 10Example 10
6,13 g Salz des rac-3-[2-[4-(8-Fluor-10,11-dihydro-2-methyl-dibenzo[b,f]thiepin-10-yl)-1-piperazinyl]-äthyl]-2-oxazolidinon mit (+)-(R)-3-endo-Brom-2-oxo-bornansulfonsäure-86.13 g of the salt of rac-3- [2- [4- (8-fluoro-10,11-dihydro-2-methyl-dibenzo [b, f] thiepin-10-yl) -1-piperazinyl] -ethyl ] -2-oxazolidinone with (+) - (R) -3-endo-bromo-2-oxobornanesulfonic acid-8
[Alpha[tief]D = +81,7°, Alpha[tief]436 = +218,4° (Wasser; c = 2,0 %)] im Molverhältnis 1:2 werden in 287 ml Äthanol gelöst, vorzugsweise mit 3-[2-{4-[(S)-8-Fluor-10,11-dihydro-2-methyl-dibenzo[b,f]thiepin-10-yl}-1-piperazinyl]-äthyl]-2-oxazolidinon-(R)-3-endo-brom-2-oxo-8-bornansulfonat (1:2) angeimpft, und nach 24-stündigem Rühren bei Zimmertemperatur filtriert. Das Diastereomerensalz wird gewaschen und unter vermindertem Druck getrocknet. Man erhält reines 3-[2-{4-[(S)-8-Fluor-10,11-dihydro-2-methyl-dibenzo[b,f]thiepin-10-yl}-1-piperazinyl]-äthyl]-2-oxazolidinon-(R)-3-endo-brom-2-oxo-8-bornansulfonat (1:2); Alpha[tief]365 = +491,3° (Dimethylformamid; c = 2,00 %), Zersetzung ab 187°C.[Alpha [deep] D = + 81.7 °, Alpha [deep] 436 = + 218.4 ° (water; c = 2.0%)] in a molar ratio of 1: 2 are dissolved in 287 ml of ethanol, preferably with 3 - [2- {4 - [(S) -8-Fluoro-10,11-dihydro-2-methyl-dibenzo [b, f] thiepin-10-yl} -1-piperazinyl] -ethyl] -2-oxazolidinone - (R) -3-endo-bromo-2-oxo-8-bornanesulfonate (1: 2) inoculated, and filtered after stirring for 24 hours at room temperature. The diastereomer salt is washed and dried under reduced pressure. Pure 3- [2- {4 - [(S) -8-fluoro-10,11-dihydro-2-methyl-dibenzo [b, f] thiepin-10-yl} -1-piperazinyl] -ethyl] is obtained -2-oxazolidinone (R) -3-endo-bromo-2-oxo-8-bornanesulfonate (1: 2); Alpha [low] 365 = + 491.3 ° (dimethylformamide; c = 2.00%), decomposition from 187 ° C.
Nach Freisetzung der Base mit Hilfe von wäßeriger Natronlauge und Umkristallisation aus Äthanol erhält man reines (S)-3-[2-[4-(8-Fluor-10,11-dihydro-2-methyl-dibenzo[b,f]thiepin-10-yl)-1-piperazinyl]-äthyl]-2-oxazolidinon; Alpha[tief]D = +12,4°, Alpha[tief]365 = -186,7° (CHCl[tief]3; c = 0,498 %) vom Schmelzpunkt 168,5-169,5°C. Ausbeute 69,5 % der Theorie.After liberation of the base with the aid of aqueous sodium hydroxide solution and recrystallization from ethanol, pure (S) -3- [2- [4- (8-fluoro-10,11-dihydro-2-methyl-dibenzo [b, f] thiepin) is obtained -10-yl) -1-piperazinyl] ethyl] -2-oxazolidinone; Alpha [low] D = + 12.4 °, Alpha [low] 365 = -186.7 ° (CHCl [low] 3; c = 0.498%) from the melting point 168.5-169.5 ° C. Yield 69.5% of theory.
Beispiel 11Example 11
10 g rac-3-[2-[4-(8-Fluor-10,11-dihydro-2-methyl-dibenzo[b,f]thiepin-10-yl)-1-piperazinyl]-äthyl]-2-oxazolidinon werden zusammen mit 11,3 g (+)-Campher-10-sulfonsäure-monohydrat [Alpha[tief]546 = +28,0° (Wasser; c = 10 %)] und 130 ml Methyläthylketon unter Rühren bei Rückflußtemperatur gehalten und vorzugsweise mit einer geringen Menge von (+)-3-[2-{4-[(S)-8-Fluor-10,11-dihydro-2-methyl-dibenzo[b,f]thiepin-10-yl}-1-piperazinyl]-äthyl]-2-oxazolidinon-(S)-2-oxo-10-bornansulfonat (1:2) angeimpft. Nach 3 Stunden werden weitere 70 ml Methyläthylketon zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 20 Stunden unter Rühren bei Rückflußtemperatur gehalten. Der erhaltene10 g of rac-3- [2- [4- (8-fluoro-10,11-dihydro-2-methyl-dibenzo [b, f] thiepin-10-yl) -1-piperazinyl] -ethyl] -2- oxazolidinone are kept together with 11.3 g of (+) - camphor-10-sulfonic acid monohydrate [alpha [low] 546 = + 28.0 ° (water; c = 10%)] and 130 ml of methyl ethyl ketone with stirring at reflux temperature and preferably with a small amount of (+) - 3- [2- {4 - [(S) -8-fluoro-10,11-dihydro-2-methyl-dibenzo [b, f] thiepin-10-yl} - 1-piperazinyl] -ethyl] -2-oxazolidinone- (S) -2-oxo-10-bornanesulfonate (1: 2) inoculated. After 3 hours, a further 70 ml of methyl ethyl ketone are added. The reaction mixture is kept at reflux temperature with stirring for 20 hours. The received
Niederschlag wird abfiltriert, mit Methyläthylketon gewaschen und unter vermindertem Druck getrocknet. Man erhält weißes (+)-3-[2-[4-(8-Fluor-10,11-dihydro-2-methyl-dibenzo[b,f]thiepin-10-yl)-1-piperazinyl]-äthyl]-2-oxazolidinon-(S)-2-oxo-10-bornansulfonat (1:2); [Alpha[tief]D = +14,1°, Alpha[tief]365 = +102° (CHCl[tief]3; c = 3,0 %)] Smp. 164-166°C.Precipitate is filtered off, washed with methyl ethyl ketone and dried under reduced pressure. White (+) - 3- [2- [4- (8-fluoro-10,11-dihydro-2-methyl-dibenzo [b, f] thiepin-10-yl) -1-piperazinyl] -ethyl] is obtained -2-oxazolidinone- (S) -2-oxo-10-bornanesulfonate (1: 2); [Alpha [low] D = + 14.1 °, Alpha [low] 365 = + 102 ° (CHCl [low] 3; c = 3.0%)] m.p. 164-166 ° C.
