DE2532363A1

DE2532363A1 - Substituierte 2-phenyl-1,2,4- triazin-3,5(2h,4h)-dione, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel

Info

Publication number: DE2532363A1
Application number: DE19752532363
Authority: DE
Inventors: Edgar Dr Enders; Axel Dr Haberkorn
Original assignee: Bayer AG
Current assignee: Bayer AG
Priority date: 1975-07-19
Filing date: 1975-07-19
Publication date: 1977-02-03

Description

Substituierte 2-Phenyl-1,2,4-triazin-3,5 (2H,4H)-dione, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Arzneimittel.
Die vorliegende Erfindung betrifft neue substituierte 2-Phenyl-1,2,4-triazin-3,5-(2H,4H)-dione, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Arzneimittel insbesondere gegen Coccidiose.
Es ist bereits bekannt geworden, daß bestimmte 2-Aryl-1,2,4-triazin-3,5-(2H,4H)-dione prophylaktische bzw. heilende Wirkung bei der Geflügelcoccidiose haben (s. z.B. Deutsche Offenlegungsschrift 2 149 645). Demgegenüber wurde gefunden, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen eine gute Wirkung zusätzlich auch bei der Säugercoccidiose (Eimeria falciformis) aufweisen.
Gegenüber der aus der Deutschen Offenlegunsschrift 2 149 645 bekannten Verbindung 2- F3 5-Dimethyl-4- (4' -chlor-phenylthio )-phenyl -1,2,4-triazin-3,5-(2H,4H)-dion die gegen Eimeria tenella bei Küken in einer Konzentration von 10 ppm wirksam ist, wirkt die nächstliegende Verbindung gemäß vorliegender Erfindung nämlich 2-[3,5-Dichlor-4-(4'-aminophenoxy)-phenyl]-1,2,4-triazin-3,5-(2H,4H)-dion bereits bei einer Anwendungskonzentration von 5 ppm unter sonst gleichen Bedingungen.
Es wurde gefunden, daß die neuen substituierten 2-Phenyl-1,2,4-triazin-3,5-(2H,4H)-dione der allgemeinen Formel I in welcher R1 und R2 gleich oder verschieden sein können und für Wasserstoff, gegebenenfalls substituiertes Alkenyl; Alkenyl; den Rest wobei R3 Wasserstoff, gegebenenfalls substituiertes Alkyl; Cycloalkyl; Alkoxy; Amino, Monoalkylamino; Dialkylamino oder in welcher R1 und R2 zusammen mit dem Stickstoffatom einen heterocyclischen Rest bilden oder für den Guanylrest stehen, X ursd Y gleich oder verschieden sein können und für Halogen stehen und deren Salze, eine starke coccidiostatische Wirksamkeit aufweisen.
Weiterhin wurde gefunden, daß man substituierte 2-Phenyl-1,2,4-triazin-3,5-(2H,4H)-dione der allgemeinen Formel (I) erhält, wenn man a) substiuierte 2-Phenyl-1,2,4-triazin-3,5-(2H,4H)-dione der allgemeinen Formel in welcher R1,R2, X und Y die oben angegebene Bedeutung haben, bei Temperaturen von 150 bis 3000C decarboxyliert, die dabei entstehenden Verbindungen gegebenenfalls isoliert und gegebenenfalls in ihre Salze überführt oder falls R1 und/oder R2 für Wasserstoff steht, die nach der Decarboxylierung entstehenden Verbindungen gegebenenfalls weiter mit Alkylierungs- oder Acylierungsmitteln umsetzt, die entstehenden Umsetzungsprodukte gegebenenfalls isoliert und gegebenenfalls in ihre Salze überführt, oder b) 2-[3,5-Dihalogen-4-(4'-nitro-phenoxy)-phenyl]-1,2,4-triazin-3,5-(2H,4H)-dione der allgemeinen Formel in welcher X und Y die oben angegebene Bedeutung haben, nach üblichen Methoden zur entsprechenden Aminoverbindung reduziert, diese Aminoverbindung gegebenenfalls isoliert und gegebenenfalls in ihre Salze überführt oder die entstehende Aminoverbindung der Formel gegebenenfalls mit Alkylierungs oder Acylierungsmitteln umsetzt und die Umsetzungsprodukte gegebenenfalls in ihre Salze überführt.
Überraschenderweise zeigen die erfindungsgemäßen substituierten 2-Phenyl-1,2,4-triazin-D,5-(2H,4H)-dione eine erheblich stärker ausgeprägte coccidiostatische Wirkung als die bereits bekannten und mit den erfindungsgemäßen Verbindungen verwandten Wirkstoffe der Deutschen Offenlegungsschrift 2 149 645 auf.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen stellen somit eine Bereicherung der Veterinärmedizin dar.
Verwendet man 2- 3,5-Dichlor-4-(4-'-amino-phenoxy)-phenyl -1,2,4-triazin-3,5-(2H,4H)-dion-3-carbonsäure als Ausgangsverbindung, so kann der Reaktionsablauf durch das folgende Formelschema wiedergegeben werden: Verwendet man 2-Z3,5-Dichlor-4-(4'-nitrophenoxy)-phenyl7-1,2,4-triazin-3,5(2H,4H)-dion als Ausgangsverbindung und Acetanhydrid als Acylierungsmittel, so kann der Reaktionsablauf durch das folgende Formelschema wiedergegeben werden: In der Formel (I) steht als Alkyl R1 und/oder R2 geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit vorzugsweise 1 bis 6, insbesondere 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft seien Methyl, Äthyl, n.-und i.-Propyl, n.-, i.- und t.-Butyl, genannt.
Als Alkenyl R1,R2 steht geradkettiges oder verzweigtes Alkenyl mit vorzugsweise 2 bis 6, insbesondere 2 bis 4 Kohlenstoffatomen.
Beispielhaft seien Äthenyl, Propenyl-(1), Propenyl-(2) und Butenyl-(3) genannt.
Als Alkoxy R3 steht geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit vorzugsweise 1 bis 6, insbesondere 1 bis 4 Kohlenstoffatomen.
Beispielhaft seien Methoxy, Äthoxy, n.- und i.- Propoxy und n.-, i.- und t.-Butoxy genannt.
Als Cycloalkyl R3 steht monat, bi- und tricyclisches Cycloalkyl mit vorzugsweise 3 bis 10, insbesondere 3, 5 oder 6 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft seien Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Bicyclo E2.2.1 heptyl, Bicyclo g2.2.2 octyl und Adamantyl genannt.
Als gegebenenfalls substituiertes Alkyl R3 steht geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit vorzugsweise 1 bis 6, insbesondere 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft seien gegebenenfalls substituiertes Methyl, Äthyl, n.- und iO-Propyl, n.- , i.- und t.-Butyl, genannt.
