DE2227842C3 - Diphenylcyclopentane and medicinal products containing them - Google Patents
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- A—HUMAN NECESSITIES
- A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
- A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
- A01N33/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic nitrogen compounds
- A01N33/02—Amines; Quaternary ammonium compounds
- A01N33/04—Nitrogen directly attached to aliphatic or cycloaliphatic carbon atoms
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Description
worin X und Y gleich odei verschieden sind und jeweils Wasserstoff Chlor oder Melhoxy bedeuten, η = 0 otter 1 ist und R1 und R2 gleich oder verschieden sind und jeweils Wasserstoff oder Methyl bedeuten, und deren pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze.where X and Y are identical or different and each is hydrogen, chlorine or melhoxy, η = 0 otter 1 and R 1 and R 2 are identical or different and each denote hydrogen or methyl, and their pharmaceutically acceptable acid addition salts.
2 Arzneimittel, enthaltend wenigstens ein Diphenylcyclopentan oder dessen pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz nach Anspruch 1 in einem pharmazeutisch verträglichen Trägermaterial. 2 drugs containing at least one diphenylcyclopentane or its pharmaceutically acceptable acid addition salt according to claim 1 in a pharmaceutically acceptable carrier material.
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Die Erfindung betrifft neue Diphenylcyclopentane und diese enthaltende Arzneimittel, welche psychopharmakologische, besonders antidepressive Eigenschaften besitzen.The invention relates to new diphenylcyclopentanes and drugs containing them, which psychopharmacological, have particularly antidepressant properties.
Depressionen hängen von Veränderungen in den biochemischen Abläufen des Gehirns ab, die die Stimmung regulieren. Die Natur dieser biochemischen Mangelerscheinung ist weitgehend unbekannt, doch in depressiven Zuständen tritt augenscheinlich eine verminderte Aktivität monoaminergischer Gehirnneuronen auf. Die Monoamine, Noradrenalin (NA), Dopamin (DA) und 3-Hydroxytryptamin (5-HT), sind von großem Interesse in dieser Beziehung.Depression depends on changes in the biochemical processes of the brain that cause the Regulate mood. The nature of this biochemical deficiency symptom is largely unknown, however In depressive states there is apparently a decreased activity of monoaminergic brain neurons on. The monoamines, norepinephrine (NA), dopamine (DA), and 3-hydroxytryptamine (5-HT), are of great interest in this regard.
Es wurde demonstriert, daß NA, DA und 5-HT in drei verschiedenen Neuronentypen lokalisiert sind und als Transmitter im Zentralnervensystem wirken können. Die Monoamine werden in speziellen Struktüren, Körnchen, gespeichert, die sich in Erweiterungen der Nervenendungen, Varikositäten, befinden. Die Varikosität ist von dem Nervenendorgan durch einen Zwischenraum, die synaptische Kluft oder den synaptischen Raum, getrennt. Als Ergebnis einer Nervenstimulierung wird der Transmitter von dem Körnchen in die synaptische Kluft abgegeben und erreicht den Rezeptor des Nervenendorgans und entwickelt einen Nervenimpuls. Nach der Impulsentwicklung werden die Amine hauptsächlich nach zwei 6s Mechanismen inaktiviert: einen Wiederaufnahmemechanismus an der Zellmembran und eine enzymatische Umwandlung durch Catechol-O-methyltransferase unter Bildung von methylierlen Metaboliten. Es gibt auch ein inaktivierendes Enzym in den Varikositäten, nämlich Monoaminoxidase (MAO), das in den Mitochondrien gespeichert wird und die Amine intrazellulär inaktiviertIt has been demonstrated that NA, DA and 5-HT in three different types of neurons are localized and act as transmitters in the central nervous system can. The monoamines are stored in special structures, called granules, that turn into extensions of the nerve endings, varicosities. The varicosity is through from the nerve end organ a space in between, the synaptic gap, or synaptic space. As a result of a Nerve stimulation is delivered to the transmitter by the granule into the synaptic cleft and reached the receptor of the nerve end organ and develops a nerve impulse. After the impulse development the amines are mainly inactivated by two 6s mechanisms: a reuptake mechanism on the cell membrane and an enzymatic conversion by catechol-O-methyltransferase with the formation of methylated metabolites. There is also an inactivating enzyme in the varicose veins, namely monoamine oxidase (MAO) which is stored in the mitochondria and the amines Inactivated intracellularly
Wean MAO-Inhibitoren verabreicht werden, wird eine erhöhte Menge der Transmittersubstanz für die Abgabe an der Nervenendung verfügbar.Wean MAO inhibitors will be administered an increased amount of the transmitter substance available for delivery to the nerve ending.
Ein anderer Weg der Erhöhung der Aminkonzentratioi! an dem Rezeptor erfolgt durch die tricyclischen Antidepressiva. Es wurde gezeigt, daß diese Verbindungstype den Wiederaufnahmemechanismus von NA und 5-HT hemmt, und es wird angenommen, daß die antidepressive Wirkung in Beziehung zu der Aufnahmehemmung von NA und 5-HT steht.Another way of increasing the amine concentration! at the receptor takes place through the tricyclic antidepressants. It has been shown that this type of compound inhibits the reuptake mechanism of NA and 5-HT, and it is believed that the antidepressant effect is related to the inhibition of uptake of NA and 5-HT.
Die klinische Gesamtwirkung der tricyclischen Antidepressiva besteht nach K i e 1 h ο I ζ (Deutsche medizinische Wochenschrift 93, 1968) aus drei Hauptkomponenten in verschiedenen Anteilen:The overall clinical effect of the tricyclic antidepressants is according to K i e 1 h ο I ζ (German medical Wochenschrift 93, 1968) from three main components in different proportions:
1. Psychomotorische Aktivierung oder Erhöhung des Antriebs,1. Psychomotor activation or increase in drive,
2. Stimmungssteigerung,2. mood enhancement,
3. Beklemmungsverminderung.3. Reduction of anxiety.
Es wurde vorgeschlagen, daß das Verhältnis zwischen den klinischen Wirkungen und den biochemischen Veränderungen in den adrenergischen Neuronen darin bestehen könnte, daß die NA-Neuronen etwas mit der psychomotorischen Aktivität und die 5-HT-Neuronen etwas mit der Stimmungssteigerung zu tun haben. Die dritte Komponente, die Beklemmungsverminderung, kann durch eine Blockade der NA- und DA-Rezeptoren, doch wahrscheinlich nicht der 5-HT-Rezeptoren verursacht werden. Es sei jedoch darauf hingewiesen, daß diese Theorien stark vereinfacht sind.It has been suggested that the relationship between the clinical effects and the biochemical Changes in the adrenergic neurons could be that the NA neurons do something to do something with the psychomotor activity and the 5-HT neurons with the mood enhancement to have. The third component, anxiety reduction, can be achieved by blocking the NA and DA receptors, however, likely not to be caused by the 5-HT receptors. But be on it pointed out that these theories are oversimplified.
Eine Verbindung, die häufig für eine Kontrolle von Depressionen verwendet wird, ist Imipramin (»Tofranil«®). One compound that is often used to control depression is imipramine ("Tofranil" ®).
