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DE1468758B1 - 3-Amino-tricyclo[4,3,1,1?]-undekan-Derivate und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents

3-Amino-tricyclo[4,3,1,1?]-undekan-Derivate und Verfahren zu ihrer Herstellung

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Publication number
DE1468758B1
DE1468758B1 DE19641468758 DE1468758A DE1468758B1 DE 1468758 B1 DE1468758 B1 DE 1468758B1 DE 19641468758 DE19641468758 DE 19641468758 DE 1468758 A DE1468758 A DE 1468758A DE 1468758 B1 DE1468758 B1 DE 1468758B1
Authority
DE
Germany
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undekan
tricyclo
amino
compounds
methyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
DE19641468758
Other languages
English (en)
Inventor
Cairns Theodore Lesueur
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
EIDP Inc
Original Assignee
EI Du Pont de Nemours and Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by EI Du Pont de Nemours and Co filed Critical EI Du Pont de Nemours and Co
Publication of DE1468758B1 publication Critical patent/DE1468758B1/de
Pending legal-status Critical Current

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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C211/33—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C211/34—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of a saturated carbon skeleton
    • C07C211/38—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of a saturated carbon skeleton containing condensed ring systems

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  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
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  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

Im Rahmen der Entwicklung von wirksameren Mitteln zur Behandlung von Virusinfektionen wurde eine neue Klasse von 3-Amino- und substituierten 3-Aminotricyclo[4,3,l,l38]-undekanen gefunden, die in hervorragendem Maße die Fähigkeit haben, Infektionen mit den verschiedensten schädlichen Viren sowie das Wachstum dieser Viren zu hemmen bzw. zu verhindern. Die gemäß der Erfindung hergestellten Verbindungen weisen eine einzigartige Kombination von Eigenschaften auf, wie sich in üblichen Versuchen mit Gewebekulturen und in Tierversuchen ergeben hat. Bei den erfindungsgemäßen Verbindungen wurde Wirksamkeit gegen Influenza A (Stämme WSN und Schweineinfluenza), Influenza A-2 (Stämme Michigan A/AA und JPC) und Pseudorabies festgestellt.
Die Verbindungen gemäß der Erfindung haben die Formel
R.
;3-n
(D
worin R1 und R2 Wasserstoff, Methyl oder Äthyl bedeuten.
In den Rahmen der Erfindung fallen auch die pharmazeutisch verträglichen Additionssalze dieser Verbindungen. Beispiele solcher Salze sind das Hydrochlorid, Hydrobromid, Sulfat, Phosphat, Acetat, Succinat, Adipat, Propionat, Tartrat, Citrat und Bicarbonat. Bevorzugt hiervon werden das Hydrochlorid und das Acetat. Die vorstehend genannten Salze erhöhen den Wert der verhältnismäßig unlöslichen Amine bei pharmazeutischen Anwendungen.
In Fällen, in denen das Amin der Undecankomponente mit Dialkyl substituiert ist, werden die Verbindungen der Formel (I) wegen ihrer einzigartigen Kombination von ungewöhnlichen Eigenschaften bevorzugt.
Besonders bevorzugt werden die Hydrochloride der genannten Verbindungen.
Die vorstehend beschriebenen Verbindungen können nach verschiedenen, an sich bekannten Methoden hergestellt werden. 3-Aminotricyclo[4,3,l,l3-8]-undekan läßt sich leicht aus der bekannten Verbindung 3-Carboxytricyclo[4,3,l,l3-8]-undekan durch Um-Wandlung der Säure mit Thionylchlorid in das Säurechlorid und anschließende Amidierung zum entsprechenden Amid herstellen. Das Amid wird seinerseits mit metallischem Natrium und Brom zu 3-Carbomethoxyaminotricyclo(4,3,l,l3i8]-undekan umgesetzt, das unter basischen Bedingungen zum gewünschten 3-Aminotricyclo[4,3,l,l3>8]-undekan hydrolysiert wird.
Dies entspricht im Grunde der Hofmannschen Methode zur Umwandlung von Carbonsäuren in die entsprechenden Amine.
Die Säure kann mit Methylchlorcarbonat und Natriumazid umgesetzt und das erhaltene Acylacid durch Erhitzen zum Isocyanat zersetzt werden, das mit Methanol zum Methylurethan umgesetzt werden kann. Das letztere wird mit Alkali zum Amin hydro-Iysiert. Es handelt sich hierbei um eine Anpassung des Curtiusschen Abbaues. Diese beiden Methoden zur Herstellung von 3-Aminotricyclo[4,3,l,l3>8]-undekan werden durch die Beispiele 1 und 2 veranschaulicht.
