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DE2651084A1 - Basisch substituirte o-(2-hydroxypropyl) -aldoxime, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel - Google Patents

Basisch substituirte o-(2-hydroxypropyl) -aldoxime, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel

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Publication number
DE2651084A1
DE2651084A1 DE19762651084 DE2651084A DE2651084A1 DE 2651084 A1 DE2651084 A1 DE 2651084A1 DE 19762651084 DE19762651084 DE 19762651084 DE 2651084 A DE2651084 A DE 2651084A DE 2651084 A1 DE2651084 A1 DE 2651084A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
formula
hydroxypropyl
compounds
methyl
nitro
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
DE19762651084
Other languages
English (en)
Inventor
Ulrich Dr Gebert
Wolfgang Dr Raether
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Hoechst AG
Original Assignee
Hoechst AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoechst AG filed Critical Hoechst AG
Priority to DE19762651084 priority Critical patent/DE2651084A1/de
Priority to ES463797A priority patent/ES463797A1/es
Priority to AT794377A priority patent/AT360517B/de
Priority to CA000290445A priority patent/CA1117526A/en
Priority to JP13316177A priority patent/JPS5359660A/ja
Priority to NL7712292A priority patent/NL7712292A/xx
Priority to DK496777A priority patent/DK496777A/da
Priority to FR7733560A priority patent/FR2370045A1/fr
Priority to GB46474/77A priority patent/GB1540029A/en
Priority to BE182456A priority patent/BE860615A/xx
Priority to US05/849,936 priority patent/US4235899A/en
Publication of DE2651084A1 publication Critical patent/DE2651084A1/de
Priority to AT111380A priority patent/AT360983B/de
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
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    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
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    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
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Description

Γ"
HOECHST AKTIENGESELLSCHAFT, 67.30 Frarkfurt/Main 80
Zustellungsadresse: Hoechst Aktiengesellschaft, Werk faw&ri VΌ ^ Postfach 12 91 01, 6200 Wiesbaden
Patentanmeldung
Basisch substituierte 0-(2-Hydroxypropyl)-aldoxime, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verblendung als Arzneimittel
1-(2-Hydroxyäthyl)-2-methyl-5-nitroimidazol (Metronidazol) stellt auch heute noch das Standardpräparat zur Behandlung von Protozoenerkrankungen, insbesondere der Trichomoniasis dar. Darüber hinaus sind schon 1-Alkyl-5-nitro-2-imidazolaldoxime und deren Alkyläther als Wirkstoffe gegen Protozoen beschrieben worden.
Es ist außerdem eine große Anzahl von Nitrofuranderivaten bekannt, die antibakteriell und fungistatisch wirksam sind. Seltener wird dagegen von Wirksamkeit gegenüber Protozoen berichtet. So zeigt zwar das 5-Nitro-2-furanaldoxim (Nifuroxim) bei lokaler Anwendung gute trichomonacide Wirkung, eine "systemische Aktivität" fehlt jedoch. Der Begriff "systemische Aktivität" besagt, daß die Substanz nach oraler oder parenteraler Verabreichung in verschiedenen Organsystemen durch verschiedene Methoden, z.B. durch Fluoreszenzmessungen oder colorimetrische Messungen, nachweisbar und dort wirksam ist.
Gegenstand der Erfindung sind basisch substituierte 0-(2-Hydroxypropyl)-aldoxime der allgemeinen Formel I (siehe Formelblatt), worin entweder
X eine Methingruppe und Y ein Sauerstoffatom oder X ein Stickstoffatom und Y die Gruppe NR bedeuten, wobei R für ein Wasserstoffatom, eine Methyl-, Äthyl- oder Hydroxyäthylgruppe steht,
1 2
R und R unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, eine Alkyl- oder Hydroxyalkylgruppe"yjeweils bis zu 6, vorzugsweise bis zu 4 C-Atomen oder eine Arylgruppe mit bis zu 10, vorzugsweise
12
6 C-Atomen darstellen oder die Gruppen R und R des Restes ,R
auch zu einem 5- bis -N
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7-gliedrigen gesättigten Ring vereinigt sein können, der gegebenenfalls höchstens ein weiteres Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatom als Heteroatom enthält und der gegebenenfalls durch Alkyl oder Hydroxyalkyl mit jeweils bis zu 6, vorzugsweise bis zu k C-Atomen oder durch eine Arylgruppe mit bis zu 10, vorzugsweise bis au 6 C-Atomn substituiert ist,
und ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze mit solchen organischen oder anorganischen Säuren]}1 dtf 6 "d'ieflerstellüng' nichttoxiecher Salze erlauben.
Die neuen Verbindungen zeigen eine gute systemische Wirkung gegenüber Protozoen, wie Trichomonaden, Amöben und Trypanosomen. Im Vordergrund steht hierbei die den erwähnten, bekannten 5-Hitroimidazolen und -furaneη überlegene trichomonacide Aktivität. Der trypanocide Effekt ist bei den Kitrofuranaldoxinen stärker aue^epräjt als bei den entsprechenden Ilitroimidazolverbindungen. Die Nitrofuranderivate lassen zusätzlich eine gewisse antimykotische und antibakterielle Wirksamkeit erkennen. Darüber hinaus besitzen die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I eine auckeüeichiiete in vitro-Wirkung gegenüber Trichomonas vaginalis und Entacioebr histolytica.