Das erhaltene Salz wird zur Freisetzung der Base an Aluminiumoxid der Aktivitätsstufe I (basisch) mit Chloroform:Äthanol (9:1) chromatographiert. Das eluierte (+)-(S)-3-[2-[4-(8-Fluor-10,11-dihydro-2-methyl-dibenzo[b,f]thiepin-10-yl)-1-piperazinyl]-äthyl]-2-oxazolidinon wird aus Äthanol umkristallisiert. Das mit 96 %-iger Reinheit erhaltene Produkt schmilzt bei 167,5-169,9°C. Alpha[tief]D = +12,9°; Alpha[tief]365 = -168,9° (CHCl[tief]3; c = 2,5 %). Ausbeute 41 % bezogen auf Racemat, d.h. 82 % der Theorie.The salt obtained is chromatographed with chloroform: ethanol (9: 1) to liberate the base on aluminum oxide of activity level I (basic). The eluted (+) - (S) -3- [2- [4- (8-fluoro-10,11-dihydro-2-methyl-dibenzo [b, f] thiepin-10-yl) -1-piperazinyl] -äthyl] -2-oxazolidinone is recrystallized from ethanol. The product obtained with 96% purity melts at 167.5-169.9 ° C. Alpha [low] D = + 12.9 °; Alpha [low] 365 = -168.9 ° (CHCl [low] 3; c = 2.5%). Yield 41% based on the racemate, i.e. 82% of theory.
Beispiel 12Example 12
0,59 g angereichertes (+)-(S)-1-(8-Fluor-10,11-dihydro-2-methyl-dibenzo[b,f]thiepin-10-yl)-piperazin [Alpha[tief]D = +30,8°, Alpha[tief]546 = +30,8° (CHCl[tief]3; c = 2,50 %)] werden zusammen mit 0,47 g pulverisiertem Kaliumcarbonat, 0,033 g Kaliumjodid und 4 ml Toluol mit 0,64 g 4-(2-Chloräthyl)-oxazolidinon versetzt und 20 Stunden unter Rückfluß und Rühren erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird auf Wasser gegossen und mit Benzol verdünnt. Die organische Phase wird mit Wasser und verdünnter Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Benzolextrakt wird an Aluminiumoxid der Aktivitätsstufe III (neutral) mit Chloroform chromatographiert. Das eluierte (+)-(S)-3-[2-[4-(8-Fluor-10,11-dihydro-2-methyl-dibenzo[b,f]thiepin-10-yl)-1-piperazinyl]-äthyl]-2-oxazolidinon; [Alpha[tief]D = +10,0°, Alpha[tief]365 = -132,8° (CHCl[tief]3, c = 2,50 %)] kann zur weiteren Reinigung mit (+)-(S)-2-Oxo-bornan-sulfonsäure-10 in Aceton nach den Angaben in Beispiel 4 behandelt werden. Man erhält (+)-3-[2-{4-[(S)-8-Fluor-10,11-dihydro-2-methyl-dibenzo[b,f]thiepin-10-yl]-1-piperazinyl}-äthyl]-2-oxazolidinon-(S)-2-oxo-10-bornansulfonat (1:2), woraus die Base an Aluminiumoxid der Aktivitätsstufe I (basisch) freigesetzt wird. Das eluierte, reine (+)-(S)-3-[2-[4-(8-Fluor-10,11-dihydro-2-methyl-dibenzo[b,f]thiepin-10-yl)-1-piperazinyl]-äthyl]-2-oxazolidinon wird aus Äthanol umkristallisiert. Das erhaltene, reine Produkt schmilzt bei 170,5°C. Alpha[tief]D = +13,2°, Alpha[tief]365 = -180,6° (CHCl[tief]3; c = 0,50 %).0.59 g enriched (+) - (S) -1- (8-fluoro-10,11-dihydro-2-methyl-dibenzo [b, f] thiepin-10-yl) piperazine [alpha [deep] D = + 30.8 °, Alpha [deep] 546 = + 30.8 ° (CHCl [deep] 3; c = 2.50%)] together with 0.47 g of powdered potassium carbonate, 0.033 g of potassium iodide and 4 ml of toluene 0.64 g of 4- (2-chloroethyl) oxazolidinone are added and the mixture is heated under reflux with stirring for 20 hours. The reaction mixture is poured into water and diluted with benzene. The organic phase is washed with water and dilute sodium chloride solution, dried over sodium sulfate and evaporated. The benzene extract is chromatographed on aluminum oxide of activity level III (neutral) with chloroform. The eluted (+) - (S) -3- [2- [4- (8-fluoro-10,11-dihydro-2-methyl-dibenzo [b, f] thiepin-10-yl) -1-piperazinyl] ethyl] -2-oxazolidinone; [Alpha [deep] D = + 10.0 °, Alpha [deep] 365 = -132.8 ° (CHCl [deep] 3, c = 2.50%)] can be cleaned with (+) - (p ) -2-Oxobornane-sulfonic acid-10 in acetone according to the information in Example 4 are treated. Man receives (+) - 3- [2- {4 - [(S) -8-fluoro-10,11-dihydro-2-methyl-dibenzo [b, f] thiepin-10-yl] -1-piperazinyl} - ethyl] -2-oxazolidinone (S) -2-oxo-10-bornanesulfonate (1: 2), from which the base of aluminum oxide of activity level I (basic) is released. The eluted, pure (+) - (S) -3- [2- [4- (8-fluoro-10,11-dihydro-2-methyl-dibenzo [b, f] thiepin-10-yl) -1- piperazinyl] ethyl] -2-oxazolidinone is recrystallized from ethanol. The pure product obtained melts at 170.5 ° C. Alpha [deep] D = + 13.2 °, Alpha [deep] 365 = -180.6 ° (CHCl [deep] 3; c = 0.50%).