Als Monoalkylamino R3 steht geradkettiges oder verzweigtes Alkylamino mit vorzugsweise 1 bis 6, insbesondere 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft seien Methylamino, Äthylamino, n.- und i.-Propylamino, n.- , i.- und t.-Butylamino, genannt.
Als Dialkylamino R3 steht geradkettiges und/oder verzweigtes Dialkylamino mit vorzugsweise 1 bis 6, insbesondere 1 bis 4 Kohlenstoffatomen pro Alkylgruppe. Beispielhaft seien genannt: Dimethylamino, Diäthylamino, Methyl-äthylamino.
Als Halogen X und Y steht vorzugsweise Fluor, Chlor, Brom und Jod, insbesondere Chlor und Brom.
Die Alkylreste R3 können einen oder mehrere, vorzugsweise 1 bis 3, insbesondere 1 oder 2 gleiche oder verschiedene Substituenten tragen. Als Substituenten seien beispielhaft aufgeführt: geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit vorzugsweise 1 bis 6, insbesondere 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie z.B. Methoxy, Äthoxy, n.- und i.- Propoxy und n.-, i.- und t.-Butoxy.
Geradkettiges oder verzweigtes Alkylthio mit vorzugsweise 1 bis 6, insbesondere 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie z.B. Methylthio, Äthylthio, n.- und i.-Propylthio, n.-, i.- und t.-ButylthioZ Halogen, vorzugsweise Fluor, Chlor, Brom und Jod, insbesondere Chlor und Brom.
Weiterhin kann der Alkylrest R3 durch Hydroxy, Amino substituiert sein.
Als heterocyclische Reste R3 stehen heteroparaffinische, heteroaromatische und heteroolefinische 5- bis 7-gliedrige, vorzugsweise 5-oder 6-gliedrige Ringe mit vorzugsweise 1 bis 3, insbesondere 1 oder 2 gleichen oder verschiedenen Heteroatomen. Als Heteroatome stehen Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff0 Als Beispiele seien Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Furyl, Thiophenyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, 1,2,3- und 1,2,4-Triazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, 1,2,3-, 1,3,4-, 1,2,4,- und 1,2,5-Oxadiazolyl, Azepinyl, Pyrrolyl, Isopyrrolyl, Pyridyl, Piperazinyl, Pyridazinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, 1,3,5-, 1,2,4-sind l,2,-Triazinyl, Thiepinyl und 1,2,4-Diazepinyl genannt.
DIL als Ausgangsprodukte bei der Verfahrensvariante a) verwendetetl 2-Phenyl-1,2-4-triazin-3,5-(2H,4H)-dione der allgemeinen Formel II sind neu; sie können aber nach bekannten Methoden hergestellt werden, z.B. nach dem Verfahren von Slouka, Monatselfte f.Chem. 94, 258-262 (1963); 96, 134 - 137 (1965).
Hierzu wird ein entsprechend substituiertes aromatisches Amin der Formel (V) diazotiert und das Diazoniumsalz der Formel (VI) mit Cyanacetylurethan oder Malonylurethan zum entsprechenden Hydrazon der Formel (VII) gekuppelt. Dieses wird durch Erhitzen mit Basen, Alkali- oder Ammoniumacetat zum 1,2,4-Triazin der Formel (VIII) cyclisiert, danach der Cyan- oder Carbonylurethanrest mittels Säure oder Alkali zur Carboxylgruppe verseift. Es entsteht ein Carbonsäurederivat der Formel (IX).
In den Formeln (III) bis (VI) steht Ar dabei für den Rest wobei R1, R2, X und Y die vorher angegebene Bedeutung besitzen; weiterhin steht A für den Rest -CN oder -CO-NH-C002H5 bzw. -CO-NH-COOCH3.
An aromatischen Aminen, Ar-NH2 der Formel (V) die zur Herstellung der Diazoniumsalze der Formel (VI) verwendet werden können, seien beispielsweise genannt: 2,6-Dichlor-4-amino-4'-acetylamino-diphenyläther 2,6-Dichlor-4-amino-4'-äthoxyearbonylamino-diphenyläther 2,6-Dichlor-4-amino-4'-N-methyl-acetylamino-diphenyläther 2,6-Dichlor-4-amino-4'-N-äthyl-acetylamino-diphenyläther 2, 6-Dichlor-4-amino-4' -N-methyl-methoxycarbonylaminodiphenyläther 2,6-Dichlor-4-amino-4'-dimethylamino-diphenyläther 2,6-Dichlor-4-amino-4'-dipropylamino-diphenyläther 2,6-Dichlor-4-amino-4'-diäthylamino-diphenyläther 2,6-Dichlor-4-amino-4'-methyl-ß-hydroxyäthylamino-diphenyläther 2-Chlor-6-brom-4-amino-4'acetylamino-diphenyläther 2-Chlor-6-brom-4-amino-4'-N-methyl-acetylamino-diphenyläther 2-Chlor-6-brom-4-amino-4'-dimethylamino-diphenyläther 2,6-Dibrom-4-amino-4'-acetylamino-diphenyläther 2,6-Dibrom-4-amino-4'-N-methyl-acetylamino-diphenyläther 2,6-Dibrom-4-amino-4'-dimethylaminoTdiphenyläther 2, 6-Dichlor-4' -amino-4-methoxyacetylamino-diphenyläther.
Die Diazotierung der aromatischen Amine der Formel (V) zu den Diazoniumsalzen der Formel (VI) und ihre Umsetzung zu den Hydrazonen der Formel (VII) kann nach bekannten Methoden erfolgen wie sie beispielsweise in Houben-Weyl "Methoden der Organischen Chemie" Band 10/3, Seiten 7 - 212 sowie Seiten 490-520 zusammengestellt sind. Die Cyclisierung der Hydrazone der Formel (VII) zu den Triazinen der Formel (VIII) erfolgt durch Erwärmen mit wässriger Natron- oder Kalilauge oder durch Erhitzen mit Natriumacetat oder Kaliumacetat in Eisessig. Im letzteren Fall kann die Verseifung der Cyan- oder Carbonylurethangruppe zu Verbindungen der Formel (IX) durch Erhitzen mit einer Mineralsäure, beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure oder Schwefelsäure ohne Zwischenisolierung der Verbindung der Formel (VIII) angeschlossen werden. Es ist jedoch auch möglich, die Verseifung der vorerwähnten Reste A in der allgemeinen Formel (VIII) durch Erhitzen mit wässrigen Alkalilaugen vorzunehmen.
Die in 4'-Stellung am Diphenylätherrest gegebenenfalls befindlichen N-Acylreste werden im Laufe der Synthese bei der Hydrolyse des Restes A ((VIII) (in)) im allgemeinen ebenfalls hydrolytisch abgespalten, sodaß in den Formeln (VIII) und (IX) der Rest Ar die folgende Bedeutung haben kann; wobei X und Y die vorher angegebene Bedeutung besitzen und R für Wasserstoff und R2 entweder für Wasserstoff oder für einen niederen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen steht.
In diesem Fall kann gewünschtenfalls ein N-Acylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen durch Acylierungsmittel in bekannter Weise nachträglich in die Verbindung der Formel (IX) oder (I) wieder eingeführt werden.