CH2CH2CH2N[CH3LCH 2 CH 2 CH 2 N [CH 3 L
Diese Verbindung ist sowohl stimmungsstcigernd wie auch psychomotorisch aktivierend, doch besitzt sie verschiedene Nachteile. Sie ist anticholinergisch und verursacht anticholinergische Symptome, wie Trockenheit des Mundes, Tremor, Tachycardie und Schweißausbrüche. In höheren Dosen kann sie ernsthafte Herzarrhythmien hervorrufen, und in normalen Dosen kann sie toxische Störungen bei Personen mit Herzfehlern verursachen. Außerdem ist ein weiterer Nachteil einer Behandlung mit Imipramin das späte Anlaufen der antidepressiven Wirkung, die erst nach dreiwöchiger Behandlung zu beobachten ist.This connection is both mood-enhancing as well as psychomotor activating, but it has various disadvantages. It is anticholinergic and causes anticholinergic symptoms, such as dryness of the mouth, tremor, and tachycardia Sweats. In higher doses it can cause serious cardiac arrhythmias, and in normal ones At doses it can cause toxic disorders in people with heart defects. Also is another Disadvantage of treatment with Imipramin is the late onset of the antidepressant effect, which only occurs after three weeks of treatment can be observed.
Es zeigt auch weniger Nebenwirkungen auf das Herz als das bekannte Amitriptylin (= 5-Dimethylaminopropyliden - dibenzo[«,a] - cycloheptanhydrochlorid). Die DL50 bei intravenöser Verabreichung an Meerschweinchen beträgt für Amitriptylin 8 mg/kg, für Imipramin 16 mg/kg und für l-Amino-3,3-diphenylcyclopentan 32 mg/kg.It also shows fewer side effects on the heart than the well-known amitriptyline (= 5-dimethylaminopropylidene - dibenzo [«, a] - cycloheptane hydrochloride). The DL 50 for intravenous administration to guinea pigs is 8 mg / kg for amitriptyline, 16 mg / kg for imipramine and 32 mg / kg for l-amino-3,3-diphenylcyclopentane.
tW vorliegende Erfindung betrifft daher Verbin i"c' . .iu.m»inpn Formel The present invention therefore relates to the connection i " c ' .. iu. m » inpn formula
orliegendpresent
der allgemeinen Formelthe general formula
H2NOHH 2 NOH
(D(D
ICH,],—NI,], - N
1010
R2 R 2
ReduktionsmittelReducing agent
NH1 NH 1
„ Y und Y gleich oder verschieden sind und jeweils Sßtoff, Chlor oder Methoxy bedeuten, n = 0 ^fi ist und R1 und R2 gleich oder verschieden sind 00V ieweils Wasserstoff oder Methyl bedeuten, und"Y and Y are the same or different and each represents Sßtoff, chlorine or methoxy, n = 0 ^ fi is and R 1 and R 2 are identical or different and are 00 V ieweils denote hydrogen or methyl, and
oharmazeutisch verträgliche Säureadditionssowie Arzneimittel, welche diese Verbindungen worin X und Y die obige Bedeutung haben.Pharmaceutically acceptable acid addition and medicaments which contain these compounds wherein X and Y are as defined above.
beschriebenen Verbindungeo, die ein B. Die Verbindungen der Erfindung mit der all-described connections, which a B. The connections of the invention with the all-
cvmmetnscnes kohlenstoffatom enthalten, liegen 15 gemeinen Formel Gotisch aktive Formen vor und können in ihre ^tischen Antipoden nach an sich bekannten Methoden aufgespalten werden, beispielsweise durch Verwendung optisch aktiver Säuren wie Weinsaure ramofer-10-sulfonsäure, Dibenzoylweinsaure u.dgl.cvmmetnscnes carbon atom contain 15 common formula Gothic active forms in front and can be in their ^ table antipodes according to methods known per se are split up, for example by using optically active acids such as tartaric acid ramofer-10-sulfonic acid, dibenzoyltartaric acid and the like.
mmee der oben beschriebenen Verbindungen könnpn als Stereoisomere vorliegen, was einen weiteren Moekt der vorliegenden Erfindung darstellt Germ-Se solcher Isomere können nach in der Technik bekannten Methoden getrennt werden.Some of the connections described above can be used exist as stereoisomers, which is another aspect of the present invention Germ-Se such isomers may be according to those known in the art Methods are separated.
Die oben beschriebenen Verbindungen können als filmische der erwähnten isomeren Formen oder in-HerForm reiner Isomere benützt werden. Die Verbin-The compounds described above can be used as filmic of the mentioned isomeric forms or in-HerForm pure isomers are used. The connection
Aune. nach der Erfindung, die besonders bevorzugt kUst l-Amino-^-diphenylcyclopentan. Aune. according to the invention, which is particularly preferably kUst l-amino - ^ - diphenylcyclopentane.
Die Verbindungen nach der Erfindung können „ach unterschiedlichen Methoden hergestellt werden.The compounds according to the invention can be prepared using different methods.
a! Die Verbindungen nach der Erfindung mit der allgemeinen Formela! The compounds according to the invention with the general formula
worin X, Y, R1 und R2 die obige Bedeutung haben, können nach dem folgenden Reaktionsschema hergestellt werden:wherein X, Y, R 1 and R 2 have the above meanings, can be prepared according to the following reaction scheme:
4545
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worin X und Y die obige Bedeutung haben, kann man nach dem folgenden Reaktionsschema bekommen:where X and Y have the above meaning, one can get according to the following reaction scheme:
HNHN
6060
R2 R 2
ReduktionsmittelReducing agent
worin X, Y. R1 und R2 die obige Bedeutung haben.wherein X, Y, R 1 and R 2 have the above meanings.
C. Die Verbindungen nach der Erfindung mit der allgemeinen FormelC. The compounds according to the invention having the general formula
nach dem folgenden Reaktionsschema gewinnen:win according to the following reaction scheme:
CH2NCH 2 N
R2 R 2
worin X, Y, R1 und R2 die obige Bedeutung haben, kann man nach dem folgenden Reaktionsschema erhalten: χ γin which X, Y, R 1 and R 2 have the above meanings, can be obtained according to the following reaction scheme: χ γ
HypobromitHypobromite
COOHCOOH
e. g. SOCl2 eg SOCl 2
HNHN
R1 R 1
R2 R 2
ReduktionsmittelReducing agent
CH2NCH 2 N
R2 R 2
worin X, Y, R1 und R2 die obige Bedeutung haben.wherein X, Y, R 1 and R 2 have the above meanings.
D. Die Verbindungen nach der Erfindung mit der allgemeinen FormelD. The compounds according to the invention with the general formula
NH2 worin X und Y die obige Bedeutung hüben, ktnn manNH 2 where X and Y have the same meaning as above, one can
NH2 NH 2
worin X und Y die obige Bedeutung haben.where X and Y have the above meanings.
E. Die Verbindungen nach der Erfindung mit der allgemeinen FormelE. The compounds according to the invention having the general formula
[CHJ.-N[CHJ.-N
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kann man durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formelcan be achieved by reacting a compound of the general formula
4545
[CH2L-C-Z[CH 2 LCZ
worin X, Y, n, R1 und R2 die obige Bedeutung haben und Z eine Hydroxylgruppe, ein Halogenatom, wie ein Chloratom, oder ein anderer Säurerest, wie ein Säureanhydrid, ist, mit Stickstoffwasserstoffsäure (HN3) oder einem anorganischen Salz hiervon unter den Bedingungen der Schmidt-Reaktion erhalten, die ein primäres Amin ergibt. Wenn ein sekundäres oder tertiäres Amin erwünscht ist, wird das erhaltene primäre Amin auf an sich bekannte Weise in das entsprechende sekundäre oder tertiäre Amin übergeführt. In den Fällen, wo ein acyclisches Derivat als Zwischenprodukt in einer der Methoden A bis E erhalten wird, ist eine Hydrolyse erforderlich, um die Verbindungen der allgemeinen Formel I zu bekommen.wherein X, Y, n, R 1 and R 2 are as defined above and Z is a hydroxyl group, a halogen atom such as a chlorine atom, or another acid residue such as an acid anhydride, with hydrazoic acid (HN 3 ) or an inorganic salt thereof obtained under the conditions of the Schmidt reaction which gives a primary amine. If a secondary or tertiary amine is desired, the primary amine obtained is converted into the corresponding secondary or tertiary amine in a manner known per se. In cases where an acyclic derivative is obtained as an intermediate in one of the methods A to E, hydrolysis is required in order to obtain the compounds of general formula I.
