DE2122572A1

DE2122572A1 - Verfahren zur Herstellung von neuen Derivaten von 2-Formyl-3-carbonatnido-chinoxalin-di-N-oxiden sowie ihre Verwendung als Arzneimittel und Futtermittelzusatz

Info

Publication number: DE2122572A1
Application number: DE19712122572
Authority: DE
Inventors: Florian Dr. 5000 Köln; Ley Kurt Prof. Dr. 5074 Odenthal; Metzger Karl-Georg Dr. 5600 Wuppertal Seng
Original assignee: Bayer AG
Current assignee: Bayer AG
Priority date: 1971-05-07
Filing date: 1971-05-07
Publication date: 1972-11-23
Also published as: CS180600B2; PL88122B1; ES402484A1; US3839326A; HU163998B; NL7206031A; GB1365441A; CA980772A; FR2137585A1; AU4185772A; SE401832B; ZA723066B; IL39358A; BE783084A; SU506296A3; FR2137585B1; GT198062781A; AU463472B2; IL39358A0; CS180580B2

Description

FARBENFABRIKEN BAYER AG LEVERKUSEN-Bayerwerk Zentralbereich Patente, Marken und Lizenzen

S/HG/Wk

iv b (Pha) ^,5, Mai 1970

Verfahren zur Herstellung von neuen Derivaten von 2-iormyl-3-carbonamido-chinoxalin-di-li~oxiden sowie ihre Verwendung als Arzneimittel und Futtermittelzusatz.

Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues chemisch eigenartiges Verfahren zur Herstellung von neuen antimikrobiellen Derivaten von 2-Formyl-3-carbonamido-chinoxalin-di-N-oxiden sowie ihre Verwendung als Arzneimittel, insbesondere als antibakterielle Mittel und als Futtermittelzusatz.

Es ist bereits bekannt geworden, eine Reihe von 1,4-Di-N-oxiden z. B. durch die Kondensation von Diacetyl mit o-Phenylendiaminen oder durch die Oxidation von Chinoxalinen herzustellen (vgl. z. B. J.A. Silk in J. Chem. Soc, 2058 (1956)).

Die erfindungsgemäß erhältlichen Verbindungen sind jedoch nach den bekannten Verfahren nicht erhältlich. Dem erfindungsgemäßen Verfahren ähnliche Verfahren sind nicht bekannt.

Es wurde gefunden, daß man die neuen Derivate von 2-Formyl-3-carbonamido-chinoxalin-di-N-oxiden der Formel (I)

Le A 13 323 - 1 -

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CH=Z

in welcher

2

R und R gleich, oder verschieden sein können und für

Wasserstoff oder gegebenenfalls substituierte aliphatische- oder cycloaliphatische Reste stehen und in welcher

2

R und R gemeinsam mit dem Amidstickstoffatom einen

5- bis 7-gliedrigen Ring bilden können, der als weiteres Heteroatom Sauerstoff oder Schwefel enthalten kann und

Il ₃

Z für die =N0H- oder die =N-NH-C-IT Gruppe

steht, wobei

Y Sauerstoff, Schwefel oder die Iminogruppe bedeutet und

R³ (a) die 5

-NH-N^ _ß Gruppe, ^XR

5 6

worin R^ und R gleich oder verschieden sein können und für Wasserstoff oder gegebenenfalls substituierte aliphatische oder cyloaliphatische Reste stehen oder worin R und R gemeinsam mit dem Aminstickstoffatom einen 5- bis 7-gliedrigen Ring bilden können, der als weiteres Heteroatom Sauerstoff oder Schwefel enthalten Le A 13 323 kann, _₂_

209848/1206

2Ί22572

(b) _/R1

-N. 2 Gruppe, R.

1 2 worin R und R die oben angegebene

Bedeutung besitzen,

(c) die

4.
-OR G-ruppe,

worin Ir einen gegebenenfalls substituierten Alkylrest bedeutet, oder

(d) die Alkylgruppe oder

(e) den Phenylrest odtr

(f) den Pyridylrest bedeutet,

erhält, wenn man Z-Bis-halogenmethyl-J-carbonamido-ciiiiioxalin-di-N-oxide der allgemeinen Formel (II)

(II)

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worin

X für Halogen, vorzugsweise Chlor oder Brom steht und

1 2 R und R die oben angegebene Bedeutung besitzen,

mit Hydroxylamin oder mit Verbindungen der allgemeinen Formel (III) Y

H₂N-NH-C-R^ III

worin

Y und R* die oben angegebene Bedeutung besitzen, in einem Terdünnungsmittel in Gegenwart eines primären oder sekundären Amins im Temperaturbereich von etwa 0° bis etwa 50⁰C umsetzt.