Die bei der Verfahrensvariante b) eingesetzten Ausgangsverbindungen, d.h. Nitrogruppen-haltige Verbindungen der allgemeinen Formel (III) sind ebenfalls neu. Sie können jedoch leicht aus Diphenylätherderivaten der Formel worin X und Y die vorher angegebene Bedeutung besitzen, nach dem bei der Herstellung von Ausgangsprodukten der Formel IX der Verfahrensvariante a) praktizierten Verfahren von Slouka, Monatshefte für Chemie 94, 258 - 262 (1963); 96, 134 - 137 (1965) hergestellt werden.
Die dabei erhaltenen Verbindungen der Formel: worin X und Y die vorher angegebene Bedeutung besitzen können durch Reduktion nach bekannten Methoden, beispielsweise durch katalytische Reduktion über Raney-Nickel oder Platin-Kohle-Katalysatoren oder durch Reduktion mit Metallen oder Metallverbindungen, beispielsweise mit Zinn-II-chlorid oder mit Eisenspänen nach BEchamps zu Wirkstoffen der allgemeinen Formel: worin X und Y die vorher angegebene Bedeutung besitzen, reduziert werden.
Die gemäß Verfahrensvariante a) bzw. Verfahrensvariante b) erhältlichen Verbindungen der allgemeinen Formel: in welcher mindestens einer der Reste R1" und R2" für Wasserstoff steht und der andere Rest für Wasserstoff, Alkyl oder gegebenenfalls für den Rest CoR3 steht, wobei R3 die bei Formel (I) definierte Bedeutung hat, steht und X und Y gleich oder verschieden sein können und für Halogen stehen, können durch Umsetzung von Alkylierungs- bzw. Acylierungsmitteln weiter zu den Verbindungen der allgemeinen Formel I umgesetzt werden.
Dabei kommen als Alkylierungsmittel beispielsweise in Frage: Methyljodid, Methylbromid, Äthyljodid, Isopropylbromid, Äthylenoxid, Propylenoxid.
Als Acylierungsmittel, die für diese Umsetzung geeignet sind, seien beispielsweise genannt: Ameisensäure Ameisensäure-essigsäure-anhydrid Acetylchlorid Essigsäureanhydrid Chloracetylchlorid Dichloracetylchlorid Propionylchlorid Buttersäurechlorid Is obuttersäurechlorid 2-Methyl-buttersäurechlorid Pentancarbonsäurechlorid Pivalinsäurechlorid Cyclopropan-carbonsäurechlorid Acethydroxamsäurechlorid Oxalsäureäthylesterchlorid Pyrokohlensäure-dimethylester Kohlensäuremethylester-chlorid Pyrokohlensäure-diäthylester Kohlensäureäthylester-chlorid Kohlensäurebutylester-chlorid Kohlensäurecyclopropylester-chlorid Carbaminsäurechlorid Dimethylcarbaminsäurechlorid Methylis ocyanat Methoxy-methylisocyanat Methyliosthiocyanat Propylisothiocyanat Propylisocyanat Methoxyessigsäurechlorid Äthoxye ss igs äure chlorid 2-Methoxy-isobuttersäurechlorid S-Methyl-thioglykolsäurechlorid S-Äthyl-thioglykolsäurechlorid Furan-2-carbonsäurechlorid N-Acetylamino-essigsäurechlorid Azidoessigsäurechlorid Oxazolidin-2,5-dion 4-Methyl-oxazolidin-2,5-dion O-Äthyl-thiokohlensäureester-chlorid N,N-Dimethyl-thiocarbaminsäurechlorid Die Decarboxylierungsreaktion gemäß Verfahrensvariante a) d.h.
die Uberführung von Verbindungen der allgemeinen Formel (IX) in Verbindungen der allgemeinen Formel (I) erfolgt durch Erhitzen auf Temperaturen von 150 bis 3000C, vorzugsweise 160 bis 2700C, gegebenenfalls in Anwesenheit eines hochsiedenden Lösungsmittels, wie beispielsweise Diphenyläther, Chinolin, Chinaldin,vorzugsweise jedoch ohne Lösungsmittel, und gegebenenfalls unter Zusatz von die Decarboxylierungsreaktion katalytisch beeinflussenden Stoffen, beispielsweise von metallischem Kupfer, Kupferverbindungen wie z.B. Kupferchromit, Chinolin oder Thioglykolsäure.
Die Reduktion von Verbindungen der Formel (III) zu Verbindungen der Formel (IV) gemäß Verfahrensvariante b) erfolgt vorzugsweise in Lösungsmitteln, beispielhaft seien genannt: Dioxan, Dimethylformamid, 1,2.Dimethoxyäthan, Glykol, bei Temperaturen von 20 bis 1500C, vorzugsweise bei 50 bis 1200C.
Als Beispiele für auf den angegebenen Wegen herstel@bar-Wirkstoffe der allgemeinen Formel I seien die folgenden genannt: 2-[3,5-Dichlor-4-(4'-amino-phenoxy)-phenyl]-1,2,4-triazin-3,5 (2H,4H)-dion 2- 13,5-Dichlor-4-(4'-methylamino-phenoxy)-phenylJ -1,2,4-triazin-3,5(2H,4H)-dion 2-[3,5-Dichlor-4-(4'-dimethylamino-phenoxy)-phenyl]-1,2,4-triazin-3,5(2H,4H)-dion 2-[3,5-Dichlor-4-(4'-allylamino-phenoxy)-phenyl]-1 ,2,4-triazin-3 ,5(2H,4H)-dion 2-[3,5-Dichlor-4-(4'-ß-hydroxyäthylamino-phenoxy)-phenyl]-1,2,4-triazin-3,5(2H,4H)-dion 2-[3,5-Dichlor-4-(4'-diäthylamino-phenoxy)-phenyl]-1,2,4-triazin-3,5(2H,4H)-dion 2-[3,5-Dichlor-4-(4'-acetylamino-phenoxy)-phenyl]-1,2,4-triazin-3,5(2H,4H)-dion 2-[3,5-Dichlor-4-(4'-formylamino-phenoxy)-phenyl]-1,2,4-triazin-3,5(2H,4H)-dion 2-[3-Chlor-5-brom-4-(4'-amino-phenoxy)-phenyl]-1,2,4-triazin-3,5(2H,4H)-dion 2-[3-Chlor-5-brom-4-(4'-methylamino-phenoxy)-phenyl]-1,2,4-triazin-3,5(2H,4H)-dion 2-13-Chlor-5-brom-4-(4'-dimethylamino-phenoxy)-phenyll-1,2,4-triazin-3,5(2H,4H)-dion 2-[3-Chlor-5-brom-4-(4'-formylamino-phenoxy)-phenyl]-1,2,4-triazin-3,5(2H,4H)-dion 2-[3-Chlor-5-brom-4-(4'-acetylamino-phenoxy)-phenyl]-1,2,4-triazin-3,5(2H,4H)-dion 2-[3-Chlor-5-brom-4-(4'-N-methyl-äthoxycarbonylamino-phenoxy)-phenyl]-1,2,4-triazin-3,5(2H,4H)-idon 2-[3,4-Dibrom-4-(4'-amino-phenoxy)-phenyl]-1,2,4-triazin-3,5(2H,4H)-dion 2-[3,5-Dibrom-4-(4'-methylamino-phenoxy)-phenyl]-1,2,4-triazin-3,5(2H,4H)-dion 2- ,5-Dibrom-4-(4' -dimethylamino-phenoxy )-phenyil-1,2,4-triazin-3,5(2H,4H)-dion 2-[3,5-Dibrom-4-(4'-acetylamino-phenoxy)-phenyl]-1,2,4-triazin-3,5(2H,4H)-dion 2-[3,5-Dibrom-4-(4'-methoxycarbonylamino-phenoxy)-phenyl]-1,2,4-triazin-3,5(2H,4H)-dion 2-[3,5-Dibrom-4-(4'-N-methyl-äthoxycarbonylamino-phenoxy)-phenyl]-1,2,4-triazin-3,5(2H,4H)-dion 2-'1 5-Dibrom-4-(4'-glycylamino-phenoxy)-phenyl1-1,2,4-triazin-3,5(2H,4H)-dion 2-|3,5-Dibrom-4-(4'-methoxyacetylamino-phenoxy)-phenyl|-1,2,4-triazin-3,5(2H,4H)-dion 