Ein oder beide Wasserstoffatome des 3-Aminostickstoffs von 3-Aminotricyclo[4,3,l,338]-undekan können durch Methyl oder Äthyl ersetzt werden. Dies geschieht am einfachsten durch Acylierung, z. B. mit einem Acylhalogenid, wobei ein 3-Acylaminotricyclo[4,3,l,l38]-undekan gebildet wird, das dann zum 3-N-Methyl- bzw.Äthylaminotricyclo[4,3,l,l38]-undekan reduziert wird. Ein ausgezeichnetes Reduktionsmittel für diesen Zweck ist Lithiumaluminiumhydrid, jedoch kann die Reduktion auch durch katalytische Hydrierung oder in beliebiger anderer Weise vorgenommen werden.
3-N-Methyl- bzw. Äthylaminotricyclo[4,3,l,l3-8]-undekan kann durch erneute Acylierung und Reduktion in entsprechende S-HN-Dialkylaminotricyclo-[4,3,l,l38]-undekane umgewandelt werden.
Zwar ist die Formylierung der Aminoverbindung mit anschließender Reduktion eine gangbare Methode zur Herstellung der N-Methylaminoverbindung, jedoch kann diese gegebenenfalls auch durch Reduk- tion von Tricyclo[4,3,l,l3-8]-undekan-3-methylurethan % auf die im Beispiel 3 beschriebene Weise erhalten werden. Durch Reduktion des 3-Äthylurethans wird ebenfalls die N-Methylaminoverbindung erhalten.
In einigen Fällen lassen sich 3-N-Alkylamino- und Dialkylaminotricyclo[4,3,l,l3i8]-undekane leicht durch Alkylierung mit den entsprechenden Alkylhalogeniden ohne Zuhilfenahme des Verfahrens der Acylierung und Reduktion herstellen. Bei Verwendung der Reagenzien in molaren Mengen wird im allgemeinen die Monoalkylaminoverbindung als Hauptprodukt gebildet, während bei Einsatz von größeren Mengen der Reagenzien die Dialkylaminoverbindung erhalten wird. Bei Verwendung von 3-Aminotricyclo[4,3,l,l3·8]-undekan mit einer molaren Menge Methyljodid ist das Hauptprodukt 3-N-Methylaminotricyclo-[4,3,1,l3-8]-undekan. Bei Verwendung von zwei molaren Mengen Methyljodid ist das Hauptprodukt 3 - N,N - Dimethylaminotricyclo[4,3,l,l3·8] - undekan. Diese Methode ist nicht so elegant wie die Methode der Acylierung und Reduktion, so daß sie weniger bevorzugt wird. In einigen Fällen ist sie jedoch vor- i teilhafter, weil sie weniger Stufen umfaßt.
In den folgenden Beispielen beziehen sich die Mengenangaben auf das Gewicht, falls nicht anders angegeben.
Beispiel 1
3-Carboxytricyclo[4,3,l,l3-8]-undekan wird nach der Methode von Stetter, Schwarz und Hirschhorn, Chemische Berichte, Bd. 92 (1959), S. 1634, aus 1-Hydroxymethyladamantan hergestellt. Die Säure wird durch Erhitzen mit überschüssigem Thionylchlorid am Rückflußkühler in das Säurechlorid umgewandelt. Das überschüssige Reagenz wird unter vermindertem Druck entfernt und das rohe Säurechlorid bei 0 bis 5° C langsam in konzentriertes Ammoniak getropft. Das erhaltene Amid wird aus einem Aceton-Wasser-Gemisch umkristallisiert, wobei ein weißer kristalliner Feststoff vom Schmelzpunkt 180 bis 1810C in einer Ausbeute von 90% erhalten wird. 8 Teile des Amids werden zu einer Lösung von 2,1 Teilen metallischem Natrium in 175 Teilen Methanol gegeben. Nach Abkühlung der Lösung auf 0° C werden 8 Teile flüssiges Brom
unter gutem Rühren in die Lösung getropft. Dann wird noch 15 Minuten bei 0cC, 15 Minuten bei 55° C und abschließend 30 Minuten beim Siedepunkt gerührt. Das Methanol wird abdestilliert und der Rückstand aus verdünntem Aceton umkristallisiert. Als Produkt werden 10 Teile (Ausbeute 97%) 3-Carbomethoxyaminotricyclo[4,3,l,l3-8]-undekan als weißer, kristalliner Feststoff erhalten. Dieser Feststoff wird hydrolysiert, indem er 16 Stunden mit überschüssigem pulverformigem Natriumhydroxyd in Diäthylenglycol am Rückflußkühler erhitzt wird. Nach Zugabe eines großen Wasserüberschusses wird das 3-Aminotricyclo[4,3,l,l3-8]-undekan mit Chloroform aus dem Reaktionsgemisch extrahiert. Dieses Lösungsmittel