Das als Ausgangsmaterial verwendete, angereicherte (+)-(S)-1-(8-Fluor-10,11-dihydro-2-methyl-dibenzo[b,f]thiepin-10-yl)-piperazin kann wie folgt hergestellt werden:The enriched (+) - (S) -1- (8-fluoro-10,11-dihydro-2-methyl-dibenzo [b, f] thiepin-10-yl) piperazine used as the starting material can be prepared as follows :
71 g rac-10-Chlor-8-fluor-10,11-dihydro-2-methyl-dibenzo[b,f]thiepin in 95 ml Chloroform werden mit 89 ml 1-Carbäthoxy-piperazin 60 Stunden unter Rückflußbedingungen erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird auf Eiswasser gegossen und mit Äther extrahiert. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhält rohes, öliges 1-Carbäthoxy-4-(8-fluor-10,11-dihydro-2-methyl-dibenzo[b,f]thiepin-10-yl)-piperazin.71 g of rac-10-chloro-8-fluoro-10,11-dihydro-2-methyl-dibenzo [b, f] thiepin in 95 ml of chloroform are refluxed with 89 ml of 1-carbethoxypiperazine for 60 hours. The reaction mixture is poured onto ice water and extracted with ether. The organic phase is dried over sodium sulfate and evaporated under reduced pressure. Crude, oily 1-carbethoxy-4- (8-fluoro-10,11-dihydro-2-methyl-dibenzo [b, f] thiepin-10-yl) piperazine is obtained.
106,5 g 1-Carbäthoxy-4-(8-fluor-10,11-dihydro-2-methyl-dibenzo[b,f]thiepin-10-yl)-piperazin, 915 ml Äthylenglykol, 38,3 g Kaliumhydroxid und 4,1 ml Wasser werden 7 Stunden auf 160°C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird auf Wasser gegossen und mit Äther extrahiert. Die organische Phase wird mit 0,5 m wäßriger Methansulfonsäure gewaschen. Die wäßerige Methansulfonsäurelösung wird mit wäßrigem Ammoniak alkalisch gestellt und mit Benzol extrahiert. Der erhaltene Benzolextrakt wird zur Reinigung an Aluminiumoxid, Aktivitätsstufe I (basisch) mit Benzol, Chloroform und Äthylalkohol chromatographiert. Das eluierte rac-1-(8-Fluor-10,11-dihydro-2-methyl-dibenzo[b,f]thiepin-10-yl)-piperazin wird zur weiteren106.5 g of 1-carbethoxy-4- (8-fluoro-10,11-dihydro-2-methyl-dibenzo [b, f] thiepin-10-yl) piperazine, 915 ml of ethylene glycol, 38.3 g of potassium hydroxide and 4.1 ml of water are heated to 160 ° C. for 7 hours. The reaction mixture is poured into water and extracted with ether. The organic phase is washed with 0.5 M aqueous methanesulfonic acid. The aqueous methanesulfonic acid solution is made alkaline with aqueous ammonia and extracted with benzene. For purification, the benzene extract obtained is chromatographed on aluminum oxide, activity level I (basic) with benzene, chloroform and ethyl alcohol. The eluted rac-1- (8-fluoro-10,11-dihydro-2-methyl-dibenzo [b, f] thiepin-10-yl) -piperazine is used for further
Reinigung dreimal in das entsprechende Dihydrochlorid mit Hilfe von äthanolischer Salzsäure und Äther übergeführt. Die aus n-Hexan umkristallisierte reine Base des rac-1-(8-Fluor-10,11-dihydro-2-methyl-dibenzo[b,f]thiepin-10-yl)-piperazin schmilzt bei 80-82°C.Purification converted three times into the corresponding dihydrochloride with the aid of ethanolic hydrochloric acid and ether. The pure base of rac-1- (8-fluoro-10,11-dihydro-2-methyl-dibenzo [b, f] thiepin-10-yl) piperazine, recrystallized from n-hexane, melts at 80-82 ° C.