Sowohl organische wie auch anorganische Säuren können zur Bildung nichtgiftiger, pharmazeutisch verträglicher Säureadditionssalze der Verbindungen nach der Erfindung verwendet werden. Beispiele solcher Säuren sind Schwefelsäure. Salpetersäure, Phosphorsäure. Chlorwasserstoffsäurc. Zitronensäure, Ess\)i- Both organic and inorganic acids can be used to form non-toxic, pharmaceutically acceptable acid addition salts of the compounds of the invention. Examples of such acids are sulfuric acid. Nitric acid, phosphoric acid. Hydrochloric acid c. Citric acid, edible
säure, Milchsäure, Weinsäure, Pamoinsäure, Äthandisulfonsäure, Sulfaminsäure, Succinsäure, Cyclohexylsulfaminsäure, Fumarsäure, Maleinsäure und Benzoesäure.acid, lactic acid, tartaric acid, pamoic acid, ethanedisulfonic acid, sulfamic acid, succinic acid, cyclohexylsulfamic acid, Fumaric acid, maleic acid and benzoic acid.
Diese Salze werden leicht nach an sich bekannten Methoden hergestellt.These salts are easily prepared by methods known per se.
In der klinischen Praxis werden die Verbindungen nach der vorliegenden Erfindung normalerweise oral oder durch Injektion in der Form pharmazeutischer Präparate verabreicht, die den aktiven Bestandteil entweder als freie Base oder als pharmazeutisch verträgliches, nichtgiftiges Säureadditionssalz, wie das Hydrochlorid, Lactat, Acetat oder Sulfamat, in Verbindung mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger umfassen. Somit sollen, wenn hier von den neuen Verbindungen nach der Erfindung die Rede ist, jeweils bei dem allgemeinen Begriff wie auch im Einzelfall sowohl die freie Aminbase als auch die Säureadditionssalze der freien Base gemeint sein, es sei denn, daß der Gesamtzusammenhang, in dem diese Ausdrücke verwendet werden, wie in den speziellen Beispielen, mit dieser breiteren Bedeutung nicht vereinbar ist. Der Träger kann ein festes, halbfestes oder flüssiges Verdünnungsmittel oder eine Kapsel sein. Diese pharmazeutischen Präparate bilden einen weiteren Aspekt dieser Erfindung. Gewöhnlich macht die aktive Substanz 0,1 bis 95 Gewichtsprozent des Präparates, spezieller 0,5 bis 20 Gewichtsprozent, bei Präparaten für Injektionen und 2 bis 50 Gewichtsprozent bei Präparaten für orale Verabreichung aus.In clinical practice, the compounds of the present invention will normally be taken orally or administered by injection in the form of pharmaceutical preparations containing the active ingredient either as a free base or as a pharmaceutically acceptable, non-toxic acid addition salt, such as that Hydrochloride, lactate, acetate or sulfamate, in combination with a pharmaceutically acceptable carrier. So if here from the new compounds according to the invention are mentioned, in each case with the general term as well as in individual cases both the free amine base and the acid addition salts of the free base are meant, unless the overall context in which these terms are used, as in the specific examples, is incompatible with this broader meaning. The carrier can be solid, semi-solid, or liquid Be a diluent or a capsule. These pharmaceutical preparations form another Aspect of this invention. Usually the active substance makes up 0.1 to 95 percent by weight of the preparation, more specifically 0.5 to 20 percent by weight, for preparations for injections and 2 to 50 percent by weight in preparations for oral administration.
Zur Herstellung pharmazeutischer Präparate, die eine Verbindung nach der Erfindung in der Form von Dosierungseinheiten für orale Verabreichung enthalten, kann die ausgewählte Verbindung mit einem festen, feinkörnigen Träger, wie Lactose, Saccharose, Sorbit, Mannit, Stärken, wie Kartoffelstärke, Maisstärke oder Amylopectin, Cellulosederivaten oder Gelatine, und einem Gleitmittel, wie Magnesiumstearat, Calciumstearat oder Polyäthylenglycolwachsen vermischt und dann zu Tabletten verpreßt werden. Wenn Dragees erforderlich sind, können die Kerne, die wie oben beschrieben hergestellt wurden, mit einer konzentrierten Zuckerlösung überzogen werden, die beispielsweise Gummi arabicum. Gelatine, Talcum oder Titandioxid enthält Statt dessen kann die Tablette auch mit einem Lack überzogen werden, die in einem leicht flüchtigen organischen Lösungsmittel oder einem Gemisch organischer Lösungsmittel gelöst ist. Farbstoffe können zu diesen überzügen zugesetzt werden, um leicht zwischen Tabletten unterschiedlicher aktiver Substanzen oder unterschiedlicher Mengen der aktiven Verbindung zu unterscheiden.For the manufacture of pharmaceutical preparations containing a compound of the invention in the form of Containing dosage units for oral administration, the selected compound can with a solid, fine-grained carriers such as lactose, sucrose, Sorbitol, mannitol, starches such as potato starch, corn starch or amylopectin, cellulose derivatives or gelatin, and a lubricant such as magnesium stearate, Calcium stearate or polyethylene glycol waxes are mixed and then compressed into tablets. If coated tablets are required, the cores prepared as described above can be mixed with a concentrated sugar solution, for example gum arabic. Gelatin, talc or contains titanium dioxide. Instead, the tablet can also be coated with a lacquer, which dissolved in a volatile organic solvent or a mixture of organic solvents is. Dyes can be added to these coatings be to easily switch between tablets of different active substances or different amounts the active connection.
Für die Herstellung weicher Gelatinekapseln (periförmiger geschlossener Kapseln), die aus Gelatine und beispielsweise Glycerin bestehen, oder ähnlicher geschlossener Kapseln, kann die aktive Substanz mit einem Pflanzenöl vermischt werden. Harte Gelatinekapseln können Granulate der aktiven Substanz in Kombination mit festen, feinkörnigen Trägern, wie Lactose, Saccharose, Sorbit, Mannit, Stärken (beispielsweise Kartoffelstärke, Maisstärke oder Amylopectin), Cellulosederivaten oder Gelatine enthalten.For the production of soft gelatine capsules (pearl-shaped closed capsules), which are made from gelatine and for example glycerin, or similar closed capsules, the active substance can with mixed with a vegetable oil. Hard gelatin capsules can contain granules of the active substance Combination with solid, fine-grained carriers such as lactose, sucrose, sorbitol, mannitol, starches (for example Potato starch, corn starch or amylopectin), cellulose derivatives or gelatine.
Flüssige Präparate für orale Verabreichung können in der Form von Sirupen oder Suspensionen vorliegen, wie beispielsweise als Lösungen, die etwa 0,2 bis etwa 20 Gewichtsprozent der hier beschriebenen aktiven Substanz enthalten, wobei der Rest aus Zucker mit einem Gemisch von Äthanol, Wasser, Glycerin und Propylenglycol besteht. Gegebenenfalls können solche flüssigen Präparate auch Färbemittel, geschmacksverbessernde Mittel, Saccharin und Carboxymethylcellulose als Verdickungsmittel enthalten.Liquid preparations for oral administration can be in the form of syrups or suspensions, such as solutions containing from about 0.2 to about 20 percent by weight of the active described herein Contain substance, the remainder being made up of sugar with a mixture of ethanol, water, and glycerin Propylene glycol. If necessary, such liquid preparations can also contain coloring agents that improve taste Contains agents, saccharin and carboxymethyl cellulose as thickeners.