2-[3,5-Dichlor-4-(4'-N-methyl-formylamino-phenoxy)-phenyl]-1 ,2,4-triazin-3 ,5(2H,4H)-dion 2-[3,5-Dichlor-4-(4'-N-methyl-acetylamino-phenoxy)-phenyl]-1 ,2,4-triazin-3 ,5(2H,4H)-dion 2-[3,5-Dichlor-4-(4'-propionylamino-phenoxy)-phenyl]-1,2,4-triazin-3,5(2H,4H)-dion 2-|3,5-Dichlor-4-(4'-butyrylamino-phenoxy)-phenylj-1 ,2,4-triazin-3 ,5(2H,4H)-dion 2-[3,5-Dichlor-4-(4'-cyclopropylcarbonylamino-phenoxy)-phenyl]-1,2,4-triazin-3,5(2H,4H)-dion 2-[3,5-Dichlor-4-(4'-furyl-(2)-carbonylamino-phenoxy)-phenyl]-1,2,4-triazin-3,5(2H,4H)-dion 2- 03,5-Dichlor-4-(4'-methoxycarbonylamino-phenoxy)-phenyl|-1 ,2,4-triazin-3 ,5(2H,4H)-dion 2-[3,5-Dichlor-4-(4'-äthoxycarbonylamino-phenoxy)-phenyl]-1 ,2,4-triazin-3,5(2H,4H)-dion 2-[3,5-Dichlor-4-(4'-N-methyl-methoxycarbonylamino-phenoxy-phenyl]-1,2,4-triazin-3,5(2H,4H)-dion 2-[3,5-Dichlor-4-(4'-ureido-phenoxy)-phenyl]-1,2,4-triazin-3,5(2H,4H)-dion 2-[3,5-Dichlor-4-(4'-methylamidocarbonylamino-phenoxy)-phenyl]-1,2,4-triazin-3,5(2H,4H)-dion 2-[3,5-Dichlor-4-(4'-guanyl-phenoxy)-phenyl]-1,2,4-triazin-3,5(2H,4H)-dion 2-[3,5-Dichlor-4-(4'-glycylamino-phenoxy)-phenyl]-1,2,4-triazin-3,5(2H,4H)-dion 2-[3,5-Dichlor-4-(4'-alanylamino-phenoxy)-phenyl]-1,2,4-triazin-3,5(2H,4H)-dion 2-[3,5-Dichlor-4-(4'-glycoylamino-phenoxy)-phenyl]-1,2,4-triazin-3,5(2H,4H)-dion 2-[3,5-Dichlor-4-(4'-methoxyacetylamino-phenoxy)-phenyl]-1,2,4-triazin-3,5(2H,4H)-dion 2-[3,5-Dichlor-4-(4'-methylthioacetylamino-phenoxy)-phenyl]-1 ,2,4-triazin-3,5(2H,4H)-dion 2-|3,5-Dichlor-4-(4'-cHhloracetylamino-phenoxy)-phenyt3-1,2,4-triazin-3,5(2H,4H)-dion Die neuen Wirkstoffe und deren Alkalisalze weisen eine starke coccidiocide Wirkung auf. Sie sind hochwirksam gegenüber den Coccidienarten des Geflügels wie z.B. Eimeria tenella (Blinddarmcoccidiose des Huhns), E. acervulina, E. brunetti, E. maxima, E. mitis, E. mivati, E. necatrix und E. praecox (Dünndarmcoccidiose des Huhns). Die Verbindungen sind ferner verwendbar zur Therapie und Prophylaxe von Coccidieninfektionen anderer Hausgeflügelarten. Die neuen Wirkstoffe zeichnen sich darüber hinaus noch durch eine sehr starke Wirksamkeit bei Coccidieninfektionen von Säugetieren aus, wie z.B. des Kaninchens (e. Stiedae / Lebercoccidiose, E. magna, E. media, E. irresidua, E. perforans / Darmcoccidiose) der Schafe, Rinder und anderer Haustiere, einschließlich Hund und Katze sowie von Labortieren wie der weißen Maus (E. falciformis) und der Ratte (E. contorta).
Außerdem wurde eine Wirksamkeit gegenüber der Toxoplasmose festgestellt. Bei dieser Infektion sind die erfindungsgemäßen Verbindungen einsetzbar sowohl zur Behandlung der als Ausscheider in den infektiösen Stadien (Oocysten) infrage kommenden Katzen als auch zur Behandlung des erkrankten Menschen.
Coccidieninfektionen können bei Haustieren zu schweren Verlusten führen und stellen insbesondere bei der Aufzucht von Geflügel und Säugern, wie z.B. Rindern, Schafen, Kaninchen und Hunden ein echtes Problem dar. Die bisher bekannten Coccidiosemittel beschränken sich in ihrer Wirkung meist auf wenige Arten des Geflügels. Die Behandlung und Prophylaxe der Säugercoccidiose stellt bisher ein noch weitgehend ungelöstes Problem dar.
Die neuen Wirkstoffe können in bekannter Weise in die üblichen Formulierungen übergeführt werden wie Praemixe zur Verabreichung mit dem Futter, Tabletten, Dragees, Kapseln, Suspensionen und Sirupe.
Die Verabreichung der Verbindungen zur Coccidiosebekämpfung erfolgt zwar gewöhnlich am zweckmäßigsten in oder mit dem Futter oder im Trinkwasser. Die Verbindungen können aber auch einzelnen Tieren in Form von Tabletten, Arzneitränken, Kapseln oder dergleichen oder durch Injektion verabreicht werden. Diese letztgenannten Behandlungsmethoden sind natürlich zur Behandlung einer großen Anzahl von Tieren weniger geeignet als zur Behandlung einer begrenzten Zahl von Tieren; sie sind jedoch gut zur Verabreichung an eine kleine Zahl von Tieren oder an Einzeltiere geeignet. Für die Behandlung von Säugetieren, wie z.B. Rindern, Schafen, und Kaninchen empfiehlt sich besonders die Behandlung durch Angießen (pour on"). Hierfür erweisen sich die Verbindungen bei Verwendung geeigneter Lösungsmittel als hochwirksam.
Ein wirkstoffhaltiges Futter wird mit den erfindungsgemäßen Verbindungen gewöhnlich in der Weise zubereitet, daß etwa 2,5 bis 2000, vorzugsweise 5 bis 50 ppm Wirkstoff mit einem nährstoffmäßig ausgeglichenen Tierfutter, z.B. mit dem in dem folgenden Beispiel beschriebenen Kükenfutter, gründlich vermischt wird.
Wenn ein Konzentrat oder eine Vormischung zubereitet werden soll, die schließlich im Futter auf die obengenannten Werte verdünnt werden soll, werden im allgemeinen etwa 1 bis 30%, vorzugsweise etwa 10 bis 20 Gewichtsprozent Wirkstoff mit einem eßbaren organischen Träger, z.B. Maismehl oder Mais- und Sojabohnenmehl oder Mineralsalzen, die eine kleine Menge eines eßbaren Entstäubungsöles, z.B. Maisöl oder Sojabohnenöl, enthalten, vermischt. Die so erhaltene Vormischung kann dann dem vollständigen Geflügelfutter vor der Verabreichung zugegeben werden.
Als Beispiel für die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen im Geflügelfutter kommt folgende Zusammensetzung infrage: 52,000 % Futtergetreideschrot 17,998 % Sojaschrot 5,000 % Maiskeberfutter 5,000 % Weizenvollmehl 3,000 96 Fischmehl 3,000 % Tapiokamehl 3,000 % Luzernegrasgrünmehl 2,000 96 Weizenkeime, zerkleinert 2,000 % Sojaöl 1,600 % Fischknochenmehl 1,500 % Molkenpulver 1,400 % Kohlensaurer Futterkalk 1,000 % phosphorsaurer Futterkalk 1,000 % Melasse 0,500 % Bierhefe 0,002 % 2-[3,5-Dichlor-4-(4'-amino-phenoxy)-phenyl]-1,2,4-triazin-3,5(2H,4H)-dion Ein solches Futter ist sowohl für die curative als auch für die prophylaktische Anwendung geeignet.
