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DE2557438C2 - - Google Patents

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Publication number
DE2557438C2
DE2557438C2 DE2557438A DE2557438A DE2557438C2 DE 2557438 C2 DE2557438 C2 DE 2557438C2 DE 2557438 A DE2557438 A DE 2557438A DE 2557438 A DE2557438 A DE 2557438A DE 2557438 C2 DE2557438 C2 DE 2557438C2
Authority
DE
Germany
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cyano
tert
general formula
butyl
pyridylcarbodiimide
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired
Application number
DE2557438A
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English (en)
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DE2557438A1 (de
Inventor
Hans Joergen Dr. Langdyssen Dk Petersen
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Leo Pharma AS
Original Assignee
Leo Pharmaceutical Products Ltd AS
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Leo Pharmaceutical Products Ltd AS filed Critical Leo Pharmaceutical Products Ltd AS
Publication of DE2557438A1 publication Critical patent/DE2557438A1/de
Application granted granted Critical
Publication of DE2557438C2 publication Critical patent/DE2557438C2/de
Granted legal-status Critical Current

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    • C07D215/38—Nitrogen atoms
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    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
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    • A61P9/12—Antihypertensives
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Description

Die neuen Verbindungen haben die allgemeine Formel
und deren tautomere Formen, in welcher die R¹-substituierte Cyanoguanidylgruppe in 3- oder 4-Stellung des Pyridinringes angeordnet ist und R¹ für eine verzweigte, gesättigte, aliphatische Kohlenwasserstoffgruppe mit bis zu 8 C-Atomen, eine Phenyl-, Benzyl- und Phenyläthylgruppe steht sowie deren Salze mit nicht-toxischen, pharmazeutisch annehmbaren Säuren. Insbesondere kann R¹ eine Isopropyl-, Isobutyl-, sek. Butyl- oder tert. Butylgruppe oder eine der isomeren Pentylgruppen, z. B. tert. Pentyl und Neopentyl, eine der isomeren Hexylgruppen, wie 1-Methyl-1-äthylpropyl, oder der isomeren Heptylgruppen, z. B. eine 1,1-Diäthylpropylgruppe, eine Phenylgruppe, eine Benzyl- oder Phenyläthylgruppe bedeuten. Die Erfindung betrifft auch N-3-(5-Brompyridyl)-N′-tert.butyl-N′′-cyanoguanidin.
In dem Fall, in welchem die erfindungsgemäßen Verbindungen ein oder mehrere asymmetrische C-Atome enthalten, können sie Stereoisomere bilden. Die vorliegende Erfindung umfaßt auch solche Stereoisomere und racemische Mischungen derselben.
Die erfindungsgemäßen neuen Verbindungen haben sich überraschenderweise als Verbindungen mit einer hohen hypotensiven Wirksamkeit erwiesen, die eine ausgeprägte Erniedrigung des Blutdruckes bewirken. Sie haben eine niedrige Toxizität und infolge davon einen hohen therapeutischen Index.
Die Wirkung ist unerwartet, da in der Literatur (J. Med. Chem., Vol. 11, Seite 811, 1968), in der angegeben wird, daß Cyanoguanidine der Formel
eine hypotensive Wirkung haben - die allerdings viel geringer ist als die der erfindungsgemäßen Verbindungen - ferner angeführt ist, daß die hypotensive Wirkung zur Gänze verloren geht, wenn die freie Aminogruppe substituiert wird.
In Hinblick auf diese Angabe ist es äußerst bemerkenswert, daß die Verbindungen gemäß der Erfindung eine Wirksamkeit aufweisen, die jene von z. B. "Guancydine", d. h. N-Cyano-N′-tert. pentylguanidin, das die wirksamste der in der oben erwähnten Literaturstelle beschriebenen Verbindung ist, bei weitem übertrifft.
Die erfindungsgemäßen neuen Verbindungen haben bei enteraler oder parenteraler Anwendung bei verschiedenen Tierspecies eine starke und lang anhaltende antihypertensive Wirkung. Bei Anwendung in den Mengen, die für antihypertensive Dosen üblich sind, und auch in höheren Dosen sind die Verbindungen von jeder Wirkung auf das Zentralnervensystem frei. Die einzige Nebenwirkung, die beobachtet wird, ist eine kompensatorische Tachykardie. Es wird angenommen, daß die Verbindungen ihre antihypertensive Wirkung durch einen peripheren Effekt auf Blutgefäße ausüben.
Es wurde auch überraschenderweise festgestellt, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen sowohl bei enteraler als auch bei parenteraler Verabreichung einen günstigen therapeutischen Index aufweisen, hypertensive Zustände beseitigen und gut verträgliche Verbindungen sind. Die überlegene Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen geht u. a. hervor aus J. Med. Chem. 21, Seite 773 (1978).
Die Erfindung umfaßt auch verschiedene Methoden zur Herstellung der oben erwähnten Verbindungen. Gemäß einer Methode wird ein 3- oder 4-Pyridyl-carbodiimid der allgemeinen Formel
in der R¹ wie oben definiert ist, mit Cyanamid umgesetzt. Die Umsetzung kann bei oder etwa bei Raumtemperatur und mit oder ohne Verwendung üblicher Lösungsmittel durchgeführt werden. In manchen Fällen kann die Umsetzung vorzugsweise durch Zusatz von basischen Katalysatoren, wie einem tertiären Amin, beschleunigt werden. Bei einer anderen Arbeitsweise wird eine Verbindung der allgemeinen Formel
R′-N=C=N-CN (III)
in der R′ für R¹ in der oben angegebenen Bedeutung oder für eine 3- oder 4-Pyridylgruppe steht, mit einem Amin der Formel H₂NR′′, in der R′′ eine 3- oder 4-Pyridylgruppe darstellt, wenn R′ die Bedeutung R¹ hat und in der R′′ für R¹ steht, wenn R′ eine 3- oder 4-Pyridylgruppe ist, umgesetzt.