Die Verbindungen der Formel I weisen starke antimikrobiell« Eigenschaften auf und besitzen Eigenschaften, die ihre Verwendung als Futtermittelzusatz ermöglichen.

Es ist als ausgesprochen überraschend zu bezeichnen, daß gemäß der erfindungsgemäßen Umsetzung die Verbindungen der Formel I entstehen, weil man im Hinblick auf den Stand der Technik erwarten mußte, daß die Verbindungen der Formel II mit den eingesetzten primären oder sekundären Aminen zu Aminalen reagieren würden. Weiterhin ist es als ausgesprochen überraschend und nicht vorhersehbar zu betrachten, daß die Verbindungen der Formel II mit Hydroxylamin oder Verbindungen der Formel III nur in Gegenwart eines primären oder sekundären Amins und Wasser zu den neuen Verbindungen der Formel I reagieren. In Abwesenheit von primären oder sekundären Aminen und Wasser findet zwischen den Ausgangsverbindungen der Formeln II und III

Le A 13 323 - 4 -

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bzw. Hydroxylamin keinerlei Reaktion unter den angegebenen Bedingungen statt.

Nach dem erfindungsgemäßeα Verfahren können die neuen Verbindungen der Formel I in glatter Reaktion in guter Ausbeute und Reinheit erhalten werden.

Verwendet man Verbindungen der Formel IV und V als Ausgangsstoffe, so kann der Reaktionsablauf durch das folgende Formelschema wiedergegeben werden:

CONHCH

CH₂Cl₂

+ H₂N-NHCOOCH

-2(CH₃)₂NH · HCl

IV

CONHCH-.

CH=N-NH-COOCH,

In der Formel II stehen als gegebenenfalls substituierte aliphatische Reste R , R , R und R vorzugsweise geradkettige oder verzweigte Alkylreste mit vorzugsweise 1-6, insbesondere 1-4 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft seien der Methyl-, Äthyl-, n- und iso-Propyl-, n*-, iso- und tert.-Butyl-, η- und iso-Pentyl- und der n- und iso-Hexylrest genannt.

Le A 13 323

— 5 —

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Als gegebenenfalls substituierte cycloaliphatische Reste R , R , R und R stehen vorzugsweise Cycloalkylreste.Sie enthalten 3-7, vorzugsweise 5, 6 oder 7 Kohlenstoffatome. Beispielhaft seien der Cyclopropyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl- und der Cycloheptylrest aufgeführt. .

12 5 Die aliphatischen oder cycloaliphatisehen Reste R , R , R und R können einen oder mehrere, vorzugsweise 1 oder 2 Substituenten tragen. Als Substituenten stehen vorzugsweise OH- oder Alkoxygruppen mit vorzugsweise 1 bis 4, insbesondere 1 oder 2 Kohlenstoffatomen.

Heterocyclische Ringsysteme, die von R , R , R·³ und R gemeinsam mit dem Amin bzw. Amidstickstoff gebildet werden können, enthalten 5, 6 oder 7 Ringglieder. In den Ringen kann als Heteroatom außer dem Amid- bzw. Aminstickstoffatom noch ein Schwefel- oder Sauerstoffatom enthalten sein, wobei im Falle des 6-Ringes das Sauerstoff- oder Schwefelatom vorzugsweise in p-Stellung zum Amin- bzw. Amidstickstoff atom steht.

Als Beispiele für heterocyclische Ringsysteme seien der Pyrrolidin-, Piperidin-, Morpholin- und Thiomorpholinring genannt.

Der gegebenenfalls substituierte Alkylrest R kann Vorzugs-, weise 1-4, insbesondere 1 oder 2 Kohlenstoffatome enthalten. Der Alkylrest R kann einen oder mehrere, vorzugsweise 1 oder 2 Substituenten tragen. Als Substituenten stehen vorzugsweise OH- oder Alkoxygruppen mit vorzugsweise 1 bis 4, insbesondere 1 oder 2 Kohlenstoffatomen.

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Der Alkylrest Fr kann vorzugsweise 1-4 Kohlenstoffatome enthalten.

Als Beispiele für die Alkylreste R³ und R seien der Methyl-, Äthyl-, n- und iso-Propyl-, n-, iso- und tert.-Butylrest aufgeführt.

Der Pyridylrest R^ kann in 2-, 3- oder 4-Stellung zum Pyridyl stickstoffatom gebunden sein.