Das Chemotherapeutikum kann für die Einzelbehandlung entweder als solches oder aber in Kombination mit pharmazeutisch annehmbaren Trägern zur Anwendung gelangen. Als Darreichungsform in Kombination mit verschiedenen inerten Trägern kommen Tabletten, Kapseln, Dragees, wässrige Suspensionen, injizierbare Lösungen, Elixiere Sirupe und dergleichen in Betracht.
Derartige Träger umfassen feste Verdünnungsmittel oder FUllstoffe, ein steriles wässriges Medium sowie verschiedene nichttoxische organische Lösungsmittel und dergleichen. Selbstverständlich können die für eine orale Verabreichung in Betracht kommenden Tabletten und dergleichen mit SUßstoffzusatz und ähnlichem versehen werden. Die therapeutisch wirksame Verbindung soll im vorgenannten Fall in einer Konzentration von etwa 0,5 bis 90 Gewichtsprozent der Gesamtmichung vorhanden sein, d.h. in Mengen, die ausreichend sind, um den obengenannten Dosierungsspielraum zu erreichen.
Im Falle der oralen Anwendung können Tabletten selbstverständlich auch Zusätze wie Natriumcitrat, Calciumcarbonat und Dicalciumphosphat zusammen mit verschiedenen Zuschlagstoffen wie Stärke, vorzugsweise Kartoffelstärke und dergleichen, sowie Bindemittel wie Polyvinylpyrrolidon, Gelatine und dergleichen enthalten. Weiterhin können Gleitmittel wie Magnesiumstearat, Natriumlaurylsulfat und Talkum zum Tablettieren mitverwendet werden. Im Falle wässriger Suspensionen und/oder Elixieren, die für orale Anwendung bestimmt sind, kann der Wirkstoff mit verschiedenen Geschmacksaufbesserern Farbstoffen, Emulgier- und/ oder zusammen mit Verdünnungsmitteln wie Wasser, Äthanol, Propylenglykol, Glycerin und ähnlichen derartigen Verbindungen, bzw. Kombinationen Verwendung finden.
Für den Fall der parenteralen Anwendung können Lösungen des Wirkstoffs in Sesam- oder Erdnußöl oder in wässrigem Propylenglykol oder N,N-Dimethylformamid eingesetzt werden.
Die neuen Verbindungen können in Kapseln, Tabletten, Pastillen, Dragees, Ampullen usw. auch in Form von Dosierungseinheiten enthalten sein, wobei 3ede Dosierungseinheit so angepaßt ist, daß sie eine einzelne Dosis des aktiven Bestandteils liefert.
Die neuen Wirkstoffe können in üblicher Weise angewendet werden, insbesondere sind sie für die Applikation mit dem Futter bestimmt. Sie können aber auch z.B. bei der Behandlung der Säugercoccidiose und der Toxoplasmose oral oder parenteral in den oben genannten Formulierungen appliziert werden.
Als Dosierungen für die Praxis kommen bei der Behandlung und der Prophylaxe der Geflügelcoccidiose vor allem der Coccidiose der Hühner, Enten, Gänse und Truthühner, Zumischungen von 2,5 bis 100 ppm, vorzugsweise -10 bis 50 ppm zum Futter infrage, die in speziellen Fällen aufgrund der guten Verträglichkeit erhöht werden können. Eine Herabsetzung der Dosis kann durch Kombination mit Imidazol-4,5-dicarbonsäureamid oder Sulfonamiden wie z.B. den P-Aminobenzolsulfonamiden des 2-Amino-4,5-dimethylpyrimidins, des 2-Aminochinoxalins des 2-Amino-5-methoxy-pyrimidins sowie des 2-Amino-4-methyl-pyrimidins erreicht werden, weil es hierbei zu einer potenzierenden Wirksamkeit kommt.
Für die Einzelbehandlung z.B. der Säugercoccidiose oder der Toxoplasmose hat es sich als vorteilhaft erwiesen, Mengen von 5 bis 250 mg/kg Körpergewicht pro Tag zu verabreichen, um eine wirksame Therapie zu erzielen. Trotzdem kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von den genannten Mengen abzuweichen und zwar in Abhängigkeit von dem Körpergewicht des Versuchstieres bzw. der Art des Applikationsweges, aber auch aufgrund der Tierart und deren individuellem Verhalten gegenüber dem Medikament bzw. der Art der Formulierung und dem Zeitpunkt, bzw.
dem Intervall zu dem die Verabreichung erfolgt. So kann es in manchen Fällen ausreichend sein, weniger als die vorgenannten Mindestmengen zu applizieren, während in anderen Fällen die genannte obere Grenze überschritten werden muß. Im Falle der Applikation größerer Mengen kann es empfehlenswert sein, diese in mehreren Einzelgaben über den Tag zu verteilen. Für die Applikation in der Humanmedizin ist der gleiche Dosierungsspielraum vorgesehen. Sinngemäß gelten auch die weiteren vorstehenden Ausführungen.
Die coccidiocide Wirksamkeit einiger erfindungsgemäßer Verbindungen ist exemplarisch in den Tabellen 1 und 2 wiedergegeben.
Als Beispiel für die Wirksamkeit auf Geflügel-Coccidien ist Eimeria tenella (Blinddarm-Coccidiose/Huhn) und als Säuger-Coccid Eimeria falciformis (Maus) aufgeführt.
Neben einer hervorragenden Wirksamkeit auf die Parasiten führen die Verbindungen zu einer besseren Gewichtszunahme im Vergleich zu derjenigen der unbehandelten, nicht infizierten Kontrollen.
Ein solcher zusätzlicher Effekt ist überraschend und insbesondere bei der Aufzucht von Masthähnchen von großem Wert.
Werden z.B. 11 Tage alte Hühnerküken mit 30.000 sporulierten Oocysten von Eimeria tenella, dem Erreger der Blinddarm-Coccidiose infiziert, so sterben von den unbehandelten Kontrollen 30-70% der Tiere. Die überlebenden Küken scheiden vom 7.-9. Tag nach der Infektion täglich 300,000-500.000 Oocysten pro Gramm (OpG) Kot aus. Im Laufe der Erkrankung kommt es zu einer erheblichen Beeinträchtigung der Gewichtszunahme und zu starken makroskopisch erkennbaren pathologischen Veränderungen an den Blinddärmen, die zu starken Blutungen führen. Bei der Prüfung auf Wirksamkeit gegenüber Eo tenella wurden die erfindungsgemäßen Verbindungen von 3 Tagen vor der Infektion bis 9 Tage nach der Infektion (versuchsende) mit dem Futter verabreicht.
Die Oocystenzahl wurde mit Hilfe der Mc-Master-Kammer bestimmt (siehe dazu Engelbrecht et al., Parasitologische Arbeitsmethoden in Medizin und Veterinärmedizin, S.172, Akademie-Verlag Berlin (1965).

