DE2525250C2

DE2525250C2 - N,N'-Phenylendioxamsäureester, Verfahren zu deren Herstellung sowie pharmazeutische Präparate, die diese Verbindungen enthalten

Info

Publication number: DE2525250C2
Application number: DE2525250A
Authority: DE
Inventors: Anthony Arthur Kalamazoo Mich. Sinkula; John Brenton Wright
Original assignee: Upjohn Co
Current assignee: Pharmacia and Upjohn Co
Priority date: 1974-06-10
Filing date: 1975-06-06
Publication date: 1985-02-14
Also published as: DE2525250A1; JPS518240A; GB1463256A; FR2273530A2; JPS6028816B2; FR2273530B2; US4067995A; CA1058209A

Description

HOO

I Il Il

-N-C-C-OR₁

in der 4-, 5- oder 6-Stellung stehen kann und R₁ und R₂, welche gleich oder verschieden sein können, ein Wasserstoffatom oder eine Methyl- oder Äthylgruppe bedeuten, wobei dann, wenn einer der Substituenten R, und R₂ ein Wasserstoffatom darstellt, der andere kein Wasserstoffatom darstellt.

2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise ein diaminosubstituiertes Benzonitril der allgemeinen Formel

CN

H₂N

worin sich die Reste -NH₂ in den gleichen Stellungen wie die in Anspruch 1 definierten Oxamsäuregruppen befinden, mit einem Alkyloxalylhalogenid der allgemeinen Formel

OO

Il Il

Hai —C—COalkyl

worin die Alkylgruppe 1 oder 2 Kohlenstoffatome enthält und Hai ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom darstellt, in einem Lösungsmittel und einer Base umsetzt, oder das Diaminobenzonitril mit einem Dialkyloxalat der allgemeinen Formel

O O

Il Il

AlkylOC—COalkyl

worin die Alkylgruppe 1 oder 2 Kohlenstoffatome enthält, ohne oder mit einem zusätzlichen Lösungsmittel umsetzt und das erhaltene Dioxamat der allgemeinen Formel

O O

Il Il

N — C—COalkyl
OO

Il Il

alkylOC —C-N

gegebenenfalls zu einem Diester umestert, bei dem R, und R₂ nicht gleich sind, und/oder gegebenenfalls den Diester zur Halbsäure hydrolysiert.

3. Pharmazeutisches Präparat, enthaltend mindestens eine Verbindung gemäß Anspruch 1 als Wirkstoff neben üblichen Trägerstoffen.

Die Erfindung betrifft die im Patentanspruch 1 beschriebenen Ν,Ν'-Phenylendioxamsäureester, das im Patentanspruch 2 beschriebene Verfahien zu deren Herstellung sowie das im Patentanspruch 3 beschriebene pharmazeutische Präparat, das eine oder mehrere dieser Verbindungen als Wirkstoff enthält. Die neuen Verbindungen sind brauchbar zur prophylaktischen Behandlung von Menschen und Tieren,

welche gegenüber Allergien und allen anaphylaktischen Reaktionen von reagin- oder nicht-reagin bedingter Art empfindlich sind. Ferner sind die Verbindungen brauchbare Zwischenprodukte zur Herstellung der Disäuren oder Disalze, welche auf demselben Gebiet wie die Ester brauchbar sind. Bei ihrer Verwendung als Wirkstofle in Arzneimitteln werden die Verbindungen mit üblichen pharmazeutischen Trägern zu oral, parenteral, rektal oder durch Inhalation zu verabreichenden Mitteln formuliert.

Die erfindungsgemäßen Ν,Ν'-Phenylendioxamsäureester haben die im Patentanspruch 1 angegebene allgemeine Formel I, worin der Rest

HOO

I Il Il

—N — C—C—OR,

in der 4-, 5- oder 6-Stellung stehen kann und R₁ und R₂, welche gleich oder verschieden sein können, ein Wasserstoffatom oder eine Methyl- oder Äthylgruppe bedeuten, wobei dann, wenn einer der Substituenten R₁ und R₂ ein Wasserstoffatom darstellt, der andere kein Wasserstoffatom darstellt.