Die Umsetzung kann, erforderlichenfalls in einem geeigneten Lösungsmittel, bei einer Temperatur von etwa 0°C bis zu einer Temperatur von etwa dem Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels durchgeführt werden. Die Reaktionskomponenten können in äquivalenten Mengen eingesetzt werden, doch kann es vorzuziehen sein, einen Überschuß an dem betreffenden Amin zu verwenden.
Als Beispiele für geeignete Lösungsmittel können Diäthyläther, Chloroform, Aceton, Pyridin, Acetonitril und Äthanol genannt werden. In manchen Fällen ist es möglich, gewisse Amine der Formel R′′-NH₂ als Reaktionsmedium zu benutzen. Bei einer weiteren Arbeitsweise wird eine Verbindung der allgemeinen Formel
in der R′ wie oben definiert ist und X ein Halogen, vorzugsweise Chlor, eine Niederalkylthiogruppe oder eine Niederalkoxygruppe darstellt, mit einem Amin der Formel H₂N-R′′, in der R′′ die oben angeführte Bedeutung hat, umgesetzt. Diese Reaktion kann vorzugsweise in Gegenwart eines inerten, organischen Lösungsmittels durchgeführt werden, und wenn X für ein Halogen steht, kann es vorzuziehen sein, einen Überschuß an dem Amin oder einem anderen säurebindenden Mittel, wie einem tertiären Amin, zu verwenden.
Bei einer weiteren Arbeitsweise wird eine Verbindung der allgemeinen Formel
in der R¹ und X die oben angeführte Bedeutung haben, mit Cyanoamid unter ähnlichen Bedingungen wie sie oben beschrieben sind, umgesetzt. Die Ausgangsverbindungen für die angeführten Verfahren sind bekannte Verbindungen oder analoge Verbindungen, die auf ähnliche Weise wie die bekannten Verbindungen, erhalten werden können.
Schließlich wird bei einer weiteren Arbeitsweise ein Thioharnstoff der allgemeinen Formel
in der R¹ die oben angeführte Bedeutung hat, durch Umsetzung mit einem Salz von Cyanamid, vorzugsweise einem Metallsalz, z. B. dem Bleisalz, in eine entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel I übergeführt. Die Verbindung der Formel II können aus den entsprechenden Harnstoffen und Thioharnstoffen mit Hilfe üblicher Methoden, z. B. durch Umsetzung mit Triphenylphosphin, Tetrachlorkohlenstoff und Triäthylamin in trockenem Methylenchlorid oder durch Umsetzung mit Phosgen in einem inerten Lösungsmittel, z. B. Tetrahydrofuran, vorzugsweise bei niedriger Temperatur, erhalten werden. Durch Zusatz eines tertiären Amins zu dem gebildeten Imidochlorid kann die gewünschte Verbindung gewonnen werden.
Die Ausgangsverbindung der Formel III können in analoger Weise aus den entsprechenden N-Cyano-substituierten Harnstoff oder Thioharnstoffen erhalten werden.
Die Ausgangsverbindungen der Formel IV, in der X für eine Niederalkoxy- oder Alkylthiogruppe steht, können durch Umsetzung von Cyanamid mit einem Pyridylisocyanat oder einem Pyridylisothiocyanat in Gegenwart eines tertiären Amins und anschließende Behandlung mit einem Niederalkyljodid gewonnen werden. Einige der Ausgangsverbindungen der Formel IV, bei denen X eine Niederalkylthiogruppe bedeutet, können auch durch Umsetzung eines S-Di-niederalkyl-cyanodithioimidokarbonats mit dem geeigneten Amin erhalten werden. Diese Alternative ist gleichfalls aus der Literatur bekannt.
Wenn in den Verbindungen der Formel IV der Substituent X für Chlor steht, werden diese Imidochloride wie oben beschrieben aus den N-Cyano-substituierten Harnstoffen oder Thioharnstoffen erhalten. Wenn in den Verbindungen der Formel V X Chlor bedeutet, können die betreffenden Imidochloride aus den entsprechenden Harnstoffen oder Thioharnstoffen erhalten werden, wie dies oben beschrieben ist. Bei den angeführten Methoden kann ein gewünschtes Stereoisomer durch Verwendung des entsprechenden Isomers des Ausgangsmaterials gewonnen werden. Andererseits kann das Racemat als Ausgangsmaterial eingesetzt werden, worauf die erhaltene Mischung einer Racemattrennung, z. B. durch Kristallisation eines geeigneten Salzes mit einer optisch aktiven, starken Säure in an sich bekannter Weise unterworfen werden kann.