Lösungen Tür parenteral Verabreichungen durch Injektion können in der Weise hergestellt werden, daß man eine wäßrige Lösung eines wasserlöslichen pharmazeutisch verträglichen Salzes der aktiven Substanz, vorzugsweise mit einer Konzentration von etwa 0,5 bis etwa 10 Gewichtsprozent bereitet. Diese Lösung kann auch Stabilisierungsmittel und/oder Puffermittel enthalten und bequemerweise auf Ampullen mit verschiedenen Dosierungseinheiten abgezogen werden. Bei der therapeutischen Behandlung liegen die geeigneten täglichen Dosierungen der Verbindungen nach der Erfindung bei 5 bis 500 mg, vorzugsweise bei 50 bis 250 mg, für orale Verabreichung und bei 1 bis 100, vorzugsweise 10 bis 50 mg, für parenteral Verabreichung.Solutions door parenteral administrations through Injection can be made in such a way that an aqueous solution of a water-soluble pharmaceutically acceptable salt of the active substance, preferably at a concentration of about 0.5 to about 10 percent by weight. This solution may also contain stabilizing agents and / or buffering agents and conveniently on ampoules can be withdrawn with different dosage units. Lying in therapeutic treatment the suitable daily dosages of the compounds according to the invention at 5 to 500 mg, preferably at 50 to 250 mg, for oral administration and at 1 to 100, preferably 10 to 50 mg, for parenteral Administration.
Die folgenden Beispiele dienen der weiteren Erläuterung der Erfindung.The following examples serve to further illustrate the invention.
Beispiel 1 l-Amino-3,3-diphenylcyclopentan [PUB 105]example 1 l-amino-3,3-diphenylcyclopentane [PUB 105]
a) 3,3 - Diphenylcyclopentanon (0,100 Mol), Hydroxylaminhydrochlorid (0,250 Mol), Äthanol (100ml) und Pyridin (100 ml) wurden 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Die Lösungsmittel wurden entfernt, Wasser und Chloroform wurden zugesetzt, und die organische Schicht wurde abgetrennt. Das Chloroform wurde entfernt und der Rückstand aus 90%igem Äthanol umkristallisiert. Ausbeute 3,3-DiphenyIcyclopentanonoxim (85%), F. 113 bis 115° C.a) 3,3 - Diphenylcyclopentanone (0.100 moles), hydroxylamine hydrochloride (0.250 mol), ethanol (100 ml) and pyridine (100 ml) were refluxed for 2 hours heated. The solvents were removed, water and chloroform added, and the organic Layer was separated. The chloroform was removed and the residue from 90% Recrystallized ethanol. Yield 3,3-diphenylcyclopentanone oxime (85%), m.p. 113 to 115 ° C.
b) Das Oxim (0,100 Mol) wurde in Äther (500 ml) gelöst und auf 5° C gekühlt. Lithiumaluminiumhydrid (0,250 Mol) wurde portionsweise zugesetzt, und das Gemisch wurde 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Kühlen wurde eine gesättigte Natriumsulfatlösung (75 ml) tropfenweise zugesetzt, und der weiße Niederschlag wurde abfiltriert. Die Ätherlösung wurde mit 1 n-HCl extrahiert, die saure Lösung wurde alkalisch gemacht und mit Äther extrahiert. Nach Entfernung des Äthers kristallisierte das zurückbleibende l-Aminö-3,3-diphcnyicyclopcntan, F. 58 bis 6O0C. Ausbeute 90%. Hydrochlorid: F. 181 bis 182°C.b) The oxime (0.100 mol) was dissolved in ether (500 ml) and cooled to 5 ° C. Lithium aluminum hydride (0.250 mol) was added portionwise and the mixture was refluxed for 2 hours. After cooling, saturated sodium sulfate solution (75 ml) was added dropwise and the white precipitate was filtered off. The ether solution was extracted with 1N HCl, the acidic solution was made alkaline and extracted with ether. After removal of the ether, the residual l-Aminö-3,3-diphcnyicyclopcntan crystallized, mp 58 to 6O 0 C. Yield 90%. Hydrochloride: mp 181-182 ° C.
Nach der gleichen Methode wurden auch die folgenden Verbindungen hergestellt:Using the same method, the following connections were also made:
l-Amino^-^chlorphenylH-phenylcyclopentanl-Amino ^ - ^ chlorophenylH-phenylcyclopentane
[PUN 122], Hydrochlorid F. 251 bis 254° C, l-Amino-3,3-di-(4-chlorphenyl)-cyclopentan[PUN 122], hydrochloride mp 251 to 254 ° C, 1-amino-3,3-di- (4-chlorophenyl) -cyclopentane
[PUT 108], Hydrochlorid F. 207 bis 2090C, l-Amino-3-(4-methoxyphenyl)-3-phenylcyclopentan [PUT 104] Hydrochlorid F. 230 bis 232°C.[PUT 108], hydrochloride F. 207 to 209 0 C, l-amino-3- (4-methoxyphenyl) -3-phenylcyclopentane [PUT 104] hydrochloride F. 230-232 ° C.
Beispiel 2 1 -Dimethylamino-S^-diphenylcyclopentan [ PU B112Example 2 1 -Dimethylamino-S ^ -diphenylcyclopentane [PU B112
Zu Dimethylamin (1,00MoI) von -20uC wurd langsam Ameisensäure (0,25 Mol) zugegeben. 3,3-Di phenylcyclopentanon (0,10OMoI), aufgelöst in N,N-Di methylformamid (100 ml), wurde zugesetzt, und mai ließ die Temperatur ansteigen. Nach Sstündiger Kochen bei 1500C wurde die Lösung gekühlt. Benzc und Wasser wurden zugesetzt, und die organisch Phase wurde mit 1 n-HCl extrahiert. Die saure Lösun wurde alkalisch gemacht und mit Benzol und ÄthcTo dimethylamine (1,00MoI) of -20 C and formic acid Wurd slowly (0.25 mol) was added. 3,3-Diphenylcyclopentanone (0.10OMol) dissolved in N, N-dimethylformamide (100 ml) was added and the temperature allowed to rise. After Sstündiger boiling at 150 0 C, the solution was cooled. Benzc and water were added and the organic phase was extracted with 1N HCl. The acidic solution was made alkaline and treated with benzene and eth
extrahiert. Entfernung der Lösungsmittel und Destillation ergab das Amin (80%), K.p.005mm = 150°C, F. = 62 bis 640C. Hydrochlorid: F. 159 bis 16O0C.extracted. Removal of the solvents and distillation yielded the amine (80%), bp 00 5mm = 150 ° C, mp = 62 to 64 0 C. hydrochloride: mp 159 to 16O 0 C.
Nach der gleichen Methode wurden auch die folgenden Verbindungen hergestellt:Using the same method, the following connections were also made:
l-Methylamino^^-diphenylcyclopentanl-methylamino ^^ - diphenylcyclopentane
[PUB 107], Hydrochlorid F. 197 bis 1990C, l-Methylamino-3-(4-chlorphenyl)-3-phenylcyclopentan [PUN 125], Hydrochlorid F. 209[PUB 107], hydrochloride F. 197 to 199 0 C, 1-methylamino-3- (4-chlorophenyl) -3-phenylcyclopentane [PUN 125], hydrochloride F. 209
bis 2110C,
l-Dimethylamino-3-(4-chlorphenyl)-3-phenylcyclopentan [PUE 119], Hydrochlorid F. 168
bis 1700C.up to 211 0 C,
l-dimethylamino-3- (4-chlorophenyl) -3-phenylcyclopentane [PUE 119], hydrochloride F. 168-170 0 C.