Bevorzugte Verbindungen bezüglich der Substituenten R₁ und R₂ sind die Verbindungen der Formel I, bei denen R, gleich R₂ ist. Es wird daraufhingewiesen, daß, falls R₁ und R₂ der Formel I gleich sind, weder R₁ noch R₂ ein WasssrstofTatom ist.

Besonders bevorzugt sind die Verbindungen der Formel I, bei denen die Gruppe

HOO

I Il Il

-N-C-C-OR₁

sich in der 4- oder 5-Stellung befindet.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden. Beispielsweise können die in der US-PS 36 39 249, Spalte 3, Zeile 38 bis Spalte 5, Zeile 18 dargelegten Verfahren ohne weiteres angewandt werden. Geeignete Ausgangsmaterialien sind diaminosubstituierte Benzonitrile. Diese Verbindungen werden mit einem durch R₁ substituierten Oxalylhalogenid (mit der Maßgabe, daß R₁ kein Wasserstoffatom darstellt), vorzugsweise dem Chlorid, in einem geeigneten Lösungsmittel und geeigneter Base unter Bildung des Dioxamats der allgemeinen Formel I umgesetzt. Dieser Ester kann sodann mit bekannten Reagentien unter bekannten Bedingungen unter Bildung eines unterschiedlichen Esters umgeestert werden. Wenn weniger als stöchiometrische Mengen bei der Umesterung benutzt werden, können Ester, bei denen R₁ und R₂ verschieden sind, leicht hergestellt werden. Nach Bildung des Esters können weniger als stöchiometrische Mengen an Reagentien verwendet werden, um die Halbsäure herzustellen, wobei die andere Hälfte des Moleküls der Esterrest ist.

Die als Ausgangsmaterialien verwendeten diaminosubstituierten Benzonitrile sind bekannt oder können nach bekannten Verfahren hergestellt werden. Beispielsweise können Dinitrobenzoesäuren in die analoge Cyanverbindung übergeführt und sodann zu analogen Diaminoverbindungen reduziert werden.

Die Umwandlung der Säure in das Nitril wird leicht durch stufenweise Behandlung der Säure mit Thionylchlorid, Ammoniak und Phosphorpentoxid erreicht. Die Reduktion der Nitro-zur Aminogruppe wird leicht auf katalytischem Wege mit Katalysatoren wie Raney-Nickel, Palladium-auf-Kohle oder Platin in Gegenwart von Wasserstoff erreicht. Ferner stehen auch herkömmliche chemische Mittel zur Reduktion der Nitro- zu der Aminogruppe zur Verfügung, wie z. B. Zinn-(II)-chlorid in konzentrierter Salzsäure und Eisen in Essigsäure und Äthanol.

Zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen wird das diaminosubstituierte Benzonitril mit einem RpOxalylhalogenid unter Bildung des Dioxamats umgesetzt. Diese Umsetzung wird in einer Base und einem Lösungsmittel unter bekannten Standardbedingungen durchgeführt. Beispiele für geeignete Lösungsmittel sind Dimethylformamid, Dioxan und Tetrahydrofuran. Beispiele für geeignete Basen sind Triäthylamin, N-Methylmorpholin, Dimethylpiperazin und N-Methylpiperidin.

Wie zuvor erwähnt wurde, werden Ester mit unterschiedlichen Substituenten R₁ und R₂ durch Umesterung hergestellt. Aus diesen können nach herkömmlichen Methoden die Halbester erhalten werden.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden in Dosierungseinheitsformen an Menschen und Tiere verabreicht, beispielsweise in Form von Tabletten, Kapseln, Pillen, Pulvern, Granalien, sterilen parenteralen Lösungen oder Suspensionen, Augentropfen, oralen Lösungen oder Suspensionen sowie Öl-in-Wasser und Wasser-in-Öl-Emulsionen, welche geeignete Mengen der erfindungsgemäßen Verbindungen 1 enthalten. Die bevorzugte Verabreichungsart ist die Inhalation in die Lunge mittels einer Aerosol-Flüssigkeit oder eines Aerosol-Pulvers zum Einblasen.