Beispiel 3
Eine Lösung von 20,5 g (0,092 Mol) des gemäß Beispiel 2 hergestellten Tricyclo[4,3,l,l3-8]-undekan-3-methyl-urethans in 100 cm3 trockenem Diäthyläther wird langsam zu einer Suspension von 5,65 g Lithiumaluminiumhydrid in 100 cm3 trockenem Äther gegeben. Nach erfolgtem Zusatz wird das Reaktionsgemisch 1 Stunde am Rückflußkühler erhitzt, der Äther abdestilliert, der Rückstand mit Natriumhydroxyd stark alkalisch gemacht und das Produkt durch Dampfdestillation isoliert. Das Dampfdestillat wird mit Äther extrahiert, der Extrakt mit festem KOH getrocknet, filtriert und trockene HCl in die
wird entfernt und durch Cyclohexan ersetzt, worauf i5 Lösung geleitet. Das sich bildende Aminhydrochlorid trockener Chlorwasserstoff in die Lösung eingeleitet fällt aus der Ätherlösung aus und wird abfiltriert, wird. Das ausgefällte Aminhydrochlorid wird ab- Nach Umkristallisation aus Äthylacetat beträgt der filtriert, in Wasser gelöst und das freie Amin regene- Schmelzpunkt 225 bis 226° C. Die Ausbeute beträgt riert, indem die Lösung stark alkalisch gemacht wird. 6,8 g (34% der Theorie) 3-N-Methylaminotricyclo-Das freie Amin wird in Chloroform aufgenommen, 20 [4,3,l,l38]-undekanhydrochlorid. das Lösungsmittel entfernt und das freie Amin bei
0,2 mm Hg sublimiert. Das Sublimat besteht aus
reinem 3 -Aminotric\,elor4.3.I.l3·*"] - undekan vom
Schmelzpunkt 205 bis 206.5C (verschlossene Kapillare). 25
Analyse für C11H19N:
Berechnet ... C 79,94. H 11,59, N 8,48; gefunden .... C 81,68, H 11,72, N 8,59.
Neutralisationsäquivalent: Berechnet ... 165,27;
Analyse für C12H22NC1
Berechnet gefunden N 6,52, Cl 16,45; N 6,41, Cl 15,98.
gefunden .... 176.
Das Infrarotspektrum und das kernmagnetische Resonanzspektrum stimmen mit den für diese Verbindung erwarteten Werten überein.
Beispiel 2
40
30 g (0,1545 Mol) 3-Carboxytricyclo[4,3,l,l3-8]-undekan werden in 200 cm3 Aceton gelöst. Zur Lösung wird langsam eine Lösung von 12,7 g (0,16 Mol) Pyridin in 25 cm3 Aceton gegeben. Das Reaktionsgemisch wird auf 3° C gekühlt und eine Lösung von 16 g (0,17 Mol) Methylchlorcarbonat in 25 cm3 langsam zugegeben, während die Temperatur unter 5° C gehalten wird. Das Gemisch wird 1 Stunde gerührt und langsam mit einer Lösung von 11,8 g (0,18 Mol) Natriumazid in 30 cm3 Wasser versetzt. Nach erfolgtem Zusatz wird das Reaktionsgemisch 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, mit dem vierfachen Volumen Wasser verdünnt und mit Toluol extrahiert. Der Toluolextrakt wird mit Wasser, l%igem Na-
Beispiel 4
Eine Probe von 10,35 g (0,05 Mol) 3-acetyliertes Tricyclo[4,3,l,l3-8]-undekan, hergestellt durch Acetalisierung des entsprechenden Amins mit Essigsäureanhydrid, das einen Tropfen Schwefelsäure enthält, wird in 200 cm3 trockenem Tetrahydrofuran gelöst und zu einer Suspension von 3,0 g Lithiumaluminiumhydrid in 350 cm3 trockenem Äther gegeben. Nach erfolgtem Zusatz wird das Gemisch 1 Stunde am Rückflußkühler erhitzt und das Lösungsmittel aus dem Reaktionsgefäß abdestilliert. Dann wird Wasserdampf eingeleitet, bis ein klares Destillat erhalten wird. Das Destillat wird dann mit Äther extrahiert und der Extrakt mit festem Natriumhydroxyd getrocknet. Anschließend wird trockener Chlorwasserstoff in die filtrierte Lösung geleitet und das ausgefällte Aminhydrochlorid durch Filtration entfernt und aus Äthylacetat—Methanol umkristallisiert. Als Produkt werden 5,6 g 3-N-Äthylaminotricyclo[4,3,l,l3-8]-undekanhydrochlorid erhalten. Fp.: 345 bis 3500C.