Gegenstand der Erfindung ist weiterhin ein Verfahren zur Herstellung der Aldoxime gemäß der Formel I mit dem Kennzeichen, daß man Verbindungen mit dem Strukturelement (a)(siehe Formelblatt) und Verbindungen mit der Gruppieffung {£} (siehe Formelblatt) unter Sinschub des Brückengliedes (CJ ^-, — - ---=N-0-CH -CH-CH -
* OH d
miteinander verknüpft, indem man
a) Aldehyde der Formel II (siehe Formelblatt) oder deren reaktionsfähige Aldehyd-D· rivate mit 0-(3-Anino-2-hydroxypropyl)-hydroxylaminen der ForiBel III (siehe Formelblatt) oder deren Salzen umsetzt oder
b) Aldoxime der Formel IV (siehe Formelblatt)
/3
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b 1) rait 2,3-Epoxypropylverbindungen der Formel V Z-CH^-CH-CIIp
in Gegenwart säurebindender Mittel zu den 0-(2f3-3poxypropyl)-aldoximen der Formel VI (siehe Formelblatt) umsetzt und deren Oxiranring mit den Aminen der Formel VII . E aminolytisch öffnet oder
b 2) an basisch substituierte Epoxyi^ropylverbindungen der Formel VIII (siehe Fornelblatt) addiert oder
b 3) mit den Aminoalkoholen der Formel IX (siehe Forcelblatt) in Gegenwart säurebindender Mittel umsetzt,
1 2
wobei in den obigen Fonaeln X, Y, Ii und λ die oben angegebene Bedeutung haben und Z ein Halogcn&tora, vorzugsweise Chlor oder "roß,oder eine reaktive Sulfonsäureeotergruppierung bedtutrt. Gegebenenfalls werdet die basischen Reaktionsprodukte ansclilicßend i.:it f;eeif:ncteri Säuren in ihre physiologisch vertraglichen Ga'ureadditionssal^o überführt.
Als reaktionsfähige Derivate der Aldehyde II bieten sich deren Halb- oder Vollacetcile, -mercaptale, -aminalo und -acylcle nn. huch Alciair.:, andere Oxime, iiydrazone, wemicarbazono, Tliioceniicarba^one, die Cyanh/rrine oder die Hydrogensulfit-Additionsverbindungen können als nusrjnngsctofiä verwendet werden.
/1Ic Äusgangsverbindungen der Formel III kommen beispielsweise O-(3-tert. Butylamino-2-hydroxypropyl)-hydroxylamin, 0-(3-Diäth/laraino-2-hydroxypror>yl)-hydroxylamin, 0-(3-^)ibutylanino-2-hydroxypropyl)-hydroxylamin, O- £3-Di-(2-hydroxyäthyl)-amino-2-hydroxypropyl] -hydroxylamin, 0- Jj5-(N-Methyl-N-phenylamino)-2-hydroxypropyl_j -hydroxylamin, 0- r3-(i-Pyrrolidyl)-2-hydroxypropyl] -hydroxylamin, 0- / 3-(1-Piperidyl)-2-hydroxypropylj -hydroxyl= amin, 0- []3-(^-Morpholinyl)-2-hydroxypropylj -hydroxylamin, 0-(3-Hexa= methyleniir.ino-2-hydroxypropyl)-hydroxylamin, 0- j 3-(2,f;-Dimethyl-1-pyrrolidyl)· 2-hydroxypropyl] -hydroxylamin, 0- [j5-(2,6-Dimethyl-1-piperidyl)-2-hydroxy= propylj -hydroxylamin, 0- jj5-(2,2,6,6-Tetramethyl-1-piperidyl)-2-hydroxy= propyll -hydroxylamin, 0- ["3-(^-Methyl-1-piperazinyl)-2-hydroxypropylj hydroxylamin, 0- 3-(^-<2-Hydroxyäthyl >-1-piperazinyl)-2-hydroxypropyll -
Λ 809850/0004
hydroxylamin und O- jJ-^-Phenyl-i-piperazinylJ^-hydroxypropylJ hydroxylamin infrage.
Geeignete Ausgangsstoffe entsprechend Formel IV stellen zum Beispiel 1-Methyl-, 1-Äthyl-, 1-(2-Hydroxyäthyl)-5-nitro-2-imidazolaldoxim und 5-Nitro-2-furanaldoxim dar.
Bevorzugte Verbindungen gemäß Formel V sind beispielsweise Epichlorhydrin, Epibromhydrin und 2,3-Epoxy; ropyl-benzolsulfonat, -p-toluolsulfonat oder -methansulfonat.