Zur oralen Verabreichung können entweder feste oder flüssige Dosierungseinheitsformen hergestellt werden. Zur Herstellung von festen Zusammensetzungen, wie z. B. Tabletten, wird eine Verbindung gemäß Formel I mit herkömmlichen Bestandteilen wie z. B. Talk, Magnesiumstearat, Dicalciumphosphat, Magnesiumaluminiumsilikat, Calciumsulfat, Stärke, Lactose, Akaziengummi, Methylcellulose, oder funktionell ähnlichen Stoffen als pharmazeutische Träger oder Streckmittel vermischt. Kapseln werden hergestellt, indem man die Verbindung mit einem inerten pharmazeutischen Streckmittel vermischt und das Gemisch in eine Hartgelatinekapsel geeigneter Größe abfüllt. Weichgelatinekapseln können hergestellt werden, durch maschinelle Verkapselung einer Aufschlämmung der Verbindung in einem verträglichen Pflanzenöl, in flüssiger Vaseline oder einem anderen inerten Öl. iss

Flüssige Dosierungseinheiislormen zur oralen Verabreichung, wie z. B. Syrups, Elixiere und Suspensionen, können ebenfalls hergestellt werden. Die wasserlöslichen Formen können in einem wäßrigen Vehikel zusammen mit Zucker, aromalischen Geschniacksstoflen und Konservierungsmitteln unter Bildung eines Syrups auf-

gelöst werden. Ein Elixier wird hergestellt, indem man ein hydroalkoholischer Träger (Äthanol) zusammen mit geeigneten Süßungsmittel^ wie z. B. Zucker oder Saccharin, und einem aromatischen Geschmacksstoff verwendet.

Suspensionen können hergestellt werden mit einem wäßrigen Träger mit Hilfe eines Suspensionsmittels wie z. B. Akaziengummi, Tragant oder Methylcellulose.

Zur parenteralen Verabreichung werden flüssige Dosierungseinheitsformen unter Verwendung der Verbindung und eines sterilen Trägers hergestellt, wobei Wasser bevorzugt wird. Die Verbindung kann in Abhängigkeit vom Träger und der angewandten Konzentration in dem Träger suspendiert oder gelöst werden. Bei der Herstellung von Lösungen kann die Verbindung in Injektionfwasser aufgelöst und vor Abfüllung in eine geeignete Ampulle und deren VerschLießung sterilfiltrieri werden. In dem Träger können vorteilhafterweise Hilfsmittel, wie z. a. Lokalanästhetika, Konservierungsmittel und Puffer, aufgelöst werden. Zur Erhöhung der Stabilität kann die Zusammensetzung nach Abfüllung in die Ampulle gefroren, und das Wasser unter Vakuum entfernt werden. Das gefriergetrocknete Pulver wird sodann in der Ampulle verschlossen, und es wird eine Ampulle mit Injektionswasser beigegeben, um die Flüssigkeit vor dem Gebrauch wieder herzustellen. Parenterale Suspensionen können auf im wesentlichen gleiche Weise hergestellt werden, mit der Abweichung, daß die Verbindung im Träger suspendiert anstatt aufgelöst wird, und daß eine Sterilisation nicht durch Filtration herbeigeführt werden kann. Die Verbindung kann sterilisiert werden, indem man sie vor der Suspendierung im sterilen Träger Äthylenoxid aussetzt. Vorteilhafterweise wird in die Zusammensetzung zur Erleichterung einer gleichmäßigen Verteilung der Verbindung ein oberflächenaktives Mittel oder Befeuchtungsmittel einverleibt.