Beispiel 3 l-Aminomethyl-S^-diphenylcyclopentan [PUN 123]Example 3 l-aminomethyl-S ^ -diphenylcyclopentane [PUN 123]
3,3-Diphenylcyclopentancarbonsäure (0,100 Mol) und Thionylchlorid (100 ml) wurden 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Thionylchlorid wurde entfernt und der Rückstand in Äther aufgelöst. 2 Stunden lang wurde Ammoniak eingeleitet, das Ammoniumchlorid wurde abfiltriert und mit Benzol gewaschen. Die Lösungsmittel wurden entfernt, und das verbleibende S^-Diphenylcyclopentancarbonsäureamid wurde aus Benzol/Äther umkristallisiert. F. 118 bis 119° C, Ausbeute 55%.3,3-diphenylcyclopentanecarboxylic acid (0.100 mol) and thionyl chloride (100 ml) were refluxed for 2 hours. The thionyl chloride was removed and the residue dissolved in ether. Ammonia, the ammonium chloride, was passed in for 2 hours was filtered off and washed with benzene. The solvents were removed and the remaining one S ^ -diphenylcyclopentanecarboxamide was made from Benzene / ether recrystallized. 118-119 ° C, yield 55%.
Das obige Amid (0,100MoI), aufgelöst in Tetrahydrofuran (200 ml), wurde tropfenweise zu Lithiumaluminiumhydrid (0,250 Mol) in Tetrahydrofuran (200 ml) zugesetzt. Das Gemisch wurde 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt, gekühlt, Wasser und 15%ige Natronlauge wurden zugesetzt, und das Gemisch wurde filtriert. Das Filtrat wurde getrocknet, das Lösungsmittel entfernt und der Rückstand destilliert. Kp-o2mmHg = 143 bis 145°C, nf = 1,5910, Ausbeute 75%. Hydrochlorid: F. 186 bis 1870C.The above amide (0.100 mol) dissolved in tetrahydrofuran (200 ml) was added dropwise to lithium aluminum hydride (0.250 mol) in tetrahydrofuran (200 ml). The mixture was refluxed for 3 hours, cooled, water and 15% sodium hydroxide solution were added and the mixture was filtered. The filtrate was dried, the solvent was removed and the residue was distilled. Bp -o 2mmH g = 143 to 145 ° C, nf = 1.5910, yield 75%. Hydrochloride: F. 186 to 187 0 C.
Nach der gleichen Methode wurden auch die folgenden Verbindungen hergestellt:Using the same method, the following connections were also made:
l-Methylaminomethyl-S^-diphenylcyclopentan [PUE 122], Hydrochlorid F. 221 bis 223° C,1-methylaminomethyl-S ^ -diphenylcyclopentane [PUE 122], hydrochloride, temperature 221 to 223 ° C,
l-DimethylaminomethylO^-diphenylcyclopentan [PUE 117], Hydrochlorid F. 220 bis 222° C.1-dimethylaminomethylO ^ -diphenylcyclopentane [PUE 117], hydrochloride F. 220 to 222 ° C.
1 -Amino-3,3-diphenylcyclopentan Methode D1-amino-3,3-diphenylcyclopentane method D
Zu Natrium (0,200 Mol), aufgelöst in Methanol (50 mlX wurde 3,3-Diphenylcyclopentancarbonsäurcamid (0,100 Mol) in Methanol (30 ml) zugesetzt. Brom (0,100MoI) wurde tropfenweise bei 00C zugegeben. Das Gemisch wurde 15 Minuten unter Rückfluß erhitzt und das Methanol entfernt Wasser (Ϊ00 ml) wurde zugesetzt, die Lösung wurde mit Ammoniak alkalisch gemacht und mit Äther und Benzol extrahiert. Die Lösungsmittel wurden entfernt und der Rückstand in Äthanol (500 ml) und 1On-NaOH (100 ml) 4 Stunden unter Rückfluß erhitzt Das Äthanol wurde entfernt und die wäßrige Phase mit Äther extrahiert. To sodium (0.200 mol) dissolved in methanol (50 mlx was added 3,3-Diphenylcyclopentancarbonsäurcamid (0.100 mol) in methanol (30 ml). Bromine (0,100MoI) was added dropwise at 0 0 C. The mixture was less than 15 minutes Heated to reflux and the methanol removed, water (Ϊ00 ml) was added, the solution was made alkaline with ammonia and extracted with ether and benzene, the solvents were removed and the residue dissolved in ethanol (500 ml) and 1On NaOH (100 ml) 4 Heated under reflux for hours. The ethanol was removed and the aqueous phase was extracted with ether.
Die rohe Base erhielt man nach dem Verdampfen des Lösungsmittels, Ausbeute 50%.The crude base was obtained after evaporation of the solvent, yield 50%.
Beispiel 5 1-Amino-S^-diphenylcyclopentanExample 5 1-Amino-S 1-4 -diphenylcyclopentane
Methode EMethod E.
ZuS.S-DiphenylcyclopentancarbonsäureiO.lOOMol) in Wasser (20 ml) und Aceton (75 ml) wurde bei IU0C Triäthylamin (0,110 Mol) in Aceton (75 ml) zugesetzt. Äthylchlorformiat (0,120 Mol) in Aceton (50 ml) wurde bei 5° C zugesetzt. Nach einer Stunde wurde bei 00C Natriumazid (1,50MoI) in Wasser (30 ml) zugesetzt. Nach lstündigem Rühren bei O0C wurde das Gemisch in Wasser (500 ml) gegossen, und die wäßrige Phase wurde mit Äther extrahiert. Der Äther wurde entfernt und der Rückstand mit 70%iger wäßriger Essigsäure 2 Stunden auf 1000C erhitzt. Konzentrierte Salzsäure wurde zugesetzt, und das Gemisch wurde 15 Stunden auf 1000C erhitzt. Die Lösung wurde gekühlt und in Eiswasser (500 ml) gegossen und alkalisch , gemacht. Die wäßrige Phase wurde mit Äther extrahiert, und nach dem Verdampfen des Lösungsmittels wurde der Rückstand destilliert.Triethylamine (0.110 mol) in acetone (75 ml) was added to S-Diphenylcyclopentanecarboxylic acid (0.110 mol) in water (20 ml) and acetone (75 ml) at IU 0 C. Ethyl chloroformate (0.120 mol) in acetone (50 ml) was added at 5 ° C. After one hour, was added at 0 0 C, sodium azide (1,50MoI) in water (30 ml). After stirring at 0 ° C. for 1 hour, the mixture was poured into water (500 ml) and the aqueous phase was extracted with ether. The ether was removed and the residue is heated with 70% aqueous acetic acid for 2 hours at 100 0 C. Concentrated hydrochloric acid was added and the mixture was heated to 100 ° C. for 15 hours. The solution was cooled and poured into ice water (500 ml) and made alkaline. The aqueous phase was extracted with ether and, after evaporation of the solvent, the residue was distilled.
Ausbeute 65%, Kp.o , = 145° C, F. = 72 bis 73°C. Hydrochlorid: F. 181 bis 183°C.Yield 65%, bp. O = 145 ° C, F. = 72 ° to 73 ° C. Hydrochloride: mp 181-183 ° C.