0,94 g Salz des rac-1-(8-Fluor-10,11-dihydro-2-methyl-dibenzo[b,f]thiepin-10-yl)-piperazins mit 2,3:4,6-Di-O-isopropyliden-Alpha-L-xylo-2-hexulofuranosonsäure-monohydrat [Alpha[tief]D = -20,0° (Methanol; c = 2,0 %)] im Molverhältnis 1:1 werden in 68 ml Methanol gelöst und bei Zimmertemperatur 196 Stunden stehen gelassen, hernach 140 Stunden gerührt und anschließend filtriert. Der erhaltene Niederschlag wird abfiltriert, mit Methanol gewaschen und unter vermindertem Druck getrocknet. Man erhält angereichertes, weißes 2,3:4,6-Di-O-isopropyliden-Alpha-L-xylo-2-hexulofuranosonat-salz von (R)-1-(8-Fluor-10,11-dihydro-2-methyl-dibenzo[b,f]thiepin-10-yl)-piperazin; Alpha[tief]D = -6,3°, Alpha[tief]436 = +14,8°, Alpha[tief]305 = +117,8° (Methanol; c = 0,20 %) Smp. 262°C (Zers.).0.94 g salt of rac-1- (8-fluoro-10,11-dihydro-2-methyl-dibenzo [b, f] thiepin-10-yl) piperazine with 2,3: 4,6-di- O-isopropylidene-alpha-L-xylo-2-hexulofuranosonic acid monohydrate [alpha [deep] D = -20.0 ° (methanol; c = 2.0%)] in a molar ratio of 1: 1 are dissolved in 68 ml of methanol and left to stand at room temperature for 196 hours, then stirred for 140 hours and then filtered. The resulting precipitate is filtered off, washed with methanol and dried under reduced pressure. Enriched, white 2,3: 4,6-di-O-isopropylidene-alpha-L-xylo-2-hexulofuranosonate salt of (R) -1- (8-fluoro-10,11-dihydro-2- methyl-dibenzo [b, f] thiepin-10-yl) piperazine; Alpha [low] D = -6.3 °, alpha [low] 436 = + 14.8 °, alpha [low] 305 = + 117.8 ° (methanol; c = 0.20%) m.p. 262 ° C (Decomposition).
Das obige Vorgehen wird unter Verwendung von 367 ml Äthanol anstelle des Methanols wiederholt. Zusätzlich wird die Lösung mit einer geringen Menge 2,3:4,6-Di-O-isopropyliden-Alpha-L-xylo-2-hexulofuranosonat-salz von (R)-1-(8-Fluor-10,11-dihydro-2-methyl-dibenzo[b,f]thiepin-10-yl)-piperazin angeimpft. Nach 192-stündigem Rühren bei Zimmertemperatur wird filtriert, der erhaltene Filterkuchen mit Äthanol gewaschen und unter vermindertem Druck getrocknet. Man erhält angereichertes weißes 2,3:4,6-Di-O-isopropyliden-Alpha-L-xylo-2-hexulofuranosonat-salz von (R)-1-(8-Fluor-10,11-dihydro-2-methyl-dibenzo[b,f]thiepin-10-yl)-piperazin; Alpha[tief]D = -5,5°, Alpha[tief]436 = +14,1°, Alpha[tief]365 = +113,2°. (Methanol; c = 0,20 %). Smp. 262°C (Zers.).The above procedure is repeated using 367 ml of ethanol in place of the methanol. In addition, the solution is mixed with a small amount of 2,3: 4,6-di-O-isopropylidene-alpha-L-xylo-2-hexulofuranosonate salt of (R) -1- (8-fluoro-10,11-dihydro -2-methyl-dibenzo [b, f] thiepin-10-yl) piperazine inoculated. After 192 hours of stirring at room temperature, the mixture is filtered and the filter cake obtained is washed with ethanol and dried under reduced pressure. Enriched white 2,3: 4,6-di-O-isopropylidene-alpha-L-xylo-2-hexulofuranosonate salt of (R) -1- (8-fluoro-10,11-dihydro-2-methyl) is obtained -dibenzo [b, f] thiepin-10-yl) piperazine; Alpha [deep] D = -5.5 °, Alpha [deep] 436 = + 14.1 °, Alpha [deep] 365 = + 113.2 °. (Methanol; c = 0.20%). M.p. 262 ° C (dec.).
35,3 g Salz des rac-1-(8-Fluor-10,11-dihydro-2-methyl-dibenzo[b,f]thiepin-10-yl)-piperazins mit 2,3:4,6-Di-O-isopropyliden-Alpha-L-xylo-2-hexulofuranosonsäure-monohydrat [Alpha[tief]D = -20,2° (Methanol, c = 2,0 %)] im Molverhältnis 1:1 werden in 2800 ml absolutem Methanol gelöst und mit einer geringen Menge 2,3:4,6-Di-O-isopropyliden-Alpha-L-xylo-2-hexulofuranosonsat-salz von (R)-1-(8-Fluor-10,11-dihydro-2-methyl-dibenzo[b,f]thiepin-10-yl)-piperazin angeimpft. Das Reaktionsgemisch wird 26 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Der erhaltene erste Niederschlag wird abfiltriert, mit Methanol gewaschen und unter vermindertem Druck getrocknet. Man erhält weißes 2,3:4,6-Di-O-isopropyliden-Alpha-L-xylo-2-hexulofuranosonat-salz von (R)-1-(8-Fluor-10,11-dihydro-2-methyl-dibenzo[b,f]thiepin-10-yl)-piperazin, Alpha[tief]D = -6,5°, Alpha[tief]436 = +15,0°, Alpha[tief]365 = +118,5° (Methanol; c = 0,20 %) Smp. 259°C (Zers.).35.3 g salt of rac-1- (8-fluoro-10,11-dihydro-2-methyl-dibenzo [b, f] thiepin-10-yl) piperazine with 2,3: 4,6-di- O-isopropylidene-alpha-L-xylo-2-hexulofuranosonic acid monohydrate [alpha [deep] D = -20.2 ° (methanol, c = 2.0%)] in a molar ratio of 1: 1 are dissolved in 2800 ml of absolute methanol and with a small amount of 2,3: 4,6-di-O-isopropylidene-alpha-L-xylo-2-hexulofuranosonsate salt of (R) -1- (8-fluoro-10,11-dihydro-2- methyl-dibenzo [b, f] thiepin-10-yl) piperazine inoculated. The reaction mixture is stirred for 26 hours at room temperature. The first precipitate obtained is filtered off, washed with methanol and dried under reduced pressure. White 2,3: 4,6-di-O-isopropylidene-alpha-L-xylo-2-hexulofuranosonate salt of (R) -1- (8-fluoro-10,11-dihydro-2-methyl- dibenzo [b, f] thiepin-10-yl) piperazine, alpha [deep] D = -6.5 °, alpha [deep] 436 = + 15.0 °, alpha [deep] 365 = + 118.5 ° (Methanol; c = 0.20%) m.p. 259 ° C (dec.).