Als Amine der Formel VII können unter anderem Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl- und tert. Butylamin, ferner die verschiedenen Honopentyl- und -hexylamine, sowie die den vorstehenden primären Aminen entsprechenden sekundären Amine, wie Dimethylanin und weitere Dialkylamine mit bis zu 6, vorzugsweise bis zu k C-Atomen im Alkylrest, Diäthanolamin,! N-Methylanilin und auch cyclische Amine, wie Pyrrolidin, Piperidin, Morpholin, Hexamethylenimin, 2,5-Dimethylpyrrolidin, 2,6-Dimethylpiperidin, 2,2,6,6-Tetramethylpiperidin, Tliianorpholiii,· Tetrahydro-i^-thiaain-i ,1-dioxyd und Piperazin eingesetzt werden, wobei dae aweite Stickstoffatom des Piperazinrings in ^-Gtellung außer Wasserstoff z.3. auch eine (C1-C^)-Alkyl, Hydroxy-(C1-C^)-alkyl- oder Phenylgruppe tragen kann, wie im ^-Methylpiperazin, h-(2-IIydroxyäthyl)-piperazin, *f-Phenylpiperazin.
Die Umsetzungen werden zweckmäßig in einem Lüsungs- oder Verteilungsmittel durchgeführt. Nach Verfahrensvariante a) arbeitet man vorzugsweise mit äquimolaren Mengen der Reaktionspartner in wäßrig-alkoholischer Lösung.
Die Alkylierung der Oxime IV gemäß Verfahrensweise b) kann beispielsweise in wasserfreien Alkoholen, Kohlenwasserstoffen, aprotischen Lösungsmitteln oder einem Uber&chuß von Alkylierungsmittel entweder in Gegenwart basischer Mittel wie Alkali- oder Erdalkalihydroxiöe, -carbonate, -hydride oder
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-alkoholate oder aber unter Einsatz der gesondert hergestellten Alkalioder Erdalkalioximate erfolgen. Die Aminolyse der Epoxyde VI wird vorteilhaft in inerten Lösungsmitteln wie Alkoholen, Kohlenwasserstoffen oder aprotischen Lösungsmitteln durchgeführt.
Als Alkohole kommen u.a. Methanol, Äthanol, Propanol, Isopropanol, Butanol oder Isobutanol und als Kohlenwasserstoffe Hexan, Cyclohexan, Benzol, Toluol oder Xylol infrage. Geeignete aprotische Lösungsmittel sind Dimethylformamid, Dimethylacetamid, K-Methylpyrrolidon, Tetramethylharnstoff, Hexamethylphosphorsäuretrisamid und Dimethylsulfoxyd. Falls es für zweckmäßig gehalten wird, kann man die Reaktion unter erhöhten oder verminderten Druck durchführen, wenn das Arbeiten unter atmosphärischem Druck auch bevorzugt ist. Die Reaktionstemperaturen können je nach Verfahrensweise zwischen 0°C und dem Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels bei dem gewählten Druck betragen. In alkoholischen Medien wird bei Atraosphärendruck vorzugsweise zwischen 20 und 100 C, in aprotischen Lösungsmitteln um 100 C gearbeitet. Die !Reaktionszeiten reichen je nach Verfahrensvariante von einigen Minuten bis zu einigen Stunden. Die Verfahrensprodukte fallen als Basen an und werden zweckmäßig in nichttoxische Salze überführt. Hierfür kommen beispielsweise Halogeiiwasserstoffsäuren, insbesondere Salzsäure, Schwefel-, Phosphor», Wein-, Malein-, Funar- und Essigsäure in Betracht.
Die basisch substituierten 0-(2-Hydroxypropyl)-aldoxime der Formel I gestatten die Behandlung von Protozoenerkrankungen bei Mensch und Tier, wie sie 2.B. durch Infektionen nit Triehomonns vaginalis, Entamoeba histolytica und verschiedenen Trypanosorzienstämmen hervorgerufen werden. Die neuen Verbindungen können sowohl oral als auch lokal angewandt werden. Die orale Applikation erfolgt gewöhnlich in Form von Tabletten oder P^apseln, die pro Tagesdosis etwa 10 bis 750 mg des Wirkstoffes mit einem Zusatz gebräuchlicher Verdünnungs- und/oder Streckmittel enthalten. Aber auch die Verabreichung von Mikrokapseln ohne einen Zusatz solcher Verdünnungs- und Streckmittel \ ist möglich. Für die lokale Anwendung eignen sich Gelees, Cremes, Salben und Suppositorien.
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Die neuen. Verfahrensprodukte zeichnen sich bei guter Verträglichkeit durch eine sichere, den bekannten Vergleichspräparaten Metronidazol, i-Methyl-J-nitro-S-imidazolaldoxiin und Nifuroxim überlegene Wirkung, insbesondere gegenüber Trichoraonadentin vitro und in vivo aus.