Besonders bevorzugt werden Verbindungen der Formel II,

1 2
in denen R und R gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, gegebenenfalls durch eine OH-Gruppe oder -OCH^- Gruppe substituiertes Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen

1 2 oder Cyclohexyl stehen oder in denen R und R gemeinsam mit dem Amidstickstoffatom einen Pyrrolidin-, Piperidin- oder Morpholinring bilden, und Verbindungen der Formel III, in denen Y Sauerstoff oder Schwefel bedeutet, R^ die NH₉-Gruppe, die OR -Gruppe, worin R für einen gegebenenfalls durch eine OH-Gruppe substituierten Alkylrest mit 1 oder Kohlenstoffatomen steht, den Pyridylrest oder den Morpholinrest bedeutet, oder Hydroxylamin eingesetzt.

Die erfindungsgemäß verwendbaren 2-Bis-halogenmethyl-3-carbonamido-chinoxalin-di-N-oxide der Formel II sind bekannt oder können durch die Halogenierung von 2-Methyl-3-carbonsäure-amido-chinoxalin-di-N-oxiden nach bekannten Methoden erhalten werden. Die Bis-chlormethyl-3-carbonamidochinoxalin-di-N-oxide können beispielsweise durch die Chlorierung von 2-Methyl-3-carbonsäureamido-chinoxalin-di-N-oxiden in Essigsäure bei etwa 80 bis 85° C erhalten werden (vgl. US-Patent 3 557 109).

Als Beispiele seien aufgeführt: Le A 13 323 - 7 -

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Tabelle 1

<_r2

CH₃	CH₃
C₂H₅	C₂H₅
C₃H₇	C₃H₇
L-C₃H₇	L-C₃H₇
C₂H₄OH	C₂H₄OH
H	CH₃
H H H	C₂H₅ ^Cfic H
H	C₂H₄OH

H C₂H₄OCH₃

Als Verdünnungsmittel kommen alle inerten organischen Lösungsmittel, bevorzugt polare organische Lösungsmittel in Frage. Hierzu gehören z. B. niedere aliphatische Alkohole mit vorzugsweise 1-4 Kohlenstoffatomen, wie z. B. Methanol, Äthanol, niedere aliphatische Nitrile (wie z. B₈ Acetonitril), Dimethylformamid sowie ihre Mischungen mit Wasser.

Die Umsetzung wird bei Temperaturen zwischen etwa 0 und etwa 50 C, vorzugsweise zwischen 10 und 20° C vorgenommen.

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Die Umsetzung kann bei Normaldruck, aber auch bei erhöhtem Druck vorgenommen werden. Im allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck.

Bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens werden pro Mol Dihalogenmethylverbindung der Formel II vorzugsweise etwa 1 bis 2 Mol der Verbindung der Formel III bzw. Hydroxylamin und vorzugsweise etwa 2 Mol einee beliebigen primären oder sekundären Amins verwendet. Die Menge des eingesetzen Amins kann in weiten Bereichen variiert werden. Die Art des verwendeten primären oder sekundären Amins ist für das Gelingen der Reaktion von untergeordneter Bedeutung. Es können aliphatische, araliphatische, aber auch aromatische primäre oder sekundäre Amine verwendet werden. Bevorzugt werden niedere aliphatische primäre oder sekundäre Amine eingesetzt, wie z. B. Methylamin, Äthylamin, Propylamin, Dimethylamin, Methyl-äthylamin, Äthyl-propylamin und Diäthylamin. Die Amine können gegebenenfalls als Gase in die Reaktionslösung eingeleitet werden, aber auch in Form ihrer wäßrigen Lösungen eingesetzt werden. Für das Gelingen der Reaktion ist es vorteilhaft, die Umsetzung in Gegenwart von Wasser durchzuführen, vorzugsweise von 0,1 bis 50, insbesondere 1 bis 20, Gewichtsprozent Wasser bezogen auf das Gewicht des Lösungsmittels. Auch katalytische Mengen Wasser können die Reaktion bereits günstig be e influs sen.

Das erfindungsgemäße Verfahren wird bevorzugt wie folgt durchgeführt. Man suspendiert die Verbindung der allgemeinen Formel II in einem der oben genannten Verdünnungsmittel, gibt Hydroxylamin bzw. das Hydrazin der Formel III und Wasser zu und versetzt tropfenweise, gegebenenfalls unter Kühlung mit etwa der berechneten Menge eines primären oder sekundären Amins. Die auf diese Weise erhältlichen erfindungsgemäßen Verbindungen werden nach den üblichen Methoden isoliert.