Die Behandlung der als Beispiel für Säuger-Coccidien genannten Eimeria falciformis-Infektion der Maus erfolgte am 1., 2., 3., 6., 7. und 8. Tag nach der Infektion. Die Infektion erfolgte mit 10.000 sporulierten Oocysten je Maus (15 g schwer). Bei den unbehandelten Kontrollen kommt es ab 7. Tag nach der Infektion zu einer massiven Oocystenausscheidung, zu blutigen Durchfällen und zu einer infektionsbedingten Sterblichkeit bei 30% der Tiere.

Kriterien Dosis: 25 ppm im Dosis 10 ppm im Dosis 5 ppm im Dosis 2,5ppm unbehandelte

Futter Futter Futter im Futter infizierte

Herst. Beispiel Herst. Beispiel Herst. Beispiel Herst. Beispiel Kontrole

1 2 P T 1 2 3 4 P T 1 2 3 4 P T 1 2 3 T

Sterberate (%) 0 0 0 0 0 0 0 0 33 0 0 0 0 0 33 0 0 0 0 0 33

Oocystenaus-

scheidung in % 0 0,05 75 0,05 0,05 0,05 0 0 82 0,1 0,05 0,05 0 54 90 18 14 60 42 35 100

zur unbehan-

delten infizier-

ten Kontrolle

Gewichtszunahme

in % zur nicht

infizierten un- 97 104 65 85 104 106 85 109 25 91 97 110 105 91 42 89 113 106 105 79 38

behandelten

Kontrolle

Blutausschedung

mit dem Kot 0 0 ++ 0 0 0 0 0 ++ + 0 0 0 +++ +++ ++ + ++ + +++ +++

makroskopischer

Sektionsbefund 0 0 ++ 0 0 0 0 0 +++ + 0 0 0 +++ +++ ++ ++ + + +++ +++

Tabelle 1: Verleich der Wirkungen der Herstellungsbeispiele 1 und 2 mit derjenigen von 1-[44-Amino-2 propyl-5-pyrimidinyl)-methyl]-2-picolinium-chloridhydrochlorid (= P) und 2-[3,5-Dimethyl-4-(4'-chlor-phenylthio)-phenyl]-1,2,4-triazin-3,5-(2H,4H)-dion (= T) x) die infektionsbedingten pathologischen Veränderungen bzw. die Stärke der Elutausscheidung sind wie folgt bezeichnet: +++ = starke ++ = mäßige + = geringfügige O = keine Veränderungen

Herstellungs- Dosis in mg/kg Körpergewicht
Beispiel Nr.
500 250 100 50 25 10 5 2,5 1 0,5 0,25
1 2 2 2 2 2 1 0
2 2 2 2 2 2 1 0
3 2 2 2 2 2 2 2 1 0
4 2 2 2 2 2 2 2 1 0
P 1 0

Tabelle 2: Vergleich der Wirkungen der Herstellungsbeispiele 1, 2, 3, 4 mit derjenigen von 1-[(4-Amino-2-propyl-5-pyrimidinyl)-methyl]-2-picolinium-chlorid-hydrochlorid (= P) bei einem Säugercoccid (Eimeria falciformis) Erläuterungen: 2 = Wirkung 1 = geringe Wirkung 0 = keine Wirkung Beispiel 1 2-[3,4-Dichlor-4-(4'-amino-phenoxy)-phenyl]-1,2.4-triazin-3.5(2H,4H)-dion a) 2- r3 , 5-Dichlor-4- (4' -ac etylamino-phenoxy) -phenylhydrazono]-malonyl-diurethan 27,0 g 2,6-Dichlor-4-amino-4'-acetylamino-diphenyläther werden in 250 ml Eisessig gelöst, bei 10°C mit 20 ml konz.