Ferner kann zur Verfügungstellung des Wirkstoffes ein Rektalsuppositorium angewandt werden. Diese Dosierungsform ist von besonderem Interesse in den Fällen, wo das Säugetier nicht mit anderen Dosierungsformen zweckmäßig behandelt werden kann, wie z. B. auf oralem Wege oder durch Einblasen, wie es z. B. in der Pädiatrie oder Geriatrie der Fall ist. Der Wirkstoff kann in irgendeine der bekannten Suppositoriengrundlagen durch herkömmliche Verfahren einverleibt werden. Beispiele für derartige Grundlagen sind Kakaobutter, PoIyäthylenglykole, Polyäthylensorbitanmonostearat und Gemische von diesen Substanzen mit anderen verträglichen Stoffen zur Modifizierung des Schmelzpunktes oder der Auflösungsgeschwindigkeit. Diese Rektalsuppositorien können ein Gewicht von etwa 1 bis 2,5 g aufweisen.

Die bevorzugten Zusammensetzungen sind diejenigen, welche an eine Inhalation in die Lunge angepaßt sind. Zur Behandlung von allergischen Zuständen der Nase, wie z. B. von Rhinitis, werden Zusammensetzungen bevorzugt, welche an die Berührung mit den Nasenschleimhäuten angepaßt sind.
Zusammensetzungen für eine Inhalation gehören drei Grundtypen an:

1) ein Pulvergemisch, welches vorzugsweise mikropulverisiert ist, mit einer Teilchengröße von vorzugsweise etwa 1 bis etwa 5 fim;

2) eine wäßrige Lösung oder Suspension, die mit einem Vernebler zu versprühen ist; und
3) ein Aerosol mit einem flüchtigen Treibmittel in einem Druckbehälter.

Die Pulver werden ganz einfach hergestellt, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel I mit einer festen Grundmasse, die mit dem Lungengewebe verträglich ist, vorzugsweise mit Lactose, vermischt. Die Pulver werden in einer Vorrichtung abgepackt, die so ausgebildet ist, daß sie eine abgemessene Menge an Pulver bei der Inhalation durch den Mund abgibt.

Wäßrige Lösungen werden hergestellt, indem man die Verbindung der Formel I in Wasser auflöst und zur Bildung einer isotonischen Lösung Saiz hinzufugt und auf einen mit der Inhalation verträglichen pH-Wert puffert. Die Lösungen werden in eine Sprühvorrichtung oder einen Vernebler abgefüllt und beim Inhalieren in den Mund gesprüht.

Aerosole werden hergestellt, indem man eine Verbindung der Formel I in Wasser oder Äthanol dispergiert und mit einem flüchtigen Treibmittel vermischt; das Gemisch wird in einen Druckbehälter mit einem Dosierventil zur Freigabe einer zuvor bestimmten Stoffmenge abgefüllt.
Das verflüssigte Treibmittel, welches benutzt wird, ist ein solches mit einem Siedepunkt unterhalb 18°C bei Atmosphärendruck. Zur Verwendung in Zusammensetzungen zur Bildung von Aerosolen für medizinische Zwecke muß das verflüssigte Treibmittel nicht-toxisch sein. Beispiele für geeignete verflüssigte Treibmittel, die benutzt werden können, sind die niedrigen Alkane mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen, wie z. B. Butan und Pentan, oder ein niederes Alkylchlorid, wie z. B. Methyl-, Äthyl- oder Propylchlorid. Weitere geeignete verflüssigte Treibmittel sind die fluorierten und fluor-chlorierten niedrigen Alkane, welche im Handel erhältlich sind. Es können auch Gemische von den zuvor genannten Treibmitteln benutzt werden. Beispiele für diese Treibmittel sind Dichlordifluormethan, Dichlortetrafluoräthan, Trichlormonofluormethan, Dichlormonofluormethan, Monochlordifluormethan, Trichlortrifluoräthan, Difluoräthan sowie Monochlortrifluormethan.