Die erfindungsgemäßen Mittel enthalten als Wirkstoff mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel I und/oder deren Salze mit nicht-toxischen, pharmazeutisch annehmbaren Säuren, zusammen mit festen oder flüssigen pharmazeutischen Trägern und/oder Hilfs- bzw. Zusatzstoffen. Diese Mittel sollen mindestens 0,1% der therapeutisch aktiven Verbindung enthalten und können zu verschiedenen pharmazeutischen Verabreichungsformen, wie Tabletten, Pillen, Drag´es, Kapseln, Tabletten mit verzögerter Wirkstoffabgabe, Suspensionen, Suppositorien und Injektionspräparaten verarbeitet werden.
Zur Herstellung der Mittel können pharmazeutische, organische oder anorganische, feste oder flüssige Träger und/oder Zusatzstoffe, die für eine orale oder enterale Verabreichung geeignet sind, verwendet werden. Gelatine, Lactose, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche und tierische Fette und Öle, Gummen, Polyalkylenglykol, Puffer oder andere bekannte Träger und/oder Hilfsstoffe für Medikamente sind durchwegs geeignet.
Die Mittel können ferner auch noch andere therapeutische Verbindungen, die für eine Behandlung von Hypertension angewandt werden, neben den bekannten Zusatzstoffen enthalten. Solche andere Verbindugnen sind z. B. b-adrenerge Blocker, Diuretika, Reserpin und α-Methyldopa. Die Kombination mit einer Verbindung, die β-adrenerg blockierend wirkt, scheint besonders vorteilhaft zu sein, weil dadurch die kompensatorische Tachykardie, die als Nebenwirkung im Zusammenhang mit der Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen beobachtet wird, vermieden werden kann.
In der Humantherapie können die erfindungsgemäßen Verbindungen und ihre Salze zweckmäßig (an Erwachsene) in Dosiseinheiten mit einem Gehalt von nicht weniger als 0,01 mg und bis zu 1000 mg, vorzugsweise von 0,02 bis 200 mg, bezogen auf eine Verbindung gemäß der Formel I, verabreicht werden.
Unter der Bezeichnung "Dosiseinheit" ist eine einheitliche, d. h. eine einzelne Dosis gemeint, die einem Patienten verabreicht und auf eine einfache Weise gehandhabt und verpackt werden kann, wobei sie in Form einer physikalisch stabilen Einheitsdosis mit einem Gehalt an der aktiven Verbindung als solcher oder einer Mischung dieser Verbindung mit festen oder flüssigen pharmazeutischen Streckungsmitteln oder Trägern vorliegt.
Die Mittel können in Form von Dosiseinheiten einmal oder mehrmals täglich in geeigneten Intervallen, jedoch immer in Abhängigkeit von dem Zustand des Patienten und entsprechend der Vorschrift des behandelten Arztes, verabfolgt werden.
Bei der kontinuierlichen Behandlung von Patienten, die an Hypertension leiden, können Tabletten oder Kapseln die geeignete Form der pharmazeutischen Zusammensetzung darstellen, und zwar auf Grund der verlängerten Wirkung, die erhalten wird, wenn die Droge oral und insbesondere in Form von Tabletten mit verzögerter Wirkstoffabgabe erreicht wird.
Bei der Behandlung von Hypertension können solche Tabletten vorteilhaft weitere Wirkstoffe enthalten, wie dies oben erwähnt ist.
Einige der als Ausgangsstoffe verwendeten Harnstoffe und Thioharnstoffe sind aus der Literatur bekannt, und die bisher unbekannten Verbindungen können mit Hilfe von Methoden erhalten werden, die den beschriebenen Verfahren analog sind. In der im folgenden angeführten Tabelle ist eine Anzahl von verwendeten Harnstoffen und Thioharnstoffen durch Angabe der Schmelzpunkte charakterisiert. Diese Verbindungen werden z. B. durch Umsetzung von 1 bis 1,5 Äquivalenten des betreffenden Amins mit etwa 1 Äquivalent des Pyridylisocyanats oder -isothiocyanats oder des S-Methyl-pyridyldithiocarbamats in einem geeigneten inerten Lösungsmittel, z. B. Diäthyläther, Äthanol, Chloroform, Aceton, Pyridin oder Acetonitril, bei einer Temperatur von etwa 0°C bis etwa dem Siedepunkt des eingesetzten Lösungsmittels, vorzugsweise bei Raumtemperatur, erhalten.
Tabelle A
Die hier und im folgenden im Zusammenhang mit einer organischen Gruppe verwendete Bezeichnung "Nieder" bezieht sich auf einen Gehalt von 1 bis 6 C-Atomen. Die Erfindung wird an Hand der folgenden Beispiele näher erläutert.
Beispiel 1 N-tert.Butyl-N′′-cyano-N′-3-pyridylguanidin
5,25 g N-tert.Butyl-N′-3-pyridylcarbodiimid wurden unter Rühren bei Raumtemperatur mit 1,36 g Cyanamid vermischt. Dann wurde eine katalytische Menge N,N-Diisopropyläthylamin zugesetzt und die Mischung bei der Temperatur der Umgebung 20 h lang stehengelassen, wobei allmählich eine vollständige Verfestigung erfolgte. Die feste Masse wurde gepulvert und anschließend mit Petroläther und Wasser gerührt, um das gewünschte Rohprodukt zu erhalten. Dieses wurde durch Lösen in einem geringeren Überschuß von 0,5 N-Chlorwasserstoffsäure, Behandeln mit Holzkohle, Filtrieren durch Celit und Ausfäller durch Zusatz eines Überschusses von gesättigter wässeriger Natriumkarbonatlösung umkristallisiert. Fp. 205,0-206,5°C.