Herstellung von Tabletten a) Jede Tablette enthält:Manufacture of tablets a) Each tablet contains:
1 -AminO'^-diphenylcyclopentan-1 -AminO '^ - diphenylcyclopentan-
HCl 10mgHCl 10mg
Lactose 60 mgLactose 60 mg
Stärke 29 mgStrength 29 mg
Magnesiumstearat 1 mgMagnesium stearate 1 mg
Die Pulver werden miteinander vermischt und direkt zu Tabletten mit einem Durchmesser von 6 mm verpreßt. Die oben angegebene aktive Substanz kann auch durch andere pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze nach der Erfindung ersetzt werden.The powders are mixed with one another and pressed directly into tablets with a diameter of 6 mm. The active substance indicated above can also be supplemented by other pharmaceutically acceptable acid addition salts be replaced according to the invention.
b)b)
l-Aminomethyl-^-diphenylcyclo-l-aminomethyl - ^ - diphenylcyclo-
pentan 50 mgpentane 50 mg
Siliciumdioxid 20 mgSilicon dioxide 20 mg
Lactose 100 mgLactose 100 mg
Stärke 30 mgStrength 30 mg
Magnesiumstearat 2 mgMagnesium stearate 2 mg
Der aktive Bestandteil wird mit Siliciumdioxid vermischt Dieses Gemisch wird zu den übrigen Pulvern zugesetzt Es werden Tabletten mit einem Durchmesser von 10 mm gepreßt. The active ingredient is mixed with silica. This mixture becomes the remaining powders added Tablets with a diameter of 10 mm are pressed.
Die oben gezeigte aktive Substanz kann durchThe active substance shown above can through
andere pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze nach der Erfindung ersetzt werden.other pharmaceutically acceptable acid addition salts according to the invention can be replaced.
Beispiel 7 Herstellung von KapselnExample 7 Manufacture of capsules
a)a)
l-Amino^S-diphenylcyclopentan.. 20 mg Erdnußöl 60 mgl-Amino ^ S-diphenylcyclopentane .. 20 mg Peanut Oil 60 mg
Die Lösung wird in weiche Gelatinekapseln gefüllt. Jede Kapsel enthält 20 mg der aktiven Substanz.The solution is filled into soft gelatin capsules. Each capsule contains 20 mg of the active substance.
Die oben gezeigte aktive Substanz kann auch durch andere pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze nach der Erfindung ersetzt werden.The active substance shown above can also be supplemented by other pharmaceutically acceptable acid addition salts be replaced according to the invention.
b>
l-Amino-S.ß-diphenylcyclopentan.. 10 mg b >
1-amino-S.β-diphenylcyclopentane .. 10 mg
Polyoxyäthylensorbitanmonooleat 100 mgPolyoxyethylene sorbitan monooleate 100 mg
Die Kapseln werden wie oben beschrieben hergestellt. The capsules are made as described above.
Die oben gezeigte aktive Substanz kann auch durch andere pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze nach der Erfindung ersetzt werden.The active substance shown above can also be supplemented by other pharmaceutically acceptable acid addition salts be replaced according to the invention.
•5• 5
Pharmakologische Methoden
A. Biochemische VersuchePharmacological methods
A. Biochemical experiments
1. Hemmung der Aufnahme von mit Tritium1. Inhibition of the uptake of tritium
behandeltem 5-HT in vitro und in vivo
Die Methode ist von Ross und R e η y i in European Journal of Pharmacologny 7 (1969), S. 270
bis 277, beschrieben. Tricyclische Antidepressiva vom Imipramintyp setzen bei der Verabreichung in vivo
an Mäuse die Aufnahme von 3H-5-HT in vitro herab. Die Mittel wurden intraperitoneal 1I2 Stunde vor dem
Töten der Tiere verabreicht, und das Mittelhirn wurde herausgenommen, in Scheiben geschnitten und
in einem Gemisch inkubiert, das je 100 mg der Gehirnscheiben 0,2 μΜοΙ 3H-5-HT und 1 μΜοΙ Glukose
in 2 ml Krebs-Henseleit-Puffer vom pH-Wert 7,4 enthielt. Die Inkubationszeit betrug 5 Minuten mit
5 Minuten Vorinkubation, bevor 3H-5-HT zugesetzt wurde. Die Aufnahme an radioaktivem 3H-5-HT in
den Gehirnscheiben wurde mit Äthanol extrahiert und die Menge durch Flüssigkeitsszintillation bestimmt.
Die Dosis, die eine 50%ige Verminderung der Aufnahme aktiver Substanz (ED50) ergibt, wurde
graphisch aus den Dosierungs-Ergebnis-Kurven bestimmt. Die Aufnahme an aktiver Substanz wird als
der Teil der radioaktiven Aufnahme definiert, der durch eine hohe Cocainkonzentration gehemmt wird.
Alle Dosierungen wurden wenigstens 4 Tieren verabreicht treated 5-HT in vitro and in vivo
The method is described by Ross and R e η yi in European Journal of Pharmacologny 7 (1969), pp. 270 to 277. Imipramine-type tricyclic antidepressants, when administered in vivo to mice, decrease the in vitro uptake of 3 H-5-HT. The agents were administered intraperitoneally 1 I 2 hours before killing the animals, and the midbrain was removed, cut into slices and incubated in a mixture containing 0.2 μΜοΙ 3 H-5-HT and 1 μΜοΙ glucose for 100 mg of the brain slices contained in 2 ml of Krebs-Henseleit buffer at pH 7.4. The incubation time was 5 minutes with 5 minutes preincubation before 3 H-5-HT was added. The uptake of radioactive 3 H-5-HT in the brain slices was extracted with ethanol and the amount determined by liquid scintillation. The dose resulting in a 50% reduction in active substance uptake (ED 50 ) was determined graphically from the dose-result curves. Active substance uptake is defined as that part of radioactive uptake that is inhibited by a high concentration of cocaine. All doses were given to at least 4 animals
2. Hemmung der Aufnahme von mit Tritium
behandeltem Noradrenalin in vitro und in vivo2. Inhibition of the uptake of tritium
treated norepinephrine in vitro and in vivo
4545
Die Methode findet sich in European Journal of Pharmacologny 2 (1967), S 181 bis 186. Die Tiere wurden ' I1 odei 1 Stunde nach der Verabreichung der Mittel in vivo (i.p.) getötet. Die Scheiben, die aus dem Cortex hergestellt wurden, wurden 5 Minuten vorinkubiert und mit 0,1 μΜοΙ je ml 3H-Noradrenalin weiteres Minuten inkubiert. Das Inkubationsgemisch bestand aus 0,2 μΜοΙ 3H-NA und den Gehirnscheiben in 2 ml Krebs-Henseleits-Puffer vom pH-Wert 7,4. Die Aufnahme an radioaktivem 3H-NA in den Gehirnscheiben wurde mit Äthanol extrahiert, und die Menge wurde durch Flüssigkeitsszintillation bestimmt. Die Dosis, die eine Verminderung der Aufnahme von aktivem Bestandteil (ED50) ergab, wurde graphisch aus den Dosis-Ergebnis-Kurven bestimmt. Wenigstens 4 Tiere wurden für jede Dosis verwendet.The method can be found in the European Journal of Pharmacologny 2 (1967), S 181 to 186. The animals were 'I 1 Odei 1 hour after administration of the agent in vivo (ip) killed. The disks, which were produced from the cortex, were preincubated for 5 minutes and incubated for a further minute with 0.1 μΜοΙ per ml of 3 H-noradrenaline. The incubation mixture consisted of 0.2 μΜοΙ 3 H-NA and the brain slices in 2 ml Krebs-Henseleits buffer with a pH of 7.4. The uptake of radioactive 3 H-NA in the brain slices was extracted with ethanol and the amount was determined by liquid scintillation. The dose that resulted in a reduction in active ingredient intake (ED 50 ) was determined graphically from the dose-result curves. At least 4 animals were used for each dose.