Der im vorliegenden benutzte Begriff »Dosierungseinheitsform« bezieht sich auf physikalisch getrennte Einheiten, welche als Dosierungseinheiteu für Menschen und Tiere geeignet sind, wobei jede Einheit eine zuvor bestimmte Menge an Wirkstoff enthält, welche so berechnet ist, daß sie zusammen mit dem erforderlichen pharmazeutischen Streckmittel oder Trägerstoff die gewünschte therapeutische Wirkung hervorbringt. Die Vorschriften Tür die neuen Dosierungseinheitsformen gemäß der Erfindung sind bestimmt durch und direkt abhängig von (a) den Eigenschaften des Wirkstoffs und der zu erreichenden speziellen Wirkung und (b) den Begrenzungen, welche durch das Verfahren der Kompoundierung derartiger Wirkstoffe zur Verwendung bei Menschen und Tieren vorgegeben sind, welche im vorliegenden offenbart wurden. Beispiele für geeignete Dosierungseinheitsformen gemäß der Erfindung sind Tabletten, Kapseln, Pillen, Suppositorien, Pulverpäckchen, Oblaten, Granalien, Cachets, die Mengen eines vollen Teelöffels, vollen Eßlöffels oder einer vollen Tropfvorrichtung, Ampullen, Aerosole mit dosierter Abgabe, abgetrennte Vielfache von irgendeiner der vorgenannten Formen

sowie andere im vorliegenden beschriebene Formen.

Bei der Behandlung wird eine wirksame,jedoch nicht-toxische Menge an WirkstofTverwendet. Die Dosierung der Wirkstoffverbindung zur Behandlung hängt von dem Verabreichungsweg und der Wirksamkeit der speziellen Verbindung ab. Ein Dosierungsschema für Menschen von etwa 0,2 bis etwa 200 mg Wirkstoff in einer Einzeldosis, parenteral oder durch inhalation verabreicht, in den Zusammensetzungen gemäß der Erfindung ist zur Verhütung allergischer Angriffe wirksam. Insbesondere beträgt die Einzeldosis etwa 1 bis etwa 20 mg WirkstotT. Die orale und rektale Dosis beträgt etwa 10 bis etwa 400 mg bei einer Einzeldosis. Insbesondere beträgt die F.inzeldosis etwa 20 bis etwa 100 mg Wirkstoff. Die zu verabreichende Dosis kann bis zu 4mal täglich wiederholt werden.

Die Verabreichung der erfindungsgemäßen Zusammensetzungen an Menschen und Tiere ermöglicht die prophylaktische Behandlung von Allergien oder allen anaphylaktischen Reaktionen, welche von einer reagin- oder nicht-reaginbedingten Art sind. Das heißt, daß diese Zusammensetzungen, wenn sie einem anfälligen Individuum vor der Zeit, wo dieses mit Substanzen (Antigenen), denen gegenüber es allergisch ist, in Berührung kommt, verabreicht werden, die allergische Reaktion verhüten, weiche sonst auftreten würde.

Beispielsweise können die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen zur prophylaktischen Behandlung von solchen chronischen Zuständen verwendet werden, wie z. B. Bronchialasthma, allergische Rhinitis, Lebensmittelallergie, Heuschnupfen, Urtikaria, autoimmune Erkrankungen, durch Anstrengung verursachtes Asthma, durch Streß verursachtes Asthma, systematische Anaphylaxe sowie Vogelzüchterkrankheit. '

Nachfolgende Beispiele dienen zur näheren Erläuterung der Erfindung.

Beispiel 1
Dimethyl-N,N'-(4-cyan-m-phenylen)-dioxamat

a) 2,4-Dinitrobenzonitril

Ein Gemisch von 21,2 g (0,1 Mol) 2,4-Dinitrobenzoesäure und 32,0 g (0,21 Mol) Benzolsulfonamid wurde gerührt und in einem Ölbad auf 205 bis 21O⁰C eine Stunde lang und dann eine weitere Stunde auf 225°C erwärmt und sodann unter einer Stickstoffatmosphäre auf Raumtemperatur abkühlen gelassen. Der Rückstand wurde mit Methylenchlorid und verdünnter Natronlauge geschüttelt, und die Methylenchloridschicht wurde abgetrennt und mit Wasser gewaschen. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation entfernt. Hierbei wurden 6,05 g (Ausbeute: 31%) eines Materials mit einem Schmelzpunkt von 88 bis 92⁰C erhalten. Bei Umkristallisieren aus Äthanoi erhöhte sich der Schmelzpunkt auf 100 bis 102⁰C. Das I. R.-Spektrum zeigte eine schwache Nitrilbande bei 2200 cm"¹. 35 '