Effekte gegen Trichomonas fetus ,T^f-*** .V f/κ* -
— "~ w ———— fj
Die Prüfung auf Wirksamkeit gegen Trichomonas fetus erfolgte an Albino-Mäusen (NMHI) beiderlei Geschlechts aus eigener Koloniesucht. Das Körpergewicht der Tiere betrug zwischen 10 und 12 g. Die Testsubstnnsen wurden oral mit Hilfe einer Schlundsonde entweder in wäßriger Lösung oder bei schwer wasserlöslichen Verbindungen als Methylcellulose-Suspension in zwei gleich großen £inzeldosen appliziert, die erste zwei Stunden vor und die zweite zwei Stunden nach der intraperitonealen Infektion mit 19 Mio. Erreger^'Tier, suspendiert in 0,5 :·ΐ1 "KuI turned ium Merck I", der Firma Merck AG, Darmstadt, Deutschland. Die Präparategruppen unfaßten pro Prüfsubstanz und Dosierung jeweils k bzw. 5 Tiere. 3ur Infektionskontrolle wurde bei jedem Versuch ein Kollektiv von 10 infizierten, aber nicht behandelten Mäusen mitgeführt. liine weitere Gruppe von 5 Tieren, die weder infiziert noch behandelt wurden, diente als Null-Kontrolle.
6 Tage nach der Infektion vurden alle Versuchstiere getötet und die Srregerdichte i:,i Peritonealexsudat der mit den Vc.rfahrensprodukten bzw. Vergleichepräparaten behandelten Tiere durch Vergleich mit jener der unbehandelten Infektionskontrollgruppe anhand folgender Kriterien beurteilt:
unwirksam: Erregerdichte gegenüber Infektionskontrolle nicht signifikant vermindert. Bewertungeziffer: 3\ h
wirksam: a) angedeutet: Erregerdichte gegenüber Infektionskontrolle mäßig reduziert. Bewertungsziffer: 2
b) unbefriedigend: Erregerdichte gegenüber Infektionskontrolle deutlich erniedrigt. Bewertungsziffer: 1
c) gut: keine ICrreger mehr nachweisbar. Bewertungs ziffer:
/7 809850/0004
Tabelle
1 Präparat von· Dosis in mg/kg p.o. Erregerdichte (T.fetus) von . ^ bzw. 5 Tieren
2 X 25
2 X 20
2 X 15
2 X 12,5
2 X 50
2 X 25
2 X 12,5
2 X 50
2 X 25
2 X 12,5
2 X 50
2 X 25
2 X 12,5
2 X 50
2 X kO
2 X 30
2 X 25
2 X 50
2 X 25
2 X 12,5
2 X 6,25
2 X 50
2 X 30
2 X 25
2 X 20
0 0 0 0 0
0 0 0 0 0
O 0 0 0 0
0 0 0 0 0
0 0 0 0
0 0 0 0
2 2 2 3
0 0 0 0
0 0 0 0
2 2 2 3
0 O 0 0
0 0 0 0
+ 2 2 if
0 0 0 0 0
0 0 0 0 0
0 0 0 0 0
0 3 0 0 0
0 0 0 0
0 0 0 0
0 0 0 O
1 2 2 3
0 0 0 0
0 0 0 0
0 0 0 0
3 2 3 3
15 2 χ 50 0 0 0 0
2 χ 25 0 0 0 0
2x12,f09850/0084O 0 Z
Dosis in -y- 2651084 0 O 0 0 0 0 fetus) von
2 χ 50 0 0 0 2 0 1
Tabelle (Fortsetzung) 2 χ 25 Erregerdichte (T.
if bzw. 5 Tieren		 0 0 2 -P- if if
Präparat von
Beispiel		 2 χ 12, mg/kg Ρ·ο. 0 Erregerdichte (T.
if bzw. 5 Tieren		 3
if 		if
if 		if
if
16 Dosis in 0 0 if if. + fetus) von
2 χ 50 0 0 if if if
— 2 χ 25 5 if
Vergleichspräparat 2 χ 12, mg/kg p.o. 2
if
Metronidazol 2 χ 150
2 χ 100		 if
2 χ 50 if 3
2 x 25 5 if
1-Methyl-5-nitro-
2-imidazolaldoxim
Nifuroxim
Infektionskontrolle
if if if if
+ vor Versuchsende gestorben
Auch eine dem Metronidazol überlegene in vitro-Wirkung gegenüber Trichomonas vaginalis und Entamoeba histolytica ließ sich für die Verfahrensprodukte nachweisen. So beträgt beispieleweise für die Verbindung des Beispiels 10 jene Konzentration, die noch eine vollständige Abtötung der Trichomonas vaginalie-Erreger gewährleistet, 0,15/VmI, für das Vergleichspräparat Metronidazol hingegen 2,5 bis 5,0 /-/ml. Die entsprechende Hemmgrenze gegenüber Entamoeba histolytica liegt z.B. für die
/9
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Verbindung dee Beispiels 7 bei 1»25 ^/ml, während das Vergleichspräparat nur bis 5 /All wirksam ist.