IR-Spektrum (KBr): Starke Absorption bei 2170 cm-1 (-C≡N).
Das als Ausgangsmaterial verwendete Carbodiimid wurde auf folgende Weise erhalten:
12,6 N-tert.Butyl-N′-3-pyridylthioharnstoff wurden bei 0°C in 125 ml trockenem Tetrahydrofuran suspendiert. Unter kräftigem Rühren wurden 69 ml einer 1,2 M Lösung von Phosgen in Toluol zugesetzt. Die Mischung wurde 5 h lang auf einer Temperatur von 0°C gehalten und dann im Vakuum eingedampft. Nach Zusatz einer kleinen Menge Tetrahydrofuran wurde das Eindampfen wiederholt.
Der Rückstand wurde bei 0°C in 100 ml Tetrahydrofuran suspendiert und mit 20,4 ml N,N-Diisopropyläthylamin versetzt. Die Aufschlämmung wurde im Vakuum eingedämpft und der Rückstand mit 200 ml Petroläther extrahiert, mit Holzkohle versetzt und filtriert. Beim Eindampfen in Vakuum ergab das Filtrat das gewünschte Carbodiimid in quantitativer Ausbeute. Das IR-Spektrum (CHCl₃) zeigte eine charakteristische starke Absorptionsbande bei 2120-2140 cm-1 (-N=C=N-).
Beispiel 2 N′′-Cyano-N-(1-äthyl-1-methylpropyl)-N′-3-pyridylguanidin
Unter Anwendung der in Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise, jedoch unter Verwendung von N-(1-Äthyl-1-methylpropyl)-N′-3-pyridyl- carbodiimid an Stelle von N-tert.Butyl-N′-3-pyridylcarbodiimid wurde N′′-Cyano-N-(1-äthyl-1-methylpropyl)-N′-3-pyridylguanidin mit Fp. 184,5-186,0°C erhalten.
Beispiel 3 N′′-Cyano-N-(1,1-dimethylbutyl)-N′-3-pyridylguanidin
Bei Anwendung des in Beispiel 1 dargelegten Verfahrens, wobei jedoch N-(1,1-Dimethylbutyl)-N′-3-pyridylcarbodiimid statt N-tert. Butyl-N′-3-pyridylcarbodiimid eingesetzt wurde, wurde N′′-Cyano-N- (1,1-dimethylbutyl)-N′-3-pyridylguanidin mit Fp. 188,0-188,5°C gewonnen.
Beispiel 4 N′′-Cyano-N-(1,1-diäthylpropyl)-N′-3-pyridylguanidin
Wenn nach der in Beispiel 1 beschriebenen Verfahrensweise gearbeitet, aber N-(1,1-Diäthylpropyl)-N′-3-pyridylcarbodiimid an Stelle von N-tert-Butyl-N′-3-pyridylcarbodiimid verwendet wurde, wurde N′′-Cyano-N-(1,1-diäthylpropyl)-N′-3-pyridylguanidin mit Fp. 192,5-193,5°C erhalten.
Beispiel 5 N′′-Cyano-N-tert.pentyl-N′-3-pyridylguanidin
Wenn das in Beispiel 1 angeführte Verfahren unter Verwendung von N.-tert.Pentyl-N′- 3-pyridylcarbodiimid statt N-tert.Butyl-N′-3-pyridylcarbodiimid durchgeführt wurde, wurde N′′-Cyano-N-tert.pentyl-N′-3-pyridylguanidin mit Fp. 187,0-187,5°C gewonnen.
Beispiel 6 N′′-Cyano-N-neopentyl-N′-3-pyridylguanidin
Es wurde die in Beispiel 1 beschriebene Verfahrensweise angewandt, aber N-Neopentyl -N′-3-pyridylcarbodiimid statt N-tert.Butyl-N′-3-pyridylcarbodiimid verwendet und dabei N′′-Cyano-N-neopentyl-N′-3-pyridylguanidin mit Fp. 214,0-215,0°C erhalten.
Beispiel 7 N′′-Cyano-N-isopropyl-N′-3-pyridylguanidin
Unter Anwendung des in Beispiel 1 beschriebenen Verfahrens und Verwendung von N-Isopropyl-N′-3-pyridylcarbodiimid statt N-tert.Butyl-N′-3-pyridylcarbodiimid wurde N′′-Cyano-N-isopropyl- N′-3-pyridylguanidin mit Fp. 154,5-155,0°C gewonnen. Es muß an dieser Stelle warnend vermerkt werden, daß in diesem Falle eine stark exotherme Reaktion erfolgte.
Beispiel 8 N′′-Cyano-N-1-äthylpropyl-N′-3-pyridylguanidin
Es wurde das Verfahren nach Beispiel 1 mit der Abweichung durchgeführt, daß N-1-Äthylpropyl-N′-3-pyridylcarbodiimid an Stelle von N-tert.Butyl-N′-3-pyridylcarbodiimid verwendet wurde. Dabei wurde N′′-Cyano-N-1-äthylpropyl-N′-3-pyridyl- guanidin mit Fp. 109,5 bis 110,5°C erhalten.
Beispiel 9 N-sek.Butyl-N′′-cyano-N′-3-pyridylguanidin
Es wurde das Verfahren nach Beispiel 1 durchgeführt, jedoch N-sek.Butyl-N′-3-pyridylcarbodiimid an Stelle von N-tert.Butyl- N′-3-pyridylcarbodiimid verwendet und dabei die gewünschte Verbindung mit Fp. 133,5-135,0°C gewonnen.