Analyse für C13H24NCl:
Berechnet
gefunden .
N 6,09, Cl 15,4; N 6,66, Cl 15,57.
triumhydroxyd, l%iger Salzsäure und dann mit Wasser gewaschen. Die Toluollösung wird dann mit Calciumchlorid getrocknet und auf 1000C erhitzt, bis kein Stickstoff mehr aus dem Acylazid entwickelt wird. Das Toluol wird unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand 16 Stunden mit Methanol am Rückflußkühler erhitzt. Nach Entfernung des Methanols verbleibt ein fester Rückstand, bestehend aus 26,16 g (Umsatz 76%) Tricyclo[4,3,l,l3-8]-unde-
Beispiel 5
Das auf die im Beispiel 3 beschriebene Weise hergestellte 3-N-Methylaminotricyclo [4,3,1,13-8]-undekan wird in das Acetylderivat umgewandelt, indem die Verbindung mit einem geringen Überschuß Essigsäureanhydrid, das einen Tropfen Schwefelsäure enthält, leicht erwärmt wird. Die erhaltene Lösung wird auf Eis gegossen und mit Chloroform extrahiert. Durch Entfernung des Chloroforms wird 3-N-Methylacetaminotricyclo[4,3,l,l3-8]-undekanerhalten,das durch Destillation gereinigt wird. Eine Lösung des Amids in Tetrahydrofuran wird langsam zu einer Suspension eines molaren Äquivalents von Lithiumaluminiumhydrid in Diäthyläther gegeben. Nach
kan-3-methylurethan, erhalten. Nach Umkristallisation aus einem Aceton-Wasser-Gemisch schmilzt 65 erfolgtem Zusatz wird das Reaktionsgemisch 4 Stundiese Verbindung bei 104 bis 106° C. Durch alkalische dem am Rückflußkühler erhitzt, das Lösungsmittel Hydrolyse wird 3-Aminotricyclo[4,3,l,l38]-undekan entfernt und das Amin durch Destillation mit Wassererhalten, dampf isoliert. Das Destillat wird mit Äther extra-
hiert und der Extrakt mit festem Natriumhydroxyd getrocknet. Die trockene Ätherlösung wird mit Chlorwasserstoff gesättigt. Nach Entfernung des Äthers wird das Hydrochlorid von 3-(N-Methyl-N-äthylamino)-tricycIo[4,3,l,l3-8]-undekan erhalten. Fp.: 245 bis 249: C.
Beispiel 6
Ein Gemisch von 0,10 Mol 3-AminotricycIo-[4.3.1.l38]-undekan und 9,87g (0,10MoI) 38%iger Salzsäure in 100 cm3 Wasser wird unter vermindertem Druck bei 600C eingeengt. Das erhaltene Salz, 3 - Aminotricyclo[4,3,l,l3·8] - undekanhydrochlorid, wird im Vakuum bei 600C getrocknet. Fp.: 2050C.
Der oben beschriebene Versuch wird wiederholt, wobei jedoch die nachstehend genannten Reaktionskomponenten verwendet und die folgenden Produkte erhalten werden:
Produkt von
Beispiel
(0.10 Mol)
(Freies
(Freies
Amin)
(0,10 Mol)
(Freies
Amin)
(0,10 Mol)
(Freies
Amin)
(0.10 Mol)
(0.10 Mol)
(0.10 Mol)
Säure
48%ige Bromwasserstoff
säure
(0.10 Mol)
85(V„ige Phosphorsäure
(0,33 Mol)
Weinsäure
(0,10 Mol)
Weinsäure
(0,050 Mol)
Maleinsäure
(0,050 Mol)
Mandelsäure
(0,10MoI)
Milchsäure
(0,10 Mol)
Produkt
3-Aminotricyclo-[4.3,1.l38]-undekan, Hydrobromid
3-N-Methylaminotrieyclo[4.3.U3-8]-undekan. Phosphat
3-(N-Methyl-N-äthyl)-aminotricyclo- [4,3,1,l3-8]-undekan, Bitartrat
3-N-Äthylaminotricyclo[4,3,l,l3-8]-undekan, Tartrat
3-N-Methylaminotricyclo[4,3,l ,l38]-undekan, Maleat
3-Aminotricyclo-
[4,3,l,l38]-undekan,
Mandelat
3-Aminotricyclo-[4,3,1,l3-8]-undekan, Lactat
40
45 findet. Die Fällung wird abfiltriert und unter vermindertem Druck getrocknet, wobei das Bicarbonat von 3-Aminotricyclo[4,3,l,l3'8]-undekan erhalten wird.