Beispiele
1) O- j_3-(4-Morpholinyl)-2-hydroxypropylj -i-methyl-S-nitro^- imidazolaldoxim-hydrochlorid (Formel X, siehe FormeIblutt) nach Verfahrensvariante a)
4,55 g (0,03 Mol) Z-Formj'l-i-methyl-n-nitroimidazol v;erden :.n \ C· ml Äthanol warm gelöst. Nach Zugabe von 7,5 g (O1OJ Mol) 0- ; 3-(4-Morpholinyl)-2-hydroxypropyl] -hydroxylamin-dihydrochlorid in 15 nil Wasser bei ca. ko C wird unter steten Rühren mit dem Zutropfen einer Losung von 3,2 g (0,03 Mol) Sode in 15 ml Wasser begonnen. Anschließend rührt man h Stunden lang bei Raumtemperatur nach, destilliert dann das Äthanol unter vermindertem Druck ab, verdünnt mit Wasser und extrahiert das Cxim mit Essigester (Äthylester). Der Sxtrakt hinterläßt nach dem Trocknen über Natriumsulfat und Eindampfen unter vermindertem Druck 9,k g Rohbase (100Sj' d. Th.). Zur Umwandlung in das Kydrochlorid wird die Base in trockenem Eteigester gelöst und unter Rühren und guter Kühlung tropfenweise mit 0,03 Mol äthanolischer Salzsäure versetzt. Eine weitere Reinigung des abfiltrierten Produktes ist in der Regel nicht erforderlich, kann aber gegebenenfalls durch Umkristallisieren aus einem Äthanol/Diäthyläther-Gemisch erfolgen. Man erhält so 8,4 g der Verbindung der Formel X (89,^; der Theorie), 3chmelspunkt 195 - 1960C (unter Zersetzung).
C12Ii20ClN5O5 (MG = 3^9,8)
Analyse: Ber.C *Ht2i£ H 5t76# Cl 10,1^ H 20,02Si Gef.C ^1,0^J H 5,81# Cl 9,78*$ N 20,01#
Dieselbe Verbindung erhält man auch nach Verfahrensweise b) durch Aninolyse von 0-(2,3-Epoxypropyl)-1 -methyl^-nitro^-imidazolaldoxim mit Morpholin.
/10
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2) O- ^ 3-(4-Morpholinyl)-2-hydroxypropylJ -5-nitro-2-furansldoxis:- hydrq Chlorid (Formel XI, siehe Foraielblatt) r.zch Verfahrens ν rirmts a)
7,O6 g (0,05 Hol) 2-Formyl-Soitrovuran Viet man hex Krurateraperatur in 8o al Äthanol, versetzt mit 12,^6 g (0,05 Hol) 0- [_3-(if-Morpholin7l)-2-hydroxy= propylj -hydroxylamin-dihydrochlorid in 25 ml Wasser und tropft anschließend unter Rühren bei Kaumtemperatur eine Lösung von 5,3 g (0,05 Hol) Soda in 25 ml V/asser hinzu. Es wird 5 Stunden lang bei Raumtemperatur riachgerührt, dann das Äthanol unter vermindertem Druck abdestilliert, mit Wasser bis auf ca. 120 ml verdünnt und das Oxira mit 3ssigester extrahiert. Der Auszug liefert nach dem Trocknen über Natriumsulfat und Zindainpfen unter vermindertem Druck 15 g Eohbaee (100£> der Theorie), die sich nach Aufnahme in trockenem Essigester durch tropfVeise Zugabe von ca. 0,05 Mol äthanolischer Salzsäure unter Rühren und Eiskülilung in das kristalline Hydrochlorid umwandeln lassen. lürföüerlichenfalls kann aus Äthanol/Diäthyläther umkristallisiert werden. Man erhält so 15,5 S der Verbindung der Formel XI (92,2# der Theorie), Schmelzpunkt 182 - 183°C (unter Zersetzung).
C12H18ClN3O6 (MG = 335,7)
Analyse: Ber. C *f2,93# H 5^0% Cl 1O,56# N 12,52?i Gef. C ^2,7%^ H 5,^9# Cl 10,51--' N 12,6o2
Dieselbe Verbindung läßt sich auch nach Verfahrensweise b) durch Umsetzung von 0-(2f3-£poxypropyl)-5-nitro-2-furanaldoxim mit Morpholin herstellen.
3) 0-(3-Diäthylamino-2-hydroxypropyl)-1-methyl-5-nitro-2-imidasol= aldoxim-hydrochlorü (Formel XIII, siehe Formelblatt) nach Ver-
fahreneVariante b)
1. Stufe: 0-(2,3-Epoxypropyl)-1-methyl-5"nJ-^ro~2-imidazolaldoxim (Formel XII, siehe Formelblatt)
Zu einer Lösung von 2,3 g (0,1 Grammatom) Natrium in 300 ml trockenem Äthanol gibt man unter Bühren 17,0 g (0, 1 Mol) i-Methyl^-nitro-Z-imidazolaldoxim.