b) 2,4-Diaminobenzonitril

Eine gerührte Lösung von 45,12 g (0,2 Mol) Zinn-(II)-chloriddihydrat in 100 ml konzentrierter HCI wurde allmählich mit 5,44 g (0,0282 Mol) 2,4-Dinitrobenzonitril versetzt. Es trat eine exotherme Reaktion auf, wobei die Temperatur auf etwa 80⁰C anstieg. Die Lösung wurde gerührt und im Verlauf von 2 Stunden auf Raumtemperatur abkühlen gelassen. Das Gemisch wurde durch Zugabe einer 50%igen Natronlauge unter Kühlen basisch gemacht und mit Methylenchlorid extrahiert. Die Methylenchloridextrakte wurden über wasserfreiem MgSO₄ getrocknet, und das Lösungsmittel wurde abgezogen. Hierbei wurden 3,0 g (Ausbeute: 80%) eines gelben Feststoffes mit einem Schmelzpunkt von 102 bis 103⁰C erhalten. Die I.R.-Banden (in Mull) waren: 3500,3350, (NH), 2200 (CN) cm"¹.

Analyse (für C₇H₇N₃):

berechnet: C 63,14 H 5,30 N 31,56% ™

gefunden: C 62,98 H 5,35 N 31,27%

c) Dimethyl N,N'-(4-cyan-m-phenylen)-dioxamat

Ein Gemisch von 29,0 g (0,218 Mol) 2,4-Diaminobenzonitril und 255 g Dimethyloxalat wurde 3 Stunden unter Rückfluß erwärmt. Das überschüssige Dimethyloxalat wurde im Vakuum abgezogen. Der Rückstand wurde mit 150 ml Methanol aufgekocht und filtriert. Das Filtrat wurde in 900 ml Wasser gegossen, und der dunkelgelbe Niederschlag wurde abfiltriert. Hierbei wurden 53,7 g (Ausbeute: 81%) von dunkelgelben Nadeln mit einem Schmelzpunkt von 155 bis 160⁰C erhalten. Das Produkt wurde in 1800 ml Methanol gekocht, und das unlösliche ' Material wurde abfiltriert. Das Filtrat wurde in 21 Wasser gegossen, abgekühlt und der Niederschlag abflltriert. 60 >; Auf diese Weise wurden 23,8 g feine gelbe Nadeln mit einem Schmelzpunkt von 160 bis 163°C erhalten. ί, ^%

Analyse (für Ci₃H₁IN₃O₆): ^

berechnet: C 51,15 H 3,63%

gefunden: C 51,69 H 3,69% ί:

Die LR.- und NMR-Spektren waren in Übereinstimmung. iK

Beispiel 2

Diäthy!-N,N'-(2-cyan-p-phenylen)-dioxamat
a) 2,5-Diaminobenzonitril

Eine Lösung von 80 g (0,356 Mol) Zinn-(II)-chlorid-dihydral in 200 ml konzentrierter Salzsäure wurde portionsweise im Verlauf von etwa 5 Minuten mit 16,314 g (0,1 Mol) 5-Nitroanthranilonitril versetzt. Es wurde mit Wasser gekühlt, und die Innentemperatur stieg auf etwa 50⁰C an. Es wurde weitere 5 Stunden gerührt, und das Gemisch wurde über Nacht stehengelassen. Das Reaktionsgemisch wurde in einem Eisbad auf 5°C gekühlt, und es wurde eine kalte 50%ige Natronlauge zugegeben, bis das Gemisch stark basisch war. Das Gemisch wurde sodann mit Methylenchlorid extrahiert. Die Methylenchloridextrakte wurden mit Wasser gewaschen, und das Lösungsmittel wurde destillativ entfernt. Hierbei wurden 11,51 g (Ausbeute: 86,5%) eines bei 85-87°C schmelzenden Stoffes erhalten. Nach Umkristallisieren aus einem Gemisch von Benzol und Hexan wurde ein Stoff erhalten, welcher bei 86 bis 87°C schmolz. Das I.R.-Spektrum stand mit der erwarteten Struktur in Übereinstimmung.