Wird das erhaltene Salz aus Methanol umkristallisiert, sind seine optischen Drehwerte Alpha[tief]D = -5,5°, Alpha[tief]430 = +18,0°, Alpha[tief]365 = +123,5°. (Methanol; c = 0,20 %) Smp. 262°C (Zers.).If the salt obtained is recrystallized from methanol, its optical rotation values are Alpha [low] D = -5.5 °, Alpha [low] 430 = + 18.0 °, Alpha [low] 365 = + 123.5 °. (Methanol; c = 0.20%) m.p. 262 ° C (dec.).
Aus dem Filtrat der optischen Spaltung können durch Erhöhung der Konzentration des Diastereomerensalzes auf 2,2 bzw. 2,7 % (Abdampfen von Methanol) weitere zwei Portionen von 2,3:4,6-Di-O-isopropyliden-Alpha-L-xylo-2-hexulofuranosonat von (R)-1-(8-Fluor-10,11-dihydro-2-methyl-dibenzo[b,f]thiepin-10-yl)-piperazinBy increasing the concentration of the diastereomer salt to 2.2 or 2.7% (evaporation of methanol) another two portions of 2,3: 4,6-di-O-isopropylidene-alpha-L- can be obtained from the filtrate of the optical cleavage. xylo-2-hexulofuranosonate of (R) -1- (8-fluoro-10,11-dihydro-2-methyl-dibenzo [b, f] thiepin-10-yl) -piperazine
2. Portion: Alpha[tief]D = -6,5°, Alpha[tief]436 = +13,0°, Alpha[tief]365 = +107,5° (Methanol; c = 0,20 %)2nd portion: Alpha [deep] D = -6.5 °, Alpha [deep] 436 = + 13.0 °, Alpha [deep] 365 = + 107.5 ° (methanol; c = 0.20%)
3. Portion: Alpha[tief]D = -6,5°, Alpha[tief]436 = +10,5°, Alpha[tief]365 = +99,5° (Methanol; c = 0,20 %)3rd portion: Alpha [deep] D = -6.5 °, Alpha [deep] 436 = + 10.5 °, Alpha [deep] 365 = + 99.5 ° (methanol; c = 0.20%)
isoliert werden.to be isolated.
Die Ausbeute an kristallisiertem Diastereomerensalz beträgt 83,8 % der Theorie.The yield of crystallized diastereomer salt is 83.8% of theory.
Das erhaltene, angereicherte (S)-1-(8-Fluor-10,11-dihydro-2-methyl-dibenzo[b,f]thiepin-10-yl)-piperazin-2,3:4,6-Di-O-isopropyliden-Alpha-L-xylo-2-hexulofuranosonat wird zur Freisetzung in 0,5-m wäßriger Methansulfonsäure gelöst, mit Ammoniak versetzt und mit Benzol ausgezogen. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Man erhält öliges (+)-(S)-1-(8-Fluor-10,11-dihydro-2-methyl-dibenzo[b,f]thiepin-10-yl)-piperazin; Alpha[tief]D = +30,8°, Alpha[tief]436 = +30,8° (CHCl[tief]3; c = 2,50 %).The enriched (S) -1- (8-fluoro-10,11-dihydro-2-methyl-dibenzo [b, f] thiepin-10-yl) -piperazine-2,3: 4,6-di- O-isopropylidene-alpha-L-xylo-2-hexulofuranosonate is dissolved in 0.5 M aqueous methanesulphonic acid, mixed with ammonia and extracted with benzene. The organic phase is washed with water, dried over sodium sulfate and evaporated. Oily (+) - (S) -1- (8-fluoro-10,11-dihydro-2-methyl-dibenzo [b, f] thiepin-10-yl) piperazine is obtained; Alpha [deep] D = + 30.8 °, Alpha [deep] 436 = + 30.8 ° (CHCl [deep] 3; c = 2.50%).
3,47 g (+)-(S)-1-(8-Fluor-10,11-dihydro-2-methyl-dibenzo[b,f]thiepin-10-yl)-piperazin aus dem Filtrat der oben erwähnten 3. Portion und mit den Drehwerten Alpha[tief]D = +30,8°, Alpha[tief]438 = +30,8° (CHCl[tief]3, c = 2,50 %) werden zusammen mit 3,98 g (-)-(R,R)-2,3-Di-benzoyloxy-bernsteinsäure-monohydrat [Alpha[tief]546 = -132° (Äthanol, c = 5,0 %)] und 70 ml Äthanol bei Zimmertemperatur 24 Stunden gerührt und anschließend filtriert. Das Kristallisat wird mit Äthanol gewaschen und unter vermindertem Druck getrocknet. Durch nochmalige Umkristallisation aus Äthanol erhält man 2,3-Di-O-benzoyloxy-bernsteinsäuresalz von (+)-(S)-1-(8-Fluor-10,11-dihydro-2-methyl-dibenzo[b,f]thiepin-10-yl)-piperazin Alpha[tief]D = -12,5°, Alpha[tief]436 = -53,5°, Alpha[tief]365 = -174,3° (Dimethylformamid; c = 1,0 %) und Smp. von 177,5°C (Zers.).3.47 g of (+) - (S) -1- (8-fluoro-10,11-dihydro-2-methyl-dibenzo [b, f] thiepin-10-yl) piperazine from the filtrate of the above-mentioned 3 Portion and with the rotation values Alpha [deep] D = + 30.8 °, Alpha [deep] 438 = + 30.8 ° (CHCl [deep] 3, c = 2.50%) together with 3.98 g (-) - (R, R) -2,3-di-benzoyloxy-succinic acid monohydrate [alpha [low] 546 = -132 ° (ethanol, c = 5.0%)] and 70 ml of ethanol at room temperature for 24 hours stirred and then filtered. The crystals are washed with ethanol and dried under reduced pressure. Another recrystallization from ethanol gives 2,3-di-O-benzoyloxy-succinic acid salt of (+) - (S) -1- (8-fluoro-10,11-dihydro-2-methyl-dibenzo [b, f] thiepin-10-yl) -piperazine Alpha [deep] D = -12.5 °, Alpha [deep] 436 = -53.5 °, Alpha [deep] 365 = -174.3 ° (dimethylformamide; c = 1, 0%) and m.p. 177.5 ° C (dec.).