In den vorstehenden Beispielen können äquivalente Mengen anderer geeigneter Ausgangsmaterialien zur Herstellung weiterer unter die Erfindung fallender Verbindungen einschließlich der vorstehend aufgeführten verwendet werden.
Die Verbindungen der Formel (I) können bei der antiviralen Behandlung auf jede Weise verabfolgt werden, bei der der Wirkstoff dem von der Virusinfektion befallenen Bereich im Körper zugeführt wird. Hierzu gehören natürlich die Bereiche vor dem Beginn der Infektion sowie danach. Beispielsweise kann die Behandlung parenteral, d. h. subkutan, intravenös, intramuskulär oder intraperitoneal, erfolgen. Als Alternative oder gleichzeitig sind die Verbindungen bei oraler Behandlung wirksam. Da sie besonders wirksam gegen Infektionen der Atmungswege sind, z. B. gegen Virus-Pneumonie, kann die Behandlung mit Dämpfen oder Spray durch den Mund oder die Nasenwege erfolgen.
Die gemäß der Erfindung hergestellten Verbindungen sind wertvolle Mittel zur Prophylaxe und Therapie von Virusinfektionen.
Die Dosierung hängt ab von dem zu bekämpfenden Virus, vom Alter, vom Gesundheitszustand und Gewicht des Patienten, vom Ausmaß der Infektion, der Art einer etwaigen gleichzeitigen Behandlung, der Häufigkeit der Behandlung und der gewünschten Wirkung. Im allgemeinen liegt die Tagesdosis an Wirkstoff zwischen etwa 1 und 50 mg/kg Körpergewicht, jedoch können auch niedrigere Mengen, z. B. 0,5 mg, oder auch höhere Mengen angewandt werden. Gewöhnlich werden mit Mengen von 1 bis 20 mg, vorzugsweise 1 bis lOmg/kg/Tag, die auf einmal oder über den Tag verteilt gegeben werden, die gewünschten Ergebnisse erhalten.
Der Wirkstoff der Formel (I) kann zusammen mit einem üblichen festen oder flüssigen nicht toxischen pharmazeutischen Träger- oder Hilfsstoff für den Wirkstoff in Arzneimitteln, wie Tabletten, Kapseln, Pulvern oder flüssigen Lösungen, Suspensionen oder Elixieren zur oralen Applikation oder in flüssigen Lösungen zur parenteralen Anwendung und in gewissen Fällen in Suspensionen zur parenteralen Anwendung (ausgenommen intravenös) verwendet werden. Diese Zubereitungen enthalten den Wirkstoff gewöhnlich in einer Menge von wenigstens 0,5 und höchstens 90 Gewichtsprozent, bezogen auf das Gesamtgewicht des Präparats.
Beispiel 7
Eine Lösung von 0,20 Mol des Hydrochlorids von 3-Aminotricyclo[4,3,I,l38]-undekan in 100cm3 Wasser wird zu einer Lösung von 0,1 Mol des Dinatriumsalzes von 4,4'-Methylen-bis-(3-hydroxy-2-naphthoesäure) in 500 cm3 Wasser gegeben. Die erhaltene Fällung wird filtriert, mit Wasser gut gewaschen und unter vermindertem Druck getrocknet, wobei das Embonat des 3-Aminotricyclo[4,3.1,]3-8]-undekans erhalten wird.