Salzsäure versetzt und dann bei 50C eine Lösung von 7,0 g Natriumnitrit in 20 ml Wasser zugetropft. Man rührt 30 Minuten bei 0 bis 50C, zerstört überschüssige salpetrige Säure durch Zusatz von Amidosulfonsäure und trägt danach in die Diazoniumsalzlösung 24,0 Malonyl-diurethan ein. Anschließend werden noch 25 g wasserfreies Natriumacetat sowie 100 ml Dimethylformamid zugesetzt und ca 4 bis.5 Stunden bei 20°C gerührt bis der Test auf Diazoniumsalz negativ ausfällt. Danach wird der Ansatz mit 1,5 1 Wasser verdünnt, das ausgefällte Produkt abgesaugt, mit Wasser und Wasser-Methanol-Gemisch gewaschen und getrocknet. Ausbeute 47,0 g, F: 168-1700C (Rohprodukt) Analyse: C23H23Cl2N5O8, Molgew. 568,36 ber. C 48,60 H 4,08 Cl 12,48 N 12,32 0 22,52 gef. " 47,7 " 4,1 " 11,8 " 11,6 " -" 47,8 n 4,1 " 11,8 " 11,9 b) Ringschluß zum 1,2,4-Triazin-Derivat 47,0 des nach Beispiel 1a) erhaltenen Hydrazonderivates sowie 7,0 g wasserfreies Natriumacetat werden in 400 ml Eisessig eingetragen und die Mischung 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt.
Anschließend wird der Ansatz im Vakuum auf das halbe Volumen eingeengt, das Reaktionsprodukt durch langsamen Zusatz von warmem Wasser ausgefällt, abgesaugt, mit Wasser und Wasser-Methanol-Mischung gewaschen und getrocknet. Ausbeute 39,0 g, F: 177-1800C unter Zersetzung.
Analyse: C21H17Cl2N5O7, Molgew. 522,30 ber. C 48,29 H 3,28 Cl 13,58 N 13,41 0 21,44 gef. " 47,8 " 3,4 " 13,1 " 12,8 " 48,0 " 3,5 " 13,2 " 12,9 c) Verseifung zur Carbonsäure 39,0 des nach Beispiel Ib) erhaltenen 1,2,4-Triazinderivates werden in einer Mischung aus 250 ml Eisessig, 40 ml konzentrierter Schwefelsäure und 40 ml Wasser 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Danach wird der Ansatz im Vakuum auf ein kleines Volumen eingeengt, mit Wasser verdünnt, abgesaugt, gewaschen und getrocknet. Ausbeute 34.g. Zur Reinigung wird das so erhaltene Produkt in 400 ml Wasser bei 900 unter Zusatz von Sodalösung gelöst, die Lösung klar filtriert und das Produkt durch Zusatz von verdünnter Salzsäure wieder ausgefällt. Nach Filtration, Waschen und Trocknen erhält man 25,0 g vom F: 2620 unter Zersetzung nach Sintern.
Analyse: C16H10Cl2N405, Molgew. 409,18 ber: C 46,96 H 2,46 Cl 17,33 N 13,69 0 19,55 gef. " 46,4 " 2,5 " 17,1 " 13,3 " -46,5 n 2,7 " 17,2 " 13,4 Das NMR-Spektrum bestätigt die oben angegebene Konstitution.
d) 2-[3,5-Dichlor-4-(4'-amino-phenoxy)-phenyl]-1 ,2,4-triazin-3,5(2H,4H)-dion 25,0 g der vorstehenden Carbonsäure gemäß Beispiel 1c) werden mit 30 ml Thioglykolsäure eine Stunde auf 160 bis 1700C erhitzt, bis die Kohlnedioxyd-Entwicklung beendet ist. Danach wird das Reaktionsprodukt durch Verrühren mit Wasser.Methanol-Gemisch ausgefällt, abgesaugt und getrocknet. Zur Verseifung der entstandenen N-Mercapto-acetyl-Verbindung wird das Rohprodukt mit 200 ml Eisessig, 30 ml konzentrierter Schwefelsäure und 30 ml Wasser 30 Minuten unter Rückfluß erhitzt, die Lösung im Vakuum auf ein kleines Volumen eingeengt, mit warmem Wasser und Sodalösung bei Ph 7 - 8 verrührt, abgesaugt, gewaschen und getrocknet.
Ausbeute 19,0 g vom F: 258 - 2610 unter Zersetzung.
Die Verbindung kann durch Umkristallisieren aus Chlorbenzol oder Xylol weiter gereinigt werden.
Analyse C15H10Cl2N403; Molgew. 365,17 ber. C 49,33 H 2,76 Cl 19,42 N 15,34 0 13,14 gef. " 48,5 " 2,7 " 19,1 " 15,0 " 1 " 48,6 " " 2,9 " 19,2 " 15,2 Das NMR-Spektrum bestätigt die Konstitution.
Beispiel 2 2-[3,5-Dichlor-4-(4'-acetylamino-phenoxy)-phenyl]-1,2.4-triazin-5§5(2H.4H)-dion 5,0 g des nach Beispiel 1 erhaltenen 2-E3,5-Dichlor-4-(4'-amino phenoxy)-phenylj -1,2,4-triazin-3,5(2H,4H)-dions werden bei 600 mit 20 ml Dimethylformamid verrührt und 2,5 g Essigsäureanhydrid zugegeben. Dabei tritt Lösung ein. Man rührt noch eine Stunde, fällt langsam mit warmem Wasser, dekantiert von der Fällung, verrührt mit Wasser-Methanol-Gemisch und filtriert. Das Rohprodukt kann aus Eisessig umkristallisiert werden.
Ausbeute 4,0 g, F: 168 - 170°C.
Analyse: C17H12Cl2N4O4, Molgew O 407,21 ber. C 50,14 H 2,97 Cl 17,41 N 13,76 0 15,72 gef. " 49,7 " 3,0 " 16,8 " 13,2 ' -" 50,0 " 3,3 " 17,1 " 13,5 Das NMR-Spektrum steht mit der angenommenen Konstitution in Übereinstimmung.
Beispiel 3 2-[3,5-Dichlor-4-(4'-methoxycarboylamino-phenoxy)-phenyl]-1,2.4-triazin-3,5(2H.4H)-dion 5,0 g des nach Beispiel 1 erhaltenen 2 -[3,5-Dichlor-4-(4'-amino-phenoxy)-phenylz -1,2,4-triazin-3,5(2H,4H)-dions werden bei 600C mit 20 ml Dimethylformamid angerührt und 3,0 g Pyrokohlensäuredimethylester zugegeben. Dabei tritt Lösung ein.
Man rührt noch eine Stunde und fällt langsam durch Zusatz von warmem Wasser und Sodalösung. Das kristalline Produkt wird abgesaugt, mit Wasser und Methanol gewaschen und getrocknet.
Ausbeute 5,0 g, F: 232 - 233° unter Zersetzung nach Sintern.
Analyse C17H12Cl2N405, Molgew. 423,21 ber. C 48,24 H 2,86 Cl 16,76 N 13,24 0 18,90 gef. " 48,4 " 3,0 " 16,3 " 12,8 " -" 48,7 tt 3,1 " 16,4 " 13,0 Das NMR-Spektrum steht mit der angenommenen Konstitution in Übereinstimmung.
Beispiel 4 2-[3,5-Dichlor-4-(4'-äthoxycarbonylamino-phenoxy)-phenyl]-1,2,4-triazin-3,5(2H,4H)-dion 5,0 g des nach Beispiel 1 erhaltenen 2-L3,5-Dichlor-4-(4'-aminophenoxy)-phenyl-1,2,4-triazin-3,5(2H,4H)-dions werden bei 600C mit 20 ml Dimethylformamid angerührt und 3,0 g Pyrokohlensäurediäthylester zugegeben0 Dabei tritt Lösung ein. Man rührt noch eine Stunde und fällt das Reaktionsprodukt durch langsamen Zusatz von warmem Wasser und Sodalösung aus. Die Fällung wird abfiltriert, mit Wasser und Methanol gewaschen und getrocknet.
Analyse: C18H14Cl2N4°5, Molgew. 437,23 ber. C 49,44 H 3,23 Cl 16,22 N 12,81 0 18,30 " 49,2 " 3,4 " 16,0 " 12,7 " -49,3 " 3,5 " 16,2 " 12,8 Das NMR-Spektrum steht mit der angenommenen Konstitution in Übereinstimmung.
Herstellung von Ausgangsverbindungen A) 2,6-Dichlor-4-nitro-4'-acetylamino-diphenyläther 76,0 g 4-Acetylamino-phenol und 34,0 g Ätzkalipulver (8896-ig) werden in 150 ml Dimethylsulfoxyd und 300 ml Benzol angerührt und unter Rückfluß das entstandene Wasser azeotrop über einen Abscheider ausgekreist. Danach wird das Benzol im Vakuum bis 80° Innentemperatur und 20 Torr abdestilliert. Die Lösung des Kaliumphenolates wird bei 10 - 150C langsam zu einer Lösung von 113 g 3,4,5-Trichlor-nitrobenzol in 200 ml Dimethylformamid zugegeben. Man rührt noch 12 Stunden bei 20°C, gießt den Ansatz in 5 l Wasser von 50°C, filtriert das Reaktionsprodukt ab, wäscht und trocknet. Ausbeute 163 g, 95 % d. Th.; F: 211-2130C.
Analyse: C14H10C12N204, Molgew. 341,15 ber. C 49,29 H 2,95 Cl 20,79 N 8,21 0 18,76 gef. " 48,6 " 2,8 " 20,7 " 7,8 " n 48,9 " 3,1 " 20,8 8,0 B) 2,6-Dichlor-4-amino-4'-acetylamino-diphenyläther 80,0 g des nach Beispiel 5a) erhaltenen 2,6-Dichlor-4-nitro-4'-acetylamino-diphenyläther werden in 250 ml Dioxan angerührt, 5,0 g Raney-Nickel(Methanol-feucht) zugegeben und im Autoklaven bei 600C und 100 atü Wasserstoffdruck reduziert, bis die Druckabnahme beendet ist. Der erkaltete und entspannte Ansatz wird mit 50 ml Dimethylformamid versetzt, bis zur Lösung erhitzt und vom Katalysator abfiltriert. Zum Filtrat setzt man wenig heißes Wasser bis zum Beginn der Kristallisation. Ausbeute 65 g, F: 240-241°C; 89 % d. Th.
Analyse: C14H12Cl2N2O2, Molgew. 311,17 ber. C 54,03 H 3,89 N 9,00 Cl 22,79 0 10,28 " 53,8 " 3, 9 " 9,1 " 22,8 " -" 54,1 ' 3,9 " 8,9 " 23,1