Das durch Umkristallisation aus Äthanol erhaltene Salz wird zur Basenfreisetzung mit wäßerigem Ammoniak und Benzol versetzt. Die organische Phase wird mit Wasser und wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Man erhält (+)-(S)-1-(8-Fluor-10,11-dihydro-2-methyl-dibenzo[b,f]thiepin-10-yl)-piperazin.The salt obtained by recrystallization from ethanol is mixed with aqueous ammonia and benzene to liberate the base. The organic phase is washed with water and aqueous sodium chloride solution, dried over sodium sulfate and evaporated. (+) - (S) -1- (8-fluoro-10,11-dihydro-2-methyl-dibenzo [b, f] thiepin-10-yl) piperazine is obtained.
Beispiel 13Example 13
5,0 g angereichertes (-)-(R)-3-[2-[4-(8-Fluor-10,11-dihydro-2-methyl-dibenzo[b,f]thiepin-10-yl)-1-piperazinyl]-äthyl]-2-oxazolidinon [Alpha
= -9,5°, Alpha[tief]365 = +125,0° (CHCl[tief]3, c = 2,50 %)] wird in 81 ml 0,5-m Methansulfonsäure unter Rühren 18 Stunden unter Rückflußbedingungen erhitzt und anschließend mit Benzol versetzt. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand kristallisiert aus n-Hexan. Man erhält rac-8-Fluor-10,11-dihydro-2-methyl-dibenzo[b,f]thiepin-10-ol vom Schmelzpunkt 89,5-90°C. Ausbeute 97 %. Das Produkt kann gemäß Beispiel 1 in die 10-Chlor-Verbindung übergeführt werden, die anschließend in Beispiel 1 oder 11 eingesetzt werden kann.= -9.5 °, alpha [deep] 365 = + 125.0 ° (CHCl [deep] 3, c = 2.50%)] is heated in 81 ml of 0.5M methanesulfonic acid with stirring for 18 hours under reflux conditions and then mixed with benzene. The organic phase is washed with water, dried over sodium sulfate and evaporated. The residue crystallizes from n-hexane. Rac-8-fluoro-10,11-dihydro-2-methyl-dibenzo [b, f] thiepin-10-ol with a melting point of 89.5 ° -90 ° C. is obtained. Yield 97%. According to Example 1, the product can be converted into the 10-chloro compound, which can then be used in Example 1 or 11.
Beispiel 14Example 14
2,3 g angereichertes (R)-1-(8-Fluor-10,11-dihydro-2-methyl-dibenzo[b,f]thiepin-10-yl)-piperazin [Alpha[tief]D = -25,0° (CHCl[tief]3; c = 2,50 %)] werden in 0,57-m Methansulfonsäure 24 Stunden unter Rühren auf Rückfluß erhitzt und analog Beispiel 13 aufgearbeitet. Zur Reinigung wird der Benzolextrakt an Kieselgel (0,2-0,5 mm) mit Chloroform chromatographiert. Das eluierte, ölige rac-8-Fluor-10,11-dihydro-2-methyl-dibenzo[b,f]thiepin-10-ol schmilzt nach Umkristallisation aus n-Hexan bei 90,5°C.2.3 g enriched (R) -1- (8-fluoro-10,11-dihydro-2-methyl-dibenzo [b, f] thiepin-10-yl) piperazine [alpha [deep] D = -25, 0 ° (CHCl [deep] 3; c = 2.50%)] are heated to reflux for 24 hours with stirring in 0.57 m methanesulfonic acid and worked up analogously to Example 13. For purification, the benzene extract is chromatographed on silica gel (0.2-0.5 mm) with chloroform. The eluted, oily rac-8-fluoro-10,11-dihydro-2-methyl-dibenzo [b, f] thiepin-10-ol melts at 90.5 ° C. after recrystallization from n-hexane.
Pharmazeutische Zubereitungsformen können unter Zuhilfenahme üblicher Methoden hergestellt werden. Beispiele für solche pharmazeutische Zubereitungsformen sind die folgenden:Pharmaceutical preparation forms can be produced with the aid of customary methods. Examples of such pharmaceutical preparation forms are the following:
Beispiel 15Example 15
Tabletten pro TabletteTablets per tablet
(+)-(S)-3-[2-[4-(8-Fluor-10,11-(+) - (S) -3- [2- [4- (8-fluoro-10,11-
dihydro-2-methyl-dibenzo[b,f]-dihydro-2-methyl-dibenzo [b, f] -
thiepin-10-yl)-1-piperazinyl]-thiepin-10-yl) -1-piperazinyl] -
äthyl]-2-oxazolidinon 100 mgethyl] -2-oxazolidinone 100 mg
Lactose 202 mgLactose 202 mg
Maisstärke 80 mgCorn starch 80 mg
Hydrolysierte Maisstärke 20 mgHydrolyzed corn starch 20 mg
Calciumstearat 8 mgCalcium stearate 8 mg
Totalgewicht 410 mgTotal weight 410 mg
Der Wirkstoff, die Lactose, die Maisstärke und die hydrolysierte Maisstärke werden gemischt und mit Wasser zu einer zähen Paste granuliert. Diese Paste wird durch ein Sieb passiert und anschließend bei 45°C über Nacht getrocknet. Das getrocknete Granulat wird durch ein Sieb passiert und anschließend mit dem Calciumstearat vermischt. Die erhaltene Mischung wird zu Tabletten von einem Gewicht von 410 mg und mit einem Durchmesser von etwa 10 mm gepreßt.The active ingredient, the lactose, the corn starch and the hydrolyzed corn starch are mixed and granulated with water to form a viscous paste. This paste is passed through a sieve and then dried at 45 ° C. overnight. The dried granulate is passed through a sieve and then mixed with the calcium stearate. The mixture obtained is compressed into tablets weighing 410 mg and about 10 mm in diameter.