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Es wird eine klare Lösung erhalten, die man im Vakuum vom Lösungsmittel befreit, wobei das Natriunoxinat in fester Form anfällt. Das trockene Salz wird in 120 ml (1,5 Mol) iDpichlorhydrin suspendiert und unter Rückfluß erhitzt. Die Umsetzung, die sich dünnschichtchromatographisch verfolgen läßt, ist nach ca. 1 Stunde beendet. Man verdünnt mit Chloroform, filtriert vom ausgefallenen Natriumchlorid ab und dampft das Filtrat im Vakuum ein. Es werden 19,5 g (86,3>j) Rohprodukt erhalten, aus dem sich mit ca. 250 ml siedend heißem Petroläther 1^,7 g analysenreines, öliges Aldoxim der Formel XII (65/-' der Theorie) extrahieren lassen.
°8Π10ΝίΛ (KG = 226)2)
Analyse: Ber. C 42f48# II k ,k$% N 24,76*5
Ge f. C 42,15# H Ί t28# N 24, 7 h$
..J^i-El Acinolyse des Epoxyds mit D
2,26 e (0,01 Hol) der Verbindung XII und 0,73 g (0,01 Hol) Diethylamin werden in. 20 nil n-Propanol k Stunden Icing unter Sühren und Rückfluß erhitzt. Danach destilliert man das Lösungsmittel unter vermindertem Druck ab und versetzt den Rückstand mit äthanolischer Salzsäure (0,01 Mol). Auf vorsichtige Zugabe von etwas Diäthyläther in der Siedehitze kristallisieren 1,3 g p-(3-Diäthylamino-2-hydroxypropyl)-1-methyl~5"nitro-2-imidazol» aldoxim-hydroChlorid (38,7.* der Theorie) vom Schmelzpunkt 2100C aus.
C12II22ClH5C1+ (KG = 33?, 8)
Analyse: Ber. C ^2,92iö H 6.t6Ojä5 Cl 10,56'« N 20,86£ Gef. C ^2,69?« II 6,57/; Cl 10,57?ί N 20,7W
Zu derselben Verbindung gelangt man durch Umsetzung äquimolarer Mengen 2-Formyl-1-methyl-5-nitroimidazol und 0-(3-Diäthyle.raino-2-hydroxypropyl)-hydroxylanin-dihydrochlorid gemäß Verfahrensv/eise a) mit einer Ausbeute von 785O.
809850/0004
Analog lassen sich folgende Verbindungen sowohl nach VerfahrensVariante a) als auch b) herstellen:
*O 0- j3-(i-Piperidyl)-2-hydroxy^r)ropylj -1-raethyl-5-nitro-2-iraidazol= aldo;cim-hydrochlorid; Schmelzpunkt 170°C
5) 0-(3-tert.3utylamino-2-hydro:cypropyl)-1-methyl-5>-nitro-2-imida3ol= aldoxim-hydrochlorid; Schmelzpunkt 218 - 220°C
6) O-(3-tert.Butylamino-2-hydroxypropyl)-5-nitro-2-furanaldoxim-hydro= chlorid; Schmelzpunkt 178 - 179°C
7)0-(3-ÄbUtylamino-2-hydroxypropyl)-1-methyl-5-nitro-2-irriida:-;olaldoxinhydrochlorid; Schmelzpunkt 103 C
8) 0-(3-Diäthanolamino-2-hydroxypropyl)-1-methyl-5'-nitro-2-inidasol· aldoxim-hydrochlorid; Schmelzpunkt 1^5 -14T-(J0C
9)0-(3-Diäthanolaniino-2-hydroxypropyl)-5-nitro-2-furanaldoxiK-hydro= chlorid; Schmelzpunkt 155 - 156°C
10) 0- '■ 3-(N-Methyl-N-phenylamino)-2-hydroxypropyl] -1 -methyl-J-nitro-2-imidasolaldoxin>-hydrochlorid; Schmelzpunkt I7I - 172 C
11) 0- \j>-(N-Methyl-N-phenylamino)-2-hydroxypropylJ -5-nitro-2-furanaldoximhydrochlorid; Schmelzpunkt 152 - 15^°C (unter Zersetzung)
12) 0- f3-(i-Pyrroä[idyl)-2-hydroxypropy:n -1-methyl-5-nitro-2-imidazol= aldoxim-hydrochlorid; Schmelzpunkt 190 - 191°C
13) 0-(3-Hexamethylenimino-2-hydroxypropyl)-1-methyl-5-nitro-2-imidazol=
aldoxim -hydrochlorid; Schmelzpunkt I70 C
0-(3-Hexamethylenimino-2-hydroxypropyl)-5-nitro-2-furanaldoxim-hydro chlorid; Schmelzpunkt 15*f - 1560C
/13
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- yr -
'/ b ö Ί υ ö
0~ |J5-(2,5-Dimethyl-1-pyrrolidyl)-2-hydroxypropyl] -i-methyl-5-nitro-2-imidazolaldoxim-hydrochlorid; Schmelzpunkt 200 - 202°C