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Die neuen Wirkstoffe weisen starke chemotherapeutische, insbesondere antibakterielle Wirkungen auf. Ihre Wirksamkeit erstreckt sich auf grampositive und gramnegative Bakterien, wobei beispielhaft folgende Bakterienfamilien, Bakterienr gattungen und Bakterienarten genannt seien:. Enterobacteriaccae, z. B. Escherichiae, insbesondere Escherichia coli, Proteae, z. B. Proteus vulgaris, Proteus mirabilis, Proteus morganii, Proteus rettgeri, Klebsiella, z. B. Klebsiellae pneumoniae, Salmonelleae, Pseudomonadaceae, z. B. Pseudomonas aeruginosa, Aeromonas, wie z.B. Aeromonas liquefaciens, Clostriden wie z. B. Clostridium botulinum, ' Clostridien tetani, Kokken, insbesondere Staphylokokken, z. B. Staphylococcus aureus, Streptokokken, z. B. Streptococcus pyogenes, Enterokokken, z. B. Streptococcus, faecalis, Mykoplasmen, z. B. Mycoplasma pneumoniae, Mycoplasma homiiiis, Mykobakterien, Pasteurellen wie z. B. Pasteurella multocida, Bordetella, wie z. B. Bordetella bronchiseptica.

Die neuen Wirkstoffe können daher in der Human- und auch in der Veterinärmedizin z. B. als Darmdesinfektionsmittel verwendet werden.

Die neuen Wirkstoffe können in bekannter Weise in die üblichen Formulierungen übergeführt werden.

Sie können entweder als solche oder aber in Kombination mit inerten, nichttoxischen pharmazeutisch annehmbaren festen, halbfesten oder flüssigen Trägerstoffen zur Anwendung gelangen. Als Darreichungsformen in Kombination mit verschiedenen inerten nichttoxischen Trägerstoffen kommen Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen, Granulate, Suppositorien, wäßrige Lösungen, Suspensionen und Emulsionen, nicht wäßrige Emulsionen, Suspensionen und Lösungen, Sirupe, Pasten, Salben, Cremes, Lotions, Puder und dergleichen in Betracht. Der Be-

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griff "Trägerstoff" umfaßt feste, halbfeste und flüssige Verdünnungsmittel, Füllstoffe und Formulierungshilfsmittel.

Die therapeutisch wirksame Verbindung oder Verbindungen sollen vorzugsweise in einer Konzentration von etwa 0,1 bis 99,5, vorzugsweise von etwa 0,5 bis 90 Gewichtsprozent der Gesamtmischung vorhanden sein.

Als feste, halbfeste oder flüssige Trägerstoffe seien beispielsweise aufgeführt:

Wasser, nichttoxische organische Lösungsmittel, wie Paraffine (z. B. Erdölfraktionen), pflanzliche Öle (z. B. Erdnuß-/Sesamöl), Alkohole (z. B. Äthylalkohol, Glycerin), Glykole (z. B. Propylenglykol, Polyäthylenglykol); natürliche Gesteinsmehle (z. B. Kaoline, Tonerden, Talkum, Kreide), synthetische Gesteinsmehle (z. B. hochdisperse Kieselsäure, Silikate), Zucker (z. B. Roh-, Milch- und Traubenzucker); Emulgiermittel, wie nichtionogene und anionische Emulgatoren .(z. B. Polyoxyäthylenfettsäureester, Polyoxyäthylenfettalkoholäther, Alkylsulfonate und Arylsulfonate), Dispergiermittel (z. B. Lignin, Sulfitablaugen, Methylcellulose, Stärke und Polyvinylpyrrolidon) und Gleitmittel (z. B. Magnesiumstearat, Talkum, Stearinsäure und Natriumlaurylsulfat).

Diese Stoffe können bei der Formulierung einzeln oder aber in Kombination verwendet werden.

Im Falle der oralen Anwendung können Tabletten, Dragees, Kapseln, Granulate, Lösungen und dergleichen selbstverständlich außer den genannten Trägerstoffen auch Zusätze,

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ή,

wie Natriumeitrat und Dicalciumphosphat, Süßstoffe, Farbstoffe und/oder geschmacksverbessernde Stoffe enthalten.

Zur vorliegenden Erfindung gehören auch pharmazeutische Zubereitungen, die aus einer oder mehreren Verbindungen der Formel (I) bestehen oder wenigstens eine der Verbindungen der Formel (I) enthalten, wobei der Wirkstoff in Form von Dosierungseinheiten vorliegt.