b) Diäthyl-N,N'-(2-cyan-p-phenylen)-dioxamat

Eine Lösung von 13,4 g (0,112 Mol) 2,5-Diaminobenzonitril und 22,6 g Triäthylamin in 245 ml Dimethylformamid, welche auf 5°C gekühlt wurde, wurde tropfenweise mit 30,5 g Äthyloxalylchlorid versetzt. Die Temperatur wurde unterhalb 8°C gehalten. Das Gemisch wurde 2 Stunden in einem Eisbad gerührt und über Nacht stehengelassen. Der Niederschlag wurde abfiltriert, und das Filtrat wurde in 1500 ml Wasser gegossen. Der erhaltene Niederschlag wurde abfiltriert und aus Äthanol umkristallisiert, wobei 33,1 g (Ausbeute 89%) cremefarbene Nadeln mit einem Schmelzpunkt von 140 bis 141°C erhalten wurden.

Analyse (für	C\|	5Hi₅N,	\|O₆	4,54	N	12,61%
berechnet:	C	54,05	H	4,62	N	12,80%
gefunden:	C	54,39	H

Die folgenden Beispiele sind Anwendungsbeispiele.

Beispiel 3

10 000 Tabletten, von denen jede 20 mg Dimethyl-N,N'-(4-cyan-m-phenylen)-dioxamat enthielt, wurden aus folgenden Bestandteilen und Mengen hergestellt:

Dimethyl-N,N'-(4-cyan-m-phenylen)-dioxamat 200 g

Dicalciumphosphat 1000 g

Methylcellulose, U.S.-Arzneimittelbuch (15 cps) 60 g

Talk 150 g

Maisstärke 200 g

Magnesiumstearat 10 g

Die Verbindung und das Dicalciumphosphat wurden gut vermischt, mit einer 7,5%igen wäßrigen Methylcelluloselösung granuliert und durch ein Sieb mit einer lichten Maschenweite von 2,36 mm getrieben und sorgfältig getrocknet. Die getrockneten Granalien wurden durch ein Sieb mit einer lichten Maschenweite von 1,39 mm passiert, sorgfältig mit dem Talk, der Stärke und dem Magnesiumstearat vermischt und in Tabletten verpreßt.

Diese Tabletten sind brauchbar zur Verhütung von Heuschnupfen oder Asthmaanfällen, wenn sie in einer

so Dosis von einer Tablette alle 6 Stunden verabreicht werden.

Beispiel 4

1000 Tabletten, von denen jede 30 mg Dimethyl-N,N'-(4-cyan-m-phenylen)-dioxamat enthielt, wurden aus den folgenden Bestandteilen und Mengen hergestellt:

Dimethyl-N,N'-(4-cyan-m-phenylen)-dioxamat 30 g

mikrokristalline Cellulose NF 410 g

Stärke 100 g

Magnesiumstearatpulver 3 g

Die Bestandteile wurden gesiebt, miteinander vermischt und in Tabletten verpreßt.
Diese Tabletten sind brauchbar zum Schutz gegenüber Lebensmittelallergie, wenn man sie in einer Dosis von 1 Tablette vor den Mahlzeiten verabreicht.
65

Beispiel 5

Eine zur intramuskulären Injektion geeignete sterile Zubereitung, welche 2,0 mg Dimethyl-N,N'-(4-cyan-m-

phenylen)-dioxamat pro ml enthielt, wurde aus den folgenden Bestandteilen hergestellt:

Dimethyl-N,N'-(4-cyan-m-phenylen)-dioxamat 2,0 g

Benzylbenzoat 200 ml

Methylparaben 1,5 g 5

Propylparaben 0,5 g

Baumwollsamenöl ad 1000 ml

Zur prophylaktischen Behandlung von allergischer Rhinitis wird ein ml dieser sterilen Zubereitung injiziert.