Beispiel 10 N′′-Cyano-N-3-pyridyl-N′-1,1,2-trimethylpropylguanidin
Die gewünschte Verbindung wurde mit Fp. 194,0-195,0°C nach der Arbeitsweise gemäß Beispiel 1 unter Verwendung von N-3- Pyridyl-N′-1,1,2-trimethylpropylcarbodiimid statt N-tert.Butyl- N′-3-pyridylcarbodiimid erhalten.
Beispiel 11 N′′-Cyano-N-3-pyridyl-N′-1,2,2-trimethylpropylguanidin
Die gewünschte Verbindung konnte mit Fp. 167,5-168,5°C erhalten werden, wenn bei dem Verfahren nach Beispiel 1 N-3-Pyridyl-N′-1,2,2-trimethylpropylcarbodiimid statt N-tert. Butyl-N′-3-pyridylcarbodiimid eingesetzt wurde.
Beispiel 12 N′′-Cyano-N-3-pyridyl-N′-1,1,3-trimethylbutylguanidin
Wenn bei dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren N-3-Pyridyl- N′-1,1,3-trimethylbutylcarbodiimid an Stelle von N-tert. Butyl-N′-3-pyridylcarbodiimid verwendet wurde, wurde die gewünschte Verbindung mit Fp. 180,5-181,5°C erhalten.
Beispiel 13 N′′-Cyano-N-3-pyridyl-N′-1,1,3,3-tetramethylbutylguanidin
Es wurde die Arbeitsweise gemäß Beispiel 1 unter Verwendung von N-3-Pyridyl-N′-1,1,3,3-tetramethylbutylcarbodiimid an Stelle von N-tert.Butyl-N′-3-pyridylcarbodiimid angewandt und dabei die gewünschte Verbindung mit Fp. 180,5-181,5°C gewonnen.
Beispiel 14 N-3-(5-Brompyridyl)-N′-tert.butyl-N′′-cyanoguanidin
Die gewünschte Verbindung wurde mit Fp. 153,0-153,5°C dadurch erhalten, daß bei dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren N-3-(5-Brompyridyl)-N′-tert.butylcarbodiimid an Stelle von N-tert.Butyl-N′-3-pyridylcarbodiimid eingesetzt wurde.
Beispiel 15 N′′-Cyano-N-1,3-dimethylbutyl-N′3-pyridylguanidin
Die gewünschte Verbindung wurde nach dem in Beispiel 1 beschriebenen unter Verfahren unter Verwendung von N-1,3-Dimethylbutyl- N′-3-pyridylcarbodiimid statt N-tert.Butyl-N′-3-pyridylcarbodiimid erhalten. Das IR-Spektrum (KBr) hatte eine starke Absorptionsbande bei 2160-70 cm-1.
Beispiel 16 N′′-Cyano-N-phenyl-N′-3-pyridylguanidin
Die gewünschte Verbindung wurde mit Hilfe des in Beispiel 1 beschriebenen Verfahrens unter Verwendung von N-Phenyl-N′- 3-pyridylcarbodiimid an Stelle von N-tert.Butyl-N′-3-pyridylcarbodiimid gewonnen.
Beispiel 17
0,95 g Cyanamid in 10 ml Äthanol wurden mit 3,4 ml N,N-Diisopropyläthylamin und anschließend mit 2,25 g 3-Pyridylisothiocyanat bei 0°C unter Rühren versetzt. Die Mischung wurde über Nacht bei 0°C stehengelassen und dann im Vakuum völlig eingedampft. Der Rückstand wurde mit 100 ml Äther verrührt, um eine Kristallisation des N,N-Diisopropyläthylaminsalzes von N-Cyano-N′-3-pyridylthioharnstoff zu bewirken, das dann abfiltriert und mit Äther gewaschen wurde. [Der freie Thioharnstoff konnte durch Suspendieren des Salzes in Wasser und Ansäuern auf einen pH-Wert von 3 bis 4 mit Chlorwasserstoffsäure isoliert werden. Fp. 184,5-185,0°C. IR-Spektrum (KBr): Absorption bei 2145 cm-1 (C≡N).]
6,25 g des Aminsalzes wurden unter Rühren bei 0°C in 15 ml trockenem DMF suspendiert. Dann wurden 1,65 ml Methyljodid tropfenweise zugesetzt, und die allmählich klar werdende Lösung wurde eine Stunde lang gerührt und hierauf über Nacht bei 0°C stehengelassen. Nachdem die Lösung auf Raumtemperatur erwärmt gelassen wurde, wurde sie im Vakuum eingedampft, und zwar am Ende unter Hochvakuum bei einer Temperatur von 25°C. Nach Zusatz von 15 ml Eiswasser und 2,5 ml gesättigtem wässerigen NaHCO₃ erfolgte eine Kristallisation von S-Methyl-N′-cyano-N-3-pyridylisothioharnstoff in Form eines Hydrats, das durch Filtrieren abgetrennt und mit Wasser gewaschen wurde. Fp. 153,5-155,0°C. IR-Spektrum (KBr): Absorption bei 2160-2180 cm-1 (-C≡N)
2,28 g des Isothioharnstoffes wurden in 25 ml Pyridin gelöst, mit 10 ml Isobutylamin versetzt, dann wurde die Mischung 72 h lang bei Raumtemperatur stehengelassen und hierauf im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde mit 30 ml Wasser verrührt, um eine Kristallisation zu bewirken. Das erhaltene Produkt wurde abfiltriert und zur Gewinnung des Rohproduktes mit Wasser gewaschen. Die Verbindung wurde durch Umkristallisieren aus Aceton/Petroläther weiter gereinigt. Fp. 148,0-149,0°C.