Dies bedeutet, daß die Zubereitung in Form einzelner Teile vorliegt, von denen jeder eine Dosierungseinheit oder 2, 3 oder 4 Dosierungseinheiten oder 1/2, 1/3 oder 1/4 einer Dosierungseinheit enthält. Falls es für die Applikation zweckmäßig sein sollte, können die Zubereitungen auch aus anderen Vielfachen oder Bruchteilen einer Dosierungseinheit bestehen oder andere Vielfache oder Bruchteile einer Dosierungseinhe.it enthalten.

Die neuen Verbindungen können in den Formulierungen auch in Mischung mit anderen bekannten Wirkstoffen vorliegen.

Die neuen Wirkstoffe können in üblicher Weise angewendet werden.

Die Applikation erfolgt vorzugsweise oral oder parenteral.

Im allgemeinen hat sich als vorteilhaft erwiesen, Mengen von etwa 1 bis 100, vorzugsweise 10 bis 80 mg/kg Körpergewicht je 24 Stunden zur Erzielung wirksamer Ergebnisse zu verabreichen« Gegebenenfalls kann es jedoch erforderlich sein, von den genannten Dosierungen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit von der Art und dem Körpergewicht des zu behandelnden Objektes, der Art und der Schwere der Erkrankung,"

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der Art der Formulierung und der Applikation des Arzneimittels sowie dem Zeitraum bzw. Intervall, zu welchem die Verabreichung erfolgt.

So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der vorgenannten Mindestmenge auszukommen, während in anderen Fällen die genannte obere Grenze überschritten werden muß.

Außer der guten antibakter.iellen Wirksamkeit besitzen die erfindungsgemäß erhältlichen Verbindungen auch Eigenschaften, die ihre Verwendung als Futtermittelzusatz ermöglichen. Die Applikation der neuen Wirkstoffe führt zu einem beschleunigten Wachstum, einer beschleunigten Gewichtszunahme und einer besseren Futterauswertung. Die neuen Wirkstoffe können in üblicher Weise einem beliebigen Futter und/oder dem Trinkwasser beigemischt und so den Tieren verabreicht werden. Selbstverständlich können sie auch Futterkonzentraten, Vitamin- und/oder Mineralstoffe-haltigen Zubereitungen beigemischt werden. Die erfindungsgemäß erhältlichen Verbindungen werden vorzugsweise in Mengen von etwa 1 bis etwa 200.ppm insbesondere 10 bis 50 ppm dem Futter, Futterzubereitungen oder dem Trinkwasser zugesetzt. Es kann jedoch zweckmäßig sein, die Konzentration des Wirkstoffes je nach Tierart, Alter der Tiere und den allgemeinen Bedingungen der Tierhaltung zu erhöhen oder zu erniedrigen. Besonders gute Erfolge bei der Förderung des Wachstums und der Futterverwertung werden bei der Aufzucht von Jungtieren wie z. B. Kälbern, Ferkeln sowie Geflügel wie z. B. Küken erreicht.

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Die starke antibakterielle Wirksamkeit der erfindungsgemäß erhältlichen Verbindungen der Formel I ist aus den folgenden in vitro-Versuchen ersichtlich:

in vitro-Versuche

In der Tabelle 2 sind die minimalen Hemmkonzentrationen (MHK) einiger für die Verbindungen der Formel I charakteristischer Stoffe gegenüber verschiedenen Bakterien zusammengestellt. Die MHK-BeStimmung erfolgte im Reihenverdünnungstest.

Als Nährmedium wurden verwendet:

1. brain heart infusion

2. Komplettmedium

3. SuIfonamidresistenzmedium

4. PPLO-Medium

5. Tb-Medium

6. Löwenstein-Jensen Eimedium.

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Tabelle 2

Minimale Heramkonzentrationen in vitro in /Ug/ml Medium

Bei- Klebsiella Staphylo- Strepto- Escherichia Proteus spiel 63 8085 coccus coccus- coli vulgaris Nr. aureus 133 pyogenes¥ 165 A 261 species

10	100	100	100	100	-	-	-
11	100	100	100	100	100	-	-
12	100	100	10	100	100	100	100
13	100	10	100	100	-	„	-
14	-	100	100	100	100	100	-
15	100	100	100	10	-	-	-
16	-	100	100	100	100.	100	-
17	100	10	100	100	100	100	100
18	100	10	100	100	100	100	100
19	100	100	100	100	-	-	-
20	-		—	-	-	—
21	—		-	-	-	-
22	-	-	—	-	-	-	-
23	-	100	100	-	-	-	-
24	-	-	—		-	-	-
25	-	-	—	—	100	-	-
26	100	10	100	100	-	-	-
27	-	100	-	100	-	- -	-
28	-	-	-	-	_
29