10 Beispiel 6

600 ml einer wäßrigen Suspension mit einem Gehalt von 4,0 mg Dimethyl-N,N'-(4-cyan-m-phenylen)-dioxamat pro ml wurde wie folgt hergestellt:

Dimethy[-N,N'-(4-cyan-m-phenyien)-dioxamat 2,4 g

Natriumchlorid 5 g

Injektionswasser ad 600 ml

Die vorgenannte Verbindung und das Natriumchlorid wurden in so viel Wasser suspendiert, daß ein Volumen 20 von 600 ml eingestellt war, und sterilisiert. Die Flüssigkeit wurde in Vernebler gebracht, welche 0,25 ml pro Sprühvorgang abgaben.

Zur Verhütung von Asthmaanfällen wird die Flüssigkeit alle 4 bis 6 Stunden in die Lungen inhaliert.

Beispiel 7 25

Ein Pulvergemisch aus 0,1 g Dimethyl-N,N'-(4-cyan-m-phenylen)-dioxamat und so viel Lactose, daß 5 g Gemisch erhalten wurden, wurde mikropulverisiert und in einen Insufflator gebracht, welcher so ausgebildet war, daß er 50 mg Pulver pro Dosis freigab.

Zur Verhütung von Asthmaanfällen wird das Pulver alle 4 bis 6 Stunden in die Lungen inhaliert. Zur Ver- 30 hütung von Rhinitis wird das Pulver alle 4 Stunden intranasal inhaliert.

Beispiel 8

Ein Pulvergemisch, bestehend aus 0,1 g Diäthyl-N,N'-(2-cyan-p-phenylen)-dioxamat und so viel Lactose, daß 35 5 g Gemisch erhalten wurden, wurde mikropulverisiert und in einen Insufflator gebracht, welcher 50 mg Pulver pro Dosis abgab.

Zur Verhütung von Asthmaanfällen wird das Pulver alle 4 bis 6 Stunden in die Lungen inhaliert.

Zur Verhütung von Rhinitis wird das Pulver alle 4 Stunden intranasal inhaliert.

Beispiel 9
Aus folgenden Bestandteilen wurden 12 g einer Aerosolzusammensetzung hergestellt:

Dimethyl-N,N'-(4-cyan-m-phenylen)-dioxamat 0,500 g 45

Dichlordifluormethan 1,440 g

Dichlortetrafluoräthan 2,160 g

Wasser 7,300 g

Sorbitanmonooleat 0,600 g

Die Verbindung wurde in Wasser dispergiert und auf -3O⁰C abgekühlt und zu den abgekühlten Treibmitteln zugegeben. Die 12 g der Zusammensetzung wurden in eine ί 3-mi-Kunststofffiasche abgefüllt, weiche mit einem Dosierventil verschlossen wurde. Das Ventil gab 80 mg der Zusammensetzung in einem Aerosol frei.

Zur Verhütung von Asthmaanfällen wird das Aerosol alle 4 bis 6 Stunden inhaliert.

Es wird daraufhingewiesen, daß in allen Beispielen für die Zusammensetzungen und die Behandlung im vor- 55 liegenden die Menge des benutzten Arzneimittels sich auf das Säureäquivalent bezieht

Es wird femer daraufhingewiesen, daß im vorliegenden zwei Nomenklatursysteme verwendet wurden. Die Nomenklatur gemäß Formel I geht von der Nummer 1 an der Cyanstellung aus. Demgegenüber liegt der Numerierung in den Beispielen die Zahl 1 an der Oxamatstellung zugrunde. Jedes System ist korrekt und führt zu der gleichen Verbindung. Beispielsweise handelt es sich bei der Verbindung des Beispiels 1, Dimethyl-N,N'-(4- 60 cyan-m-phenylen)-dioxamat, um diejenige Verbindung, bei der die Oxamatgruppe in der allgemeinen Formel Ϊ sich in 4-SteUung befindet, und die Substituenten R, und R, Methylgruppen sind.

Claims

Patentansprüche:

1. Ν,Ν'-Phenylendioxamsäureester mit der allgemeinen Formel

O 5 6

η <sLy^cN ü

c ν \ κ \ κ

worin der Rest