B. Pharmakologische VersucheB. Pharmacological experiments
Menge an 5-HT an dem Rezeptor. 3 Mäuse erhalten die Testsubstanzen 1 Stunde (oder 4 oder 24 Stunden) vor dl-5-HTP 90 mg/kg i. v. 5-HTP allein ergibt nur ein schwaches Verhaltenssyndrom, doch bei vorbehandelten Mäusen sieht man ein charakteristisches Verhaltenssyndrom, das innerhalb von 5 Minuten auftritt: Tremor, Lordose, Muskelbewegung der Hinterbeine, Kopfzuckungen.Amount of 5-HT on the receptor. 3 mice receive the test substances for 1 hour (or 4 or 24 hours) before dl-5-HTP 90 mg / kg i.p. v. 5-HTP alone results in a mild behavioral syndrome, but in previously treated patients Mice can be seen a characteristic behavioral syndrome that occurs within 5 minutes occurs: tremor, lordosis, muscle movement of the hind legs, head twitching.
Diese kleinen Bewegungen werden quantitativ in einer Aktivitätsbox, Type Animex, gemessen, die zwischen kleinen und großen Bewegungen unterscheiden kann. Die Aktivität wird während 20 Minuten gemessen, und nur in dem Fall, daß die Tiere ein voll entwickeltes Syndrom haben. Jede Gruppe besteht aus 3 Tieren, und wenigstens 4 Gruppen wurden bei 25 mg/kg i.p. getestet. Als Bezugsgröße wurden Kontrollgruppen verwendet, die Imipramin (Tofranil®) erhielten, da Imipramin dl-5-HTP konstant potenziert.These small movements are measured quantitatively in an activity box, type Animex, which can distinguish between small and large movements. The activity lasts for 20 minutes measured, and only in the event that the animals have a fully developed syndrome. Every group consists of 3 animals and at least 4 groups were administered at 25 mg / kg i.p. tested. The reference values were Control groups used that received imipramine (Tofranil®) because imipramine constantly potentiates dl-5-HTP.
2. Dopa-Potenzierungstest2. Dopa potentiation test
Die Hemmung von Monoaminoxidase zusammen mit der Blockierung der Aufnahme von NA potenziert die Wirkungen von verabreichtem 1-Dopa. Dieser Test wurde von G.M. Everett (Antidepressant Drugs, herausgegeben von S. Carat ti ni, 1966) entwickelt.The inhibition of monoamine oxidase is potentiated along with the blocking of the uptake of NA the effects of administered 1-dopa. This test was carried out by G.M. Everett (antidepressant Drugs, edited by S. Carat ti ni, 1966) developed.
Mäuse in Gruppen von 3 Tieren wurden mit Pargyline (= N-Benzyl-N-methylpiropinylaminhydrochlorid), 40 mg/kg p.o., etwa 10 bis 16 Stunden vor dem Test, vorbehandelt. Die Testsubstanzen werden i.p. 1 oder 4 Stunden vor 1-Dopa, 100 mg/kg i.p., verabreicht. Die Mäuse werden 1 Stunde nach der Verabreichung von 1-Dopa beobachtet. 1-Dopa ergibt ein charakteristisches Syndrom mit folgender Punktbewertung: Mice in groups of 3 animals were treated with Pargyline (= N-Benzyl-N-methylpiropinylamine hydrochloride), Pretreated 40 mg / kg po about 10 to 16 hours before the test. The test substances are i.p. 1 or 4 hours before 1-dopa, 100 mg / kg i.p., administered. The mice are observed for 1 hour after the administration of 1-dopa. 1-dopa yields a characteristic syndrome with the following score:
1. Piloerektion, leichte Speichelabsonderung, gering erhöhte motorische Aktivität.1. Piloerection, slight salivation, slightly increased motor activity.
2. Piloerektion, Speichelabsonderung, merklich erhöhte motorische Aktivität und Reizbarkeit.2. Piloerection, salivation, markedly increased motor activity and irritability.
3. Piloerektion, starke Speichelabsonderung, merkliche Reizbarkeit und Reaktivität, Herumspringen, Quieken, Angriffslust.3. Piloerection, profuse saliva, noticeable irritability and reactivity, jumping around, Squeak, aggressiveness.
Die Kontrollgruppen erhielten Amitriptylin (20 mg, kg i.p. 4 Stunden vor 1-Dopa) und Salzlösung (1 Stundf vor 1-Dopa). Amitriptylin ergibt in dieser Dosierung immer drei Punkte, während Salzlösung nur einer Punkt ergibt. Die Testsubstanzem wurden alle mi 10 mg/kg i.p. getestet.The control groups received amitriptyline (20 mg, kg i.p. 4 hours before 1-dopa) and saline (1 hour before 1-dopa). Amitriptyline always gives three points in this dosage, while saline only gives one Point results. The test substances were all given at 10 mg / kg i.p. tested.
Motorische Aktivität bei MäusenMotor activity in mice
Die Untersuchungsaktivität von Mäusen wurde ii einem Bewegungskäfig aufgezeichnet, in dem dl· Bewegungen jeweils gezählt wurden, bei denen di Tiere einen elektrischen Stromkreis in der Boden platte schlossen. Die Aktivität wurde während 10 Mi nuten, 1 Stunde nach Verabreichung der Substanz aufgezeichnet. Die Tiere wurden einzeln getestei Gruppen von 6 Mäusen wurden verwendet, und di Mäuse wurden nur einmal benützt. Die Aktivitä wurde in Prozenten der Aktivität von Kontroll gruppen, die gleichzeitig untersucht wurden, aus gedrückt.The test activity of mice was recorded in a movement cage in which dl Movements were counted in which the animals made an electrical circuit in the ground plate closed. The activity was utes for 10 minutes, 1 hour after the administration of the substance recorded. The animals were tested individually in groups of 6 mice were used, and di Mice were only used once. The activity was expressed as a percentage of the activity of the control groups examined at the same time.
1. 5-HTP-Potenzierungstest 6 Akute Toxizität, Verhalten und1. 5-HTP potentiation test 6 Acute toxicity, behavior and
Die Hemmung der Aufnahme von 5-HT potenziert anticholinergische Wirkung (Mydriasis) bei MäuserThe inhibition of the uptake of 5-HT potentiates the anticholinergic effect (mydriasis) in mice
die Wirkungen von verabreichtem 5-Hydroxytrypto- Die Verbindungen wurden 3 Mäusen auf intrathe effects of administered 5-hydroxytrypto- The compounds were administered to 3 mice on intra
Dhan (5-HTP). wahrscheinlich durch Erhöhung der venösem Wege verabreicht. LD50 ist die Dosis, diDhan (5-HTP). probably administered by increasing the venous route. LD 50 is the dose that is
50% der Tiere innerhalb von 24 Stunden tötet. Anfälle, Haltung, Sedation und Griffestigkeit wurden aufgezeichnet. Pupillenweite (Mydriasis), die periphere anticholinergische Wirkung offenbart, wurde in grünem Licht gemessen. Diese Werte sind in Prozenten von Kontrollwerten, 10 Minuten nach der Injektion, ausgedrückt. PD200 ist die Dosis, die die Pupille um 200% erweitert.Kills 50% of the animals within 24 hours. Seizures, posture, sedation, and grip were recorded. Pupillary width (mydriasis), which reveals peripheral anticholinergic effects, was measured in green light. These values are expressed as a percentage of control values 10 minutes after injection. PD 200 is the dose that dilates the pupil by 200%.