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Tabelle

2 (Fortsetzung)

Minimale Hemmkonzentrationen in vitro in /Ug/ml Medium

Bei- Pseudomonas spiel aeruginosa Nr. species

Clostridium	10	]	MS	Vlycoplasma	gran	Pasteurella
itani botulinum	10	100	^S6	10	multocida ATCC
10	10	100	10	10	1
10	100	100	10	10	1
10	100	100	10	100	1
100	100	100	100	100	100
100	100	100	100	100	100
100	100	100	100	100	100
100	100	100	100	100	100
100	100	100	100	100	100
100	100	100	100	100	100
100	1	100	100	100	100
100	1	10	100	0,1	100
100	1	100	1	10	10
100	1	100	10	1	10
100	1	100	100	1	100
100	1	100	100	1	100
100	100	100	100	0,1	100
100	100	100	100	100	100
100'	100	100	100	100	100
100	100	100	100	100
100	100	100

10 11 12 13 14 15 16

100

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Tabelle

(Fortsetzung)

Minimale Hemmkonzentrationen in vitro in /u/ml Medium

Bei spiel Nr.	Alealigenes faecalis ATCC	Bordete11a bronchi- septica	Aeromonas liquefaciens	Mycobacterium species
10	100	100	100	100
11	100	100	100	100
12	100	100	100	100
13	100	100	100	100
14	100	100	100	-
15	100	100	100	100
16	100	100	100	-
17	100	100	100	100
18	100	100	100	100
19	100	100	100	40-100
20	100	100	100	100
21	100	100	1	100
22	100	100	0,1	100
23	100	100	100	100
24	100	100	100	100
25	100	100	100	-
26	100	100	100	-
27	100	100	100
28	100	100	100	-
29	100	100	100	40

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Die guten Eigenschaften als Futtermittelzusatz gehen aus den folgenden Fütterungsversuchen (Tabelle 3) hervor.

Als Versuchstiere dienten Küken, die in Käfigen gehalten wurden und denen Futter (Kükenvollfutter) und Wasser ad libitum zur Verfugung standen.

Die Wirkstoffe wurden in fein verteilter Form mit einer Mischmaschine in das Futter eingemischt. Je Versuchsgruppe wurden 12 Tiere eingesetzt.

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Tabelle

Kükenmastversuch mit der Verbindung aus Beispiel

VjJ IV» VjJ

	Konzentration Wirkstoff in ppm	durchs chnittli ehe s Anfangsgewicht in g je Tier	durchschnittliches Gewicht in g je Tier nach 14 Tagen 28 Tagen	absolute Ge wichtszunah me in g je Tier nach 14 Tgn 28 Tgn	relative Ge wichtszunah me in % nach 14 Tgn 28 Tgn
Versuch 1		•
Kontrolle Versuch 2	0 50	59,3 59,3	170,8 335,2 179,2 346,6	111,5 275,9 119,9 287,3	100,0 100,0 107,4 104,1
Kontrolle	0 10 20	59,1 59,1 59,1	168,3 351,6 173,3 358,3 175,8 360,0	109,2 292,5 114,2 299,2 116,7 300,9	100,0 100,0 104,5 102,2 106,8 102,8

Das erfindungsgemäße Verfahren soll anhand der folgenden Beispiele erläutert werden:

Beispiel 1
2-Formyl-carbomethoxy]^drazon-3-methylamino-carbonyl-chinoxalin-

di-N-oxid-(1,4) ^N^coNHCH₃

^N CH=N-NHCOOCH₃ Zu einer Suspension von 30,2 g (0,1 Mol) 2^Dichlormethyl-3-methylamino-carbonyl-chinoxalin-di-N-oxid-(1,4) und 10 g (0,11 Mol) Hydrazinokohlensäuremonomethylester in 120 ml Alkohol und 10 ml Wasser tropft man unter Rühren langsam 20 g (0,2 Mol) 45 %-ige wässrige D.imethylaminlösung. Nach 5 Stunden wird abgesaugt und man erhält 25 g (78,5 % der Theorie) 2-Formyl-carbomethoxyhydrazin-3-methyl-amino-carbonylchinoxalin-di-N-oxid-(1,4) als gelbe Kristalle, die nach dem Umlösen aus Essigsäure be
Analyse: C₁₃H₁₃N₅O₅ (319)

Umlösen aus Essigsäure bei 228 C unter Zersetzung schmelzen.