Beispiel 18 N′′-Cyano-N-neopentyl-N′-3-pyridylguanidin
Die gewünschte Verbindung konnte mit Fp. 214,0-215,0°C (identisch mit der gemäß Beispiel 6 erhaltenen Verbindung) gewonnen werden, wenn bei dem Verfahren nach Beispiel 17 Neopentylamin statt Isobutylamin eingesetzt wurde.
Beispiel 19 N′′-Cyano-N-isopentyl-N′-3-pyridylguanidin
Bei Anwendung des Verfahrens gemäß Beispiel 18 unter Verwendung von Isopentylamin an Stelle von Isobutylamin wurde die gewünschte Verbindung mit Fp. 135,5-136,5°C erhalten.
Beispiel 20 N′′-Cyano-N-2-äthylhexyl-N′-3-pyridylguanidin
Zwecks Erhalt der gewünschten Verbindung mit Fp. 84,0-85,0°C wurde Beispiel 17 wiederholt, wobei jedoch 2-Äthylhexylamin statt Isobutylamin benutzt wurde.
Beispiel 21 N-Benzyl-N′′-cyano-N′-3-pyridylguanidin
Die gewünschte Verbindung wurde mit Fp. 189,0-190,0°C mit Hilfe des Verfahrens gemäß Beispiel 17 erhalten, wenn Isobutylamin durch Benzylamin ersetzt wurde.
Beispiel 22 N′′-Cyano-N-2-methylbutyl-N′-3-pyridylguanidin
Wenn das Verfahren nach Beispiel 17 mit 2-Methylbutylamin statt Isobutylamin durchgeführt wurde, wurde die gewünschte Verbindung gewonnen. Das IR-Spektrum (KBr) zeigte eine charakteristische starke Absorptionsbande bei 2160-2170 cm-1.
Beispiel 23 N′′-Cyano-N-β-phenyläthyl-N′-3-pyridylguanidin
Die gewünschte Verbindung wurde nach dem Verfahren gemäß Beispiel 17 unter Verwendung von β-Phenyläthylamin statt Isobutylamin erhalten.
Beispiel 24 N-tert.Butyl-N′′-cyano-N′-4-pyridylguanidin
Unter Anwendung des in Beispiel 1 beschriebenen Verfahrens, jedoch unter Verwendung von N-tert.Butyl-N′-4-pyridylcarbodiimid statt N-tert.Butyl-N′-3-pyridylcarbodiimid wurde die gewünschte Verbindung mit Fp. 203,0-204,0°C erhalten. Das IR-Spektrum (KBr) zeigte eine starke Absorptionsbande bei 2175 cm-1 (-C≡N).
Beispiel 25 N′′-Cyano-N-tert.pentyl-N′-4-pyridylguanidin
Wenn das in Beispiel 1 dargelegte Verfahren mit N-tert.Pentyl- N′-4-pyridylcarbodiimid statt N-tert.Butyl-N′-3-pyridylcarbodiimid nachgearbeitet wurde, konnte die gewünschte Verbindung mit Fp. 161,0-162,0°C gewonnen werden.
Beispiel 26 N′′-Cyano-N-1-äthylpropyl-N′-4-pyridylguanidin
Die gewünschte Verbindung wurde mit Fp. 196,0-197,0°C erhalten, wenn bei der Arbeitsweise gemäß Beispiel 1 N-1-Äthylpropyl-N′- 4-pyridylcarbodiimid statt N-tert.Butyl-N′-3-pyridylcarbodiimid eingesetzt wurde.
Beispiel 27 N′′-Cyano-N-4-pyridyl-N′-1,2,2-trimethylpropylguanidin
Es wurde die Arbeitsweise gemäß Beispiel 1 angewandt, jedoch N-4-Pyridyl-N′-1,2,2-trimethylpropylcarbodiimid statt N-tert.Butyl- N′-3-pyridylcarbodiimid verwendet und dabei die gewünschte Verbindung (Monohydrat) mit Fp. 164,0-165,0°C erhalten.
Beispiel 28 N′′-Cyano-N-4-pyridyl-N′-1,1,3-trimethylbutylguanidin
Bei Anwendung der Verfahrensweise nach Beispiel 1 mit N-4-pyridyl- N′-1,1,3-trimethylbutylcarbodiimid an Stelle von N-tert.Butyl- N′-3-pyridylcarbodiimid wurde die gewünschte Verbindung mit Fp. 155,0-156,0°C gewonnen.
Beispiel 29 N′′-Cyano-N-1,1-diäthylpropyl-N′-4-pyridylguanidin
Die gewünschte Verbindung konnte mit Fp. 220,0-221,0°C erhalten werden, wenn das Verfahren nach Beispiel 1 mit N-1,1-Diäthylpropyl- N′-4-pyridylcarbodiimid statt N-tert.Butyl-N′-3-pyridylcarbodiimid durchgeführt wurde.
Beispiel 30 N′′-Cyano-N-4-pyridyl-N′-1,1,3,3-tetramethylbutylguanidin
Das Verfahren gemäß Beispiel 1 wurde mit N-4-Pyridyl-N′-1,1,3, tetramethylbutylcarbodiimid statt N-tert.Butyl-N′-3-pyridylcarbodiimid durchgeführt und dabei die gewünschte Verbindung mit Fp. 197,0- 198,0°C erhalten.