Durch Testsubstanz induzierte Arrhythmie beiArrhythmia induced by test substance in
Ratten, EKG-Änderuugen und LD50
Ratten erhielten intravenös Testsubslanzen unc Bezugsverbindungen durch Infusion. Die Dosen wur
den stufenweise erhöhl. Die erste Dosis, die Ver änderungen des EKG irgendeiner Art verursachte
wurde aufgezeichnet, und danach wurden die Dosie rungen bis zur letalen Dosis gesteigert.Rats, EKG changes and LD 50
Rats received test substances and reference compounds intravenously by infusion. The doses were gradually increased. The first dose that caused changes in the EKG of any kind was recorded, and then the dosages were increased up to the lethal dose.
NA2)NA 2 )
5-HT1)5-HT 1 )
(Fortsetzung)(Continuation)
RattenRats
13
1
13
1
>10 1
> 10
') 5-HT = 5-Hydroxytryptamin 10"7M. 2) NA = dl-Noradrenalin 10"7M. 3J 5-HTP = 1-5-Hydroxytryptophan.') 5-HT = 5-hydroxytryptamine 10 " 7 M. 2 ) NA = dl-norepinephrine 10" 7 M. 3 J 5-HTP = 1-5-hydroxytryptophan.
*) 1-Dopa = 1-3,4-Dihydroxypiienylalanin.*) 1-Dopa = 1-3,4-dihydroxypiienylalanine.
5) Lange Dauer. 5 ) Long duration.
0 = Ohne Wirkung.0 = no effect.
Bewertung der in den pharmakologischen
Versuchen erhaltenen ErgebnisseEvaluation of the pharmacological
Try results obtained
6o6o
Die Ergebnisse sind in der Tabelle zusammengestellt. The results are compiled in the table.
Die Verbindungen nach der Erfindung blockieren die Aufnahme von Noradrenalin und 5-Hydroxytryptamin in Gehirnscheiben in vitro und in vivo. Die Verbindungen PUE 119 und PUE 122 sind etwa so wirksam wie Imiprarnin bei der Blockierung der Aufnahme von Noradrenalin in vivo. PUB 105 i etwa zweimal so wirksam wie Imipramin bei d< Hemmung der 5-HT-Aufnahme, während PUN 12 etwas wirksamer ist, und beide Mittel hemmen d Membranpumpe viel längere Zeit. Bei den Verbii düngen PUB 105 und PUN 122 wächst die Au nahmehemmung mit der Zeit und ist nach 4 Stunde maximal und noch nach 16 Stunden stark. D Wechselwirkung mit 5 - Hydroxytryptophan un 1-Dopa steht in guter Übereinstimmung mit der AuThe compounds according to the invention block the uptake of norepinephrine and 5-hydroxytryptamine in brain slices in vitro and in vivo. The PUE 119 and PUE 122 connections are approximately as effective as imiprarnine in blocking norepinephrine uptake in vivo. PUB 105 i about twice as effective as imipramine at d <inhibition of 5-HT uptake, while PUN 12 is somewhat more effective, and both agents inhibit the diaphragm pump for a much longer period of time. With the Verbii fertilize PUB 105 and PUN 122, the inhibition of absorption increases over time and is after 4 hours maximum and still strong after 16 hours. D interaction with 5 - hydroxytryptophan un 1-Dopa is in good agreement with the Au
nahmehemmung von 5-Hydroxytryptamin und Noradrenalin. Die intravenöse Toxizität der Verbindungen ist etwa vergleichbar mit der von Imipramin. PUB 105 besitzt viel schwächere peripher anticholinergische Wirkungen als Imipramin, verursacht EKG-Veränderungen in einer dreimal höheren Dosis als Imipramin und ist wesentlich weniger toxisch bei Ratten. Diese Ergebnisse zeigen, daß es in dieser Verbindungsreihe möglich ist, die Aufhahmehemmung von den unerwünschten Nebenwirkungen zu unterscheiden und potente und selektive Inhibitoren fur die Aminaufnahme im Gehirn zu finden.inhibition of taking 5-hydroxytryptamine and norepinephrine. The intravenous toxicity of the compounds is roughly comparable to that of imipramine. PUB 105 has much weaker peripheral anticholinergic effects than imipramine, causes EKG changes in a three times higher dose than imipramine and is significantly less toxic at Rats. These results show that in this series of compounds it is possible to inhibit uptake differentiate from the undesirable side effects and potent and selective inhibitors for that Finding amine uptake in the brain.
Elektrocardiogramm — Veränderungen beim
MeerschweinchenElectrocardiogram - changes in
Guinea pig
15 Albino-Meerschweinchen (300 bis 500 g) wurden in 5 Gruppen unterteilt. Jedes Tier wurde mit Urethan anästhesiert und bekam eine endotracheale Röhre eingeführt. Die Testverbindungen Imipramin (A) und 1-Amino-3,3-diphenycyclopentan nach der Erfindung (B) wurden durch ein Polyäthylen-Katheter in eine Halsvene eingespritzt. Die Tiere erhielten die Verbindungen in Dosierungen von 1, 2, 4, 8, 16, 32 und 64 mg/kg in Abständen von 15 Minuten. Elektrocardiogramme (I, H, III und CR; Elema Schönander Minograf 34) wurden mit subcutanen Nadelelektroden erhalten. Das Elektrocardiogramm wurde kontinuierlich mit einer Geschwindigkeit von 5 mm/s und mit 50 bzw. 250 mm/s während einiger Sekunden alle 2 Minuien aufgezeichnet. Das P-R-Intervall, das S-T-IntervaU und die QRS-Komplexdauer wurden als Prozente der Kontrollprobe berechnet und als Mittelwerte von drei Tieren aufgezeichnet. Die Geschwindigkeit der P-Wellen je Sekunde wurde ebenfalls als Mittel der Beobachtungen bei drei Tieren aufgezeichnet. 15 albino guinea pigs (300 to 500 g) were divided into 5 groups. Each animal was made with urethane anesthetized and had an endotracheal tube inserted. The test compounds imipramine (A) and 1-Amino-3,3-diphenycyclopentane according to the invention (B) were injected into a jugular vein through a polyethylene catheter. The animals received the Compounds at doses of 1, 2, 4, 8, 16, 32 and 64 mg / kg at 15 minute intervals. Electrocardiograms (I, H, III and CR; Elema Schönander Minograf 34) were with subcutaneous needle electrodes obtain. The electrocardiogram was continuous at a rate of 5 mm / s and with 50 or 250 mm / s recorded every 2 minutes for a few seconds. The P-R interval, the S-T interval and the QRS complex duration were calculated as a percentage of the control sample and as mean values recorded by three animals. The speed of the P waves per second was also used as Means of observations recorded in three animals.
A veränderte die A-V-Leitungszeit bei einer Dosis von 8 mg/kg, B dagegen erst bei 16 mg/kg. Die Dauer des QRS-Komplexes wurde von A bereits nach Verabreichung von 2 mg/kg, von B erst nach Verabreichung von 4 mg/kg erhöht. A bewirkte Veränderungen der Automatik bei Dosierungen von 8 mg/kg, B erst bei 16 mg/kg.A changed the A-V conduction time at a dose of 8 mg / kg, while B only changed it at 16 mg / kg. The duration the QRS complex was already used by A after administration of 2 mg / kg, by B only after administration increased by 4 mg / kg. A caused changes in the automatic at doses of 8 mg / kg, B only at 16 mg / kg.
Aus diesen Werten ist ersichtlich, daß ähnliche Ver-From these values it can be seen that similar
• änderungen der Herzfunktion von Imipramin und dem erfindungsgemäßen l-Amino-S^diphenylcyclopentan hervorgerufen wurden, von letzterem aber erst bei einer doppelt so hohen Dosis wie von Imipramin. • Changes in the cardiac function of imipramine and the l-amino-S ^ diphenylcyclopentane according to the invention were caused by the latter, but only at a dose twice as high as that of imipramine.
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