Beispiel 8
Kohlendioxyd wird in eine Lösung von 0.10 Mol 3-AminotricycIo[4,3,I,l3'8]-undekan in 100 cm3 Diäthyläther geleitet, bis keine Ausfällung mehr statt-
55 Versuchsbericht
Zum Nachweis der pharmakologischen Wirkung wurden Vergleichsversuche vorgenommen. Die zu untersuchende Verbindung wurde weißen Mäusen (Swiss-Webster-Stamm) verabfolgt, die mit einem an Mäuse adaptierten Stamm des Testvirus intranasal infiziert waren. Der Impfvirus wurde sorgfältig so standardisiert, daß eine Standardinfektion erzeugt wurde. Die Testverbindung wurde intraperitoneal 30 Minuten vor der Infizierung verabfolgt. Die Standarddosis des Impfvirus beträgt das 20fache der LD50, d.h. der Dosis, die den Tod von 50% der unbehandelten Versuchstiere verursacht.
MSD =
Σ If (d -I)]
N
Hierbei ist / die Zahl der am Tag 1 als tot angegebenen Mäuse und JV die Zahl der Mäuse in der Testgruppe. Aus der MSD wird die Menge der Verbindung berechnet, die notwendig ist, um die Infektion auf eine Höhe zu reduzieren, die einer Reduktion von V2 log des Impfvirus äquivalent ist (AVI50). Anders ausgedrückt: die AVI50 ist die in Milligramm Testverbindung je Kilogramm Körpergewicht ausgedrückte Dosis, die eine offensichtliche 3,2fache Senkung der Infektivität des Virus verursacht.
Die nachstehend genannten Verbindungen wurden auf ihre Wirksamkeit gegen Influenza A/Schwein/S 15 untersucht.
Folgende Ergebnisse wurden erhalten:
Getestete Verbindung Schmelzpunkt
C		 AVI50
3-Aminotricyclo[4,3,l,l3-8]-
undekan-hydrochlorid
3-N-Methylaminotricyclo-
[4,3,l,l3-8]-undekan-
hydrochlorid		 205
225		 3,5
13,0
Bei den nachstehend angeführten erfindungsgemäßen Verbindungen wurden die folgenden Minimaldosen ermittelt:
Der mittlere Uberlebenstag (mean survivor day = MSD) wird wie folgt berechnet:
Verbindung
3-N,N-Dimethylaminotri-
cyclo[4,3,l,ll8]-undekan-
hydrochlorid
3-(N-Äthyl-N-methylamino)-
tricyclo[4,3,l,l3-8]-unde-
kan-hydrochlorid
3-N-Äthylaminotricyclo-
[4,3,l,l3>8]-undekan-
hydrochlorid
Schmelzpunkt
0C
276
245 bis 249
345 bis 350
Minimaldosis
25,0
13,0
33,9
Dagegen zeigten die Verbindungen p-Fluorphenylalanin, 4 - (o - Chlorbenzyl) - 5 - oxo - 4 - phenyl - hexansäure, Isatin-ß-thiosemicarbazon des Standes der Technik gegenüber dem Influenza-Virus A/Schwein/ S 15 und den Influenza-Virus A 2/AA/2/60 keine Wirkung.
Die gemäß der Erfindung hergestellten Verbindungen sind besonders wirksam gegen Schweineinfluenza. Eine wichtige Anwendung der gemäß der Erfindung hergestellten Verbindungen ist somit die Bekämpfung dieser Infektion durch Zugabe eines Wirkstoffs zum Futter der befallenen Tiere. Für die meisten Zwecke wird der Wirkstoff in einer Menge von etwa 0,0001 bis 0,1 Gewichtsprozent, vorzugsweise von 0,001 bis 0,02 Gewichtsprozent, bezogen auf das Gesamtgewicht des aufgenommenen Futters, verwendet.

Claims (2)

Patentansprüche:
1. 3 -Amino - tricyclo [4,3,1,13 ·8] - undekan - Derivate der allgemeinen Formel
worin R1 und R2 Wasserstoff, Methyl oder Äthyl bedeuten, und deren pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze.
2. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise
a) entsprechende Derivate von 3-Carbonsäuren dem Hoffmannschen-, Curtiusschen- oder Schmidtschenabbau unterwirft oder
b) Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen die Gruppe —NH2 oder —NHR1 vorliegt, acyliert und das Acylamid reduziert oder
c) Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen die Gruppe —NH2 oder —NHR1 vorliegt,
mit einem Methyl- oder Äthylhalogenid umsetzt.
009 522/244
DE19641468758 1963-05-01 1964-04-21 3-Amino-tricyclo[4,3,1,1?]-undekan-Derivate und Verfahren zu ihrer Herstellung Pending DE1468758B1 (de)

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GB (1) GB1054275A (de)
LU (1) LU45979A1 (de)
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