16) 0- ι 3-(2,6-Dimethyl-1-piperidyl)-2-hydroxyüropylj -1-methyl-5-nitro 2-imidasolaldoxim-hydrochlorid; Schmelzpunkt 220 C
17) 0- [3-(2,6-Dimethyl-1-piperidyl)-2-hydroxypropyl] -5-nitro-2-furanaldoxira-hydrochlorid; Schmelzpunkt 13O - 181°C
18) 0- j"3-(2,2,6,5-Tetramethyl-1-piperidyl)-2-hydroxypropyll -1-methyl-
^- o -r^
J-nitro^-imidazolaldoxim-hydrochlorid; Schneiipunkt 186 C
19) 0- j 3-(i^-Mc!thyl-1-pipere.zinyl)-2-ilydro:cyprop;>rl] -i-nethyl-pnitro-2-J
setzung)
nitro-2-imidazolaldoxim-dihydroclilorivi; Schrnelapunkt 230 C (unter Zer-
i -1
20) 0- j 3-(^-ß-Hydroxyäthjl-1-piperasinjrl)-2-liydroxypropylJ -1-methyl-5-nitro-2-imidazolaldoxim-dihydrochlorid: Schmelzpunkt 190 C
21) 0- ; 3-('+-ß-Hydroxyäthyl-1-piperazinyl)-2-hydroxypropyl] -5-nitro-2-furanaldoxim-dihydrochlorid; Schmelzpunkt 207 - 2100G (unter Zersetzung)
22) 0- J 3-(^-Phenyl-1-piperazinyl)-2-hydroxypropylj -i-methyl-5-nitro-2-imidazolaldoxin-monohydrochlorid; Schmelzpunkt I83 G (unter Zersetzung)
23) 0-(3-Diäthylamino-2-hydroxypropyl)-5-nitro-2-furanaldoxim-hydro= Chlorid? Schmelzpunkt I5O - 151°C
Die Synthese der als Ausgangsstoffe verwendeten basisch substituierten 0-(2-Hydroxypropyl)-hydroxylamine ist im Patent «... (Patentanmeldung P ^ Tft. t) beschrieben. Die übrie;en Ausgangsverbindungen sind literatur bekannt »
*) vom gleichen Anmeldungstag
809850/0004
Fornielblatt
χ:
CII=H-C-CII0-CIi-CII...-!!':
OH (I)
(A)
CII =
(B)
(II)
CII = O
H2K - 0 - CII2 - CII - CII2 - IK '-- Oil
(III)
CH = N - OH
(IV)
VCH = K - O - CII2 - CiI -
CII (VI)
809850/0004 copy
-. CII
- CIi - fj/ (VIII)
2651Ό84
- CII - CH, -
Oil
(IX)
■c:i.
W-O-CIT -CII-CII0-N
I Oil
^ c:i=i:-G-cj:o-c:i-cif -ι;
.2I 2 ,
. iici
CH=Ii-C-CII0-CIi-CII.
(XII)'
/°2η5
c: (X111)
BAD ORiGiNAL COPY

Claims (1)

  1. worin entweder °2N V Y/^^CH=N-O-CH2-CII-CH2-Nv . (I)
    χ eine Kethingruppö und Y ein Sauerstoffatom oder X ein Stick.stoffatora und Y die Gruppe NR bedeuten, v:obei R für ein V/asserstoffatoa, eine Methyl-, Ä'thyl- oder Hydroxyäthylgruppe steht, ' '·
    12
    R und R unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, eine Alkyl- oder Hydroxyalkylgruppe ihit jeweils bis zu 6, vorzugsweise bis zu k C-Atomen.
    oder eine Arylgruppe mit bis zu 10, vorzugsweise bis zu 6 C-Atomen dar-
    12 1
    stellen oder die Gruppen R und R des Restes /R auch zu einem
    5- bis 7-gliedrigen gesättigten Ring vereinigt sein können, dor gegebenenfalls höchstens ein v/eiteres Stickstoff-, Sauerstoff-, oder Schwefelatom als Heteroatom enthält und der gegebenenfalls durch Alkyl ode! Hydroxyalkyl piit jeweils bis zu 6, vorzugsweise bis zu k C-Atomen oder durch eine Arylgruppe mit bis zu 10, vorzugsweise bis zu 6 C-·.·'. Atomen substituiert ist,
    und ihre physiologisch verträglichen Säureadditionsöalze mit solchen organischen oder anorganischen Säuren, dia die Herstellung nichttoxischer SaIse ei'lauben.
    /2
    809850/0004
    ORIGINAL !MSPECTED
    [nachgereichtI
    ?.) Vot'bindimt;tui nach Aunpr-uch 1, d-"'.l'.1Vv-H f^koi'Ji/.i:ii-hnet, Λ-λ'.ϊ rlei· ge::'dbι.i;;':.-.
    ■\ /ic l;cro<*ycli.;icho, .i>egobört"jn.£'."ri.ln imbGl-U.uJ.3rl« ivt?nt ,K an« ciiiam
    Pyrrolidin-, Piperidin-, Morpholin-, lIexaiaath;/lGniinin-, Thxarnorplinliii-, Tctrahyilro·-1 ,^thiazin-1,1-clioxyd-~ oder Pipevnviinreot besteht.
