DE2538077C3 - Verfahren zum Herstellen von 4-Hydroxypyrazolo-(3,4-d)-pyrimidin - Google Patents
Verfahren zum Herstellen von 4-Hydroxypyrazolo-(3,4-d)-pyrimidinInfo
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-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
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- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zum Herstellen von 4-Hydroxypyrazolo[3,4-d]pyrimidin nach dem
Oberbegriff des Anspruchs!.
Die Pyrazolo[3,4-d]pyrimidine haben die allgemeine Formel
R2
R,
N'
worin tfiner der Reste Ri und R2 ein Wasserstoffatom
und der andere eine Hydroxylgruppe bedeutet. r>
Vonder4-Hydroxyverbindung(R2 = OH)ist bekannt,
daß sie als Inhibitor der Xanthinoxidase in vivo die Oxidation von Xanthin zu Harnsäure katalysiert.
Dementsprechend finden geeignete Derivate Verwendung in Fällen, bei denen eine Purin-Oxidation
erwünscht ist.
Es sind bereits mehrere Herstellungsverfahren für eine Reihe der pharmakologisch interessanten Pyrazolo[3,4-d]pyrimidine
bekannt, nach denen die gewünschte Verbindung in unterschiedlicher Reinheit und Ausbeute
und mit beträchtlichem Aufwand gewonnen wird. Zu den wichtigsten Verfahren gehören diejenigen, die von
einem 3-Amino-pyrazolderivat ausgehen, das in 4-Stellung
mit einer Carbäthoxy- oder einer Carboxamidgruppe substituiert ist. Diese Pyrazole werden dann zu ίο
Zwischenverbindungen umgesetzt, die dann ihrerseits mit Formamid zu dem 4-Hydroxypyrazolo[3,4-d]pyrimi·
din, das im Handel als Allopurinol bekannt ist, umgesetzt werden. Bei einem bekannten Verfahren
dieser Art (NL-PS 70 02 761) wird das als Ausgangsver- r. bindung verwendete 4-Carbäthoxy-3-aminopyrazol mit
zugemischtem Essigsäure-Ameisensäure-anhydrid umgesetzt.
Die entstehende Zwischenverbindung wird durch Waschen und Trocknen isoliert und dann mit
Ammoniumformiat zu dem Endprodukt umgesetzt, μ Dieses bekannte Verfahren ist wegen der erforderlichen
Isolierung der Zwischenverbindung umständlich. Die Ausbeuten an unreinem Endprodukt, das anschließend
erst noch zu einem reinen Produkt mit einem Schmelzpunkt oberhalb von 35O0C gereinigt werden μ
muß, sind nur gering.
Ein weiteres bekanntes Verfahren (NL-OS 70 02 760) geht ebenfalls von dem erwähnten Pyrazolderivat aus;
dieses wird mit Orthoameisensäureäthylester und gasförmigem Ammoniak im Oberschuß umgesetzt
Dabei braucht zwar das entstehende Zwischenprodukt nicht isoliert zu werden, doch sind die Ausbeuten
ebenfalls unbefriedigend. Man erhält ein unsauberes Endprodukt, das durch Umkristallisieren aus viel
Wasser gereinigt werden muß. Das Arbeiten mit gasförmigem Ammoniak ist umständlich und gefährlich;
der überschüssige Ammoniak muß durch besondere Maßnahmen beseitigt werden.
Die Erfindung geht von der Aufgabe aus, ein technisch einfacheres Verfahren anzugeben, das mit
guter Ausbeute zu einem Produkt hoher Reinheit führt
Nach der Erfindung wird diese Aufgabe gelöst mit dem Verfahren nach dem Anspruch 1. Es hat sich
gezeigt, daß nach dem erfindungsgemäßen Verfahren die Reaktion praktisch vollständig abläuft und Ausbeuten
von etwa 90% der Theorie ergibt; Jas als Niederschlag erhaltene Reaktionsprodukt kann durch
einfaches Lösen in verdünnter Natronlauge, Filtrieren mit Aktivkohle und Ausfällen des Endprodukts mit
Salzsäure in hervorragender Reinheit, d. h. mit einem Schmelzpunkt über 350° C, und mit Ausbeuten um 90%
erhalten werden. Abgesehen von der besseren Ausbeute und der hohen Reinheit des Endprodukts ist das
erfindungsgemäße Verfahren äußerst vorteilhaft allein deshalb, weil kein gasförmiger Ammoniak verwendet
wird und auch kein überschüssiger Ammoniak anfällt, dessen Beseitigung besonderer Maßnahmen bedürfte.
Es hat sich nämlich gezeigt, daß der im Reaktionsgemisch selbst erzeugte und freigesetzte Ammoniak sofort
quantitativ weiter reagiert, so daß keine Ammoniak-Verluste auftreten; es brauchen somit die den
Ammoniak bildenden Reaktionsteilnehmer nur in den stöchiometrisch erforderlichen Mengen eingesetzt zu
werden, so daß überschüssiger Ammoniak nicht anfällt. Insgesamt ist somit ein Arbeiten mit gasförmigem
Ammoniak, der wegen seiner Giftigkeit und seiner unbequemen Handhabung Schwierigkeiten bereitet,
nicht mehr erforderlich. Dadurch wird der technische Aufwand beträchtlich verringert.