Beispiel 31 N′′-Cyano-N-1-1,5-dimethylhexyl-N′-4-pyridylguanidin
Die gewünschte Verbindung konnte mit Fp. 136,0-137,0°C mit Hilfe des in Beispiel 1 beschriebenen Verfahrens erhalten worden, wenn N-1,5-Dimethylhexyl-N′-4-pyridylcarbodiimid statt N-tert.Butyl- N′-3-pyridylcarbodiimid verwendet wurde.
Beispiel 32 N′′-Cyano-N-neopentyl-N′-4-pyridylguanidin
Zwecks Erhalt der gewünschten Verbindung wurde das Verfahren nach Beispiel 1 mit N-Neopentyl-N′-pyridylcarbodiimid statt N-tert. Butyl-N′-3-pyridylcarbodiimid durchgeführt.
Beispiel 33 N′′-Cyano-N-4-pyridyl-N′-1,1,2-trimethylpropylguanidin
Wenn bei dem Verfahren von Beispiel 1 N-4-Pyridin-N′-1,1,2-trimethylpropylcarbodiimid statt N-tert.Butyl-N′-3-pyridylcarbodiimid eingesetzt wurde, konnte die gewünschte Verbindung gewonnen werden. Das IR-Spektrum (KBr) zeigte eine starke Absorptionsbande bei 2160- 2170 cm-1.
Beispiel 34 N-Benzyl-N′′-cyano-N′-4-pyridylguanidin
Es wurde bei der Arbeitsweise, die in Beispiel 1 beschrieben ist, N-Benzyl-N′-4-pyridylcarbodiimid statt N-tert.Butyl-N′-3-pyridylcarbodiimid verwendet und dabei die gewünschte Verbindung gewonnen.
Beispiel 35
Hypotensive Wirkung der Verbindung gemäß Beispiel 1, im folgenden als "P 1060" bezeichnet, bei normotensiven anästhetisierten Ratten:
Männliche Albinoratten vom Stamm Sprague Dowley wurden mit Pentobarbital anästhetisiert und in Rückenlage auf Brettchen festgebunden. Die linke Halsschlagader wurde freigemacht und mit einer Kanüle aus Polyäthylen versehen, die über ein Statham-Druckmeßgerät mit einem Grass Polygraph Recorder verbunden war. Die rechte Oberschenkelvene wurde für die Verabreichung von P 1060 gleichfalls mit einer Kanüle versehen. Die gegenständliche Verbindung wurde in verdünnter Chlorwasserstoffsäure gelöst. Das verabfolgte Volumen betrug nicht über 0,2 ml. In der folgenden Tabelle 1 sind die Wirkungen auf den mittleren Blutdruck zum Zeitpunkt der Spitzenwirkung angegeben.
Tabelle 1
Beispiel 36
Antihypertensive Wirkung der Verbindungen gemäß den Beispielen 1, 2, 3, 4 und 5, im folgenden als "P 1060, P 1066, P 1067, P 1068 bzw. P 1075" bezeichnet, an bei Bewußtsein befindlichen, spontan hypertensiven Ratten:
Es wurden männliche Albinoratten vom spontan hypertensiven Okamoto-Stamm, die schon 16 h vor den Versuchen keine Nahrung mehr erhielten, eingesetzt. Die bei Bewußtsein befindlichen Tiere wurden in einen Kunststoffkäfig gesperrt, und um ihren Schwanz wurde eine Manschette befestigt. Die Manschette wurde mit einem elektronischen Registriergerät für die Aufzeichnung des Blutdruckes verbunden. Der systolische Blutdruck (BD) und die Herzfrequenz (HR) wurden vor Verabreichung und 2, 4, 6 und 24 h nach der Verabreichung der Verbindungen gemessen. Die verabfolgten Verbindungen wurden in Carboxymethylcellulose 0,5% suspendiert oder gelöst. Das den einzelnen Ratten verabreichte Volumen war nicht größer als 0,5 ml. Die erhaltenen Ergebnisse sind in Tabelle 2 angeführt. In dieser Tabelle sind für Vergleichszwecke auch die Ergebnisse angegeben, die bei gleichen Versuchsbedingungen mit einigen bekannten antihypertensiven Drogen erhalten werden, und ferner ist auch die ungefähre orale LD₅₀ für Mäuse angegeben.
Tabelle 2
Beispiel 37 Hypotensive Wirkung bei normotensiven, bei Bewußtsein befindlichen Hunden
Für diesen Versuch wurden Mischlingshunde beiderlei Geschlechts die bereits 16 h vor dem Versuch keine Nahrung mehr erhielten, verwendet. Der Blutdruck wurde indirekt vor der Verabreichung von P 1060 oder P 1075 und dann 1, 2, 3 und 4 Stunden nach der Verabreichung mit einem Ultraschallinstrument (Arteriosonde 1010, Roche Medical Electronic Division) registriert. Die betreffenden Verbindungen wurden oral in Gelatinekapseln verabreicht. Aus Tabelle 3 sind die Ergebnisse, die mit diesen beiden Verbindungen erhalten wurden, zu ersehen.