Beispiel 16Example 16
Tabletten pro TabletteTablets per tablet
(+)-(S)-3-[2-[4-(8-Fluor-10,11-dihydro-(+) - (S) -3- [2- [4- (8-fluoro-10,11-dihydro-
2-methyl-dibenzo[b,f]thiepin-10-yl)-2-methyl-dibenzo [b, f] thiepin-10-yl) -
1-piperazinyl]-äthyl]-2-oxazolidinon 25,0 mg1-piperazinyl] ethyl] -2-oxazolidinone 25.0 mg
Lactose 114,0 mgLactose 114.0 mg
Maisstärke 50,0 mgCorn starch 50.0 mg
Gelatinierte Maisstärke 8,0 mgGelatinized corn starch 8.0 mg
Calciumstearat 3,0 mgCalcium stearate 3.0 mg
Totalgewicht 200,0 mgTotal weight 200.0 mg
Der Wirkstoff, die Lactose, die Maisstärke und die gelatinierte Maisstärke werden innig miteinander vermischt. Die Mischung wird durch eine Zerkleinerungsmaschine passiert und anschließend mit Wasser zu einer dicken Paste befeuchtet. Die feuchte Masse wird durch ein Sieb passiert. Das feuchte Granulat wird bei 45°C getrocknet. Das getrocknete Granulat wird mit dem Calciumstearat gründlich vermischt. Das Granulat wird nun zu Tabletten von einem Gewicht von 200 mg und einem Durchmesser von etwa 8 mm gepreßt.The active ingredient, lactose, corn starch and gelatinized corn starch are intimately mixed with one another. The mixture is passed through a crushing machine and then moistened with water to form a thick paste. The moist mass is passed through a sieve. The moist granules are dried at 45 ° C. The dried granules are mixed thoroughly with the calcium stearate. The granules are then pressed into tablets weighing 200 mg and about 8 mm in diameter.
Beispiel 17Example 17
Tabletten pro TabletteTablets per tablet
(+)-(S)-3-[2-[4-(8-Fluor-10,11-dihydro-(+) - (S) -3- [2- [4- (8-fluoro-10,11-dihydro-
2-methyl-dibenzo[b,f]thiepin-10-yl)-2-methyl-dibenzo [b, f] thiepin-10-yl) -
1-piperazinyl]-äthyl]-2-oxazolidinon-1-piperazinyl] ethyl] -2-oxazolidinone-
dimethansulfonat 14,5 mgdimethanesulfonate 14.5 mg
Lactose 124,5 mgLactose 124.5 mg
Maisstärke 50,0 mgCorn starch 50.0 mg
Gelatinierte Maisstärke 8,0 mgGelatinized corn starch 8.0 mg
Calciumstearat 3,0 mgCalcium stearate 3.0 mg
Totalgewicht 200,0 mgTotal weight 200.0 mg
Der Wirkstoff, die Lactose, die Maisstärke und die gelatinierte Maisstärke werden innig miteinander vermischt. Die Mischung wird durch eine Zerkleinerungsmaschine passiert und anschließend mit Wasser zu einer dicken Paste befeuchtet. Die feuchte Masse wird durch ein Sieb passiert. Das feuchte Granulat wird bei 45°C getrocknet. Das getrocknete Granulat wird mit dem Calciumstearat gründlich vermischt. Das Granulat wird nun zu Tabletten von einem Gewicht von 200 mg und einem Durchmesser von etwa 8 mm gepreßt.The active ingredient, lactose, corn starch and gelatinized corn starch are intimately mixed with one another. The mixture is passed through a crushing machine and then moistened with water to form a thick paste. The moist mass is passed through a sieve. The moist granules are dried at 45 ° C. The dried granules are mixed thoroughly with the calcium stearate. The granules are then pressed into tablets weighing 200 mg and about 8 mm in diameter.
Beispiel 18Example 18
Tabletten pro TabletteTablets per tablet
(+)-(S)-1-[2-[4-(8-Fluor-10,11-dihydro-(+) - (S) -1- [2- [4- (8-fluoro-10,11-dihydro-
2-methyl-dibenzo[b,f]thiepin-10-yl)-2-methyl-dibenzo [b, f] thiepin-10-yl) -
1-piperazinyl]-äthyl]-2-pyrrolidinon-1-piperazinyl] ethyl] -2-pyrrolidinone-
maleat 25,00 gmaleate 25.00 g
Milchzucker 110,00 gMilk sugar 110.00 g
Maisstärke 61,00 gCorn starch 61.00 g
Talk 3,40 gTalc 3.40 g
Magnesiumstearat 0,60 gMagnesium stearate 0.60 g
Totalgewicht 200,00 gTotal weight 200.00 g
Die Ingredienzien werden innig miteinander vermischt und zu Tabletten von je 200 mg gepreßt. Anschließend werden sie mit Äthylcellulose und Carbowax überzogen.The ingredients are intimately mixed with one another and pressed into tablets of 200 mg each. Then they are coated with ethyl cellulose and Carbowax.