Claims

Patentansprüche 1) Substituierte 2-Phenyl-1 ,2,4-triazin-3,5(2H,4H)-dione der Formel I in welcher R1 und R2 gleich oder verschieden sein können und für Wasserstoff, gegebenenfalls substituiertes Alkyl; Alkenyl; den Rest Wasserstoff, wobei R3 gegebenenfalls substituiertes Alkyl; Cycloalkyl; Alkoxy; Amino, Monoalkylamino, Dialkylamino, oder in welcher R1 und R2 zusammen mit dem Stickstoffatom einen heterocyclischen Rest bilden oder für den Guanylrest stehen X und Y gleich oder verschieden sein können und für Halogen stehen, und deren Salze.
2) Substituierte 2-Phenyl-1 ,2,4-triazin-3,5(2H,4H)-dione der Formel Ia) in welcher RI und RII gleich oder verschieden sein können und für Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Acyl mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen oder Carbalkoxy mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen stehen X und Y gleich oder verschieden sein können und für Chlor oder Brom stehen und deren Salze.
3) Verfahren zur Herstellung von substituierten 2-Phenyl-1,2,4-triazin-3,5(2H,4H)-dionen der Formel I in welcher R1 und R2 gleich oder verschieden sein können und für Wasserstoff, gegebenenfalls substituiertes Alkyl; Alkenyl; den Rest wobei R3 Wasserstoff, gegebenenfalls substituiertes Alkyl; Cycloalkyl; Alkoxy; Amino, Monoalkylamino, Dialkylamino,oder in welcher R1 und R2 zusammen mit dem Stickstoffatom einen heterocyclischen Rest bilden oder für den Gunaylrest stehen, X und Y gleich oder verschieden sein können und für Halogen stehen, dadurch gekennzeichnet, daß man a) substituierte 2-Phenyl-1,2,4-triazin-3,5-(2H,4H)-dione der allgemeinen Formel II in welcher R1, R2, X und Y die oben angegebene Bedeutung haben, bei Temperaturen von 150 bis 300°C decarboxyliert, die dabei entstehenden Verbindungen gegebenenfalls isoliert und gegebenenfalls in ihre Salze überführt oder falls R1 und/oder R2 für Wasserstoff steht, die nach der DeMboxylierung entstehenden Verbindungen gegebenenfalls weiter mit Alkylierungs- oder Acylierungsmitteln umsetzt, die entstehenden Umsetzungsprodukte gegebenenfalls isoliert und gegebenenfalls in ihre Salze überführt, oder b) 2- [3,5-Dihalogen-4-(4'nitro-phenoxy)-phenyl]-1 ,2,4-triazin-3, 5(2H, 4H)-dione der allgemeinen Formel in welcher X und Y die oben angegebene Bedeutung haben, nach üblichen Methoden zur entsprechenden Aminoverbindung reduziert, diese Aminoverbindung gegebenenfalls isoliert und gegebenenfalls in ihre Salze überführt oder die entstehende Aminoverbindung der Formel gegebenenfalls mit Alkylierungs- oder Acylierungsmitteln umsetzt und die Umsetzungsprodukte gegebenenfalls in ihre Salze überführt.
4) Arzneimittel gekennzeichnet durch einen Gehalt an mindestens einem substituierten 2-Phenyl-1,2,4-triazin-3,5(2H,4H)-dion gemäß Anspruch 1.
5) Verfahren zur Herstellung von Coccidiocid wirkenden Mitteln, dadurch gekennzeichnet, daß man substituierte 2-Phenyl-1,2,4-triazin-3,5(2H,4H)-dione gemäß Anspruch 1 mit inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch geeigneten Trägerstoffen vermischt. 6) Verfahren zur Dehandlung und Propylaxe der Coccidiose, da- durch gekennzeichnet, daß man substituierte 2-Phenyl-1,2,4- triazin-3,5(2H,4H)-dione gemäß Anspruch 1 Tieren appliziert, die an Coccidiose erkrankt sind.