Tabelle 3
Beispiel 38 Hypotensive Wirkung und verschiedene kardiovaskuläre und autonome Reaktionen bei Katzen
Für diesen Versuch wurden Katzen beiderlei Geschlechts, die mit 40 mg Pentobarbital i.p. anästhetisiert worden waren, eingesetzt. Die linke Halsschlagader wurde freigelegt und mit einer Polyäthylenkanüle versehen, die über ein Statham-Druckmeßgerät mit einem Grass Polygraph Recorder verbunden war. Die rechte Oberschenkelvene wurde für die Verabreichung von P 1060 gleichfalls mit einer Kanüle versehen. Die Verbindung wurde in verdünnter Chlorwasserstoffsäure in einem Volumen von 0,4 ml gelöst verabreicht. Es wurden Messungen der Vasokonstriktions-Reaktion auf intravenös zugeführtes Norepinephrin- Hydrochlorid (NE, 1 mcg/kg) und auf übliche Karotisokklusion (CO, 45 sec) vor und nach intravenöser Verabfolgung von P 1060 durchgeführt. Beide Maßnahmen sind dafür bekannt, daß sie eine blutdruckerhöhende Wirkung haben. Ferner wurde die Kontraktion der Nickhaut, die durch eine präganglionäre (3 V, 1 msec 40 Hz über 5 sec) und postganglionäre (3 V, 1 msec 40 Hz über 5 sec) Stimulierung induziert worden war, vor und nach intravenöser Verabreichung von P 1060 gemessen. Aus Tabelle 4 sind die erhaltenen Ergebnisse im einzelnen zu entnehmen.
Tabelle 4

Claims (7)

1. N-substituierte N′′-Cyano-N′-pyridylguanidin-Verbindungen der allgemeinen Formel und deren tautomere Formen, in welcher die R¹-substituierte Cyanoguanidylgruppe in 3- oder 4-Stellung des Pyridinringes angeordnet ist und R¹ für eine verzweigte, gesättigte aliphatische Kohlenwasserstoffgruppe mit bis zu 8 C-Atomen, eine Phenyl-, Benzyl- und Phenyläthylgruppe steht sowie deren Salze mit nicht-toxischen, pharmazeutisch annehmbaren Säuren.
2. N-3-(5-Brompyridyl)-N′-tert.butyl-N′′-cyanoguanidin.
3. N′′-Cyano-N-4-pyridyl-N′-1,2,2-trimethylpropylguanidin.
4. N-tert.Butyl-N′′-cyano-N′-3-pyridylguanidin.
5. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise
  • a) ein 3- oder 4-Pyridylcarbodiimid der allgemeinen Formel in der R¹ wie oben definiert ist, mit Cyanamid bei Raumtemperatur oder etwa Raumtemperatur, gegebenenfalls unter Verwendung üblicher Lösungsmittel, und gewünschtenfalls unter Zusatz von basischen Katalysatoren, wie einem tertiären Amin umsetzt oder
  • b) eine Verbindung der allgemeinen Formel R′-N=C=N-CN (III)in der R′ für R¹ in der oben angegebenen Bedeutung oder für eine 3- oder 4-Pyridylgruppe steht, mit einem Amin der FormelH₂NR′′in der R′′ eine 3- oder 4-Pyridylgruppe darstellt, wenn R′ die Bedeutung R¹ hat, und in der R′′ für R¹ steht, wenn R′ eine 3- oder 4-Pyridylgruppe ist, umsetzt, wobei die Umsetzung erforderlichenfalls in einem geeigneten Lösungsmittel, bei einer Temperatur von etwa 0°C bis zu einer Temperatur von etwa dem Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels durchgeführt wird und die Reaktionskomponenten in äquivalenten Mengen eingesetzt werden oder gewünschtenfalls ein Überschuß an dem betreffenden Amin verwendet wird, oder
  • c) eine Verbindung der allgemeinen Formel in der R′ wie oben definiert ist und X ein Halogen, vorzugsweise Chlor, eine Niederalkylthiogruppe oder eine Niederalkoxygruppe darstellt, mit einem Amin der Formel H₂N-R′′, in der R′′ die oben angeführte Bedeutung hat, umsetzt, wobei die Umsetzung vorzugsweise in Gegenwart eines inerten, organischen Lösungsmittels und, wenn X für ein Halogen steht, gewünschtenfalls unter Verwendung eines Überschusses an dem Amin oder einem anderen säurebindenden Mittel, wie einem tertiären Amin, durchgeführt wird, oder
  • d) eine Verbindung der allgemeinen Formel in der R¹ und X die oben angeführte Bedeutung haben, mit Cyanamid unter ähnlichen Bedingungen wie sie oben unter c) beschrieben sind umsetzt oder
  • e) einen Thioharnstoff der allgemeinen Formel in der R¹ die oben angeführte Bedeutung hat, mit einem Salz von Cyanamid, vorzugsweise einem Metallsalz, z. B. dem Bleisalz umsetzt,
und hierauf die auf diese Weise erhaltene Verbindung als solche gewinnt oder in ein pharmazeutisch annehmbares Salz der in Anspruch 1 angeführten Art überführt.
6. Blutdrucksenkendes Mittel, dadurch gekennzeichnet, daß es neben üblichen festen oder flüssigen pharmazeutischen Trägern und/oder Zusatzstoffen mindestens 0,1% einer Verbindung nach Anspruch 1 gegebenenfalls zusammen mit einem β-adrenergen Blocker, einem Diuretikum, Reserpin oder α-Methyldopa enthält.
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