    3) Verbindungen nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß der Heat ' H einen Flperasinrest darstellt, dessen «weites ßfcick-
    stoffcitom in 'f-Stellung gegebenenfalls mit Alkyl, Hydroxyalkyl oder Aryl substituiert ist.
    h) Verbindungen nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß der Rest M einen 2,5-Dialkylpyrrolidin- oder einen 2,6-Diallcyl- oder
    -β/
    2,216,6-'J?etraalkylpiperidini>est darstellt.
    5) Verbindungen nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß sie
    0- Z~3- (^-HorphinyT )-2-hydroxypropyl_7 -1-methyl-5-iiitro-2-imidazolaldoxii··: hydrochlorid oder 0-(3-Hexamethylenimino.-2-hydroxypropyl)-1-methyl-5-nitro-2-iinidazülaldoxim-hydrochlorid sind.
    6) Verbindungen nach Anspruch *f, dadurch gekennzeichnet, daß sie
    0- /3-(2,5-Diraethyl-1-pyrrolidyl)-2-hydroxypropyl_y -1-raethyl-5~uitro-2- · iraidaaolaldoxim-hydrochlorid oder 0- ^~3-(2,6-Dimethyl-1-piperidyl)-?.-hydroxypropylJ7 -i-raethyl^-nitro-S-imidazolaldoxirn-hydrochlorid oind.
    7) Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I nach Ansprüchen 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen mit dem Strukturelement (A)
    JTl
    (A)
    und Verbindungen mit der Gruppierung (B) -H^ (B) unter Einschub des Brückengliedes (C) ^R2
    SH-O-CH2-CH-CH- (C)
    "°H 809850/0004 /3
    BAD ORIGINAL COPY
    5J.5^.!'' '-— --'■■ ·"'···'> ' - - J NACneeRElCHT
    miteinander .verknüpft ι indem man.. " '
    a) Aldehyde der !'orraol 9 R R 10ft U
    oder deren reaktioncfUhice Aldehyd-Derivate mit C-(3-Amino-i?~hydroxypropyl)· hydroxylarainftn '3 er Formel^ f .·.·_-..... - . ( -
    H2N - O - CH2 - CH- CH0 - H<f (HI)
    OIL·
    odor deren Salzen umsetzt oder
    b) Altloxisie abv >7ormel
    X1
    CiI --= N - OH
    b 1) Kit 2, jj-ifyoxypropylverbindungen dor Formel ■■.·;■■*· -■■ ■"■ Z-Ci). -ςτΓ-cK ' ; '" (v) ·■ :
    ■•«.j.. ·:· ■ !\) · -i'i' ■ ■■·"
    in Ur.-gcrivurt F.Kurobindendei· .Mittel ?.u 0-(2J5-Epoxypropyl)-aldoximen der Formel
    CFi --; N ~ 0 -· CH., - CJ!. V- pil., " - (Vl)-
    Λ 809850/0004 /k
    j NACHGE.REICHT
    umsetzt und deren Cb:irnnring mit Awinen der Formel 2651084
    «1
    HIKn (VlT)
    aminolytisch öffnet oder
    b 2) an basisch substituierte Kpoxypropyl"Verbindungen der Formel
    CH0 - CH - CH, - N^ (VIII)
    O R
    addiert oder
    b 3) mit aim Aminoalkoholen der Formel
    Z - CH0 - CH - CII - Kx (IX)
    OH
    in Gegenwart säurebindender Mittel umsetzt,
    1 2 wobei in den obigen Formeln Z, Y , E und E die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben und Z ein Halogenatom oder eine reaktive Sulfonsäureester gruppierung bedeutet, und daß man die basischen Eeaktionsprodukte ebenfalls in ihre physiologisch verträglichen »SäureaddikionsGalse überführt.
    8) Verfahren nach Anspruch 7i dadurch gekennzeichnett daß man in Gegenwart eines Lösungsmittels arbeitet, wobei nach der Arbeitsweise a) in wäßrigalkoholischer Lösung und nach Arbeitsweise b) in einem aprotischen Lösungsmittel, einem wasserfreien Alkohol» einem Kohlenwasserstoff oder dem vem/endeten Alkylierungsmittel selbst umgesetzt wird.
    9) Arzneimittel, bestehend aus einer oder enthaltend eine Verbindung nt-ch einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 6 oder eine nach dem Verfahren gemäß Ansprüchen 7 oder 8 hcrgestelle Verbindung.
    10) Arzneimittel nach Anspruch 9 zur Bekä'mpftrig von Protozoen. Dr. LC'/BU A ft Λ ,
    ίο. Μ ,WS 80 98 BO/0004
DE19762651084 1976-11-09 1976-11-09 Basisch substituirte o-(2-hydroxypropyl) -aldoxime, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel Withdrawn DE2651084A1 (de)

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