Beispiel 19Example 19
Kapseln pro KapselCapsules per capsule
(+)-(S)-3-[2-[4-(8-Fluor-10,11-dihydro-(+) - (S) -3- [2- [4- (8-fluoro-10,11-dihydro-
2-methyl-dibenzo[b,f]thiepin-10-yl)-2-methyl-dibenzo [b, f] thiepin-10-yl) -
1-piperazinyl]-äthyl]-2-oxazolidinon-1-piperazinyl] ethyl] -2-oxazolidinone-
dimethansulfonat 29,0 mgdimethanesulfonate 29.0 mg
Lactose 156,0 mgLactose 156.0 mg
Maisstärke 30,0 mgCorn starch 30.0 mg
Talk 5,0 mgTalc 5.0 mg
Totalgewicht 220,0 mgTotal weight 220.0 mg
Der Wirkstoff, die Lactose und die Maisstärke werden innig miteinander vermischt und durch eine Zerkleinerungsmaschine passiert. Die Mischung wird nun mit dem Talk gründlich vermischt und in harte Gelatinekapseln gefüllt.The active ingredient, lactose and corn starch are intimately mixed with one another and passed through a grinding machine. The mixture is then mixed thoroughly with the talc and filled into hard gelatin capsules.
Beispiel 20Example 20
Kapseln pro KapselCapsules per capsule
(+)-(S)-3-[2-[4-(8-Fluor-10,11-dihydro-(+) - (S) -3- [2- [4- (8-fluoro-10,11-dihydro-
2-methyl-dibenzo[b,f]thiepin-10-yl)-2-methyl-dibenzo [b, f] thiepin-10-yl) -
1-piperazinyl]-äthyl]-2-oxazolidinon 25,5 mg1-piperazinyl] ethyl] -2-oxazolidinone 25.5 mg
Lactose 159,5 mgLactose 159.5 mg
Maisstärke 30,0 mgCorn starch 30.0 mg
Talk 5,0 mgTalc 5.0 mg
Totalgewicht 220,0 mgTotal weight 220.0 mg
Der Wirkstoff, die Lactose und die Maisstärke werden innig miteinander vermischt und durch eine Zerkleinerungsmaschine passiert. Die Mischung wird nun mit dem Talk gründlich vermischt und in harte Gelatinekapseln gefüllt.The active ingredient, lactose and corn starch are intimately mixed with one another and passed through a grinding machine. The mixture is then mixed thoroughly with the talc and filled into hard gelatin capsules.
Beispiel 21Example 21
Parenterale ZubereitungsformParenteral preparation form
Jede 1 ml Ampulle enthält:Each 1 ml ampoule contains:
(+)-(S)-3-[2-[4-(8-Fluor-10,11-dihydro-(+) - (S) -3- [2- [4- (8-fluoro-10,11-dihydro-
2-methyl-dibenzo[b,f]thiepin-10-yl)- 10,20 mg2-methyl-dibenzo [b, f] thiepin-10-yl) - 10.20 mg
1-piperazinyl]-äthyl]-2-oxazolidinon (2 % Überschuß)1-piperazinyl] ethyl] -2-oxazolidinone (2% excess)
Methansulfonsäure für Injektionszwecke 2,17 mgMethanesulfonic acid for injections 2.17 mg
Glucose für Injektionszwecke 40,00 mgGlucose for Injections 40.00 mg
Wasser für Injektionszwecke q.s. ad 1 mlWater for injections q.s. ad 1 ml
102 g Wirkstoff werden in 2900 g Äthanol gelöst und mit 21,7 g Methansulfonsäure für Injektionszwecke versetzt. Das Äthanol wird abdestilliert. Das bis zur Gewichtskonstanz unter stark vermindertem Druck getrocknete Salz wird mit 400 g Glucose versetzt, in Wasser für Injektionszwecke gelöst und mit Wasser für Injektionszwecke auf ein Volumen von 10000 ml ergänzt. Die Lösung wird entweder steril filtriert, in farblose Ampullen abgefüllt, mit Stickstoff begast und versiegelt oder in farblose Ampullen abgefüllt, mit Stickstoff begast, versiegelt und anschließend 30 Minuten mit strömendem Dampf sterilisiert oder bei 120°C autoklaviert.102 g of active ingredient are dissolved in 2900 g of ethanol and mixed with 21.7 g of methanesulfonic acid for injection purposes. The ethanol is distilled off. The salt, dried to constant weight under greatly reduced pressure, is mixed with 400 g of glucose, dissolved in water for injections and with water for injections to a volume of 10,000 ml added. The solution is either filtered sterile, filled into colorless ampoules, gassed with nitrogen and sealed, or filled into colorless ampoules, gassed with nitrogen, sealed and then sterilized with flowing steam for 30 minutes or autoclaved at 120.degree.
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|---|---|---|---|
| CH4407975 | 1975-06-06 | ||
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Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2005063254A3 (en) * | 2003-12-22 | 2005-09-15 | Acadia Pharm Inc | Amino substituted diaryl[a,d]cycloheptene analogs as muscarinic agonists and methods of treatment of neuropsychiatric disorders |
-
1976
- 1976-06-04 DE DE19762625258 patent/DE2625258A1/en not_active Withdrawn
Cited By (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2005063254A3 (en) * | 2003-12-22 | 2005-09-15 | Acadia Pharm Inc | Amino substituted diaryl[a,d]cycloheptene analogs as muscarinic agonists and methods of treatment of neuropsychiatric disorders |
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| US7517871B2 (en) | 2003-12-22 | 2009-04-14 | Acadia Pharmaceuticals, Inc. | Amino substituted diaryl[a,d]cycloheptene analogs as muscarinic agonists and methods of treatment of neuropsychiatric disorders |
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| US7622461B2 (en) | 2003-12-22 | 2009-11-24 | Acadia Pharmaceuticals Inc. | Amino substituted diaryl[a,d]cycloheptene analogs as muscarinic agonists and methods of treatment of neuropsychiatric disorders |
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