Ber.: C49,0%H4,0% N 21,9% Gef.: C 48,8%H 4,0 % N 21,9%

Das als Ausgangsverbindung benötigte 2-Dichlormethyl-3-carbon •säure-methylamido-chinoxalin-di-N-oxid der Formel

wird wie folgt erhalten:

In eine Lösung von 466 g (2 Mol) 2-Methyl-3-carbonsäure-methylamido-chinoxalin-di-N-oxid in Essigsäure werden bei 80-85° C

langsam 340 g Chlor eingeleitet. Anschließend wird auf

+15 C abgekühlt und der ausgefallene Niederschlag abgesaugt.

Man erhält 480 g (80 %) 2-Dichlormethyl-3-carbonsäure-methylamido-chinoxalin-di-N-oxid als gelbe Kristalle, die nach dem

Umlösen aus Äthanol bei 185° C schmelzen.

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Analyse: C₁₁H₉Cl₂N₃O₃ (302)

Ber.: C 43,7 % H 2,98 % Cl 23,6 % Gef.: C 43,2 % H 3,1 % Cl 23,1 %

Die übrigen als Ausgangsverbindungen benötigten Dichlorverbindungen sind in analoger Weise erhältlich.

Analog Beispiel 1 sind die in der folgenden Tabelle aufgeführten Verbindungen erhältlich

N^CH=Z O

Beispiel NZ Pp

Nr. ^V2

p (⁰C)

/CH3 · f

N-. N-NH-CO-OCH3 203-204

^CH₃

/CH_{3 o}

N N-NH-CO-O-CH₂-CH₂-OH I85-I88

^VCH₃

/CH₃

N N-NH-CO-O-C₂H₅

^NCH₃

Le A 13 323 - 21 -

2098Λ8/1205

Le A 13 323 - 22 -

209848/ 1 205

Fd ⁵

Beispiel Nr.	^N-R²	Z	(⁶C)
5	N ^CH₃	N-NH-CO-NH₂	217-210°
6	/CH₃ N ^NCH₃	N-NH-CO-N^/ 0	180°
- 7	/CH₃ N ^XCH₃	N-NH-CO-(^N	205-206°
8	/CH₃ N ^CH₃	NOH	182°
9	/CH₃ N ^CH₃	N-NH-CS-NH₂	230°
* 10	O	N-NH-CO-OCH₃	222-223°
11	/C₂H₅ N ^C₂H₅	N-NH-CO-OCH₃	221-222
12	Q	N-NH-CO-OCH₃	203-206
13	NHCH₃	N-NH-CO-OCH₃	228°
14	NH-HH^ -f!	!Hr, -OH N-NH-CO-OCH"*	220°

Beispiel Nr.	N ₂	Z	N-NH-CO-OCH₃	Pp (⁰C)
15	NH-C₃H₇	N-NH-CO-OCH₃	NOH	215°
16	NH<i>	N-NH-CO-OCH₃	NOH	223°
17	/CH₃ NH-CH ^CH₃	N-NH-CO-OCH₃	NOH	226°
18	NH-C₂H₅	N-NH-CO-OCH₃	N-NH-C-O-CHp-CHp-OH	227°
19	NHCH₃	NOH	0	243°
20	NH-CH₂-CH₂-OH NOH	N-NH-C-OCoHp 0 ²⁵	230°
21	Q>	NH-CH₂-CH₂-OH	236-238°
22	NHC₂H₅		217-220°
23	NHC₃H₇	N-NH-C-OC₂H₅	224°
24	NB-GH' ³	241°
25	NHCH₃	219°

26	NHCH₃	219-220°
27
	203-204°

28 NH-CH₂-CH₂-OH

N-NH-C-O-CH₂-CH₂-OH 214-215°

0 Le A 13 323 - 23 -

209848/1205

^i ι/"

Nr, 29

30

,R'

Fp

NH-CH₉-CH₉-OH N-NH-C-N 0

NH-CH₂-CH₂-OCH₃ N-NH-C-OCH,

190-193

229

N-NH-C-OC₉H₁

²

219

34

NOH

210'

N-NH-C-O-CH₉CH₉OH 218

Il ^{2 2}

NOH

200-202

35

36 37

CI 212^ν

200-201

210-211

Le A 13

- 24 -

209848/1205

Claims

Po; : iiitansprüche:

1.) Derivate von Z-Formyl^-carbonamido-chinoxalin-di-N-oxiden der Formel

in welcher

2
R ixnd R gleich oder verschieden sein können und für

Wasserstoff oder gegebenenfalls substituierte aliphatische oder cycloaliphatische Reste

stehen und in welcher

2
R und R gemeinsam mit dem Amidstickstoffatom einen

5- Ms 7-gliedrigen Ring bilden können, der als weiteres Heteroatom Sauerstoff oder Schwefel enthalten kann und