Es ist zwar von anderen Verfahren her bekannt (DE-AS 21 18 315), Ammoniak während einer chemischen
Reaktion in der Reaktionslösung zu erzeugen, doch war in diesem bekannten Stand der Technik nicht
angedeutet, daß ein solcher Verfahrensschritt, der überdies nur als eine von vielen Möglichkeiten beiläufig
erwähnt war. bei der Herstellung von 4-Hydroxypyrazolo[3,4-d]pyrimidin
zweckmäßig sein könnte. Außerdem war bereits nach dem hier zuerst deschriebenen
Verfahren bekannt, bei einem Verfahren zur Herstellung von 4-Hydroxypyrazolo(i.4-d]pyrimidin ein leicht
zersetzliches Ammoniumsalz zu verwenden, ohne daß dieses bekannte Verfahren deutlich vorteilhafter gewe
sen wäre als das andere vorbekannte Verfahren mit gasförmigem Ammoniak im Überschuß.
Bei dem erfindungsgemäßen Verfahren kann die den Ammoniak liefernde Verbindung dem Reaktionsgemisch
vor dem Erwärmen oder, falls das verfahrenstech nisch zweckmäßiger erscheint, während des Erwärmens
zugegeben werden.
Die Erfindung wird im folgenden anhand von Beispielen näher erläutert.
0,1 Mol 3-Aminopyrazol-4-carbonsäureäthylester werden mit 0,11 Mol Orthoameisensäureäthylester und
0,11 Mol Ammonacetat versetzt und 4 Stunden auf
13O0C erhitzt. Nach Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch
mit Wasser verdünnt und der Niederschlag abgesaugt. Nach Lösen in verdünnter Natronlauge
wurde mit Aktivkohle filtriert und aus dem Filtrat das Endprodukt mit Salzsäure bei pH 4 gefällt
Ausbeute: 11,9 g=873% d. Th, Fp> 3500C
Beispiel 2
Ausbeute: 11,9 g=873% d. Th, Fp> 3500C
Beispiel 2
03 Mol 3-Aminopyrazol-4-carbonsäureäthylester
wurden mit 0,33 MoI Orthoameisensäureäthylester und 13 Mol Eisessig versetzt, eine Stunde auf 800C erhitzt
und nach Abkühlen im Autoklav mit 6 Mol Ammonium-
carbamat 4 Stunden auf 125° C erhitzt. Nach Abkühlen
wurde wie in Beispiel 1 aufgearbeitet
Ausbeute: 36,3 g=89% d. Th, Fp. > 350° C.
Beispiel 3
Ausbeute: 36,3 g=89% d. Th, Fp. > 350° C.
Beispiel 3
5 kg S-Aminopyrazol^carbonsäureäthylester wurden
im Gemisch mit 5 kg Orthoameisensäureäthylester, 6,45 kg Formamid und 1,95 kg Eisessig gelöst und 2
Stunden auf 125°C erhitzt Nach Abkühlen wurde wie H Beispiel 1 aufgearbeitet
Ausbeute: 4,1 kg=93,5% d. Th, Fp.
> 350° C.
Claims (1)
- Patentanspruch:Verfahren zum Herstellen von 4-Hydroxypyrazolo[3,4-d]pyrimidin durch Umsetzung von 4-Carbäthoxy-3-aminopyrazol mit Orthoformia.ten und anschließende Umsetzung mit Ammoniak bei erhöhter Temperatur von vorzugsweise etwa 120 bis 140°C, dadurch gekennzeichnet, daß der Ammoniak in dem Reaktionsgemisch fein verteilt ι ο aus dem Ammoniumsalz einer niederen Carbonsäure, Ammoniumcarbamat oder Formamid und einer niederen Carbonsäure in dem Reaktionsgemisch bei dessen Erwärmen gebildet wird.
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| DE19752538077 DE2538077C3 (de) | 1975-08-27 | 1975-08-27 | Verfahren zum Herstellen von 4-Hydroxypyrazolo-(3,4-d)-pyrimidin |
Applications Claiming Priority (1)
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| DE19752538077 DE2538077C3 (de) | 1975-08-27 | 1975-08-27 | Verfahren zum Herstellen von 4-Hydroxypyrazolo-(3,4-d)-pyrimidin |
Publications (3)
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| DE2538077A1 DE2538077A1 (de) | 1977-03-03 |
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| DE2538077C3 true DE2538077C3 (de) | 1981-05-27 |
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| AT299209B (de) * | 1969-02-28 | 1972-06-12 | Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar | Verfahren zur Herstellung von 4-Hydroxy-1H-pyrazolo-[3,4-d]-pyrimidin |
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