.ie =N-NH-C-P³

Z für die =NOH oder die =N-NH-C-R^ Gruppe steht, wobei

Y Sauerstoff, Schwefel oder die Imino-

gruppe bedeutet und R³ (a) die

-NH-N Gruppe,

" 5 6
worin-R und R gleich oder verschieden

sein können und für Wasserstoff oder gegebenenfalls substituierte aliphatische oder cycloaliphatische Reste stehen oder worin R^ und R gemeinsam mit dem

Le Λ 15 325 -25-

driven Ring Μ1ά?>ι kbriCi&n_f ans weiteres Heteroatom Sauerstof: Schwefel enthalten kann,

(b) die _R1

N c 9 ' Gruppe

1 ?

worin R und R" die oben

Bedeutung haben, (c) die' " ·

-OR Gruppe,

worin R einen gegebenenfalls substitu-. Ierten Alkylrest "bedeutet,

(d) die Alkylgruppe,

(e) den Phenylrest oder

(f) den Pyridylrest bedeutet.

2.) Verfstiren zur Herstellung von Derivaten von 2-»Formyl~3" carbonaaiido-chinoxalin-di-R-oxiden dar Formel

^ R¹ CO-H.

CH=Z

Le Λ JlLJ?3 -26-

2 Ί 2 2 D / £

in welcher

R land R gleich oder verschieden sein können -und -für

stehen und in welcher

2
R und R gemeinsam mit dem Amidstickstoffatom einen

Z für die =NOH oder die =N-NH-C-R³ Gruppe steht, wobei

Y Sauerstoff, Schwefel oder die Imino-

gruppe bedeutet und R³ (a) die

-NH-N Gruppe,

5 6

worin R^ und R gleich oder verschieden sein können und für Wasserstoff oder gegebenenfalls substituierte aliphatische oder cycloaliphatische Reste stehen oder worin R und R gemeinsam mit dem Aminstickstoffatom einen 5- bis 7-gliedrigen Ring bilden können, der als weiteres Heteroatom Sauerstoff oder Schwefel enthalten kann,

(b) die _R1

-N _n 'Gruppe,

1 2
worin R und R die oben angegebene

Bedeutung besitzen,

Le A 13 323 - 27 -

209848/1205

(c) die

4 -OR Gruppe,

worin R einen gegebenenfalls substituierten Alkylrest bedeutet,

(d) die Alkylgruppe,

(e) den Phenylrest oder

(f) den Pyridylrest bedeutet,

dadurch gekennzeichnet, daß man 2-Bis-halogenmethyl-3-carbonamido-chinoxalin-di-N-oxide der allgemeinen Formel

0
. t CO-N

is

in welcher

X für Halogen s.teht und

1 2
R und R die oben angegebene Bedeutung besitzen,

mit Hydroxylamin oder mit Verbindungen der allgemeinen Formel

worm

Y und R die oben angegebene Bedeutung besitzen,

in einem Verdünnungsmittel in Gegenwart eines primären oder sekundären Amins im Temperaturbereich von etwa 0° bis etwa 50° C umsetzt.

Le A 13 323 - 28 -

7 0 9 8 4 8 / ι 2 C Z-

3.) Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an mindestens einem Derivat von E-Formyl^-carbonamido-chinoxalindi-N-oxiden<gemäß Anspruch 1.

4.) Verfahren zur Herstellung von Arzneimitteln, dadurch gekennzeichnet, daß man mindestens ein Derivat von 2-Formylcarbonamido-chinoxalin-di-N-oxiden gemäß Anspruch 1 mit inerten nicht-toxischen pharmazeutisch geeigneten Trägerstoffen vermischt.

5.) Tierfutter und Tierfutterkonzentrate, gekennzeichnet durch einen Gehalt an mindestens einem Derivat von 2-Formyl-3^>-carbonamido-chinoxalin-di-N~oxiden gemäß Anspruch 1.

6.) Für Tiere bestimmte Vitamin- und/oder Mineralsalze enthaltende Zubereitungen, gekennzeichnet durch einen Gehalt an mindestens einem Derivat von 2-Formyl~3-carbonamidochinoxalin-di-N-oxiden gemäß Anspruch 1.

7.) Verwendung von Derivaten von 2~Formyl-3-carbonamidochinoxaljn-di-N-ox.iden gemäß Anspruch 1,als Mittel zur Förderung des Wachstums und der Futterverv/ertung bei Tieren.

Le A 13 323 - 29 -

20 98*87 120